KR20180010565A

KR20180010565A - 모듈러스가 향상된 하이드로젤 및 이의 의료 용도

Info

Publication number: KR20180010565A
Application number: KR1020160092850A
Authority: KR
Inventors: 선정윤; 김용우; 노경식; 김기준
Original assignee: 일진홀딩스 주식회사; 서울대학교산학협력단
Priority date: 2016-07-21
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2018-01-31

Abstract

본 발명은 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)가 중합되고 공유성 가교제에 의해 서로 가교된 고분자 A, 및 알지네이트가 이온성 가교제에 의해 서로 가교된 고분자 B가 상호침투된 고분자 네트워크 구조를 형성하고, 이때 상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고, 50% 내지 70%의 물 함량을 갖는 하이드로젤을 제공한다. 이에 따라 상기 하이드로젤은 생체 적합성이 뛰어나고 탄성 및 신축성이 우수하며 강도와 하중에 대한 분산력이 개선되며, 특히 기존 하이드로젤의 취약점인 모듈러스가 현저히 향상되어 의료용 생체 소재를 포함하는 다양한 의료 분야에서 활용될 수 있다.

Description

모듈러스가 향상된 하이드로젤 및 이의 의료 용도{HYDROGEL WITH IMPROVED MODULUS AND MEDICAL USES THEREOF}

본 발명은 2종의 고분자를 포함하는, 모듈러스가 향상된 하이드로젤(hydrogel) 및 이의 의료 용도에 관한 것이다.

최근 노령인구 및 활동적인 여가생활이 증가함에 따라, 무릎 관절의 반월상 연골(meniscus)이 손상되어 수술받는 사례가 증가하고 있다. 반월상 연골의 수술은 일반적으로 절제술로 수행되는데, 절제술 이후에 하중이 관절연골에 집중되어 퇴행성 변화를 유발하는 등 여러 부작용이 발생하고 있다.

이에 대한 대안으로 최근 반월상연골 이식술이 반월상연골의 영구 손상 환자들에게 적용되고 있다. 상기 이식술 중, 다공성(흡수성) 물질의 이식술은 조직재생을 자극하도록 도와주는 것이고, 비다공성(비흡수성) 물질의 이식술은 반월상연골을 영구적으로 대체하는 것이다. 현재까지는 다공성 물질의 이식술이 임상실험에서 조금 더 고무적인 결과를 나타내고 있다.

반월상연골 조직은 2상의 물질로서, 전체 중량의 26%가 고체상으로, 나머지 74%가 액체상으로 구성되어 있다. 고체상은 다공성의 투과성 구조를 갖고 있으며, 액체상은 주로 물과 전해질로 구성되어 있다. 이와 같은 반월상연골 조직이 압축힘을 받으면, 액체상은 고체상의 매트릭스를 통해 힘을 받게 된다. 이때, 고체상의 낮은 투과도 때문에 마찰저항(frictional drag)이 액체에 발생하게 되어, 액체상은 반월상연골에 적용되는 변형에 대해 저항하는 힘을 발휘할 수 있다. 또한 액체상은 압축힘을 분산시키는 역할도 할 수 있다.

이러한 반월상연골의 구성과 조성은 하이드로젤과 유사하다. 구체적으로, 가교 결합에 의해 그물 구조를 갖는 하이드로젤은 많은 친수성기를 가져 최대 90% 정도까지 물을 함유하여 생체 적합성이 뛰어나다. 하지만 대부분의 천연 고분자를 이용한 하이드로젤의 경우, 기계적 강도가 매우 취약하여 지금까지는 컨택트 렌즈나 약물 전달체와 같은 한정적인 분야에서만 활용되어 왔다(PCT 공개특허공보 WO 2011/116210호).

PCT 공개특허공보 WO 2011/116210호 (2011.09.22.)

이에 본 발명자들은, 하이드로젤의 원료와 조성 및 합성 조건 등을 예의 연구한 결과, 뛰어난 생체 적합성뿐만 아니라 높은 기계적 강도를 갖는 하이드로젤을 발명하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 뛰어난 생체 적합성 및 높은 기계적 강도를 갖는 하이드로젤을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 하이드로젤의 의료 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 하이드로젤의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)가 중합되고 공유성 가교제(covalent crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 A, 및 알지네이트(alginate)가 이온성 가교제(ionic crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 B가 상호침투된 고분자 네트워크(interpenetrating polymer network; IPN) 구조를 형성하는 하이드로젤로서, 상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고, 상기 하이드로젤이 하기 수학식 1로 표시되는 물 함량으로 50% 내지 70%를 갖는, 하이드로젤을 제공한다:

[수학식 1]

물 함량(%) = [물 중량 / (HEMA 중량 + 알지네이트 중량 + 물 중량)] x 100.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 하이드로젤을 포함하는 의료용 생체 소재를 제공한다.

상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명은 (1) 물에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 및 알지네이트(alginate)를 용해시켜 전구 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 전구 용액에 중합개시제와 공유성 가교제를 첨가하여, HEMA가 중합되고 공유성 가교된 하이드로젤을 얻는 단계; 및 (3) 상기 공유성 가교된 하이드로젤을, 이온성 가교제를 함유하는 용액에 첨가하여 알지네이트를 이온성 가교시키는 단계를 포함하되, 상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고, 상기 수학식 1로 표시되는 물 함량이 50% 내지 70%인, 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 하이드로젤은 독성이 없는 고분자와 천연의 재료를 사용하여 생체 적합성이 뛰어나고, 하이드로젤에 포함되는 2종의 고분자가 상호침투된 고분자 네트워크 구조를 형성하여 탄성 및 신축성이 우수하다.

