JP4577987B2 - 修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物 - Google Patents
修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4577987B2 JP4577987B2 JP2000557874A JP2000557874A JP4577987B2 JP 4577987 B2 JP4577987 B2 JP 4577987B2 JP 2000557874 A JP2000557874 A JP 2000557874A JP 2000557874 A JP2000557874 A JP 2000557874A JP 4577987 B2 JP4577987 B2 JP 4577987B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- composition according
- hydrogel
- continuous phase
- hema
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
- A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
- A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
- A61F2002/30107—Properties of materials and coating materials using materials or accessories for preventing galvanic or electrolytic corrosion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0009—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using materials or accessories for preventing galvanic or electrolytic corrosion
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明の主な目的は、修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物である。さらに正確には；
− 連続相に懸濁した分散相を含んでなる生物学的適合性を有する二相性組成物；
− 該組成物の製造方法；
− 該二相性組成物を基にした、修復手術および形成手術において有用な充填物質；
を目的とする。
【０００２】
本発明は特に顔面の皺または瘢痕のごとき皮膚容量の欠如のための耐久性のある充填物についての技術的な問題に関して満足のいく解決を提供している。
【０００３】
この技術的な問題に関しては、従来技術により、種々の研究法、特に種々の二相性注射用組成物が提供されている。
【０００４】
Ｊａｉｍｅ Ｐｌａｎａｓは１９７０年から、皮下に注射用のシリコン粒子を作る考えを持っていた。
【０００５】
より正確には、
− ＥＰ−Ａ−０４０６３７５では；組織適合性を有する固体を基にした異物形成インプラント；平均径１０μｍから２００μｍで、角も縁もない滑らかな表面を呈する固体粒子により構成される該微粉状の固体。この特許出願に相当する製品は現在市場に出回っている。該製品は商標アルテコール（Ａｒｔｅｃｏｌｌ）（登録商標）として市販されており、コラーゲン溶液中に懸濁したポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）のミクロスフェアから成る；
− ＥＰ−Ａ−０４６６３００では；液体相（架橋形成していない）中に分散したゼラチン状相（架橋形成率が低い）からなる粘弾性ゲル組成物；該二相はヒラン（Ｈｙｌａｎ）の繊維から製造されているのが都合よい（組織からの抽出を促進する目的で化学的にインサイチュ修飾された天然ヒアルロン酸）；
− ＵＳ−Ａ−５１３７８７５では；溶液中ヒアルロン酸を含有する、注射用コラーゲン溶液または分散物；
− ＷＯ−Ａ−９６３３７５１では；連続相および分散相にヒアルロン酸またはその塩を含有できる二相性組成物；該酸または塩が介在し、断片の形態で「相対的」架橋して分散相を構成し、水溶液では全くまたはほとんど架橋しておらず、連続相を構成している。該連続相では該ヒアルロン酸またはその塩の一つと組み合わせてまたはその代わりにタンパク質、多糖およびその誘導体から選択される別の生物学的適合性を有する重合体を用いている；
について記載されている
さらに、二相性組成物の形態の製品が米国で評価されるであろう。それは主にシリコンボールから成り、ポリビニルピロリドンの溶液中に分散している。
【０００６】
なお、ここでＥＰ−Ａ−８２６３８１、ＦＲ−Ａ−２５６８１２７、ＵＳ−Ａ−４６５７５５３およびＵＳ−Ａ−４５６３４９０には二相性組成物についての記載がないことに注目される。
【０００７】
従って非常に多様な修復および形成手術に有用な二相性組成物があるが；
− 連続相の正確な特性および形態；
− 分散相の特性、形態、表面の状態等；
からなる多くのパラメーターに関して最適化されたそれらの一つを開発することは明らかではないようだ。
【０００８】
これに鑑み、本出願では特に高い性能を示す新規の型の二相性組成物を提供する。
【０００９】
従って本発明の型の生物学的適合性を有する二相性組成物は連続相に懸濁された分散相および、特徴的には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子からなる該分散相を含む。
【００１０】
本発明の二相性組成物は注射用組成物である。この目的で組成物を処方した。この目的のために組成物は連続相を含有し、該相を分散相の粒子のための注射用ビヒクルとして提供する。
【００１１】
本明細書に用いる注射用という用語は慣用される針を装着したシリンジにより手で注射できることを意味する。本発明の二相性組成物は特に非常に微細な針（直径０．３から０．５ｍｍ）により注射できるように処方できる点で興味深い。当業者は測定したパラメーターが懸濁液中最大径の粒子のパラメーターであることを理解している。特に３０Ｇ１／２、２７Ｇ１／２、２６Ｇ１／２、２５Ｇの皮下注射針により注射可能な組成物を処方できることは本発明の範囲内である。該組成物は本発明の最も有利な態様である。
【００１２】
本発明の注射用二相性組成物は特に真皮に埋め込むための皮膚注射（浅部、中間部分または深部）を目的とする。そのために、注射の間および埋め込みの間のいかなる好ましくない感覚または痛みをも排除する目的でｐＨを６．５から７．５、好ましくは７から７．４、さらに好ましくは７．２から７．３に緩衝するのが都合よい。
【００１３】
このように、該二相性組成物の二つの連続相および分散相はそのｐＨで緩衝されているのが都合よい。
【００１４】
通常リン酸塩バッファーを用いる。
【００１５】
従って本発明の二相性組成物は本明細書に前記するように十分な連続相に懸濁した元来の分散相を含んでなる。
【００１６】
該連続相は結果的にいくつかの機能、特に；
ａ）安定した状態で分散相が懸濁していなければならない；
ｂ）高性能の注射用ビヒクルを構成しなければならない；
ｃ）二相性組成物の注射および埋め込みを行った後、該分散相を都合よく保護しなければならない（特に繊維芽細胞の移動を防ぎ、粒子の周りでの繊維芽細胞形成の促進し、その分解を低下させる）；
を発揮できなければならない。
【００１７】
ａおよびｂに関しては矛盾を受け入れなければならないことが理解されよう。容易に注射できるためには該連続相は十分に流動性でなければならなず、分散相のデカンテーションを避けるためには十分に粘性でなければならない。
【００１８】
本明細書に前記した矛盾は異なる型の連続相で得られる。本明細書に後記する特定の型が主に好ましく、主に本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明の二相性組成物の各相である、連続相、分散相に関して詳細を得るのが我々の今の目的である。
【００２０】
連続相として架橋したまたはしていないタンパク質、多糖およびその誘導体から選択される少なくとも一つの重合体の水溶液を用いるのが都合よい。前記で想起した機能を発揮するために、該重合体はその特性に応じて、架橋していないで、わずかに架橋して、または強く架橋して介在できる。特にコラーゲン、アルブミン、エラスチン等をタンパク質として；多糖または多糖誘導体として：ヒアルロン酸、その塩、コンドロイチンの硫酸塩、ケラタン、ヘパリン、アルギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、キトサンを用いることが出来る。
【００２１】
この型の重合体に可能な架橋は当業者にとって特別な困難を浮上させるものではない。
【００２２】
特に使用が推奨されるものは、ヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される重合体の「水溶液」であり、該重合体は架橋しているのが都合よい。実際、好ましい態様では、本発明の二相性組成物の該連続相はヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される架橋重合体のヒドロゲルであり、該架橋重合体はヒアルロン酸ナトリウムからなるのが都合よい。
【００２３】
明細書の以下で用いるヒアルロン酸という用語はヒアルロン酸自体およびその塩または塩の混合物の両方、特にヒアルロン酸の塩を称する一般名である。本発明の二相性組成物はその連続相にヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される重合体として、ヒアルロン酸ナトリウムを含有するのが都合よい。用いる該ヒアルロン酸ナトリウムは細菌由来であるのが都合よいことはすでに明記されている。
【００２４】
特性が優れているという観点から該ヒアルロン酸（または少なくともその塩の一つ）が特に支持されている。特に細菌経路、細胞経路（従ってウイルス型またはプリオンのいかなる汚染物質も除かれている）により得ることができる。これは強力なゼラチン様特性を呈し、注目すべき潤滑粉末であり、生物学的適合性が良好であり、かつ生体内で良好に保持される。さらにこれは容易に架橋される。
【００２５】
架橋されていると、本発明の範囲内で必要とされる粘性を提供でき、いかなる場合においても分解および熱に対する抵抗性がより高まる（後者の点は本発明の組成物が一般にオートクレーブで滅菌される限り無視できない）。
【００２６】
特徴的には本発明の組成物の連続相が架橋ヒアルロン酸を基にしているのが都合よい。もはや水溶液の問題ではなくヒドロゲルの問題である。該ヒアルロン酸は通常少なくとも一つの架橋剤の助けを得て架橋している。妥当な量の該架橋物質を含有するヒドロゲルを得るために、出発物質として分子量が１百万ダルトン以上かそれに等しいヒアルロン酸を用いるのが推奨される。都合のよい態様では分子量が２百万から４百万ダルトンのヒアルロン酸を用いるのが推奨される。さらに、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在するヒアルロン酸分子の二糖繰り返し単位の全数により特徴づけられる該ヒアルロン酸（出発物質）の架橋率が０．２５から０．５０に至る条件下で、架橋剤によりヒアルロン酸の水酸基を介して該架橋を実施するのが推奨される。
【００２７】
実際には、このように本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルのネットワークは架橋剤の分子の橋渡しにより結合したヒアルロン酸分子を基にしており；ヒアルロン酸の該分子の二糖繰り返し単位の各々は、かかる橋渡しに関与する水酸基の０．２５から０．５０であるのが都合よい。
【００２８】
架橋剤としては、水酸基を介してヒアルロン酸を架橋することが知られているいずれかの架橋剤、少なくとも二官能価架橋剤、特にポリエポキシドまたはその誘導体を用いることができる。かかる架橋剤としては特に：エピクロルヒドリン、ジビニルスルフォン、１，４−ビス−（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン（または１，４−ビス−（グリシジルオキシ）ブタンもしくは１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル＝ＢＤＤＥ）、１，２−ビス−（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン等；を用いることができる。多数の架橋剤を用いることを本発明の範囲から排除しているわけではない。１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル（ＢＤＤＥ）を用いるのが特に推奨される。
【００２９】
いかなる場合のヒアルロン酸架橋の達成方法も当業者に周知である。
【００３０】
