JP4589420B2 - Hiv−1のoグループ(またはサブグループ)レトロウイルス性抗原のヌクレオチド配列 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、診断実験室に対して、方法、特には特異的ペプチドであって、これまでは検出されにくかった抗HIV-1抗体の検出を可能にするものを提供することにある。本発明は更に、「疑似陰性結果」の可能性を避けるための、HIV-1(DUR)のペプチドと、他のHIV群からの、それに対応したペプチドとの混合物に関する。
HIV-1(VAU)は、1992年に41歳のフランス人のAIDS患者より単離された。この患者は、1986年に、子宮頚部の癌に関連した重度のロイコ好中球減少症(leuconeutropenia)を発症している。しかしながらこの患者は次第に、日和見感染の症状を示し、循環しているCD4+のT細胞の数が減少して、1992年にAIDSで死亡した。抗-HIV-1抗体は、ELISA(Elavia, Sanofi Diagnositics Pasteur and Abbott test)により、1990年に最初に検出された。
患者のCD8-枯渇済み、PHA刺激済みPBMCと、健常なドナーからの同様の細胞との共培養後2週間で、培養上清中のRT活性 のピークを示して、ウイルス産生が検出された。次いでこのウイルスをCD8-枯渇済み、PHA刺激済みPBMCを使用して、連続した継代を行うことができた。図1においてプレートAは、HIV-1(VAU)の、感染済みPBMC培養上清中での産生を表し、これはRTアッセイ(黒丸)と、HIV-1p24捕獲ELISA(中抜きの丸)とで確認した。HIV-1のp24の濃度は、ng/mlで表され、RT活性はcpm/μlで表されている。プレートBでは、同じ実験を、AIDS患者からの標準的なHIV-1初代分離体で行った。
本発明は、DNA、またはDNA断片に関し、特にはPCRやそのほかの遺伝子増幅法に使用可能な、RNA、cDNA、またはプライマー由来の、クローン化したDNAとDNA断片で、HIV-1(VAU)レトロウイルスのRNA、またはDNA由来のものに関する。本発明は、より特異的には、等価なDNA全てに関し、特にはHIV-1(VAU)DNA、特には図6に記載され、「vau」と呼ばれている配列に相当する配列を具備したHIV-1(VAU)株のenv領域をコードする配列と、相同な配列を有するDNAに関する。HIV-1のMグループとの相同性は少なくとも50%、好ましくは70%、更に有益には90%である。概して本発明は、HIV-1のOグループのレトロウイルスのDNAまたはRNAとハイブリダイズすることができる、等価なDNA(またはRNA)に関する。
HIV-1(VAU)DNAに関する、初回のPCR増幅に対しては、全DNAをHIV-1(VAU)感染PBMCより抽出し、以下の縮重したプライマーを利用して、pol遺伝子のセグメント(インテグラーゼ領域)を増幅した:
プライマー4506:5'AGTGGAT(A/T)(T/C)ATAGAAGCAGAAGT3';(配列認識番号1);
プライマー5011:5'ACTGC(C/T)CCTTC(A/C/T)CCTTTCCA3';(配列認識番号2)。
プライマーTH2:5'GCTCTAGATGGGGATCTCCCATGGCAGG3'(配列認識番号3);
プライマーUH2:5'GCTCTAGATCAGGGAAGAATCCCTGAGTGT3'(配列認識番号4)。
本発明はまた当然のこととして、HIV-1(VAU)ウイルスのキャリアーであることが疑われている患者に由来する、血清試料、その他の生物学的液体、または組織中に、HIV-1(VAU)ウイルスが存在すること、あるいはその逆を検出するために、DNA、cDNA、若しくはその断片、または組み換えプラスミド、若しくはその断片を含んだ、他の等価なベクターのいずれかをプローブとして利用することにも関している。これらのプローブは、適宜標識されている(放射性、酵素性、または蛍光性のような標識)。HIV-1(VAU)ウイルス、またはHIV-1(VAU)の変異体を検出するための方法を実行するために極めて有益であるプローブは、HIV-1(VAU)ウイルスゲノムに相補的なDNA全体、またはその一部、あるいは特には種々のクローンに含まれる断片を具備することを特徴としていてもよい。env領域の全て、または一部を含む、HIV-1(VAU)のcDNA断片について、より特異的に言及する。