특히 본 발명의 하이드로젤은 공유성 가교 결합을 통해 강도가 개선되고 이온성 가교 결합을 통해 하중에 대한 분산력이 향상됨으로써, 기존 하이드로젤의 취약점인 모듈러스를 현저히 향상시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 하이드로젤은 의료용 생체 소재를 포함하는 다양한 의료 분야에서 활용될 수 있으며, 특히 인공 반월상연골의 재료로서 매우 유용하다.

도 1은 실시예 1에 따라 2종의 고분자를 배합시킨 하이드로젤의 스트레인(strain)-스트레스(stress) 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 2a 및 2b는 실시예 2에 따라 이온성 가교제로서 CaSO₄의 첨가량을 변화시켜 얻은 하이드로젤의 스트레인-스트레스 곡선 및 모듈러스(modulus)를 각각 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 실시예 3에 따라 이온성 가교제로서 Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 변화시켜 얻은 하이드로젤의 스트레인-스트레스 곡선 및 모듈러스를 각각 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 4에 따라 공유성 가교 반응과 이온성 가교 반응을 순차적으로 수행하여 얻은 하이드로젤의 스트레인-스트레스 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 5a 및 5b는 실시예 5에 따라 공유성 가교제의 첨가량을 변화시켜 얻은 하이드로젤의 스트레인-스트레스 곡선 및 모듈러스를 각각 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 6에 따라 알지네이트와 HEMA 간의 중량비 및 이온성 가교제의 농도를 변화시켜 얻은 하이드로젤의 스트레인-스트레스 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 7에 따라 인산완충용액(PBS)에 침지되기 전과 후의 하이드로젤의 모듈러스 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 8에 따라 침지 공정을 고온에서 수행하여 얻은 하이드로젤의 PBS 침지 이후의 모듈러스를, 침지를 고온에서 수행하지 않고 얻은 하이드로젤의 모듈러스와 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 하이드로젤의 형성 과정의 일례를 도식화하여 나타낸 것이다(a: 공유성 가교 단계, b: 이온성 가교 단계, 및 c: 최종 하이드로젤).

본 발명의 하이드로젤은 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)가 중합되고 공유성 가교제(covalent crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 A, 및 알지네이트(alginate)가 이온성 가교제(ionic crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 B가, 상호침투된 고분자 네트워크(interpenetrating polymer network; IPN) 구조를 형성하고, 이때 상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고, 상기 하이드로젤이 하기 수학식 1로 표시되는 물 함량으로 50% 내지 70%를 갖는다:

[수학식 1]

상기 수학식 1에서 물 중량, HEMA 중량 및 알지네이트 중량은 하이드로젤을 구성하는데 사용된 물, HEMA 및 알지네이트의 중량을 각각 의미한다.

도 9의 (c)는 본 발명의 하이드로젤의 구성을 도식화하여 나타낸 것이다.

이하, 도면을 참조하여 하이드로젤의 각 구성성분을 구체적으로 설명한다.

상기 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)는 중합되어 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트)(pHEMA)을 형성하며 물에 녹아 하이드로젤을 형성할 수 있다.

상기 pHEMA는 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 합성 고분자로서, 물 흡수량이 살아 있는 인체 조직과 유사하고, 생체 불활성으로 안정성이 높으며, 열에 의한 멸균도 가능하다. 특히, pHEMA는 합성 고분자이면서도 비독성, 생체적합성, 팽윤성 뿐만 아니라, 세포 영양학적/생물학적 요구도 만족시키는 물질로 알려져 있다.

또한, pHEMA는 주사슬이 C와 H로만 구성되어 있는 불포화 탄화수소로서 소수성을 띠고 있으나, 곁사슬로서 친수성의 하이드록실기(-OH)와 에스터기(-COO-)를 구비하여, 팽윤 상태에서는 다량의 물을 흡수한 상태를 유지하므로 인체의 조직과 유사한 조성을 가질 수 있다.

이와 같이 pHEMA는 재료의 안정성으로 인하여, 각막 이식, 심혈관 이식, 컨택트렌즈, 조직 수술, 치과 수술 등의 소재로도 활용된다.

다만, 순수한 pHEMA만을 이용하여 제조한 하이드로젤은 강도, 신축성, 탄성계수 등의 기계적 특성이 부족한 단점이 있다.

상기 알지네이트(alginate)는 알긴(algin) 또는 알긴산(alginic acid)으로도 불리는 음이온성 다당류(polysaccharide)로 이루어진 고분자이다.

알지네이트는 갈색의 해조류에서 추출한 음이온성 천연 고분자로서, 낮은 세포 독성과 풍부한 자연 저장량으로 인해 생체재료로서 적합하다. 또한, 알지네이트는 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 철 등과 같은 금속 양이온과 결합하여 가교된 하이드로젤을 쉽게 형성할 수 있다. 또한, 알지네이트는 가역적인 결합인 이온성 가교 결합을 하므로 에너지 분산 특성이 우수하다.

순수한 알지네이트는 β-D-만누로네이트(β-D-mannuronate)와 이의 C5 에피머(epimer)인 α-L-글루로네이트(α-L-guluronate)를 모노머 단위로서 포함하는 선형 고분자이다. 구체적으로, 알지네이트는 β-D-만누로네이트가 단일 중합된 M-블록, α-L-글루로네이트가 단일 중합된 G-블록, 및 β-D-만누로네이트와 α-L-글루로네이트가 교대 공중합된 MG-블록을 가질 수 있다. 이 중 G-블록은 Ca²⁺, Mg²⁺, Al³⁺, Fe³⁺ 등의 양이온에 의한 이온성 가교 결합이 가능한 것으로 알려져 있다.

상기 공유성 가교제(covalent crosslinker)는 HEMA가 중합된 사슬, 즉 pHEMA 사슬들을 공유성 가교시킨다. 구체적으로, 상기 공유성 가교제는 양 말단에 반응기를 가져, pHEMA의 곁사슬에 존재하는 관능기(functional group), 예를 들어 하이드록시에틸기와 반응하여 공유 결합을 형성함으로써, pHEMA의 사슬들 간에 공유성 가교 결합을 형성시킬 수 있다.