本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルは架橋ヒアルロン酸を基にしており、１０から２５ｍｇ／ｇ、好都合には１５から２５ｍｇ／ｇの濃度で該架橋ヒアルロン酸を含有するのが都合よい。該ヒドロゲルは実際に通常９５重量％以上の水を含有することが本明細書に記載されているが、これに限定されるものではない。
【００３１】
なお、本明細書において本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルを好ましく作り上げているヒアルロン酸が細菌経路（むしろ動物組織、特に肉冠および臍帯からの抽出）から得られるのが都合よく、特にヒアルロン酸ナトリムを用いるのが推奨されることが想起される。実際に、該ヒドロゲルを作り上げるために、細菌経路により得られたヒアルロン酸ナトリウムの繊維の介入が特に推奨される。
【００３２】
分散相はアクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られた（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子から成る。
【００３３】
該粒子の大きさは通常：
− 小さすぎない：仮に小さすぎると、巨細胞またはマクロファージにより急速に排除され、あまりに容易に移動してしまい、従って発癌性の影響を大きくしてしまう；および
− 大きすぎない：仮に大きすぎると、皮下注射用針（たとえば内径１６０μｍの針３０Ｇ１／２）で注射するときに困難が生じ、小さい皺の充填には適さなくなる可能性がある。ここで該粒子の大きさが最大である場合、それが構成材料であるために別の型の粒子よりも変形能力が低減していることを考慮に入れることが注目されよう。
【００３４】
該粒子の最大寸法は通常１０から１２０μｍであり、２０から８０μｍであるのが都合よい。
【００３５】
粗い表面を呈するヒドロゲルの断片（通常ヒドロゲル塊を粉砕してヒドロゲルの断片を得る）の問題であるのが都合よい場合、該粒子の最大直径（すなわち直径が等しい）に関して論じる。
【００３６】
角および縁を除き滑らかな表面を呈し、回転の対称性を有する粒子を用いることを本発明の範囲から明確に排除することはないが、容易に得ることができ、演繹的に二つの利点：
− 粗い表面よりも滑らかな表面のインプラントの方が腫瘍形成を引き起こす危険性が高い（「固体表面による発癌性」、Ｆ．ＢＩＳＣＨＯＦＦおよびＧ．ＢＲＹＳＯＮ、Ｐｒｏｇ．Ｅｘｐ．Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓ．，５：８５−１３３）；
− 顆粒状粒子表面が周辺の繊維組織の成長を促進し、それにより注射部位に粒子が固着しその移動が避けられる（「６年でのバイオプラスチック」、ＥＲＳＥＫ，Ｒ．Ａ．、ＧＲＥＧＯＲＹ，Ｓ．Ｒ．およびＳａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｍ．Ｄ．、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，１００（６）：１５７０−１５７４）；
を呈する本明細書に前記するような断片を用いるのがはるかに好ましい。
【００３７】
本発明の組成物の分散相を構成する断片は実際には全く無作為な形状特に楕円、円形、三角形、四角形等の外面的形態、棒状の形態さえも呈してよい。
【００３８】
該粒子はヒドロゲルの粒子である。その点で、特に従来技術のＰＭＭＡの型の粒子ほど外傷性がない。
【００３９】
通常平衡状態での該粒子の水分含量は１０から４０重量％であり、約２５重量％であるのが都合よい。
【００４０】
該ヒドロゲルはメタクリル酸および／またはアクリル酸の架橋親水性重合体または共重合体のヒドロゲルである。これはアクリル酸、メタクリル酸およびその誘導体から選択される少なくとも一つの単量体を重合および架橋して得られる。
【００４１】
該ヒドロゲルは：
アクリル酸 メタクリル酸
アクリル酸エチル メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）
アクリル酸プロピル メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）
アクリル酸ｎ−ブチル メタクリル酸プロピル
アクリル酸イソブチル メタクリル酸ｎ−ブチル
アクリル酸ヘキシル メタクリル酸イソブチル
アクリル酸オクチル メタクリル酸ヘキシル
アクリル酸ｎ−デシル メタクリル酸オクチル
アクリル酸ドデシル メタクリル酸ｎ−デシル
メタクリル酸ドデシル
メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）
メタクリル酸ヒドロキシプロピル
メタクリル酸ヒドロキシブチル
メタクリル酸ヒドロキシイソブチル
メタクリル酸ヒドロキシヘキシル
メタクリル酸ヒドロキシオクチル
メタクリル酸ヒドロキシｎ−デシル
メタクリル酸ヒドロキシドデシル
から選択される少なくとも一つの単量体から得られるのが都合よい。
【００４２】
該メタクリル酸またはアクリル酸（共）重合体が親水性でなければならない（該ヒドロゲルを構成するために）限り、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の問題が排除されるのは明確に理解されよう。該メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）が介在する場合、共単量体として強制的に介在する。
【００４３】
本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリル酸またはアクリル酸の親水性（共）重合体は架橋ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ）から成るのが都合よく；
− メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）；および
− メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）；
の架橋共重合体からなるのがさらに都合よい。
【００４４】
該メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）は分散相の粒子に親水性および柔軟性を付与し、一方該メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）は機能的な特性を最適にする。該ＥＭＡの介在量は共重合体の親水性特性を落とさないために妥当な範囲になければならないのは明らかである。本明細書では該共重合体は重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して重量でＨＥＭＡ７７．５から８７．５（重量で８０から８５が都合よい）および重量でＥＭＡ１２．５から２２．５（重量で１５から２０が都合よい）の共重合により得られるのが都合よいと記載されている。特に都合のよい態様では、重量でＨＥＭＡ８２．５および重量でＥＭＡ１７．５の共重合により得られる。
【００４５】
このように、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリル酸共重合体は［ＨＥＭＡ］の繰り返し単位および［ＥＭＡ］の繰り返し単位を比率Ｒ：Ｒ＝［ＨＥＭＡ］／［ＥＭＡ］で含有し、比率は通常３．０から６．１であり、３．５から５であるのが都合よく、好ましい態様では４．１である。
【００４６】
該ポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］共重合体は、本明細書に記載するように、架橋している。かかる架橋は物質の粘着性およびその安定性を確保するために欠くことができない。従って、ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の共重合の間に二官能価である（少なくとも）一つの架橋剤が有効量介在しなければならない。この有効量は重量でＨＥＭＡ＋ＥＭＡ単量体１００に対し通常最大で重量で数倍、原則的には０．５から５重量％、好都合には０．５から２重量％が妥当であるのは明らかである。ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体の共単量体を構成する架橋剤の介在、続く特性、特に物理学的特性の修飾は問題ではない。
【００４７】
いずれの場合も架橋剤の介在の比率が高くなればヒドロゲルの水分含量が低下し、ガラス質の遷移温度が上昇することを当業者は気づいている。
【００４８】
本明細書では通常比率：
【００４９】
【数１】
が６．１０−３から６０．１０−３になる量で共重合体の構造内に架橋剤が介在することが示されている。
【００５０】
該架橋剤の反応性官能基に関しては、アクリレートおよび／またはメタクリレート官能基の問題であるのが都合よい。かかる官能基を形成する多くの架橋剤、特に：
ジメタクリル酸およびジアクリル酸ブタンジオール；
ジメタクリル酸およびジアクリル酸ヘキサンジオール；
ジメタクリル酸およびジアクリル酸デカンジオール；
ジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）；
ジメタクリル酸テトラエチレングリコール；
が当業者に周知である。
【００５１】
本明細書の前記に列挙した架橋剤の介在は本発明の範囲内であり、特にＥＤＭＡの介在が推奨されるがこれは限定されるものではない。
【００５２】
従って、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体は、骨格に痕跡が明確に見出されるこの型の（または同等の型の）架橋剤により架橋される。
【００５３】
本質的に周知の方法で、少なくとも一つの重合開始剤および少なくとも一つの架橋剤の有効量の存在下ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の混合物を共重合することにより該ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体を製造する
架橋剤に関しては有効量（重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して通常重量で０．５から５、好都合には重量で０．５から２）のＥＤＭＡのごとき架橋剤が介在することが本明細書に示されている。該ＥＤＭＡはは特に０．８重量％の比で介在できる。その他の架橋剤は本明細書に示すように、該ＥＤＭＡの代わりに介在できる。
【００５４】
ＨＥＭＡ−ＥＭＡ共重合のラジカル開始剤として、特に；
亜リン酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの混合物（または別の酸化還元の組み合わせ）；
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＩＶＮ）のごときアゾ化合物、特にワコー（ＷＡＫＯ）により参照番号Ｖ６５で市販されており、展開式を以下に再現する：
【００５５】
【化１】
【００５６】
低毒性および分解生成物の観点からこの後者の化合物が特に好ましい。（しかしながら、該重合開始剤が非常に低量で介在し、通常ヒドロゲルの製造方法の最後で排除されることが一般に注目される）；
− ベンゾイルペルオキシドのごとき過酸化物；
を用いることができる。
【００５７】
該ラジカル重合開始剤の介在量（通常重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して重量で１以下）を熟知する方法および一般に反応混合物の重合の動力学は当業者には周知である。特に、酸素が該重合開始剤の作用を中和するので温度が上昇する前に反応混合物からそれを排除するのが非常に好ましいことは周知である。該反応混合物に不活性ガスのバブリングを行うのが非常に推奨される。加熱プログラムに関しては当業者の範囲内で最適化される。
【００５８】
従って該架橋ポリ（ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ）共重合体が本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成する物質として推奨される。
【００５９】
該共重合体の製造に関連して前記した詳細、特に介在し得る（複数の）架橋剤および（複数の）重合開始剤の特性に関連するものは、分散相の粒子を構成するのに適した別の重合体または共重合体の製造のための別の特性を有する単量体の（共）重合および架橋の方法に適用できるのは明らかである。
【００６０】
本発明の二相性組成物内で分散相の粒子は通常質量で１０から３０％の比率で介在し、質量で１５から２５％の比率で介在するのが都合よい。通常は；
【００６１】
【数２】
である。
【００６２】
連続相は水和していると考えられるが、分散相は乾燥または平衡状態にあると考えられる。この型の比率では分散相の乾燥質量、すなわち粒子の乾燥質量を考慮するのが都合よい。
【００６３】
本明細書では通常一つの型の粒子が分散相内に介在すると記載している。しかしながら、異なる形状および／または特性等の粒子を共に用いることを本発明の範囲から排除するわけでは決してない。
【００６４】
本発明の二相性組成物の製造に関して特定の困難を生じないことを当業者はすでに理解している。本発明の第二の目的である該製造は：
