JP4572418B2 - 結晶育成装置 - Google Patents
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Description
従来から利用されている単結晶作製のための一般的な方法は、蒸気拡散法である。この方法は、結晶化させる分子の相図中の未飽和領域にある溶液の水分を蒸発させることにより、その結晶化させる分子の濃度および結晶化剤の濃度を増加させ、溶液の状態を相図中の過飽和領域に移行させることにより、結晶成長を開始させ、そして育成していた。この方法では、結晶化させる分子の濃度および結晶化剤の濃度を人為的に調節するわけではないので、ある分子について結晶構造解析を行うための単結晶を作製するために、非常に多数の条件でその分子の溶液を作製し、そのそれぞれについて結晶化を行わせなければならなかった。
蒸気拡散法において従来から存在していた上述した問題を解決するため、ロボットによるハイスループット結晶育成法なるものも考案された(WO 01/92293;Wilding P. and Kricka L.J., TIBTECH, 17, 465-468 (1999))。しかしながら、これは、蒸気拡散法において従来から人間が行ってきたタンパク質溶液の取り扱いを、単に機械化しただけであり、新しい結晶育成手法を提供するわけではないので、この結晶育成法によっても、上述した問題は、未だ解決されていないのが現状である。
(i) 結晶化させるべき生体高分子を含む第一液を収容するための第一室を形成する第一室構造体;
(ii) 第一室構造体に装着され、第一液中の生体高分子を任意の濃度に操作するための第一調節手段;
(iii) 結晶化剤を含む第二液を収容するための第二室を形成する第二室構造体;
(iv) 第二室構造体に装着され、任意の濃度の結晶化剤を含有する第二液を任意の供給速度で流入出させるための第二調節手段;
(v) 上記第一室と第二室のそれぞれの空間を隔離する透析手段;
(vi) 前記第一室中の第一液内における生体高分子の結晶の出現から成長、並びに溶解に至る全ての過程を、その場で定期的に観察するための観察手段;
を具備する、その場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置を提供することを特徴とする。
(i) 第一液に溶解せず生体高分子結晶の成長を阻害しない体積変化補助溶液である第三液を使用する方法であって、この場合、第一室中に注入した第三液は第一液と接触し、さらに第一室から第一調節手段として使用するシリンジまで満たされ、このように第三液を満たしたシリンジをシリンジポンプにより加圧・吸引することによって第一室中に注入する第三液の体積を変化させ、その結果第一室中で第三液と接触する第一液の体積を変化させる方法;
(ii) 第一室中で、第一液と体積変化補助溶液である第三液とを、双方の液と反応性のない固形の隔壁、例えばテフロン(登録商標)製の隔壁をあいだに介して接触させる方法であって、この場合、前記隔壁により第一室構造体中に新たに第三室を作製し、前記第三液が第三室および第一調節手段として使用するシリンジまで満たされ、このように第三液を満たしたシリンジをシリンジポンプにより加圧・吸引することによって第一室中の第三液の体積を変化させ、それによって前記隔壁を移動させ、その結果第一室中で前記隔壁と接触する第一液の体積を変化させる方法;
(iii) 第一室中の第一液と反応性のない隔壁、例えばテフロン(登録商標)製の隔壁、を設け、その隔壁そのものをモータ駆動で移動させることにより第一液の体積を変化させる操作方法;
などを使用することができる。本発明においては、(i)または(ii)のいずれかの方法を使用することが好ましい。
(i) 偏光顕微鏡を用いた偏光検鏡によって観察された結晶の輝度を、直接観察するか、あるいはその輝度を光の三原色に分解し各々の階調を数値化し比較するか、のいずれかにより結晶の出現状況を観察する方法;
(ii) 偏光顕微鏡を用いた偏光検鏡によりあるいは微分干渉検鏡により観察された結晶の二次元情報を元に結晶面積を検出し、その面積の増減を比較することによって結晶の成長および溶解の状況を観察する方法。
(i) 光源から発せられた光とその光の反射光を集光し、同軸に配された光ファイバーで光源および分光器に導く反射型分光光度計または透過型分光光度計を用い、プローブを第一室構造体の第一液が存在する位置の上部または下部に配置するとともに、第一液を透過した光を反射する平面盤あるいは凹盤をプローブの同軸上に第一室構造体を介して反対側に配置する方法;
(ii) 生体高分子結晶の観察手段で用いる顕微鏡の光源の同軸上に第一液中の生体高分子が蛍光を発するための紫外励起光を導入し、発せられた蛍光を高感度デジタルカメラで観察する方法;