특히, 상기 공유성 가교 결합으로 인해 하이드로젤의 강도와 모듈러스와 같은 기계적 특성이 향상될 수 있다. 다만, 공유성 가교 결합의 비율이 너무 높을 경우에는 이온 확산을 위한 통로가 좁아져서 모듈러스를 오히려 저하시킬 수 있다.

상기 공유성 가교제는 2관능기 이상의 아크릴계 화합물, 비닐계 화합물, 알릴계 화합물 및 메타크릴계 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종일 수 있다. 또한, 상기 공유성 가교제는 비닐기, 알릴기, 아크릴기, 메타크릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종 이상의 관능기를 갖는 화합물일 수 있다.

예를 들어, 상기 공유성 가교제는 2관능기의 아크릴계 화합물일 수 있다.

구체적인 예로서, 상기 공유성 가교제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm), 에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(EGDMA), 및 트라이에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(TEGDMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 이온성 가교제(ionic crosslinker)는 알지네이트(alginate) 사슬들을 이온성 가교시킨다. 구체적으로, 상기 이온성 가교제는 양이온을 가져, 알지네이트의 M-블록에 존재하는 음이온과 반응하여 이온성 결합을 형성함으로써, 알지네이트의 사슬들 간에 이온성 가교 결합을 형성할 수 있다.

특히, 상기 이온성 결합은 강한 화학적 결합이 아닌 약한 물리적 결합으로서, 결합이 끊어진 후에 다시 회복될 수 있는 가역적인(reversible) 특성을 갖기 때문에, 에너지 분산(energy dissipation)을 증진시켜 하이드로젤의 강도, 탄성계수 및 신축성을 향상시킬 수 있다.

이에 따라, 본 발명의 하이드로젤은 공유성 가교뿐만 아니라 이온성 가교됨으로써 더욱 강도(stiffness)가 향상될 수 있다.

상기 이온성 가교제는 2가 또는 3가 이상의 금속 양이온을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 이온성 가교제는 3가 이상의 금속 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2가의 금속 양이온에 의해 이온성 가교된 하이드로젤보다, 3가의 금속 양이온에 의해 이온성 가교된 하이드로젤은 3~4배 더 높은 탄성계수를 가질 수 있다. 특히, 3가의 금속 양이온인 철 이온(Fe³⁺)은 인체 내에 존재하는 성분이므로 생체 적합성 면에서 바람직하다.

상기 하이드로젤은 HEMA가 중합되고 공유성 가교된 고분자 A, 및 알지네이트가 이온성 가교된 고분자 B가, 상호침투된 고분자 네트워크(interpenetrating polymer network)를 형성하는 구조를 갖는다.

즉, 상기 HEMA가 중합된 사슬(pHEMA 사슬)들은 공유성 가교에 의해 강도가 높고 촘촘한 그물 형태를 형성하고, 여기에 알지네이트 사슬이 침투하여 가역적인 이온성 가교를 형성함으로써, 상호침투된 고분자 네트워크 구조를 형성할 수 있다.

상기 하이드로젤은 이와 같은 상호침투된 고분자 네트워크 구조를 가짐으로써, 외부에서 변형력이 가해질 때, 상대적으로 약한 결합(즉, 알지네이트 사슬들 간의 이온성 가교 결합)이 끊어지면서 에너지를 분산시키고, 이때 상대적으로 강한 결합(즉 pHEMA 사슬들 간의 공유성 가교 결합)이 변형력을 견딜 수 있다. 또한 변형력이 사라지면, 가역적인 결합(즉, 알지네이트 사슬들 간의 이온성 가교 결합)이 다시 회복됨으로써, 하이드로젤이 높은 탄성 및 신축성을 발휘할 수 있다.

상기 하이드로젤 내에는 공유성 가교 결합과 이온성 가교 결합 외에도 수소 결합, 반데르발스힘에 의한 결합, 소수성 상호 작용에 의해 결합 등이 존재하며, 이와 같은 물리적 결합과 화학적 결합에 의해 2종의 고분자 사슬이 3차원적으로 네트워크를 형성하여 새로운 기계적, 화학적 및 전기적 특성을 나타낼 수 있다.

상기 하이드로젤은 특정 조성 범위로 구성될 때, 보다 바람직한 물성을 나타낼 수 있다.

먼저, 상기 하이드로젤은 상기 수학식 1로 표시되는 물 함량을 50% 내지 70%의 범위, 50% 내지 65%의 범위, 50% 내지 60%의 범위, 55% 내지 70%의 범위, 60% 내지 70%의 범위, 또는 55% 내지 65%의 범위로 가질 수 있다. 하이드로젤 내의 물 함량이 상기 바람직한 범위 내일 때, 본 발명이 목적하는 물성 발현 면에서 보다 유리하다.

상기 HEMA와 알지네이트는 1:0.02 내지 1:0.15의 중량비, 1:0.02 내지 1:0.13의 중량비, 1:0.02 내지 1:0.11의 중량비, 1:0.02 내지 1:0.09의 중량비, 1:0.02 내지 1:0.07의 중량비, 1:0.03 내지 1:0.15의 중량비, 1:0.04 내지 1:0.15의 중량비, 1:0.05 내지 1:0.15의 중량비, 1:0.05 내지 1:0.13의 중량비, 1:0.05 내지 1:0.11의 중량비, 1:0.05 내지 1:0.09의 중량비, 또는 1:0.05 내지 1:0.07의 중량비로 하이드로젤에 포함될 수 있다.

상기 바람직한 범위와는 달리 HEMA 대비 알지네이트가 너무 적은 비율로 혼합될 경우 이온성 가교의 비율이 줄어들어 물성이 저하될 우려가 있고, 알지네이트가 너무 많은 비율로 혼합될 경우 소수성의 HEMA 중합체와의 상분리 및 점도 상승이 발생하여 젤 특성이 저하될 수 있다.