− 連続相の製造（架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造が都合よい）；
− 分散相（アクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲル）の製造；
− 該連続相中の該分散相の混和および混合；
からなる。
【００６５】
連続相の製造および特に架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造、好都合には本明細書で前記した架橋率および酸濃度での製造にはなんら特別な問題を引き起こさない。
【００６６】
同様に、それ自体周知であるいずれかの方法により分散相の粒子を得ることができる。回転の対称性を有し、滑らかな表面を有する粒子、特にミクロスフェアを乳化により得ることができる。
【００６７】
粗い表面を有する断片を製造するのが推奨されていることを示したが、適当なヒドロゲルの塊を機械的に粉砕して該断片を得るのが都合よい。
【００６８】
本発明の方法の範囲内で、分散相の粒子を製造し、乾燥して連続相に加え、乾燥するのが都合よく、推奨される。
【００６９】
製造した二相性組成物を保存用に滅菌するのが都合よい。滅菌し保存する前にパッキングするのが推奨される。シリンジ内にパッキングするのが都合よい。これは使用に備える場合である。
【００７０】
従ってその最終目的により、本発明は本明細書に前記するような二相性組成物を基にした、修復手術および形成手術に有用な充填物質に関する。
【００７１】
特に安定性および非外傷性特性に関して、その連続相（架橋ＨＡが都合よい）および分散相（ヒドロゲル）の特性および一貫性のために該物質は特に高性能である。
【００７２】
特に顔面の皺、たとえば眉間の皺、頬周辺の皺、鼻―おとがいの溝状の皺を充填し、カラスの足跡等を減じるためにかかる充填物質の使用が推奨される。
【００７３】
以下の実施例で本発明を説明する。
【００７４】
連続相に関してはヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）の繊維から、分散相に関してはポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］ヒドロゲルの断片から本発明の二相性組成物を製造した。
【００７５】
ａ）連続相の製造
・細菌由来のヒアルロン酸ナトリウム（分子量：
【００７６】
【数３】
）の繊維で該連続相を製造する。０．２５Ｍ水酸化ナトリウム中質量で１１．５％の該繊維の溶液を最初に製造する。
【００７７】
・ホモジナイズした該溶液に６０μｌの１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル（ＢＤＤＥ）を加える。混合物を得、ホモジナイズし、５０℃の水浴中に２時間置く。
【００７８】
次いで得られたゲルに１Ｍ 塩酸を添加して中和し、次いでＮａＨａの濃度が２０ｍｇ／ｇになるまでリン酸バッファー（ｐＨ７．２）で希釈する。
【００７９】
次いでこのゲルをリン酸塩バッファー浴中で透析により精製して、その構成物から反応しなかった架橋剤（ＢＤＤＥ）および重合体を共に除去する。
【００８０】
かかるゲルでは、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在する重合体の分子の二糖繰り返し単位の全数は０．２７である。
【００８１】
ｂ）分散相の製造
最初の工程で円盤状または棒状のアクリル酸のヒドロゲルを以下のように製造した：
８２．５ｇのメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、１７．５ｇのメタクリル酸エチル（ＥＭＡ）、１ｇの４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）、０．８ｇのジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）および０．２ｇの過酸化ベンゾイルをビーカーに注いだ。
【００８２】
反応混合物をホモジナイズし、次いで２分間アルゴンをバブリングした。このようにして溶液を脱酸素し、次いで鋳型に分配し；該鋳型を：
− ４８時間、４０℃の水浴中；
− ４８時間、６０℃の水浴中；
− 次いで４８時間、１００℃のオーブン中；
に置いた。
【００８３】
得られた物質を冷却した後、鋳型から外した。
【００８４】
− 次いで鋳型から外した円盤状または棒状物質を機械的に粉砕した。このようにして得られた粉末を連続的に１００、４０および２５μｍのメッシュのふるいにかけた。２５μｍのふるいで回収された断片のみをとっておいた。次いでこれらを沸騰しているアルコール／水浴中で精製し、デカンテーションして２５μｍのふるいに残る可能性のある小型の断片を除去し、最終的に２連続の脱イオン水浴中で濯いだ。フラックス（クラス１００）存在下で乾燥した後、このようにして得た断片を最終製品に用いる前に再度２５μｍのふるいにかけた。
【００８５】
ｃ）二相性組成物の製造
ｂ）で得た乾燥断片１１ｇをａ）で得たＮａＨａの架橋ゲルに加えた。全体を混合して均質な分散物を得た。質量の比率ｍ＝断片の質量／（断片の質量＋ゲルの質量）は０．２である。
【００８６】
注射に必要な力を特徴付けるために、得られた該二相性組成物のサンプルを特に押し出し能力の試験に供した。ベルサテスト（ＶＥＲＳＡＴＥＳＴ）（メクメシン）トラクション装置を用いて該試験を実施した。
【００８７】
１２．５ｍｍ／分の圧縮速度での注射の特徴的な力は
− ３０Ｇ１／２の針では２５から３０Ｎであり；
− ２７Ｇ１／２の針では１２から１５Ｎである。
【００８８】
ｄ） 二相性組成物のパッキング
得られた分散液または懸濁液をオートクレーブで滅菌したシリンジに入れる。該分散液は特に２５Ｇから３０Ｇ１／２の針により注射可能である。
本発明の主な目的は、修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物である。さらに正確には；
− 連続相に懸濁した分散相を含んでなる生物学的適合性を有する二相性組成物；
− 該組成物の製造方法；
− 該二相性組成物を基にした、修復手術および形成手術において有用な充填物質；
を目的とする。
【０００２】
本発明は特に顔面の皺または瘢痕のごとき皮膚容量の欠如のための耐久性のある充填物についての技術的な問題に関して満足のいく解決を提供している。
【０００３】
この技術的な問題に関しては、従来技術により、種々の研究法、特に種々の二相性注射用組成物が提供されている。
【０００４】
Ｊａｉｍｅ Ｐｌａｎａｓは１９７０年から、皮下に注射用のシリコン粒子を作る考えを持っていた。
【０００５】
より正確には、
− ＥＰ−Ａ−０４０６３７５では；組織適合性を有する固体を基にした異物形成インプラント；平均径１０μｍから２００μｍで、角も縁もない滑らかな表面を呈する固体粒子により構成される該微粉状の固体。この特許出願に相当する製品は現在市場に出回っている。該製品は商標アルテコール（Ａｒｔｅｃｏｌｌ）（登録商標）として市販されており、コラーゲン溶液中に懸濁したポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）のミクロスフェアから成る；
− ＥＰ−Ａ−０４６６３００では；液体相（架橋形成していない）中に分散したゼラチン状相（架橋形成率が低い）からなる粘弾性ゲル組成物；該二相はヒラン（Ｈｙｌａｎ）の繊維から製造されているのが都合よい（組織からの抽出を促進する目的で化学的にインサイチュ修飾された天然ヒアルロン酸）；
− ＵＳ−Ａ−５１３７８７５では；溶液中ヒアルロン酸を含有する、注射用コラーゲン溶液または分散物；
− ＷＯ−Ａ−９６３３７５１では；連続相および分散相にヒアルロン酸またはその塩を含有できる二相性組成物；該酸または塩が介在し、断片の形態で「相対的」架橋して分散相を構成し、水溶液では全くまたはほとんど架橋しておらず、連続相を構成している。該連続相では該ヒアルロン酸またはその塩の一つと組み合わせてまたはその代わりにタンパク質、多糖およびその誘導体から選択される別の生物学的適合性を有する重合体を用いている；
について記載されている
さらに、二相性組成物の形態の製品が米国で評価されるであろう。それは主にシリコンボールから成り、ポリビニルピロリドンの溶液中に分散している。
【０００６】
なお、ここでＥＰ−Ａ−８２６３８１、ＦＲ−Ａ−２５６８１２７、ＵＳ−Ａ−４６５７５５３およびＵＳ−Ａ−４５６３４９０には二相性組成物についての記載がないことに注目される。
【０００７】
従って非常に多様な修復および形成手術に有用な二相性組成物があるが；
− 連続相の正確な特性および形態；
− 分散相の特性、形態、表面の状態等；
からなる多くのパラメーターに関して最適化されたそれらの一つを開発することは明らかではないようだ。
【０００８】
これに鑑み、本出願では特に高い性能を示す新規の型の二相性組成物を提供する。
【０００９】
従って本発明の型の生物学的適合性を有する二相性組成物は連続相に懸濁された分散相および、特徴的には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子からなる該分散相を含む。
【００１０】
本発明の二相性組成物は注射用組成物である。この目的で組成物を処方した。この目的のために組成物は連続相を含有し、該相を分散相の粒子のための注射用ビヒクルとして提供する。
【００１１】
本明細書に用いる注射用という用語は慣用される針を装着したシリンジにより手で注射できることを意味する。本発明の二相性組成物は特に非常に微細な針（直径０．３から０．５ｍｍ）により注射できるように処方できる点で興味深い。当業者は測定したパラメーターが懸濁液中最大径の粒子のパラメーターであることを理解している。特に３０Ｇ１／２、２７Ｇ１／２、２６Ｇ１／２、２５Ｇの皮下注射針により注射可能な組成物を処方できることは本発明の範囲内である。該組成物は本発明の最も有利な態様である。
【００１２】
本発明の注射用二相性組成物は特に真皮に埋め込むための皮膚注射（浅部、中間部分または深部）を目的とする。そのために、注射の間および埋め込みの間のいかなる好ましくない感覚または痛みをも排除する目的でｐＨを６．５から７．５、好ましくは７から７．４、さらに好ましくは７．２から７．３に緩衝するのが都合よい。
【００１３】
このように、該二相性組成物の二つの連続相および分散相はそのｐＨで緩衝されているのが都合よい。
【００１４】
通常リン酸塩バッファーを用いる。
【００１５】
従って本発明の二相性組成物は本明細書に前記するように十分な連続相に懸濁した元来の分散相を含んでなる。
【００１６】
該連続相は結果的にいくつかの機能、特に；
ａ）安定した状態で分散相が懸濁していなければならない；
ｂ）高性能の注射用ビヒクルを構成しなければならない；
ｃ）二相性組成物の注射および埋め込みを行った後、該分散相を都合よく保護しなければならない（特に繊維芽細胞の移動を防ぎ、粒子の周りでの繊維芽細胞形成の促進し、その分解を低下させる）；
を発揮できなければならない。
【００１７】
ａおよびｂに関しては矛盾を受け入れなければならないことが理解されよう。容易に注射できるためには該連続相は十分に流動性でなければならなず、分散相のデカンテーションを避けるためには十分に粘性でなければならない。
【００１８】
本明細書に前記した矛盾は異なる型の連続相で得られる。本明細書に後記する特定の型が主に好ましく、主に本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明の二相性組成物の各相である、連続相、分散相に関して詳細を得るのが我々の今の目的である。
【００２０】
連続相として架橋したまたはしていないタンパク質、多糖およびその誘導体から選択される少なくとも一つの重合体の水溶液を用いるのが都合よい。前記で想起した機能を発揮するために、該重合体はその特性に応じて、架橋していないで、わずかに架橋して、または強く架橋して介在できる。特にコラーゲン、アルブミン、エラスチン等をタンパク質として；多糖または多糖誘導体として：ヒアルロン酸、その塩、コンドロイチンの硫酸塩、ケラタン、ヘパリン、アルギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、キトサンを用いることが出来る。
【００２１】
この型の重合体に可能な架橋は当業者にとって特別な困難を浮上させるものではない。
【００２２】
特に使用が推奨されるものは、ヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される重合体の「水溶液」であり、該重合体は架橋しているのが都合よい。実際、好ましい態様では、本発明の二相性組成物の該連続相はヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される架橋重合体のヒドロゲルであり、該架橋重合体はヒアルロン酸ナトリウムからなるのが都合よい。
【００２３】