まずプローブを、生物学的液体(例えば髄液、唾液等)に含まれる細胞より由来した核酸、または上記の液体自体と接触させることにより行う。ただし、後者の場合には、当該核酸は、上記プローブとのハイブリダイゼーションを許容する条件下で、上記プローブとハイブリダイゼーションするようにされている。そして、産生するかもしれないハイブリダイゼーションを検出する。
本発明は、HIV-1のOグループ(またはサブグループ)のレトロウイルス性タンパク質、または該タンパク質の少なくとも一部を具備した天然若しくは合成の、ペプチド、若しくはポリペプチドであって、HIV-1のOグループのVAU株、またはHIV-1のOグループのDUR株での感染後に得られる血清より単離することが可能な抗体によって認識されうるものに関する。
SPRTLNAWVKAVEEKAFNPEIIPMFMALSEGA(1)、
MLNAIGGHQGALQVLKEVIN(2)、
GPLPPGQIREPTGSDIAGTTSTQQEQI(3)、
IPVGDIYRKWIVLGLNKMVKMYSPVSILDI(4)、
QGPKEPFRDYVDRFYKTKLAE(5)、
AHPQQA(5a)、
LWTTRAGNP(5b)、
のうちの一つか、
相当する免疫学的に同等の配列
の何れかの中に含まれるペプチドであって、このペプチドは、上記配列のうちの一つの、少なくとも4つの連続したアミノ酸配列を含んでいる、ペプチドからなっている。
SPRTLNAWVK(6)、
GSDIAGTTST(7)、
QGPKEPFRDYVDRF(8)、
のうち一つか、または
相当する免疫学的に同等の配列
の何れかに含まれるペプチドであって、このペプチドは、上記配列のうちの一つの、少なくとも4つの連続したアミノ酸配列を含んでいる、ペプチドからなっている。
アミノ酸配列NPEI(9)、または
アミノ酸配列AVEEKAFNPEIIPMFM(10)を含むペプチドであって、より特には、アミノ酸配列が、
IGGHQGALQ(23)、
REPTGSDI(24)のうちの一つ、または
相当する免疫学的に同等の配列
のなかに含まれる、ペプチドであって、このペプチドは、上記配列のうちの一つの、少なくとも4つの連続したアミノ酸配列を含んでいる、ペプチドはもちろん、アミノ酸配列が以下の配列、
INDEAADWD(25)、
または相当する免疫学的に同等の配列
の何れかの中に含まれるペプチドであって、このペプチドは、上記配列の少なくとも4つの連続するアミノ酸を含んでいる、ペプチドである
本発明は、ペプチド(23)、(24)、及び(25)はもちろん、免疫学的に同等の配列をコードする核酸配列だけでなく、これらの核酸配列の少なくとも一つを具備した組成物にも関する。
KEIKI(12)、
EREGKGAN(13)、
CVRPGNNSVKEIKI(14)、
QIEREGKGANSR(15)、
のうち少なくとも一つをも特異的に認識する抗体により認識される。
(a)配列CVRPGNNSVKEIKIGPMAWYSMQIEREGKGANSRTAFC(11)、またはこの配列の一部であって少なくとも4つのアミノ酸を含むもの、の何れか、または、
(b)1以上のアミノ酸が1以上のアミノ酸で置換されていて、(a)の配列とは別個である、アミノ酸配列(ただし、当該ペプチドには、上記ペプチドに対する血清との反応性が保持されていること);または、
(c)1以上のアミノ酸が欠失、または付加されていて、(a)または(b)とは別個である、アミノ酸配列(ただし当該ペプチドには、(a)のペプチドに対する血清との反応性が保持されていること);または、
(d)相当する、免疫学的に同等な配列、若しくはその一部;
のうち何れかを含んでいる。
配列KEIKI(12)、または配列EREGKGAN(13)、または配列GPMAWYSM(16)の何れかを含んでいる。
RLLALETLMQNQQL(17)、
LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)、
CRGKAI(19)、
SVQWN(20)、
RLLALETLMONQQLLNLWGCRGKAICYTS(21)、
QNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWN(22)、
の少なくとも何れか一つをも特異的に認識する抗体により認識される。
LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)、またはこのペプチド(18)の一部で以下を含むもの、を含んでいるペプチドである:
(a)配列CRGKAI(19)、またはQが、適切な場合には、K以外の異なるアミノ酸で置換された配列SVQWN(20)、あるいはこの二つの配列両方、
(b)1以上のアミノ酸が2つのアミノ酸で置換されていて、(a)の配列とは異なるアミノ酸配列(ただし当該ペプチドは、(a)のペプチドに対する血清との反応性を保持していること)、
(c)1以上のアミノ酸が欠失、または付加されていて、(a)または(b)とは異なるアミノ酸配列(ただし当該ペプチドは、(a)のペプチドに対する血清との反応性を保持していること)、または、
(d)相当する免疫学的に同等な配列、若しくはその一部。
・少なくとも8つのアミノ酸配列を含む、そのN末端配列は、HIV-1-LAI株のgp41の免疫優性領域内に含まれるRILAVERY配列に対して形成された抗体により免疫学的に認識されない;
・HIV-1-LAI株のSGKLICペプチドに対して形成された抗体により認識されない;
・以下の二つの配列の何れかを含んでいる:
RLLALETLMONQQLLNLWGCRGKAICYTS(21)、
QNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWN(22)。
「連続フロー(continuous flow)」Fmoc法を利用した、通常の固相ペプチド合成技術により、VAUペプチドを調製した。このペプチドは、Milligen9050 PEP合成機と、「Millipore」PEG PALレジンとを使用して、最初のC末端アミノ酸を置換して調製した。アミノ酸側鎖は、以下の基で保護した:アルギニンに対してはPmc;アスパラギン、グルタミン、及びシステインに対してはTrt;リジンに対してはBoc;グルタミン酸に対してはtBuエステル;セリン、スレオニン、及びチロシンに対してはtBuエーテル。一過性のFmoc基は、DMF中の20%ピペリジン溶液で除去した。それぞれのアミノ酸のカップリング反応は、6等量のDIPCDI及びHOBTで行った。残基の中には、特にアルギニン(1位及び23位)、システイン(19位及び26位)、アスパラギン(11位)、グルタミン(10位、12位、及び13位)、アラニン(4位)、イソロイシン(9位)、及びロイシン(2位、3位、14位、及び15位)は、二重のカップリングが必要であった。
ペプチド(0.025mM)を10mMの酢酸アンモニウム溶液に溶解した。1Mの水酸化アンモニウム溶液で、pHを8.5に調節した。pHは、3または4時間後に再び調節した。環状化は、HPLC(WATERS Delta Pak C18 5μ カラム、アセトニトリル/0.1%TFAのグラジエント)で、214nm、及び280nmでモニターした。15時間で環状化は完了した。97−100%の酢酸を使用して、pHを6にして、この溶液を凍結乾燥し、ついで粗ペプチドと同じ条件下で精製した。
Pmc:8-メチルペンタン-6-スルフォニルクロマン;
Trt:トリトリル;
Boc:Tertブチルオキシカルボニル;
tBu:tertブチル;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DIPCDI:ジイソプロピルカルボジイミド;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
TFA:トリフルオロ酢酸
試薬K:フェノール/水/チオアニソール/エタンジチオール/TFA;2.5ml/2.5ml/2.5ml/1.5ml/41ml。
HIV-1(VAU)に感染した患者由来の、一連の血清試料の、ウェスタンブロット分析を図2に示してある。HIV粒子(LAV, BLOT, SANOFI DIAGNOSITIC PASTEUR)由来のタンパク質で、電気泳動により分離されたものを有している、ニトロセルロースのストライプを、同じ血清試料でインキュベーションし、その反応性を、製造業者推奨の方法により評価した。得られた結果は以下のようであった:
ステップ1:HIV-1(VAU)患者から、1992年2月に得た血清試料と反応させた、HIV-2特異的タンパク質;
ステップ2−7:HIV-1陽性血清;
2:HIV-1(VAU)患者より、1990年11月に得た血清;
3:HIV-1(VAU)患者より、1990年12月に得た血清;
4:HIV-1(VAU)患者より、1991年2月に得た血清;
5:HIV-1(VAU)患者より、1992年2月に得た血清;
6:陰性の対照;
7:陽性の対照(HIV-1に感染した人より得た血清)。
概して本発明は、生物学的試料、特にはHIV-1(VAU)、またはHIV-1(VAU)抗原の少なくとも一つに対する抗体と接触させられた人に由来する生物学的試料中での、存在をin vitroで検出するために使用可能な、如何なる組成物にも関する。この組成物は、特許出願EP 84401,834及びEP87400,1514に記載の診断技術を使用して、HIV-1のOグループによる感染の選択的診断に適用することが可能である。本発明の背景事情の範囲内で、HIV-1(VAU)に対して産生された抗体により認識されることが可能な抗原性決定基を具備した如何なる組成物(例えば組み換え抗原、ペプチド、またはHIV-1(VAU)のエンベロープの配列で定義される、化学的に合成されたペプチド)も使用可能である。この点に関して、本発明はより特には、少なくとも一つのHIV-1(VAU)エンベロープタンパク質を有する組成物に関する。例としては、HIV-1(VAU)のgp41タンパク質の590−620の全領域に対応する、エンベロープタンパク質に由来する、タンパク質、糖タンパク質、若しくはペプチド、あるいは上記領域の一部であって、ペプチド−TFIQN−または−WGCKNR−のようなHIV-1(VAU)特異的なものがあるであろう。
組み換え型、若しくは合成の、HIV-1(VAU)タンパク質、及び/または糖タンパク質、及び/またはペプチドと、
抽出、溶解、組み換え、または化学合成で得られる、HIV-1、及び/またはHIV-2、及び/または別の、HIV-1のOグループに由来した、タンパク質、及び/または糖タンパク質、及び/またはペプチド、及び/または
上記のタンパク質、または糖タンパク質由来であって、HIV-1、及び/またはHIV-2、及び/またはHIV-1のOグループにより誘導される抗体により認識されうるペプチド、とを組み合わせた組成物に関する。
コアタンパク質、特にはgag、pol、HIV-1及びHIV-2のタンパク質、若しくはそのペプチド、並びにHIV-1(VAU)のエンベロープタンパク質、若しくはそのペプチド、
HIV-1のエンベロープ糖タンパク質、HIV-2のエンベロープ糖タンパク質、及びHIV-1(VAU)のエンベロープ糖タンパク質、または
HIV-1タンパク質、及び/または糖タンパク質、HIV-2のタンパク質、及び/または糖タンパク質、並びにHIV-1(VAU)のエンベロープタンパク質、及び/または糖タンパク質、
の何れか。
本発明は、AIDS、及び関連した症候群の病原体であるHIV-1ウイルスにより引き起こされる感染の、in vitroでの診断用の方法であって、診断する患者由来の血清、または生物学的液体を、HIV-1(VAU)由来のタンパク質、糖タンパク質、またはペプチドを少なくとも一つ含む組成物と接触させる工程と、可能な免疫学的反応を検出する工程とを具備した、方法に関する。このような組成物の例は上に記載してある。
マイクロプレートのウェルの中に、本発明に準じて、一定量の抽出物、または所望の抗原性組成物をいれる工程;
それぞれのウェルの中に、抗体を含むことが可能であってその存在をin vitroで検出する、希釈済み、または非希釈の血清を導入する工程;
該マイクロプレートをインキュベーションする工程;
適切な緩衝液でマイクロプレートを注意深く洗浄する工程;
該マイクロプレートのウェルの中に、ヒト免疫グロブリンに対する、特異的に標識した抗体を導入する工程であって、上記標識は、基質を加水分解し、後者の放射の吸収を、少なくとも決められた波長のバンドにおいて修飾することが可能なものより選択される酵素である、工程、そして、
好ましくは対照との比較において基質の加水分解の程度を測定して検出し、感染の危険性の目安、または実際の感染の事実とする、工程を具備する。
抽出物、より精製された画分、または上記したタイプのウイルスから派生した合成抗原(この抽出画分、または抗原は、例えば放射性、酵素性、蛍光性、若しくはその他の、標識がされている);
ヒト免疫グロブリンに対する抗体、またはプロテインA(これは例えばアガロースビーズ、マイクロプレートなどのような、水に不溶の支持体に有益に固定される);
適宜、陰性対照の検体より得た、同じ生物学的液体、若しくは細胞;
緩衝液、及び、適切であれば標識可視化基質。
HIV-1(VAU)に感染した患者由来の血清抗体が、HIV-1の抗原性調製物と反応する能力を、商業的に入手可能な種々のキット(Sanofi Diagnostic Pasteur, (Genelavai Mixt) Abbott, Wllcome, およびBehring)を利用して評価した。これらの抗体の、種々のHIV-1タンパク質との反応性を、サノフィー診断パスツール・ウェスタンブロット・キットを製造業者推奨の方法で使用して調べた。
本発明は、HIV-1(VAU)、特にはHIV-1(VAU)の抗原性エピトープ、より特にはHIV-1(VAU)のエンベロープタンパク質の抗原性エピトープを動物に接種して、該動物内で産生されうる血清に関する。本発明はより特には、それぞれの抗原、特には該ウイルスのタンパク質、または糖タンパク質に向けられたポリクローナル抗体に関する。更には、種々の技術により産生されるモノクローナル抗体であって、それぞれ種々のHIV-1(VAU)タンパク質、特にはHIV-1(VAU)のエンベロープタンパク質に向けられている抗体、より特には該タンパク質に対する抗体に関する。
抗HIV抗体のスクリーニングに対して確立されている方法にそって、ELISAプレートを調製して、vauペプチドの免疫反応性が確認された。この試験は、HIV-1のOグループ(またはサブグループ)であるVAU株のエンベロープ糖タンパク質の免疫優性エピトープを模倣するペプチドで調製した固相の検出に基づいている。該試験の実行は、Genelavia(登録商標)Mixt キットで提案されている方法により、該キットでの試薬を使用してモデル化された。
(a)HIV-1のOグループ(またはサブグループ)ウイルスで汚染されている患者からの4つの血清は、vauペプチドと強く反応する;
(b)Pasteur Institute of Yacoundeから送られてきた19の血清のうち、HIV-1のO(グループ、またはサブグループ)ウイルスで汚染されている患者からと見られる10の血清もまた、同じペプチドとの高い反応性を示す;
(c)HIV-1のBサブタイプウイルスで汚染された人(急性期)からの血清(4つの試料)は、vauペプチドとの反応性は示さない;
(d)無症候性の血液ドナーより得られた血清(48の試料を試験した)は、vauペプチドとの反応性は示さない;
これらの実験データは、(HIV-1のOグループ(またはサブグループ)の抗体陽性試料が不足(paupicity)しているが)選択したペプチドの感受性と特異性とに関する証拠となる。
適宜標識された少なくとも一つのプローブを製造する段階;
疑いのある患者の試料中の核酸を前記の標識プローブと接触させて、適宜該複合体を適切な固相支持体上に固定化する段階;
適切であれば、該固相支持体を適切な洗浄溶液で洗浄する段階;
該複合体を検出し、よってHIV-1(VAU)の存在、または非存在を当業者に知られる適切な検出方法により検出する段階。
配列が、特に上記した(1)から(20)の配列の一つを有する、少なくとも一つのペプチド、またはポリペプチド;
上記のペプチド、または上記のポリペプチドと、試験する試料中に存在するかもしれない抗体との間の免疫複合体の形成反応を許容する手段(例えば、必要であるならば1以上のインキュベーション用緩衝液);
陰性対照試料;
形成される、抗原/抗体複合体を可視化する手段。
HIV-1株より由来する少なくとも一つのコンセンサスペプチド若しくはポリペプチド、あるいは、
このポリペプチド若しくはペプチドの配列とは別個であり、その中の1以上のアミノ酸がその他のアミノ酸で置換されているアミノ酸配列(ただし、当該ペプチドには、コンセンサスペプチド若しくはポリペプチドに対する血清との反応性が保持されている)、または、
1以上のアミノ酸が欠失、付加されているアミノ酸配列(ただし、当該ペプチド、またはポリペプチドには、コンセンサスペプチド若しくはポリペプチドに対する血清との反応性が保持されている)、
の何れかを具備したペプチド、若しくはポリペプチドに由来する少なくとも一つのコンセンサスペプチド若しくはポリペプチドを更に有している。
HIV-1のOグループ(またはサブグループ)レトロウイルスに対する抗体を含むと思われる生物学的試料を、上に定義したペプチド、または上に定義したペプチド組成物と、抗原/抗体型の免疫複合体の形成を許容する適切な条件下で、接触させる工程;
存在する可能性のある上記の複合体を検出する工程。
本発明のHIV-1レトロウイルスに感染した細胞を溶解して、上清と感染細胞とを分離するか、または遠心により調製したウイルス沈殿物を溶解する工程;
細胞抽出物、及び/またはウイルス抽出物を、精製済み抗体を含む免疫吸着剤(immunoadsorbant)にかける工程(該抗体は、本発明のレトロウイルスに感染した人の血清より得られ、また有益には適切な支持体に固定されていて、感染者の該血清は、本発明のウイルスのエンベロープタンパク質と強く反応する能力がある);