또한 상기 HEMA의 중합체와 상기 알지네이트의 분자량은 특별히 한정되지 않으며, HEMA와 알지네이트의 중량비가 상기 바람직한 범위 내일 때 HEMA의 중합체와 알지네이트의 분자량과 관계없이 본 발명의 하이드로젤의 물성이 달성될 수 있다.

상기 공유성 가교제는 상기 HEMA 1 중량부 대비 0.001 내지 0.5 중량부, 0.001 내지 0.2 중량부, 0.001 내지 0.1 중량부, 0.001 내지 0.05 중량부, 0.001 내지 0.01 중량부, 또는 0.001 내지 0.005 중량부로 하이드로젤에 포함될 수 있다.

상기 바람직한 범위 내의 양으로 공유성 가교제가 사용될 때, 하이드로젤의 기계적 특성 발현이 충분하게 되고, 이온 확산의 통로가 적절하여 원하는 모듈러스를 달성할 수 있다.

바람직한 일례에 따르면, 상기 공유성 가교제가 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm)이고, 이때 상기 MBAAm는 상기 HEMA 1 중량부 대비 0.001 내지 0.005 중량부, 0.002 내지 0.005 중량부, 0.003 내지 0.005 중량부, 0.004 내지 0.005 중량부, 0.001 내지 0.004 중량부, 0.001 내지 0.003 중량부, 0.001 내지 0.002 중량부, 또는 0.002 내지 0.003 중량부로 포함될 수 있다.

바람직한 다른 예에 따르면, 상기 공유성 가교제가 MBAAm이고, 상기 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하며, 상기 HEMA와 상기 알지네이트는 1:0.02 내지 1:0.07의 중량비로 포함될 수 있다.

한편, 상기 이온성 가교제는 하이드로젤 제조시에 금속 양이온의 염의 형태로 첨가될 수 있다.

상기 이온성 가교제, 예를 들어, 상기 금속 양이온의 염은 상기 알지네이트 1 중량부 대비 0.05 내지 1의 중량부, 0.1 내지 1의 중량부, 0.1 내지 0.9 중량부, 0.1 내지 0.8의 중량부, 0.1 내지 0.7의 중량부, 0.1 내지 0.6 중량부, 또는 0.1 내지 0.5 중량부로 하이드로젤에 포함될 수 있다.

상기 하이드로젤은 우수한 기계적 특성(모듈러스, 강도, 인성 등)을 갖는다.

특히, 상기 하이드로젤은 종래의 하이드로젤보다 현저히 높은 모듈러스(modulus)를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤은 3 MPa 이상, 4 MPa 이상, 5 MPa 이상, 6 MPa 이상, 나아가 7 MPa 이상의 모듈러스를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 하이드로젤은 3 MPa 내지 15 MPa의 범위, 5 내지 15 MPa의 범위, 7 내지 15 MPa의 범위, 3 내지 13 MPa의 범위, 3 내지 11 MPa의 범위, 5 내지 13 MPa의 범위, 5 내지 11 MPa의 범위, 또는 7 내지 9 MPa의 범위의 모듈러스를 가질 수 있다.

또한, 상기 하이드로젤은 인체의 혈액 유동과 같은 환경 안에서 이온 교환이 일어나더라도 높은 모듈러스를 유지할 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤은, 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS)에 24시간 침지 후에도, 3 MPa 이상, 4 MPa 이상, 5 MPa 이상, 6 MPa 이상, 나아가 7 MPa 이상의 모듈러스를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 PBS에 24시간 침지 후에 3 MPa 내지 15 MPa의 범위, 5 내지 15 MPa의 범위, 7 내지 15 MPa의 범위, 3 내지 13 MPa의 범위, 3 내지 11 MPa의 범위, 5 내지 13 MPa의 범위, 5 내지 11 MPa의 범위, 또는 7 내지 9 MPa의 범위의 모듈러스를 가질 수 있다.

또한 상기 하이드로젤은 우수한 강도(strength)를 가지며, 예를 들어, 상기 하이드로젤은 3 MPa 이상, 4 MPa 이상, 5 MPa 이상, 6 MPa 이상, 나아가 7 MPa 이상의 강도를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 하이드로젤은 3 내지 10 MPa의 범위, 5 내지 8 MPa의 범위, 또는 7 내지 8 MPa의 범위의 강도를 가질 수 있다.

또한, 상기 하이드로젤은 우수한 인성(toughness)을 가지며, 예를 들어, 상기 하이드로젤은 500 J/m² 이상, 600 J/m² 이상, 700 J/m² 이상, 800 J/m² 이상, 나아가 900 J/m² 이상의 인성을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 하이드로젤은 500 내지 1500 J/m²의 범위, 500 내지 1400 J/m²의 범위, 500 내지 1300 J/m²의 범위, 600 내지 1300 J/m²의 범위, 600 내지 1200 J/m²의 범위, 700 내지 1300 J/m²의 범위, 700 내지 1200 J/m²의 범위, 800 내지 1200 J/m²의 범위, 900 내지 1200 J/m²의 범위, 또는 1000 내지 1200 J/m²의 인성을 가질 수 있다.

바람직한 일례에 따르면, 상기 하이드로젤의 공유성 가교제가 MBAAm이고 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하며, 상기 하이드로젤이 3 내지 15 MPa의 모듈러스(modulus)를 가질 수 있다. 또한, 이때 상기 하이드로젤은 5 내지 8 MPa의 강도(strength)를 가질 수 있고, 또한 500 내지 1500 J/m²의 인성(toughness)을 가질 수 있다.