明細書の以下で用いるヒアルロン酸という用語はヒアルロン酸自体およびその塩または塩の混合物の両方、特にヒアルロン酸の塩を称する一般名である。本発明の二相性組成物はその連続相にヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される重合体として、ヒアルロン酸ナトリウムを含有するのが都合よい。用いる該ヒアルロン酸ナトリウムは細菌由来であるのが都合よいことはすでに明記されている。
【００２４】
特性が優れているという観点から該ヒアルロン酸（または少なくともその塩の一つ）が特に支持されている。特に細菌経路、細胞経路（従ってウイルス型またはプリオンのいかなる汚染物質も除かれている）により得ることができる。これは強力なゼラチン様特性を呈し、注目すべき潤滑粉末であり、生物学的適合性が良好であり、かつ生体内で良好に保持される。さらにこれは容易に架橋される。
【００２５】
架橋されていると、本発明の範囲内で必要とされる粘性を提供でき、いかなる場合においても分解および熱に対する抵抗性がより高まる（後者の点は本発明の組成物が一般にオートクレーブで滅菌される限り無視できない）。
【００２６】
特徴的には本発明の組成物の連続相が架橋ヒアルロン酸を基にしているのが都合よい。もはや水溶液の問題ではなくヒドロゲルの問題である。該ヒアルロン酸は通常少なくとも一つの架橋剤の助けを得て架橋している。妥当な量の該架橋物質を含有するヒドロゲルを得るために、出発物質として分子量が１百万ダルトン以上かそれに等しいヒアルロン酸を用いるのが推奨される。都合のよい態様では分子量が２百万から４百万ダルトンのヒアルロン酸を用いるのが推奨される。さらに、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在するヒアルロン酸分子の二糖繰り返し単位の全数により特徴づけられる該ヒアルロン酸（出発物質）の架橋率が０．２５から０．５０に至る条件下で、架橋剤によりヒアルロン酸の水酸基を介して該架橋を実施するのが推奨される。
【００２７】
実際には、このように本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルのネットワークは架橋剤の分子の橋渡しにより結合したヒアルロン酸分子を基にしており；ヒアルロン酸の該分子の二糖繰り返し単位の各々は、かかる橋渡しに関与する水酸基の０．２５から０．５０であるのが都合よい。
【００２８】
架橋剤としては、水酸基を介してヒアルロン酸を架橋することが知られているいずれかの架橋剤、少なくとも二官能価架橋剤、特にポリエポキシドまたはその誘導体を用いることができる。かかる架橋剤としては特に：エピクロルヒドリン、ジビニルスルフォン、１，４−ビス−（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン（または１，４−ビス−（グリシジルオキシ）ブタンもしくは１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル＝ＢＤＤＥ）、１，２−ビス−（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン等；を用いることができる。多数の架橋剤を用いることを本発明の範囲から排除しているわけではない。１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル（ＢＤＤＥ）を用いるのが特に推奨される。
【００２９】
いかなる場合のヒアルロン酸架橋の達成方法も当業者に周知である。
【００３０】
本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルは架橋ヒアルロン酸を基にしており、１０から２５ｍｇ／ｇ、好都合には１５から２５ｍｇ／ｇの濃度で該架橋ヒアルロン酸を含有するのが都合よい。該ヒドロゲルは実際に通常９５重量％以上の水を含有することが本明細書に記載されているが、これに限定されるものではない。
【００３１】
なお、本明細書において本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルを好ましく作り上げているヒアルロン酸が細菌経路（むしろ動物組織、特に肉冠および臍帯からの抽出）から得られるのが都合よく、特にヒアルロン酸ナトリムを用いるのが推奨されることが想起される。実際に、該ヒドロゲルを作り上げるために、細菌経路により得られたヒアルロン酸ナトリウムの繊維の介入が特に推奨される。
【００３２】
分散相はアクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られた（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子から成る。
【００３３】
該粒子の大きさは通常：
− 小さすぎない：仮に小さすぎると、巨細胞またはマクロファージにより急速に排除され、あまりに容易に移動してしまい、従って発癌性の影響を大きくしてしまう；および
− 大きすぎない：仮に大きすぎると、皮下注射用針（たとえば内径１６０μｍの針３０Ｇ１／２）で注射するときに困難が生じ、小さい皺の充填には適さなくなる可能性がある。ここで該粒子の大きさが最大である場合、それが構成材料であるために別の型の粒子よりも変形能力が低減していることを考慮に入れることが注目されよう。
【００３４】
該粒子の最大寸法は通常１０から１２０μｍであり、２０から８０μｍであるのが都合よい。
【００３５】
粗い表面を呈するヒドロゲルの断片（通常ヒドロゲル塊を粉砕してヒドロゲルの断片を得る）の問題であるのが都合よい場合、該粒子の最大直径（すなわち直径が等しい）に関して論じる。
【００３６】
角および縁を除き滑らかな表面を呈し、回転の対称性を有する粒子を用いることを本発明の範囲から明確に排除することはないが、容易に得ることができ、演繹的に二つの利点：
− 粗い表面よりも滑らかな表面のインプラントの方が腫瘍形成を引き起こす危険性が高い（「固体表面による発癌性」、Ｆ．ＢＩＳＣＨＯＦＦおよびＧ．ＢＲＹＳＯＮ、Ｐｒｏｇ．Ｅｘｐ．Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓ．，５：８５−１３３）；
− 顆粒状粒子表面が周辺の繊維組織の成長を促進し、それにより注射部位に粒子が固着しその移動が避けられる（「６年でのバイオプラスチック」、ＥＲＳＥＫ，Ｒ．Ａ．、ＧＲＥＧＯＲＹ，Ｓ．Ｒ．およびＳａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｍ．Ｄ．、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，１００（６）：１５７０−１５７４）；
を呈する本明細書に前記するような断片を用いるのがはるかに好ましい。
【００３７】
本発明の組成物の分散相を構成する断片は実際には全く無作為な形状特に楕円、円形、三角形、四角形等の外面的形態、棒状の形態さえも呈してよい。
【００３８】
該粒子はヒドロゲルの粒子である。その点で、特に従来技術のＰＭＭＡの型の粒子ほど外傷性がない。
【００３９】
通常平衡状態での該粒子の水分含量は１０から４０重量％であり、約２５重量％であるのが都合よい。
【００４０】
該ヒドロゲルはメタクリル酸および／またはアクリル酸の架橋親水性重合体または共重合体のヒドロゲルである。これはアクリル酸、メタクリル酸およびその誘導体から選択される少なくとも一つの単量体を重合および架橋して得られる。
【００４１】
該ヒドロゲルは：
アクリル酸 メタクリル酸
アクリル酸エチル メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）
アクリル酸プロピル メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）
アクリル酸ｎ−ブチル メタクリル酸プロピル
アクリル酸イソブチル メタクリル酸ｎ−ブチル
アクリル酸ヘキシル メタクリル酸イソブチル
アクリル酸オクチル メタクリル酸ヘキシル
アクリル酸ｎ−デシル メタクリル酸オクチル
アクリル酸ドデシル メタクリル酸ｎ−デシル
メタクリル酸ドデシル
メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）
メタクリル酸ヒドロキシプロピル
メタクリル酸ヒドロキシブチル
メタクリル酸ヒドロキシイソブチル
メタクリル酸ヒドロキシヘキシル
メタクリル酸ヒドロキシオクチル
メタクリル酸ヒドロキシｎ−デシル
メタクリル酸ヒドロキシドデシル
から選択される少なくとも一つの単量体から得られるのが都合よい。
【００４２】
該メタクリル酸またはアクリル酸（共）重合体が親水性でなければならない（該ヒドロゲルを構成するために）限り、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の問題が排除されるのは明確に理解されよう。該メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）が介在する場合、共単量体として強制的に介在する。
【００４３】
本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリル酸またはアクリル酸の親水性（共）重合体は架橋ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ）から成るのが都合よく；
− メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）；および
− メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）；
の架橋共重合体からなるのがさらに都合よい。
【００４４】
該メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）は分散相の粒子に親水性および柔軟性を付与し、一方該メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）は機能的な特性を最適にする。該ＥＭＡの介在量は共重合体の親水性特性を落とさないために妥当な範囲になければならないのは明らかである。本明細書では該共重合体は重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して重量でＨＥＭＡ７７．５から８７．５（重量で８０から８５が都合よい）および重量でＥＭＡ１２．５から２２．５（重量で１５から２０が都合よい）の共重合により得られるのが都合よいと記載されている。特に都合のよい態様では、重量でＨＥＭＡ８２．５および重量でＥＭＡ１７．５の共重合により得られる。
【００４５】
このように、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリル酸共重合体は［ＨＥＭＡ］の繰り返し単位および［ＥＭＡ］の繰り返し単位を比率Ｒ：Ｒ＝［ＨＥＭＡ］／［ＥＭＡ］で含有し、比率は通常３．０から６．１であり、３．５から５であるのが都合よく、好ましい態様では４．１である。
【００４６】
該ポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］共重合体は、本明細書に記載するように、架橋している。かかる架橋は物質の粘着性およびその安定性を確保するために欠くことができない。従って、ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の共重合の間に二官能価である（少なくとも）一つの架橋剤が有効量介在しなければならない。この有効量は重量でＨＥＭＡ＋ＥＭＡ単量体１００に対し通常最大で重量で数倍、原則的には０．５から５重量％、好都合には０．５から２重量％が妥当であるのは明らかである。ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体の共単量体を構成する架橋剤の介在、続く特性、特に物理学的特性の修飾は問題ではない。
【００４７】
いずれの場合も架橋剤の介在の比率が高くなればヒドロゲルの水分含量が低下し、ガラス質の遷移温度が上昇することを当業者は気づいている。
【００４８】
本明細書では通常比率：
【００４９】
【数１】
【００５０】
該架橋剤の反応性官能基に関しては、アクリレートおよび／またはメタクリレート官能基の問題であるのが都合よい。かかる官能基を形成する多くの架橋剤、特に：
ジメタクリル酸およびジアクリル酸ブタンジオール；
ジメタクリル酸およびジアクリル酸ヘキサンジオール；
ジメタクリル酸およびジアクリル酸デカンジオール；
ジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）；
ジメタクリル酸テトラエチレングリコール；
が当業者に周知である。
【００５１】
本明細書の前記に列挙した架橋剤の介在は本発明の範囲内であり、特にＥＤＭＡの介在が推奨されるがこれは限定されるものではない。
【００５２】
従って、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体は、骨格に痕跡が明確に見出されるこの型の（または同等の型の）架橋剤により架橋される。
【００５３】