(iii) 生体高分子結晶の観察手段で用いる顕微鏡の光源の同軸上に第一液中の生体高分子が吸収する近傍の波長をもつ光を導入し、吸収した光の強度を高感度デジタルカメラで観察する方法;
(iv) 第一室の第一液の観察軸にマッハツェンダー干渉光学系やマイケルソン干渉光学系を組み込み、干渉縞の移動距離を測定する方法;
(v) 生体高分子結晶の観察手段で用いる顕微鏡の光源の同軸上に第一液中の生体高分子の分子間振動を誘起するレーザー光を導入するとともに、第一室で発生する音響信号をマイクロフォンでピックアップする光音響分光方法;
(vi) 顕微鏡を用いて生体高分子の結晶サイズおよび数量を計測することにより、結晶体積とその密度の積から結晶となった生体高分子の量を求め、残存する第一液中の濃度を推算する方法。
(a) 生体高分子の濃度および/または結晶化剤の濃度を上昇させることにより、当該生体高分子を含有する溶液を、その生体高分子の相図中の過飽和領域に移行させて、結晶の核形成を行わせること;および
(b) その後、生体高分子の濃度および/または結晶化剤の濃度を調節することにより、当該生体高分子を含有する溶液を、その生体高分子の相図中の準安定領域に移行させて、工程(a)において形成させた結晶の核を成長させること;
を含む、生体高分子の結晶を育成するための前記方法を提供することにより、上述した課題を解決することもできる。
(c) 結晶の核を1個のみ選抜すること;
をさらに含んでもよい。
図1は、第一室を含む第一室構造体の一態様を示す。この図において、1は第一室構造体、11は第一室、12は第一室構造体の第二室側開口端、13は第一室構造体の第一調節手段側開口端をそれぞれ示す。第一室構造体の第二室側開口端には透析手段を装着することから、透析手段用陥凹部(14)および透析手段固定用パッキン用陥凹部(15)が作製されている。
図6は、図5のシングルセルを、さらに第一液および第二液が連結箇所からの溶液の漏洩が生じないように固定具(61)を用いて第一室(11)を形成する第一室構造体と第二室(21)を形成する第二室構造体とを固定した、シングルセル型のホルダー(6a)の例を示す上面図である。ここで説明する態様において、ホルダーの材質はアルミであり、固定具(61)はバネ仕掛けのものであり、バネの押しつけにより第一室構造体と第二室構造体とを密着させる。円で囲んだ観察・測定部(62)において、顕微鏡、吸光光度計などを使用して第一液中の結晶の状態および第一液中の生体高分子溶液の状態を観察・測定する。
本実施例においては、結晶化させるべき生体高分子としてニワトリ卵白リゾチームを、結晶化剤として塩化ナトリウム(NaCl)をそれぞれ使用して、結晶の成長を行った。結晶化させるべき生体高分子の第一室中濃度(Cp)および結晶化剤溶液中の結晶化剤濃度(Cc)は、図10に示す溶解度曲線上にて、矢印で示したように変化させた。
本実施例においては、実施例1と同様に生体高分子としてニワトリ卵白ニワトリ卵白リゾチームを使用し、そして結晶化剤として塩化ナトリウム(NaCl)をそれぞれ使用して、結晶化剤濃度を低下させた際のニワトリ卵白ニワトリ卵白リゾチームの結晶の溶解を観察した。
本実施例においては、実施例1および2と同様に生体高分子としてニワトリ卵白ニワトリ卵白リゾチームを使用し、そして結晶化剤として塩化ナトリウム(NaCl)をそれぞれ使用して、ニワトリ卵白ニワトリ卵白リゾチーム濃度を上昇させた際のニワトリ卵白ニワトリ卵白リゾチームの結晶の成長を観察した。
本実施例においては、上述の実施例と同様に生体高分子としてニワトリ卵白リゾチームを使用し、そして結晶化剤として塩化ナトリウム(NaCl)をそれぞれ使用して、実施例3において形成されたニワトリ卵白リゾチーム結晶を用いて、引き続いてニワトリ卵白リゾチーム溶液濃度を減少させ、結晶が溶解するかどうかを確認した。
本実施例においては、上述の実施例と同様に生体高分子としてニワトリ卵白リゾチームを使用し、そして結晶化剤として塩化ナトリウム(NaCl)をそれぞれ使用して、結晶化剤溶液中の結晶化剤濃度(Cc)(結晶化剤濃度)を減少させ、または結晶化させるべき生体高分子の第一室中濃度(Cp)(ニワトリ卵白リゾチーム溶液濃度)を減少させ、結晶が溶解するかどうかを確認した。
2、2:第二室構造体
3、3、3a〜3d:第一室構造体および第二室構造体からなるシングルセル
4、4:第一調節手段
5、5:第二調節手段
6a、6a:シングルセル型のホルダー
6b、6b:マルチセル型のホルダー
11:第一室
12:第一室構造体の第二室側開口端
13:第一室構造体の第一調節手段側開口端
14:透析手段用陥凹部
15:透析手段固定用パッキン用陥凹部
16:隔壁
21:第二室
22:第二室構造体の第一室側開口端
23、23a:第二室構造体の第二液流入口
23、23b:第二室構造体の第二液排出口
25:透析手段固定用パッキン用陥凹部
26、26a:第二液送入用流路
26、26b:第二液送出用流路
31:透析手段
32:透析手段固定用パッキン
61:固定具
62:観察・測定部
Claims (15)
- 生体高分子を結晶化剤により結晶化させて生体高分子の結晶を得る生体高分子の結晶育成装置であって、
(i) 結晶化させるべき生体高分子を含む第一液を収容するための第一室を形成する第一室構造体;
(ii) 第一室構造体に装着され、第一液中の生体高分子を任意の濃度に操作するための第一調節手段;
(iii) 結晶化剤を含む第二液を収容するための第二室を形成する第二室構造体;
(iv) 第二室構造体に装着され、任意の濃度の結晶化剤を含有する第二液を任意の供給速度で流入出させるための第二調節手段;
(v) 上記第一室と第二室のそれぞれの空間を隔離する透析手段;
(vi) 前記第一室中の第一液内における生体高分子の結晶の出現から成長、並びに溶解に至る全ての過程を、その場で定期的もしくは非定期的に観察するための観察手段;
(vii) 前記第一室中の第一液内における生体高分子の溶液中濃度をその場で定期的に測定することができる測定手段;
を具備する、その場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。 - 前記測定手段が分光光度計である、請求項1に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 複数個の、請求項1に記された前記結晶育成装置を具備する、請求項1または2に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第一室構造体が、石英を代表とする光学材料で作製された、請求項1〜3のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第一室構造体が直方体の内部に直方体の貫通した空洞を有する柱状(直方体状)の形状を有し、かつ第一室の観察・測定部において一定の壁厚を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第二室構造体が、第二液流入口・排出口、第二室に第二液を送入・送出させる流路および第一室と第二室との境界に設ける第二液を溶液連通させるための開口部を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第一調節手段が、シリンジおよびそれを装着したシリンジポンプを使用して、第一室の体積を連続的に変化させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第二調節手段が、シリンジポンプに装着したシリンジから第二液を連続的に第二室に送出する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第二調節手段が、含有される結晶化剤濃度が異なる2種類の結晶化剤溶液を任意の比率で混合することにより、前記2種類の濃度の間の任意の濃度の結晶化剤を含有する第二液を調製する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 透析手段が、第一液中の生体高分子は通過させないが、第二液中の結晶化剤は通過させる特徴を有する半透膜である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記観察手段が、偏光顕微鏡または微分干渉顕微鏡である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記顕微鏡において、ノマルスキープリズムの出し入れを手動あるいは遠隔操作によって、検鏡方式の切り替えおよび微動を行う、請求項11に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第一液、第二液の温度を恒温状態に制御するための温度制御手段をさらに具備する、請求項1〜12のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記温度制御手段が、恒温器である、請求項13に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
- 前記第一室、第二室並びに第一液、第二液に加わる振動を除振する除振手段をさらに具備する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のその場観測を可能とする生体高分子の結晶育成装置。
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