바람직한 다른 예에 따르면, 상기 하이드로젤의 공유성 가교제가 MBAAm이고 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하며, 상기 하이드로젤이 인산완충용액(PBS)에 24시간 침지 후에 7 내지 9 MPa의 모듈러스(modulus)를 가질 수 있다. 또한, 이때 상기 하이드로젤은 5 내지 8 MPa의 강도(strength)를 가질 수 있고, 또한 500 내지 1500 J/m²의 인성(toughness)을 가질 수 있다.

또한, 상기 하이드로젤은 뛰어난 생체 적합성을 갖는다.

앞서 설명한 바와 같은 물성으로 인해, 본 발명의 하이드로젤은 의료 분야에서 다양하게 활용될 수 있다. 즉, 상기 하이드로젤은 높은 모듈러스와 탄성 및 신축성을 요구하는 의료용 생체 소재로서 활용될 수 있다.

예를 들어, 상기 하이드로젤은 섬유성 관절이나 연골성 관절 등의 관절 계통이나 연골 또는 디스크 등에 의료용 생체 소재로서 적용될 수 있다.

이에 본 발명은 상기 하이드로젤을 포함하는 의료용 생체 소재를 제공한다.

특히, 상기 의료용 생체 소재는 인공 반월상연골(meniscus)일 수 있다.

반월상연골은 그 구조와 기능 특성상 무릎에 전달되는 하중을 분산시키고 지탱하는 역할을 담당하므로, 다른 조직에 비하여 매우 높은 파괴인성과 탄성계수가 요구될 뿐만 아니라, 생체적합성이 요구되는데, 본 발명의 하이드로젤은 이와 같은 요구 조건을 충족시킬 수 있다.

본 발명의 하이드로젤은 (1) 물에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 및 알지네이트(alginate)를 용해시켜 전구 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 전구 용액에 중합개시제와 공유성 가교제를 첨가하여, HEMA가 중합되고 공유성 가교된 하이드로젤을 얻는 단계; 및 (3) 상기 공유성 가교된 하이드로젤을, 이온성 가교제를 함유하는 용액에 첨가하여 알지네이트를 이온성 가교시키는 단계를 포함하되, 상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고, 상기 수학식 1로 표시되는 물 함량이 50% 내지 70%인 방법에 의해 제조된다.

도 9는 본 발명의 하이드로젤의 형성 과정의 일례를 도식화하여 나타낸 것이다. 이하, 도 9를 참조하여 각 제조 단계별로 구체적으로 설명한다.

상기 단계 (1)에서는, 물에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 및 알지네이트(alginate)를 용해시켜 전구 용액을 제조한다.

상기 HEMA와 상기 알지네이트는 1:0.02 내지 1:0.15의 중량비, 또는 앞서의 하이드로젤의 설명에서 예시한 보다 구체적인 중량비로 물에 용해될 수 있다.

또한, 상기 전구 용액 내의 고분자와 물 간의 중량비율은 상기 수학식 1로 표시되는 물 함량이 50% 내지 70%의 범위, 또는 앞서의 하이드로젤의 설명에서 예시한 보다 구체적인 범위가 되도록 조절할 수 있다.

상기 단계 (2)에서는, 앞서 수득한 전구 용액에 중합개시제와 공유성 가교제를 첨가하여, HEMA가 중합되고 공유성 가교된 하이드로젤을 얻는다(도 9의 (a) 참조).

상기 공유성 가교제는 2관능기 이상의 아크릴계 화합물, 비닐계 화합물, 알릴계 화합물 및 메타크릴계 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

또한 상기 공유성 가교제는 비닐기, 알릴기, 아크릴기, 메타크릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 관능기를 갖는 화합물일 수 있다. 예를 들어, 상기 공유성 가교제는 2관능기의 아크릴계 화합물일 수 있다.

구체적인 예로서, 상기 공유성 가교제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm), 에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(EGDMA), 트라이에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(TEGDMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 공유성 가교제는 앞서 하이드로젤의 설명에서 예시한 첨가량 범위로 전구 용액에 첨가될 수 있다.

상기 중합개시제는 특별히 한정되지는 않으나 예를 들어 과황산암모늄(ammonium persulfate)을 사용할 수 있다. 상기 중합개시제는 상기 HEMA 1 중량부 대비 0.0001 내지 0.01 중량부의 범위로 첨가될 수 있다.

또한 상기 전구 용액에는 그 외에도 가속제 등을 추가로 첨가할 수 있다.

본 단계에서 전구 용액은 공유성 가교를 통해 젤화되며, 이때 상기 젤화를 몰드 내에서 수행하여 원하는 형상의 하이드로젤을 제조할 수 있다.

상기 단계 (3)에서는, 상기 공유성 가교된 하이드로젤을, 이온성 가교제를 함유하는 용액에 첨가하여 알지네이트를 이온성 가교시킨다(도 9의 (b) 및 (c) 참조).

본 제조방법에서처럼 공유성 가교 결합을 통해 1차적으로 젤화시킨 다음에 이온성 가교 결합을 수행하여 2단계로 젤화시키는 경우가, 전구 용액에 공유성 가교제와 이온성 가교제를 동시에 투입하는 경우보다, 보다 균일한 하이드로젤을 형성하는데 유리하며, 이에 따라 하이드로젤의 모듈러스를 향상시킬 수 있다.

상기 이온성 가교제는 2가 또는 3가 이상의 금속 양이온을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 3가 이상의 금속 양이온을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 3가 이상의 금속 양이온은 철 이온(Fe³⁺)일 수 있다.

따라서, 상기 이온성 가교제를 함유하는 용액은 2가 또는 3가 이상의 금속 양이온을 포함하는 화합물, 예를 들어, Fe(NO₃)₃, FeCl₃ 등을 물에 용해시켜 제조할 수 있다.