本質的に周知の方法で、少なくとも一つの重合開始剤および少なくとも一つの架橋剤の有効量の存在下ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の混合物を共重合することにより該ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体を製造する
架橋剤に関しては有効量（重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して通常重量で０．５から５、好都合には重量で０．５から２）のＥＤＭＡのごとき架橋剤が介在することが本明細書に示されている。該ＥＤＭＡはは特に０．８重量％の比で介在できる。その他の架橋剤は本明細書に示すように、該ＥＤＭＡの代わりに介在できる。
【００５４】
ＨＥＭＡ−ＥＭＡ共重合のラジカル開始剤として、特に；
亜リン酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの混合物（または別の酸化還元の組み合わせ）；
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＩＶＮ）のごときアゾ化合物、特にワコー（ＷＡＫＯ）により参照番号Ｖ６５で市販されており、展開式を以下に再現する：
【００５５】
【化１】
低毒性および分解生成物の観点からこの後者の化合物が特に好ましい。（しかしながら、該重合開始剤が非常に低量で介在し、通常ヒドロゲルの製造方法の最後で排除されることが一般に注目される）；
− ベンゾイルペルオキシドのごとき過酸化物；
を用いることができる。
【００５７】
該ラジカル重合開始剤の介在量（通常重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して重量で１以下）を熟知する方法および一般に反応混合物の重合の動力学は当業者には周知である。特に、酸素が該重合開始剤の作用を中和するので温度が上昇する前に反応混合物からそれを排除するのが非常に好ましいことは周知である。該反応混合物に不活性ガスのバブリングを行うのが非常に推奨される。加熱プログラムに関しては当業者の範囲内で最適化される。
【００５８】
従って該架橋ポリ（ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ）共重合体が本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成する物質として推奨される。
【００５９】
該共重合体の製造に関連して前記した詳細、特に介在し得る（複数の）架橋剤および（複数の）重合開始剤の特性に関連するものは、分散相の粒子を構成するのに適した別の重合体または共重合体の製造のための別の特性を有する単量体の（共）重合および架橋の方法に適用できるのは明らかである。
【００６０】
本発明の二相性組成物内で分散相の粒子は通常質量で１０から３０％の比率で介在し、質量で１５から２５％の比率で介在するのが都合よい。通常は；
【００６１】
【数２】
【００６２】
連続相は水和していると考えられるが、分散相は乾燥または平衡状態にあると考えられる。この型の比率では分散相の乾燥質量、すなわち粒子の乾燥質量を考慮するのが都合よい。
【００６３】
本明細書では通常一つの型の粒子が分散相内に介在すると記載している。しかしながら、異なる形状および／または特性等の粒子を共に用いることを本発明の範囲から排除するわけでは決してない。
【００６４】
本発明の二相性組成物の製造に関して特定の困難を生じないことを当業者はすでに理解している。本発明の第二の目的である該製造は：
− 連続相の製造（架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造が都合よい）；
− 分散相（アクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲル）の製造；
− 該連続相中の該分散相の混和および混合；
からなる。
【００６５】
連続相の製造および特に架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造、好都合には本明細書で前記した架橋率および酸濃度での製造にはなんら特別な問題を引き起こさない。
【００６６】
同様に、それ自体周知であるいずれかの方法により分散相の粒子を得ることができる。回転の対称性を有し、滑らかな表面を有する粒子、特にミクロスフェアを乳化により得ることができる。
【００６７】
粗い表面を有する断片を製造するのが推奨されていることを示したが、適当なヒドロゲルの塊を機械的に粉砕して該断片を得るのが都合よい。
【００６８】
本発明の方法の範囲内で、分散相の粒子を製造し、乾燥して連続相に加え、乾燥するのが都合よく、推奨される。
【００６９】
製造した二相性組成物を保存用に滅菌するのが都合よい。滅菌し保存する前にパッキングするのが推奨される。シリンジ内にパッキングするのが都合よい。これは使用に備える場合である。
【００７０】
従ってその最終目的により、本発明は本明細書に前記するような二相性組成物を基にした、修復手術および形成手術に有用な充填物質に関する。
【００７１】
特に安定性および非外傷性特性に関して、その連続相（架橋ＨＡが都合よい）および分散相（ヒドロゲル）の特性および一貫性のために該物質は特に高性能である。
【００７２】
特に顔面の皺、たとえば眉間の皺、頬周辺の皺、鼻―おとがいの溝状の皺を充填し、カラスの足跡等を減じるためにかかる充填物質の使用が推奨される。
【００７３】
以下の実施例で本発明を説明する。
【００７４】
連続相に関してはヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）の繊維から、分散相に関してはポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］ヒドロゲルの断片から本発明の二相性組成物を製造した。
【００７５】
ａ）連続相の製造
・細菌由来のヒアルロン酸ナトリウム（分子量：
【００７６】
【数３】
【００７７】
・ホモジナイズした該溶液に６０μｌの１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル（ＢＤＤＥ）を加える。混合物を得、ホモジナイズし、５０℃の水浴中に２時間置く。
【００７８】
次いで得られたゲルに１Ｍ 塩酸を添加して中和し、次いでＮａＨａの濃度が２０ｍｇ／ｇになるまでリン酸バッファー（ｐＨ７．２）で希釈する。
【００７９】
次いでこのゲルをリン酸塩バッファー浴中で透析により精製して、その構成物から反応しなかった架橋剤（ＢＤＤＥ）および重合体を共に除去する。
【００８０】
かかるゲルでは、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在する重合体の分子の二糖繰り返し単位の全数は０．２７である。
【００８１】
ｂ）分散相の製造
最初の工程で円盤状または棒状のアクリル酸のヒドロゲルを以下のように製造した：
８２．５ｇのメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、１７．５ｇのメタクリル酸エチル（ＥＭＡ）、１ｇの４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（ＭＯＢＰ）、０．８ｇのジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）および０．２ｇの過酸化ベンゾイルをビーカーに注いだ。
【００８２】
反応混合物をホモジナイズし、次いで２分間アルゴンをバブリングした。このようにして溶液を脱酸素し、次いで鋳型に分配し；該鋳型を：
− ４８時間、４０℃の水浴中；
− ４８時間、６０℃の水浴中；
− 次いで４８時間、１００℃のオーブン中；
に置いた。
【００８３】
得られた物質を冷却した後、鋳型から外した。
【００８４】
− 次いで鋳型から外した円盤状または棒状物質を機械的に粉砕した。このようにして得られた粉末を連続的に１００、４０および２５μｍのメッシュのふるいにかけた。２５μｍのふるいで回収された断片のみをとっておいた。次いでこれらを沸騰しているアルコール／水浴中で精製し、デカンテーションして２５μｍのふるいに残る可能性のある小型の断片を除去し、最終的に２連続の脱イオン水浴中で濯いだ。フラックス（クラス１００）存在下で乾燥した後、このようにして得た断片を最終製品に用いる前に再度２５μｍのふるいにかけた。
【００８５】
ｃ）二相性組成物の製造
ｂ）で得た乾燥断片１１ｇをａ）で得たＮａＨａの架橋ゲルに加えた。全体を混合して均質な分散物を得た。質量の比率ｍ＝断片の質量／（断片の質量＋ゲルの質量）は０．２である。
【００８６】
注射に必要な力を特徴付けるために、得られた該二相性組成物のサンプルを特に押し出し能力の試験に供した。ベルサテスト（ＶＥＲＳＡＴＥＳＴ）（メクメシン）トラクション装置を用いて該試験を実施した。
【００８７】
１２．５ｍｍ／分の圧縮速度での注射の特徴的な力は
− ３０Ｇ１／２の針では２５から３０Ｎであり；
− ２７Ｇ１／２の針では１２から１５Ｎである。
【００８８】
ｄ） 二相性組成物のパッキング
得られた分散液または懸濁液をオートクレーブで滅菌したシリンジに入れる。該分散液は特に２５Ｇから３０Ｇ１／２の針により注射可能である。
Claims (13)
- 連続相に懸濁した分散相を含んでなる生物学的適合性を有する二相性組成物であって、該分散相がアクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子からなり、該連続相がタンパク質、多糖およびその誘導体から選択した少なくとも一つの架橋重合体の水溶液であり、かつ、該（共）重合体がメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）のおよびメタクリル酸エチル（ＥＭＡ）の架橋共重合体であり、該連続相がヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される架橋重合体のヒドロゲルであることを特徴とする二相性組成物。
- 該連続相を構成するヒドロゲルが分子量１百万ダルトン以上かまたはそれに等しい該重合体から得られ、架橋剤により水酸基を介して、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在するヒアルロン酸の分子の二糖繰り返し単位の全数で定義される架橋率が０．２５から０．５０で架橋していることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 該連続相を構成するヒドロゲルが１０から２５ｍｇ／ｇの濃度で該架橋重合体を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
- ヒアルロン酸およびその塩から選択した該重合体を細菌経路により得ることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
- 該分散相の該粒子が１０から１２０μｍの最大寸法を有することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
- 該分散相の該粒子が粗い表面を呈するヒドロゲルの断片であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
- 該分散相の該粒子の水分含量が平衡状態で１０から４０重量％であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
- 該架橋共重合体がＲ＝［ＨＥＭＡ］／［ＭＥＡ］の比率で［ＨＥＭＡ］および［ＭＥＡ］の繰り返し単位を含有し、該比率Ｒが３．０から６．１であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも一つの架橋剤の有効量の存在下、
重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して；
重量でＨＥＭＡ７７．５から８７．５；および
重量でＥＭＡ１２．５から２２．５；
の反応により該架橋共重合体を得ることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の組成物。 - 該連続相中に懸濁した該粒子が質量で１０から３０％含まれることを特徴とする請求項１から９のいずれかに一項に記載の組成物。
- ・十分な連続相の製造；
・アクリル酸および／またはメタクリル酸および／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子の製造；
・十分な該連続相中の該粒子の配合および混合
からなることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。 - ヒドロゲルの塊を機械的に粉砕することにより該粒子を得ることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
- 請求項１から１０のいずれかに記載の二相性組成物を基にしていることを特徴とする修復手術および形成手術に有用な充填物質。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9808386A FR2780730B1 (fr) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