緩衝液の存在下で、抗原/抗体の免疫複合体の形成が起きるのに十分な時間だけ、インキュベーションする工程;
上記の免疫吸着剤を緩衝液で洗浄して、該支持体に保持されていない分子を除去する工程;
所望の抗原性タンパク質を回収する工程。
上記の免疫吸着剤に付着したタンパク質を溶出させる工程;
上記のように溶出された産物を、分離支持体に付着された抗体であって、HIV-1のOグループ(またはサブグループ) DURのカプシドタンパク質、糖タンパク質gp41及びgp120を認識するものを有する、クロマトグラフィーカラムにより精製する工程。
本発明の核酸を発現する;または、
アミノ酸を付加して、該ペプチド、または該ポリペプチドが得られるまで化学合成する。
ATT CCA ATA CAC TAT TGT GCT CCA-3'
AAA GAA TTC TCC ATG ACT GTT AAA-3'
GGT ATA GTG CAA CAG CAG GAC AAC-3'
AGA GGC CCA TTC ATC TAA CTC-3'。
状況に応じて、
地球規模でOのカテゴリーのHIV-1と、MのカテゴリーのHIV-1とを区別するか、または、
より特異的には、HIV-1のOグループ(またはサブグループ)DURと、Oサブグループのその他のウイルスとを区別するか、あるいは、
一方で、全てではないにしろほとんどのレトロウイルスで、Oグループ(またはサブグループ)及びMサブグループの両方を認識する。
VAU配列、並びにMVP5180、及びANT70配列との相関関係を使用して、全体がVP3領域及びgp41領域に対してOサブグループ特異的であるようにしたプライマーを決めた。これらのプライマーにより、DUR株を増幅することが可能になり、結果としてぶちあたっていた増幅の問題の一つの解決となった。これらのHIVのOサブグループプライマーの配列と部位を、図13に記載してある。これらのプライマーにより、臭化エチジウム染色で可視化できる増幅バンドを、30サイクルの単一ステップのPCRで得ることが可能になる、部分配列が得られた:
GAG:513塩基対(171アミノ酸)=配列認識番号9;
gp120 VP3ループ:525塩基対(75アミノ酸)=配列認識番号10;
gp41免疫優性領域:312塩基対(104アミノ酸)=配列認識番号11。
得られたGAG配列とその他の報告済みの2つのO株(ANT70、及びMVP5180)との比較はもちろん、Mグループの代表的な配列(図8)との比較により、Oのコンセンサス配列が複数の領域内に存在し、これが同じ領域のMのコンセンサス配列とは異なっていることが判明した。MよりもOに対しての方がより多様である、2つの超可変領域、及び一方または他方における、2、3の部位変異もまた判明した。しかしながら、SPRT・・・SEGA、MLNAI・・・KEVIN、GPLPP・・・QQEQI、及びVGD・・・SPVの領域は、Oのコンセンサス配列と、Mのコンセンサス配列との間では異なっているようである。
この比較実験では、HIV-1のMサブグループのコンセンサス配列とは、最高で56%までのタンパク質の差異が見られ、またHIV-1のOグループ(またはサブグループ)のコンセンサス配列とは、35から42%のタンパク質の差異が見られた。
配列CRGKAICを有する、DUR株の「ミニループ」はこの株に非常に特異的であることが証明された:これはエピトープを構成するかもしれない(図9を参照)。更に、この配列は、gp41糖タンパク質のアンフォールディングの状態の修飾に関わる可能性があり、結果的には該株の感染に関わる。
抗DUR血清は、HIV-1-Mのコンセンサス配列、HIV-1 MAL、HIV-1 CPZ、またはHIV-1のOグループ(またサブグループ)のMVP5180、の中のVP3ループのペプチドとは反応しないが、しかし、HIV-1-O ANT70のVP3ループのペプチドとは反応する。gp41の免疫優性領域に関しては、これは「標準的な」HIV-1のMサブグループのコンセンサス配列とは反応しないが、しかしながら驚くことに弱いながらも、HIV-1のMサブグループの右に伸長しているコンセンサス配列とは反応する。
Claims (27)
- 1995年2月23日にCNCMに受託番号I-1542で寄託されたHIV-1(DUR)ウイルスのタンパク質であること;
そのアミノ酸配列全体は、gp41の免疫優性領域の配列RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG内に含有され、以下の配列の少なくとも一つを特異的に認識する抗体により認識されること:
RLLALETLMQNQQL(17);
LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18);
CRGKAI(19);
SVQWN(20);
RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTS(21);または
QNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWN(22);および
gp41の免疫優性領域RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWGからなるか、または以下の(i)〜(vii)からなる群より選択される配列を含むこと:
(i)RLLALETLMQNQQL(17);
(ii)LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18);
(iii)配列CRGKAI(19)を含有するLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)の一部;
(iv)配列SVQWN(20)を含有するLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)の一部;
(v)配列CRGKAI(19)および配列SVQWN(20)を含有するLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)の一部;
(vi)RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTS(21);および
(vii)QNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWN(22)
を特徴とするポリペプチド。 - Qが、K以外の異なるアミノ酸で置換された配列SVQWNを含有するLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18)の一部である、ポリペプチド。
- 1995年2月23日にCNCMに受託番号I-1542で寄託されたHIV-1(DUR)ウイルスのタンパク質であること;
そのアミノ酸配列全体は、gp41の免疫優性領域の配列RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG内に含有され、以下の配列の少なくとも一つを特異的に認識する抗体により認識されること:
RLLALETLMQNQQL(17);
LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18);
CRGKAI(19);
SVQWN(20);
RLLALETLMQNQQLLNLWGCRGKAICYTS(21);または
QNQQLLNLWGCRGKAICYTSVQWN(22);
以下から選択される複数の領域を含むこと:
(i)RLLALET、
(ii)QNQQ、
(iii)LWGC、
(iv)CYTSVまたは
(v)WNETW
を特徴とするポリペプチド。 - HIV-1レトロウイルスのOグループ(またはサブグループ)のRNAまたはDNAに由来するポリヌクレオチドであって、
該ポリヌクレオチドが、以下の配列
ATAGTGCAACAGCAGGACAACCTGCTGAGAGCAATACAGGCCCAGCAACATCTGCTGAGG
TTATCTGTATGGGGTATTAGACAACTCCGAGCTCGCCTGCTAGCCTTAGAAACCCTTATG
CAGAATCAGCAACTCCTAAACCTGTGGGGTTGTAGAGGAAAAGCAATCTGCTACACATCA
GTACAATGGAATGAAACATGGGGAGGAAATGACTCAATTTGGGACAGGTTAACATGGCAG
CAATGGGATCAACAGATAGCCAATGTAAGCTCTTTTATATATGACAAAATACAAGAAGCA
CAAGAACAACAA
または請求項1乃至3の何れか一項に記載のポリペプチドをコードする前記配列の一部からなることを特徴とするポリヌクレオチド。 - 以下のヌクレオチド配列の一つからなるオリゴヌクレオチド:
(i)5’-GGT ATA GTG CAA CAG CAG GAC AAC-3';または
(ii)5’-AGA GGC CCA TTC ATC TAA CTC-3'。 - HIV-1レトロウイルスのOグループ(またはサブグループ)のキャリアーであることが疑われている患者から得た、血清またはその他の生物学的液体若しくは組織の試料中において、HIV-1レトロウイルスのOグループ(またはサブグループ)が存在するか否かを検出するための組成物であって、
該組成物が、
HIV-1(DUR)ウイルスのゲノムに由来する少なくとも一つのプローブであって、請求項4で定義されるもの、および
HIV-1(VAU)ウイルスのゲノムに由来するプローブ
を含む、組成物。 - HIV-1(DUR)及び/またはHIV-1(VAU)レトロウイルスが存在するか否かを検出するための組成物である、請求項6に記載の組成物。
- HIV-1(DUR)及び/またはHIV-1(VAU)のOグループレトロウイルスが、生物学的試料中に存在するか否かを検出するための組成物であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- RNAである、請求項4または5に記載のポリヌクレオチド。
- ヒトの生物学的試料中の、抗HIV-1(DUR)抗体および抗HIV-1(VAU)抗体の存在をin vitroで検出するための組成物であって、
請求項1〜3の何れか1項に記載のポリペプチドの少なくとも一つを含む、組成物。 - HIV-1(VAU)ウイルスおよび/またはHIV-1(DUR)ウイルスをin vitroで検出するための方法であって、
診断の対象となる患者から得た血清または別の生物学的液体を、
請求項1乃至3の何れか一項に記載のポリペプチド、または
請求項11に記載の組成物
の少なくとも一つと接触させる工程と、
免疫学的反応を検出する工程と
を含む、方法。 - 生物学的試料に対して、HIV-1レトロウイルスのOサブグループによる感染のin vitroでの検出を行うための診断キットであって、
(i)HIV-1レトロウイルスのOサブグループの遺伝子増幅用の、請求項5に記載のプライマーと、
(ii)遺伝子増幅反応に必要な試薬と
を含む、診断キット。 - HIV-1(DUR)および/またはHIV-1(VAU)レトロウイルスによる感染のin vitroでの検出を行うための、請求項13に記載の診断キット。
- 生物学的試料に対して、HIV-1レトロウイルスのOサブグループのin vitroでの検出を行うための診断キットであって、
プローブとして、請求項4に記載のポリヌクレオチドの少なくとも一つ、または請求項6に記載の組成物を含む、診断キット。 - 前記プローブが標識されたプローブであり、
更に、請求項4に記載のもう一つのポリヌクレオチドプローブ、または請求項6に記載の組成物を、固相支持体に固定化されて含む
ことを特徴とする、請求項15に記載の診断キット。 - ハイブリダイゼーションを行うために必要な試薬を含む、請求項15または16に記載の診断キット。
- HIV-1DURウイルスによる感染と、別のタイプのHIV-1レトロウイルスのOグループ(またはサブグループ)による感染とをインビトロで区別するための方法であって、検査する生物学的試料を、以下のペプチドの何れか一つと接触させることを特徴とする、方法:
(i)RLLALETLMQNQQL(17);
(ii)LNLWGCRGKAICYTSVQWNETWG(18);
(iii)CRGKAI(19);または
(iv)SVQWN(20)。 - 請求項4に記載のポリヌクレオチドを含有するベクター。
- プラスミドである、請求項19に記載のベクター。
- 請求項19または20に記載のベクターを含有する単離された細胞。
- 受託番号I-1542で、1995年2月23日にCNCMに寄託されたウイルス。
- HIVに対する抗体をin vitroで検出するためのキットであって、請求項1乃至3の何れか一項に記載のポリペプチドを少なくとも一つ含有する、キット。
- 別のHIV株の少なくとも一つのコンセンサスペプチドを更に含有する、請求項23に記載のキット。
- 別のHIV株がHIV-LAI株である、請求項24に記載のキット。
- 請求項22に記載のウイルスに感染した細胞の溶解により得られるウイルス性溶解物。
- 請求項1乃至3の何れか一項に記載の抗原性ポリペプチドを含有するHIV-1(DUR)株由来のタンパク質抽出物。
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