상기 이온성 가교제를 함유하는 용액은 0.1M 내지 10M의 범위, 1M 내지 8M의 범위, 1M 내지 7M의 범위, 1M 내지 6M의 범위, 2M 내지 8M의 범위, 2M 내지 7M의 범위, 2M 내지 6M의 범위, 3M 내지 8M의 범위, 3M 내지 7M의 범위, 또는 3M 내지 6M의 범위의 농도를 가질 수 있다. 상기 바람직한 범위 내일 때, 2차 젤화 반응에서 젤에 확산되는 이온의 양이 충분할 수 있다.

한편, 이온성 가교 결합을 증가시키기 위해서는, 이온성 가교 결합의 자리를 증가시키는 것도 중요하므로, 하이드로젤에 포함되는 알지네이트의 양도 함께 고려하는 것이 좋다. 바람직한 일례로서, 상기 이온성 가교제를 함유하는 용액이 3M 내지 6M의 범위의 농도를 갖고, 이때 하이드로젤 내에는 HEMA와 알지네이트가 1:0.02 내지 0.07의 중량비로 사용될 수 있다.

또한, 상기 이온성 가교제를 함유하는 용액은 상온 내지 100℃의 범위, 상온 내지 90℃의 범위, 30℃ 내지 100℃의 범위, 30℃ 내지 90℃의 범위, 30℃ 내지 80℃의 범위, 40℃ 내지 80℃의 범위, 50℃ 내지 80℃의 범위, 40℃ 내지 90℃의 범위, 50℃ 내지 90℃의 범위, 또는 50℃ 내지 70℃의 범위의 온도를 가질 수 있다.

바람직하게는 용액을 상온 보다 높은 온도, 예를 들어 60℃의 온도로 맞추어 고온 침지(soaking) 공정을 수행하는 것이 좋다.

상기와 같은 고온 침지를 거쳐 제조된 하이드로젤은 인체의 혈액 유동 안에서 이온 교환된 후에도 높은 모듈러스를 유지할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 단 이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되지는 않는다.

비교예 1: 하이드로젤의 제조 (단일 고분자)

단계 (1) 전구 용액의 제조

탈이온수에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)를 첨가하고 충분히 용해시켜 전구 용액을 제조하였다. 이때 상기 수학식 1에 따르는 물 함량이 64%, 68%, 또는 72%가 되도록 조절하였다.

단계 (2) 공유성 가교 결합

앞 단계에서 얻은 전구 용액에 공유성 가교제로서 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm), 중합개시제로서 0.1M 과황산암모늄(ammonium persulfate), 및 가속제로서 테트라메틸렌다이아민(tetramethylethylenediamine, TEMED)을 첨가하였다. 이때 상기 MBAAm의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00271 중량부이고, 상기 중합개시제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00106 중량부이었으며, 상기 가속제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00362 중량부이었다.

이후 반응액을 60㎜×40㎜×3㎜의 유리 틀에 붓고, 슬라이드 글라스로 덮어서 산소와의 접촉을 차단한 뒤, 8W 파워의 자외선 조사 장치에 의해 365nm 파장에서 1시간 동안 젤화시켰다. 젤화 이후, 24시간 동안 상온에서 안정화시켜, HEMA가 중합되고 공유 결합된 하이드로젤을 얻었다.

수득한 3종류의 하이드로젤에 대하여 모듈러스를 측정한 결과 최대 약 12 kPa에 불과하였다.

실시예 1: 하이드로젤의 제조 (2종 고분자 혼합)

단계 (1) 전구 용액의 제조

탈이온수에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 및 알지네이트(alginate)를 첨가하고 충분히 용해시켰다. 이때 상기 수학식 1에 따르는 물 함량이 60.6%가 되도록 조절하고, 알지네이트를 HEMA 1 중량부 대비 0.03 중량부로 사용하여, 전구 용액을 수득하였다.

단계 (2) 공유성 가교 결합 및 이온성 가교 결합

앞 단계에서 얻은 전구 용액에 공유성 가교제로서 MBAAm, 중합개시제로서 0.1M 과황산암모늄, 가속제로서 TEMED, 및 이온성 가교제로서 CaSO₄를 첨가하였다. 이때 상기 MBAAm의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00271 중량부이고, 상기 중합개시제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00106 중량부이었으며, 상기 가속제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00362 중량부이었고, 상기 CaSO₄의 첨가량은 알지네이트 1 중량부 대비 0.20475 중량부이었다.

이후 반응액을 60㎜×40㎜×3㎜의 유리 틀에 붓고, 슬라이드 글라스로 덮어서 산소와의 접촉을 차단한 뒤, 8W 파워의 자외선 조사 장치에 의해 365nm 파장에서 1시간 동안 젤화시켰다. 젤화 이후, 24시간 동안 상온에서 안정화시켜, 공유 결합 및 이온 결합된 하이드로젤을 얻었다.

그 결과 수득한 하이드로젤에 대한 스트레인-스트레스 곡선을 도 1에 나타내었다. 도 1의 곡선으로부터 모듈러스를 계산한 결과 약 23 kPa이 얻어졌으며, 이로서 HEMA와 알지네이트를 함께 포함하는 하이드로젤이 앞서 비교예 1에서 HEMA가 단일 중합된 고분자(pHEMA)만을 포함하는 하이드로젤보다 모듈러스가 훨씬 향상되었음을 알 수 있다.

실시예 2: 하이드로젤의 제조 (이온성 가교제의 첨가량)

상기 실시예 1과 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 59.2%가 되도록 조절하고, 공유성 가교제인 MBAAm의 첨가량을 HEMA 1 중량부에 대해 0.01446 중량부로 조절하고, 이온성 가교제로서 CaSO₄를 알지네이트 1 중량부에 대해 0.0912 중량부, 0.1824 중량부, 또는 0.3648 중량부로 사용하였다.

그 결과 수득한 3종의 하이드로젤에 대하여, 스트레인-스트레스 및 모듈러스를 측정하여 도 2a 및 2b에 각각 나타내었다.

실시예 3: 하이드로젤의 제조 (이온성 가교제의 변화)

상기 실시예 1과 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 59.2%가 되도록 조절하고, 공유성 가교제인 MBAAm의 첨가량을 HEMA 1 중량부에 대해 0.01446 중량부로 조절하고, 이온성 가교제로서 250㎕의 Fe(NO₃)₃·9H₂O 용액을 0.1M, 0.5M 또는 1.0M의 농도로 제조하여 사용하였다.

그 결과 수득한 3종의 하이드로젤에 대하여, 스트레인-스트레스 및 모듈러스를 측정하여 도 3a 및 3b에 각각 나타내었다. 도 3a 및 3b에서 보듯이, 이온성 가교제로서 1.0M 농도의 Fe(NO₃)₃·9H₂O 용액을 사용한 경우 하이드로젤의 모듈러스가 가장 높았다. 특히, 이 경우 앞서 실시예 2에서 이온성 가교제로서 2가의 금속 양이온(Ca²⁺)을 이용한 하이드로젤보다 모듈러스가 훨씬 향상되었음을 확인할 수 있다.

실시예 4: 하이드로젤의 제조 (2단계 가교)

단계 (1) 전구 용액의 제조

상기 실시예 1의 단계 (1)과 동일한 절차를 반복하여 전구 용액을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 59.2%가 되도록 조절하고, HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.03으로 조절하였다.

단계 (2) 공유성 가교 결합

앞 단계에서 얻은 전구 용액에 공유성 가교제로서 MBAAm, 중합개시제로서 0.1M 과황산암모늄, 및 가속제로서 TEMED를 첨가하였다. 이때, MBAAm의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.003643 중량부이었고, 상기 중합개시제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00106 중량부이었으며, 상기 가속제의 첨가량은 HEMA 1 중량부 대비 0.00362 중량부이었다.

이후 반응액을 60㎜×40㎜×3㎜의 유리 틀에 붓고, 슬라이드 글라스로 덮어서 산소와의 접촉을 차단한 뒤, 8W 파워의 자외선 조사 장치에 의해 365nm 파장에서 1시간 동안 젤화시켰다. 젤화 이후, 24시간 동안 상온에서 안정화시켜, 공유 결합된 하이드로젤을 얻었다.

단계 (3) 이온성 가교 결합

이온성 가교제로서 Fe(NO₃)₃를 물에 녹여 1M Fe(NO₃)₃ 용액을 제조하였다. 앞 단계에서 얻은 공유 결합된 하이드로젤을 1M Fe(NO₃)₃ 용액에 18시간 동안 침지(soaking)하여, Fe³⁺ 양이온을 하이드로젤 내부에 확산시킴으로써 알지네이트를 이온성 가교 결합시켰다.

상기 2단계 가교를 거쳐 수득한 하이드로젤에 대하여, 모듈러스를 측정하여 도 4에 나타내었다. 또한 비교를 위해, 상기와 동일한 절차를 반복하되, 공유성 가교 결합과 이온성 가교 결합 단계를 분리하지 않고 통합적으로 수행하고, 이때 이온성 가교제로서 250㎕의 1M Fe(NO₃)₃·9H₂O 용액을 사용하여 제조한 하이드로젤의 모듈러스를 도 4에 함께 나타내었다.

도 4에서 보듯이, 공유성 가교 결합과 이온성 가교 결합 단계를 분리한 경우가 이들 가교 결합을 동시에 수행한 경우보다 하이드로젤의 모듈러스가 현저히 향상되었음을 확인할 수 있다.

실시예 5: 하이드로젤의 제조 (공유성 가교 비율)

상기 실시예 4와 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 58.4%가 되도록 조절하고, HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.04로 조절하고, 공유성 가교제인 MBAAm의 첨가량을 HEMA 1 중량부에 대해 0.003643 중량부, 0.007286 중량부, 또는 0.014571 중량부로 하였다.

그 결과 수득한 3종의 하이드로젤에 대하여, 스트레인-스트레스 및 모듈러스를 측정하여 도 5a 및 5b에 각각 나타내었다. 도 5a 및 5b에서 보듯이, MBAAm의 첨가량이 HEMA 1 중량부 대비 0.003643 중량부인 경우에 하이드로젤의 모듈러스가 가장 우수하였다. 이는 공유성 가교 결합의 비율이 적절할 경우 이온 확산의 통로가 증가하여 모듈러스가 향상되기 때문인 것으로 추측된다.

실시예 6: 하이드로젤의 제조 (이온성 가교 비율)

상기 실시예 4와 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 58.4%가 되도록 조절하고, 공유성 가교제인 MBAAm의 첨가량을 HEMA 1 중량부에 대해 0.003643 중량부로 조절하고, (i) HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.03으로 조절하고, Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 1M로 제조하여 침지를 수행하거나, (ii) HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.04으로 조절하고, Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 1M로 제조하여 침지를 수행하거나, 또는 (iii) HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.06으로 조절하고, Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 5M로 제조하여 침지를 수행하였다.

그 결과 수득한 3종류의 하이드로젤에 대하여, 모듈러스를 측정하여 도 6에 나타내었다. 도 6에서 보듯이, 알지네이트의 양을 늘려 이온성 가교 결합 자리를 증가시키고 Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 높여 이온성 가교제의 양을 증가시킨 (iii)의 경우에 하이드로젤의 모듈러스가 현저히 증가하였다.

실시예 7: 하이드로젤의 제조 (이온 손실 평가)

상기 실시예 4와 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, 상기 수학식 1에 따른 물 함량이 57.7%가 되도록 조절하고, HEMA와 알지네이트의 중량비를 1 : 0.06으로 조절하고, Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 5M로 제조하여 침지를 수행하였다. 상기 조건으로 수득한 하이드로젤에 대해서 초기 모듈러스를 측정하여 도 7에 나타내었다.

이후, 인체의 혈액 유동 내에서 이온 교환 가능성을 고려하여, 인체와 동일한 환경 하에서 안정성을 확인하기 위해, 앞서 제조한 하이드로젤을 인산완충용액(PBS)에 침지하였다. 24시간 후 이온 평형에 도달한 뒤 하이드로젤의 모듈러스를 다시 측정하여 도 7에 나타내었다.

도 7에서 보듯이, 하이드로젤이 PBS에 침지되어 이온 손실에 의한 이온성 가교 결합의 약화로 인해 모듈러스가 감소하였음에도, 대략 7 MPa의 높은 모듈러스를 유지하였음을 알 수 있다.

실시예 8: 하이드로젤의 제조 (고온 침지)

상기 실시예 7과 동일한 절차를 반복하여 하이드로젤을 제조하되, Fe(NO₃)₃ 용액의 농도를 5M로 제조하고 60℃로 온도를 올린 후 침지를 수행하였다. 그 결과 수득한 하이드로젤을 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS)에 침지하였다. 24시간 후 이온 평형에 도달한 뒤 하이드로젤의 모듈러스를 측정하여 도 8에 나타내었다.

또한, 비교를 위해 침지 공정을 고온에서 거치지 않은 실시예 7의 하이드로젤의 초기 모듈러스 및 PBS에 24시간 침지 후에 감소한 모듈러스를 도 8에 함께 나타내었다.

도 8에서 보듯이, 이온성 가교제 용액에 대한 침지 공정을 고온(60℃)에서 수행한 경우에 PBS에 침지하여 평형에 도달한 후에도 약 9 MPa의 매우 높은 모듈러스를 나타내었다.

Claims

2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)가 중합되고 공유성 가교제(covalent crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 A, 및 알지네이트(alginate)가 이온성 가교제(ionic crosslinker)에 의해 서로 가교된 고분자 B가 상호침투된 고분자 네트워크(interpenetrating polymer network; IPN) 구조를 형성하는 하이드로젤로서,
상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고,
상기 하이드로젤이 하기 수학식 1로 표시되는 물 함량으로 50% 내지 70%를 갖는, 하이드로젤:
[수학식 1]
물 함량(%) = [물 중량 / (HEMA 중량 + 알지네이트 중량 + 물 중량)] x 100.
제 1 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 2관능기 이상의 아크릴계 화합물, 비닐계 화합물, 알릴계 화합물 및 메타크릴계 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 하이드로젤.
제 2 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm)인 것을 특징으로 하는, 하이드로젤.
제 3 항에 있어서,
상기 MBAAm가 상기 HEMA 1 중량부 대비 0.001 내지 0.005 중량부로 포함되는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 이온성 가교제가 3가 이상의 금속 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하이드로젤.
제 5 항에 있어서,
상기 3가 이상의 금속 양이온이 철 이온(Fe³⁺)인 것을 특징으로 하는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 MBAAm이고, 상기 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 HEMA와 상기 알지네이트가 1:0.02 내지 1:0.07의 중량비로 포함되는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 MBAAm이고, 상기 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하며, 상기 HEMA와 상기 알지네이트가 1:0.02 내지 1:0.07의 중량비로 포함되는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 하이드로젤이 3 내지 15 MPa의 모듈러스(modulus)를 갖는, 하이드로젤.
제 1 항에 있어서,
상기 하이드로젤이 인산완충용액(PBS)에 24시간 침지 후에 7 내지 9 MPa의 모듈러스를 갖는, 하이드로젤.
제 7 항에 있어서,
상기 하이드로젤이 인산완충용액(PBS)에 24시간 침지 후에 7 내지 9 MPa의 모듈러스를 갖는, 하이드로젤.
제 11 항에 있어서,
상기 하이드로젤이 5 내지 8 MPa의 강도(strength)를 갖는, 하이드로젤.
제 11 항에 있어서,
상기 하이드로젤이 500 내지 1500 J/m²의 인성(toughness)을 갖는, 하이드로젤.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤을 포함하는, 의료용 생체 소재.
제 15 항에 있어서,
상기 의료용 생체 소재가 인공 반월상연골(meniscus)인 것을 특징으로 하는, 의료용 생체 소재.
(1) 물에 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 및 알지네이트(alginate)를 용해시켜 전구 용액을 제조하는 단계;
(2) 상기 전구 용액에 중합개시제와 공유성 가교제를 첨가하여, HEMA가 중합되고 공유성 가교된 하이드로젤을 얻는 단계; 및
(3) 상기 공유성 가교된 하이드로젤을, 이온성 가교제를 함유하는 용액에 첨가하여 알지네이트를 이온성 가교시키는 단계를 포함하되,
상기 HEMA와 상기 알지네이트의 중량비가 1:0.02 내지 1:0.15이고,
하기 수학식 1로 표시되는 물 함량이 50% 내지 70%인, 하이드로젤의 제조방법:
[수학식 1]
물 함량(%) = [물 중량 / (HEMA 중량 + 알지네이트 중량 + 물 중량)] x 100.
제 17 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 2관능기 이상의 아크릴계 화합물, 비닐계 화합물, 알릴계 화합물 및 메타크릴계 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 하이드로젤의 제조방법.
제 18 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(MBAAm)인, 하이드로젤의 제조방법.
제 17 항에 있어서,
상기 이온성 가교제가 3가 이상의 금속 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하이드로젤의 제조방법.
제 20 항에 있어서,
상기 3가 이상의 금속 양이온이 철 이온(Fe³⁺)인 것을 특징으로 하는, 하이드로젤의 제조방법.
제 17 항에 있어서,
상기 공유성 가교제가 MBAAm이고, 상기 이온성 가교제가 철 이온(Fe³⁺)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하이드로젤의 제조방법.