| FR98/08386 | 1998-07-01 | ||
| PCT/FR1999/001568 WO2000001428A1 (fr) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002519156A JP2002519156A (ja) | 2002-07-02 |
| JP2002519156A5 JP2002519156A5 (ja) | 2006-08-03 |
| JP4577987B2 true JP4577987B2 (ja) | 2010-11-10 |
Family
ID=9528120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000557874A Expired - Fee Related JP4577987B2 (ja) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | 修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6685963B1 (ja) |
| EP (1) | EP1091775B1 (ja) |
| JP (1) | JP4577987B2 (ja) |
| BR (1) | BR9911998B8 (ja) |
| CA (1) | CA2335928C (ja) |
| DE (1) | DE69902913T2 (ja) |
| ES (1) | ES2184462T3 (ja) |
| FR (1) | FR2780730B1 (ja) |
| WO (1) | WO2000001428A1 (ja) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7582311B1 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| FR2808026B1 (fr) * | 2000-04-25 | 2002-06-14 | Alexandre Laurent | Biomateriau a base de polymere hydrophile presentant un signal specifique en imagerie par resonance magnetique et procede de preparation d'un tel biomateriau |
| ATE407975T1 (de) * | 2000-11-28 | 2008-09-15 | Genzyme Corp | Die viskosität von polyalkylenglykol erhöhende polymere formulierungen |
| FR2819722B1 (fr) * | 2001-01-19 | 2006-11-24 | Corneal Ind | Utilisation de l'acide hyaluronique ou d'au moins l'un de ses sels dans le cadre d'un traitemnet chirurgical de la presbytie |
| US7338433B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-03-04 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding method |
| ATE458445T1 (de) * | 2002-08-28 | 2010-03-15 | Allergan Inc | Ermüdungsfeste magenbandvorrichtung |
| FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
| FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
| US8524213B2 (en) * | 2003-12-30 | 2013-09-03 | Genzyme Corporation | Polymeric materials, their preparation and use |
| AU2005208721B2 (en) | 2004-01-23 | 2010-09-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Releasably-securable one-piece adjustable gastric band |
| WO2005087147A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Endoart S.A. | Closure system for tubular organs |
| EP1750769B1 (en) * | 2004-05-20 | 2013-01-23 | Mentor Worldwide LLC | Methods for making injectable polymer hydrogels |
| WO2006023803A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Artes Medical, Inc. | Methods of administering microparticles combined with autologous body components |
| US8251888B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Mitchell Steven Roslin | Artificial gastric valve |
| JP2009507103A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | コルバー・ライフサイエンス・リミテツド | 架橋多糖およびタンパク質マトリックスならびにそれらの製造方法 |
| PL2347775T3 (pl) | 2005-12-13 | 2020-11-16 | President And Fellows Of Harvard College | Rusztowania do przeszczepiania komórek |
| US8043206B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-25 | Allergan, Inc. | Self-regulating gastric band with pressure data processing |
| US20080102123A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Schachter Deborah M | Self-gelling tunable drug delivery system |
| FR2909560B1 (fr) * | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| AU2008256819A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
| WO2009002401A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for cell collection or elimination |
| FR2918377B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2010-10-08 | Estelle Piron | Gel co-reticule de polysaccharides |
| US8318695B2 (en) * | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
| US8697044B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
| US8475815B2 (en) | 2007-10-29 | 2013-07-02 | Ayman Boutros | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof |
| US7910134B2 (en) * | 2007-10-29 | 2011-03-22 | Ayman Boutros | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof |
| US8431141B2 (en) * | 2007-10-29 | 2013-04-30 | Ayman Boutros | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof |
| US8709395B2 (en) | 2007-10-29 | 2014-04-29 | Ayman Boutros | Method for repairing or replacing damaged tissue |
| ES2709120T3 (es) | 2007-11-16 | 2019-04-15 | Aclaris Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar la púrpura |
| US8394784B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
| US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
| US8394782B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| FR2924615B1 (fr) * | 2007-12-07 | 2010-01-22 | Vivacy Lab | Hydrogel cohesif biodegradable. |
| EP2222349B1 (en) * | 2007-12-17 | 2014-03-12 | Anna Love | Soft tissue filler |
| US8002753B2 (en) | 2007-12-21 | 2011-08-23 | Nordson Corporation | Self-contained pressurized injection device |
| WO2009102465A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | President And Fellows Of Harvard College | Continuous cell programming devices |
| US9370558B2 (en) | 2008-02-13 | 2016-06-21 | President And Fellows Of Harvard College | Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices |
| WO2009146456A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | President And Fellows Of Harvard College | Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis |
| US8574629B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-11-05 | Anteis S.A. | Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエＡｌｌｅｒｇａｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｆｒａｎｃｅ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ヒアルロン酸および／またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
| US20100305397A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-12-02 | Allergan Medical Sarl | Hydraulic-mechanical gastric band |
| US20100185049A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-22 | Allergan, Inc. | Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems |
| JP4885245B2 (ja) * | 2009-01-15 | 2012-02-29 | 日本航空電子工業株式会社 | Ｒｄコンバータ及び角度検出装置 |
| US9297005B2 (en) | 2009-04-13 | 2016-03-29 | President And Fellows Of Harvard College | Harnessing cell dynamics to engineer materials |
| US20110184229A1 (en) * | 2009-05-01 | 2011-07-28 | Allergan, Inc. | Laparoscopic gastric band with active agents |
| WO2010127248A2 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Allergan, Inc. | Laparoscopic gastric band with active agents |
| US20120134968A1 (en) * | 2009-05-15 | 2012-05-31 | Nanyang Technological University | Composition for manufacturing a scaffold for tissue engineering, and a method of making it |
| CA2768552A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | President And Fellows Of Harvard College | Programming of cells for tolerogenic therapies |
| WO2011031400A2 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-17 | Allergan, Inc. | Gastric band with electric stimulation |
| US20110137112A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-06-09 | Allergan, Inc. | Gastric band with electric stimulation |
| JP2013509963A (ja) | 2009-11-09 | 2013-03-21 | スポットライト テクノロジー パートナーズ エルエルシー | 断片化ヒドロゲル |
| EP2498763A4 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-07 | Spotlight Technology Partners Llc | HYDROGELS BASED ON POLYSACCHARIDE |
| US20110171310A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
| US20110171311A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
| US20110171286A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US8840541B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-09-23 | Apollo Endosurgery, Inc. | Pressure sensing gastric banding system |
| US9610328B2 (en) | 2010-03-05 | 2017-04-04 | President And Fellows Of Harvard College | Enhancement of skeletal muscle stem cell engraftment by dual delivery of VEGF and IGF-1 |
| WO2011110894A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Allergan Industrie Sas | Fluid composition for improving skin conditions |
| HUE043344T2 (hu) | 2010-03-22 | 2019-08-28 | Allergan Inc | Térhálósított hidrogélek lágy szövet növelésére |
| US20110270024A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Self-adjusting gastric band having various compliant components |
| US9044298B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-02 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting gastric band |
| US9028394B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-05-12 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting mechanical gastric band |
| US8815228B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-08-26 | Ayman Boutros | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof |
| US20110270025A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Remotely powered remotely adjustable gastric band system |
| US8517915B2 (en) | 2010-06-10 | 2013-08-27 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| WO2011163669A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Co-delivery of stimulatory and inhibitory factors to create temporally stable and spatially restricted zones |
| US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US20120059216A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| JP6104806B2 (ja) * | 2010-10-06 | 2017-03-29 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 材料に基づく細胞治療のための注射可能孔形成性ハイドロゲル |
| WO2012064697A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | President And Fellows Of Harvard College | Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior |
| US8961393B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Gastric band devices and drive systems |
| US10647959B2 (en) | 2011-04-27 | 2020-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation |
| WO2012149358A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration |
| US9675561B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof |
| JP6062426B2 (ja) | 2011-06-03 | 2017-01-18 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | インサイチュー抗原生成癌ワクチン |
| KR102015676B1 (ko) | 2011-06-03 | 2019-10-21 | 알러간, 인코포레이티드 | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| US8876694B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-11-04 | Apollo Endosurgery, Inc. | Tube connector with a guiding tip |
| US8961394B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-sealing fluid joint for use with a gastric band |
| DK2831237T3 (en) | 2012-03-30 | 2018-03-05 | Univ Oklahoma | HIGH-MOLECULAR HEPAROSAN POLYMERS AND METHODS OF PRODUCING AND USING THEREOF |
| LT2838515T (lt) | 2012-04-16 | 2020-03-10 | President And Fellows Of Harvard College | Mezoporinės silico dioksido kompozicijos, skirtos imuninio atsako moduliavimui |
| AU2014353110B2 (en) * | 2013-11-19 | 2018-05-10 | Cornell University | Tissue scaffold materials for tissue regeneration and methods of making |
| AR099900A1 (es) | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
| JP7348708B2 (ja) | 2014-04-30 | 2023-09-21 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 組み合わせワクチン装置および癌細胞を殺滅する方法 |
| EP3620184A1 (en) | 2014-09-30 | 2020-03-11 | Allergan Industrie, SAS | Stable hydrogel compositions including additives |
| US11786457B2 (en) | 2015-01-30 | 2023-10-17 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
| WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
| RU2580568C1 (ru) * | 2015-03-02 | 2016-04-10 | Ольга Марселевна Капулер | Способ коррекции пальпебромалярной борозды |
| EP3280464A4 (en) | 2015-04-10 | 2018-09-26 | President and Fellows of Harvard College | Immune cell trapping devices and methods for making and using the same |
| CN105085708A (zh) * | 2015-07-22 | 2015-11-25 | 杭州美库生物技术有限公司 | 原性透明质酸接枝修饰聚合物及其衍生物的制备方法 |
| WO2017016917A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Galderma Sa | A process for efficient cross-linking of hyaluronic acid |
| CN109072197A (zh) | 2016-02-06 | 2018-12-21 | 哈佛学院校长同事会 | 重塑造血巢以重建免疫 |
| WO2018013797A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same |
| US10660419B2 (en) | 2016-12-15 | 2020-05-26 | Elc Management Llc | Packaged skin treatment composition and method |
| WO2019217765A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | The Johns Hopkins University | Nanofiber-hydrogel composites for cell and tissue delivery |
| AU2019265839A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-12-03 | The Johns Hopkins University | Nanofiber-hydrogel composites for enhanced soft tissue replacement and regeneration |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5723642A (en) * | 1980-07-17 | 1982-02-06 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Olefinic polymer composition containing inorganic filler |
| CS216992B1 (en) * | 1980-07-21 | 1982-12-31 | Miroslav Stol | Composite polymere material for the biological and medicinal utilitation and method of preparation thereof |
| GB8418772D0 (en) * | 1984-07-24 | 1984-08-30 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substances |
| US4654039A (en) * | 1985-06-18 | 1987-03-31 | The Proctor & Gamble Company | Hydrogel-forming polymer compositions for use in absorbent structures |
| US5007940A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-16 | American Medical Systems, Inc. | Injectable polymeric bodies |
| FR2717815A1 (fr) * | 1994-03-25 | 1995-09-29 | Gel Sciences Inc | Nouveaux polymères gélifiables à base d'acide hyaluronique et leur procédé de préparation. |
| FR2733426B1 (fr) * | 1995-04-25 | 1997-07-18 | Debacker Yves | Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique |
| EP0791857B1 (en) * | 1996-02-26 | 2000-11-15 | Agfa-Gevaert N.V. | Imaging element comprising a two-phase layer having a disperse hydrophobic photopolymerisable phase |
| EP0826381A3 (en) * | 1996-08-20 | 2000-01-19 | Menlo Care Inc. | Swollen hydrogel for sphincter augmentation or for deforming tissue and method for its synthesis |
-
1998
- 1998-07-01 FR FR9808386A patent/FR2780730B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-30 JP JP2000557874A patent/JP4577987B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 CA CA002335928A patent/CA2335928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 DE DE69902913T patent/DE69902913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EP EP99926570A patent/EP1091775B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 US US09/720,936 patent/US6685963B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 ES ES99926570T patent/ES2184462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 WO PCT/FR1999/001568 patent/WO2000001428A1/fr active IP Right Grant
- 1999-06-30 BR BRPI9911998-6B8A patent/BR9911998B8/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2780730A1 (fr) | 2000-01-07 |
| BR9911998B1 (pt) | 2013-08-20 |
| US6685963B1 (en) | 2004-02-03 |
| ES2184462T3 (es) | 2003-04-01 |
| EP1091775B1 (fr) | 2002-09-11 |
| EP1091775A1 (fr) | 2001-04-18 |
| DE69902913T2 (de) | 2003-04-30 |
| DE69902913D1 (de) | 2002-10-17 |
| BR9911998A (pt) | 2001-03-27 |
| WO2000001428A1 (fr) | 2000-01-13 |
| CA2335928A1 (fr) | 2000-01-13 |
| JP2002519156A (ja) | 2002-07-02 |
| CA2335928C (en) | 2008-03-18 |
| BR9911998B8 (pt) | 2014-07-22 |
| FR2780730B1 (fr) | 2000-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4577987B2 (ja) | 修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物 | |
| JP2002519156A5 (ja) | ||
| JP5571562B2 (ja) | 生分解性の単一相結着性親水ゲル | |
| JP5105274B2 (ja) | 生体適合性架橋ゲル | |
| Haque et al. | Super tough double network hydrogels and their application as biomaterials | |
| EP0895785B1 (en) | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith | |
| US5658329A (en) | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith | |
| Lin et al. | Polymeric hydrogels as a vitreous replacement strategy in the eye | |
| CN102548590B (zh) | 作为新填料的粘弹性凝胶 | |
| AU2004261752B2 (en) | Complex matrix for biomedical use | |
| EP1682161A1 (en) | Polymerizable emulsions for tissue engineering | |
| KR20100100915A (ko) | 의료 용도의 카르복시메틸셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜 조성물 | |
| CA2827600A1 (en) | Microgel compositions | |
| WO2008131410A1 (en) | Pva hydrogels having improved creep resistance, lubricity, and toughness | |
| Singh et al. | Designing galacturonic acid/arabinogalactan crosslinked poly (vinyl pyrrolidone)-co-poly (2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid) polymers: Synthesis, characterization and drug delivery application | |
| ZA200208717B (en) | Polyacrylamide hydrogel and its use as an endoprosthesis. | |
| JP5551873B2 (ja) | マイクロゲル粒子 | |
| Chun et al. | Viscoelasticity of hyaluronic acid dermal fillers prepared by crosslinked HA microspheres | |
| KR20180010565A (ko) | 모듈러스가 향상된 하이드로젤 및 이의 의료 용도 | |
| Zhu et al. | Inter-penetrating polymer network hydrogel tissue expanders with controlled expansion and anisotropic properties | |
| PAULINO et al. | Hyaluronic Acid Aesthetic Fillers: A Review of Rheological and Physicochemical Properties. | |
| MXPA06001060A (en) | Complex matrix for biomedical use | |
| Khalil | Biointerface Research in Applied Chemistry | |
| MXPA06008813A (en) | Biocompatible crosslinked gel | |
| WO2005085345A1 (en) | A process for preparing alcoholic polyacrylamide interpolymers in the form of biocompatible hydrogels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20060613 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060613 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100308 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100315 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100608 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100727 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100824 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |