JP4558311B2

JP4558311B2 - 滅菌装置

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Publication number: JP4558311B2
Application number: JP2003406965A
Authority: JP
Inventors: 元重水野; 小林　　直樹
Original assignee: NGK Insulators Ltd
Current assignee: NGK Insulators Ltd
Priority date: 2003-12-05
Filing date: 2003-12-05
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2023-12-05
Also published as: JP2005160903A

Description

本発明は、医薬をアンプル、シリンジ、バイアルなどの容器に充填する充填機の充填装置部分を外部の雰囲気より隔絶して、医薬が外部雰囲気中の雑菌、微粉末などにより汚染されることを防止するアイソレータ内の滅菌や、清涼飲料水をビンに充填する充填機の充填装置部分を同様に外部雰囲気と隔絶するアイソレータ内の滅菌や、前記充填機を設置する部屋あるいは容器の洗浄やふたの取付けを行う医薬製造工程の部屋や、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）の患者搬送時に患者を外部雰囲気から隔絶するトランジットアイソレータや隔離ゾーンなど閉空間の滅菌に好適に用いることができる滅菌装置に関する。

更に詳しくは、液体滅菌剤を気化させて、空気、不活性ガスなどに混合し、前述のような容器や部屋に放出して所定濃度及び所定時間保持することで容器や部屋内部の空間を滅菌処理する滅菌装置に関する。

充填機の充填部分を外部雰囲気より隔絶して外部雰囲気より更に清浄度を高めるアイソレータに接続する滅菌装置を例にとり、図１４及び図１５に基づいて、背景技術の説明をする。従来の滅菌装置としては、図１４のフロー図に示す様な装置が知られている。この装置は、ブロア８０よりバルブ５０Ｂ、除害器６０、除湿器７０、ヒーター４０Ｂ、ＨＥＰＡフィルタ２５Ｂを経てアイソレータ９０内に連通する第１のパスと、ブロア８０よりバルブ５０Ｃ、ヒーター４０Ｃ、気化器３０、ＨＥＰＡフィルタ２５Ｃを経てアイソレータ９０内に連通する第２のパスを有す構成よりなっている。

除害器６０は粒状の触媒を容器に詰め、粒の間をアイソレータ内の気体が通過することで気体内の滅菌剤を分解する。除湿器７０はフィンを付けたパイプを内蔵し、前記パイプは冷却装置（図示せず）に連結され冷媒を循環させる閉回路をなし、フィンの間を気体が通過することで気体を冷却し、凝結した水分は除湿器下部より外部に排水される。ヒーター４０Ｂ、４０Ｃはシースヒーターを容器内に格納し、シースヒーターの間を気体が通過することにより気体を加熱する。気化器３０は加熱されたプレート上に滅菌剤を滴下させ、蒸発した滅菌剤は気化器内でアイソレータ９０から供給される気体と混合される。

次に滅菌の工程を説明する。まず滅菌装置内のバルブ５０Ｃを閉、バルブ５０Ｂを開の状態とし、アイソレータ９０内の気体がブロア８０により吸引され、第１のパスを経由して除湿器７０により気体中の水分が除去された後、ヒーター４０Ｂで加熱され、再びアイソレータ内に戻る。この時、除害器６０を気体が通過するが、気体中に滅菌剤は存在しないので除害器６０内の触媒は機能しない。

アイソレータ内の気体の温度及び湿度が所定の値になったらバルブ５０Ｂを閉とし、バルブ５０Ｃを開としヒーター４０Ｃで気体を予熱し、気化器３０にて滅菌剤を蒸発させアイソレータ９０内に導入し、アイソレータ９０内の気体を循環させることにより、アイソレータ９０内を所定の滅菌ガス濃度に保持する。

ここで気化器３０は図１５に示す様に、例えば滅菌剤に過酸化水素を使った場合、約１８０〜１９０℃に電熱ヒーターにより加熱されるプレート１２が配設される。そして、図１４に示す、液体滅菌剤が入るタンク２３と、流量計２４と、滅菌剤移送ポンプ（図示せず）とを備える液体滅菌剤供給部から所定の流量の滅菌剤が気化器３０に供給され、加熱されたプレート１２に滴下し蒸発する。そして、蒸発した滅菌剤と第２のパスを通って供給される気体とが混合され、滅菌剤含有気体が生成する。この気体をアイソレータ９０に供給することにより、滅菌剤はアイソレータ９０内空間を滅菌するとともに、アイソレータ９０内の機器表面で薄膜状に凝縮して、機器表面を滅菌する（例えば特許文献１参照）。

所定時間が経過しアイソレータ９０内が滅菌されたのち、滅菌剤の滴下を止め、バルブ５０Ｃを閉、バルブ５０Ｂを開にして、アイソレータ９０内の気体が、第１のパスを経由して、除外器６０、除湿器７０、ヒーター４０Ｂ、フィルタ２５Ｂを順に通過することによりアイソレータ９０内の滅菌剤等が除去される。即ち、アイソレータ９０内の気体は、触媒にて滅菌剤が分解され、除湿器で水分が除去され、ヒーターで所定温度に再加熱されてアイソレータ９０内に戻される。そして、アイソレータ内は滅菌剤の残存量が所定値以下となる。
特公平８−１７８０４号公報

このような滅菌装置１において、除害器６０は粒状の触媒を使用しているので圧力損失が大きくカートリッジも大型となり、アイソレータ９０内の気体を滅菌器内に循環させるブロア８０が大型となる。また気化器３０はプレート上に滅菌剤を滴下させて熱により蒸発させる構造であるが、多量の液体滅菌剤をプレート上で蒸発させると蒸発によりプレート１２の温度が下がり滅菌に必要な滅菌剤の濃度が安定しなくなる。更に液体滅菌剤をプレート１２上に滴下させると瞬時に液体滅菌剤の一部が蒸発して、表面に水蒸気の薄膜ができるため、以後の蒸発が効果的におこなわれなくなる。このためにはプレート１２の容量を大きくするか、或いは滴下する液体滅菌剤の８０％近くがプレートに届くまでに蒸発し、残りの２０％がプレート上で蒸発する様に気化器自体を大きくする必要がある。そして、気化器自体が大きくなることで滅菌装置も大型化し、また滅菌濃度が安定しなくなる。また滅菌濃度を安定させるにはゆっくりとした蒸発が必要で滅菌時間が長くなるという問題がある。

本発明は、上述の問題点を考慮し、小型で、安定した濃度の滅菌剤含有気体を所定空間に供給することができる気化器を備える滅菌装置及び滅菌剤の回収を短時間で実施でき、かつ小型のカートリッジ化が可能な除害器を備える滅菌装置を提供することを特徴とする。

本発明は、混合器と、前記混合器に液体滅菌剤を供給する液体供給部と、前記混合器に気体を供給する気体供給部とを備える滅菌装置であって、前記混合器がハニカム状の多孔質体を備え、前記多孔質体が、前記液体滅菌剤を浸透させる多孔質の隔壁と、前記隔壁により仕切られ前記気体を通過させる流路と、前記多孔質体の内部に設置されたヒーターと、を有し、前記流路内で生成する滅菌剤含有気体を所定空間に供給する滅菌装置を提供するものである（第１の態様）。

第１の態様の滅菌装置において、混合器が、多孔質体の外側に液体注入空間を形成するように多孔質体を囲む容器を備え、この容器が、液体注入空間に液体滅菌剤を注入する注入口を有する。また、多孔質体がその外周の両端部に、他の部分より開気孔率が低い緻密面を有し、混合器が、容器と緻密面との間をシールするシール部を備えることも好ましい。また、多孔質体の流路が、両端部において開口していることが好ましく、多孔質体が、その外周に開口するスリットを有することも好ましい。また、滅菌剤含有気体を供給する所定空間の湿度、温度及び容量に基づいて、混合器への液体滅菌剤の注入量を制御する制御装置を備えることも好ましい。

第１の態様の滅菌装置において、混合器に供給される気体を加熱するヒーターを備えることが好ましい。また、液体滅菌剤が過酸化水素、ホルマリン、メチルアルコール及びエチルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましく、所定空間からの気体を前記気体供給部に循環させる気体循環部を備えることが更に好ましい。

第１の態様において、多孔質体が、アルミナ、コーディエライト、マグネシア、炭化珪素、窒化珪素、窒化アルミ及び焼結金属からなる群から選ばれる少なくとも１種を主成分とすることが好ましい。また、第１の態様において、所定空間が、医薬充填用の充填機又は飲用液体充填用の充填機の充填部分を外部雰囲気と隔絶するアイソレータであることが好ましく、所定空間が天井、側壁及び床により外部雰囲気と隔絶された空間であり、滅菌装置が天井又は側壁に設置されるものであることが好ましい。

混合器がハニカム状の多孔質体を備えることにより、液体滅菌剤が気化する面積が増大し、液体滅菌剤を効率良く気化することができ、混合器を小型化できるとともに、安定した濃度の滅菌剤含有気体を所定空間に供給することができる。

以下、本発明の好適な具体例を図面に基づいて説明する。しかし、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

図１は、充填機９１の充填部分を外部雰囲気より隔絶して外部雰囲気より更に清浄度を高めるアイソレータに接続した滅菌装置１０の一例を示すフロー図である。図１に示す形態において、ブロア８０により圧送されたアイソレータ内の気体をバルブ５０Ａ、除害器６０、除湿器７０Ａ及び７０Ｂ、ヒーター４０、混合器１００、フィルタ２５Ａを経てアイソレータに返送される第１のパスとブロア８０により圧送されたアイソレータ９０内の気体がバルブ５０Ｂ、ヒーター４０、混合器１００、フィルタ２５Ａを経由してアイソレータ９０に返送される第２のパスとを有し、第１のパス及び第２のパスはバルブ５０Ａ及びバルブ５０Ｂの切換えにより選択される。

第２のパスにおいて、ブロア８０は気体供給部を構成する１つの部品であり、気体を混合器１００に供給できるものであれば特に制限はない。図１に示すような循環型の滅菌装置においては、ブロア８０は、アイソレータなどの滅菌すべき空間の容量の１／５０〜１／２０の量を毎分送風する能力を有するものであることが好ましく、軸流型のファンが更に好ましい。

タンク２３及びポンプ２２が液体供給部を構成する。タンク２３には、液体滅菌剤が入り、液体滅菌剤は、タンク２３からポンプ２２により、混合器１００に供給される。混合器１００の一例を、図２及び図３に示すが、この混合器１００は図２及び図３に示すように、内部にハニカム状の多孔質体１０１を備えている。多孔質体１０１は、多孔質の隔壁１１１と、多孔質の隔壁により仕切られ軸方向に伸びる流路１１０とを備えている。図２及び図３に示す混合器は、多孔質体１０１の外側に液体注入空間１０９を形成するように多孔質体１０１を囲む容器１０２を備えている。容器１０２には、液体注入空間１０９に液体滅菌剤を注入する滅菌剤注入口１０８があり、滅菌剤注入口１０８と連通して、滅菌剤タンク２３から滅菌剤を供給する配管１０７が配設されている。また、混合器１００は、気体導入口１１２及び気体排出口１１３を備え、ブロア８０により圧送された気体が気体導入口１１２から多孔質体１０１に入り、流路１１０を通って気体排出口１１３から排出される。なお、気体導入口１１２と気体排出口１１３は、何れかが導入口で何れかが排出口であれば良く、混合器周りの接続配管を最短にできるように選択することが好ましい。

配管１０７を通って供給される液体滅菌剤は、図３の矢印で示すように、多孔質体１０１の外周から、隔壁１１１の細孔により形成される微小通路を経由して、内部に浸透して隔壁１１１全体の表面まで到達する。一方、流路１１０内には、第２のパスを経由して気体が供給される。そして、液体滅菌剤が、流路１１０内を移動する気体と接触することにより気化する。更に、気化した滅菌剤と供給された気体とが混合することにより、滅菌剤含有気体を生成し、これがアイソレータ９０内へ供給される。

図２及び図３に示す混合器１００は、従来の気化器と比べて、液体滅菌剤と気体との接触面積が非常に大きくなり、小型化が可能となる。また、従来のプレートのような蒸気の膜による気化効率の低下という問題も生じない。更に、広い面積から安定した気化を行えるため、気体中の滅菌剤濃度も均一で安定したものとすることができる。

緻密面１０１ｂ、１０１ｃを多孔質体の外周の両端部に形成し、各緻密面１０１ｂ、１０１ｃと容器１０２との間に、シール部１０５を配置することも液体滅菌剤の漏れを効果的に防止できる観点から好ましい。また、多孔質体への液体滅菌剤の浸透が大きい場合は、多孔質体の外周の前記緻密面１０１ｂ、１０１ｃ以外の部分の適宜の面積を他の部分よりも開気孔率が低い緻密面として浸透量を制限することもできる。ここで、緻密面とは、他の外周面よりも開気孔の面積比が小さい面及び開気孔のない面を意味する。

多孔質体１０１がセラミック製の場合には、緻密面１０１ｂ、１０１ｃは、釉薬などを塗布・焼成することにより形成することができるガラス質のコーティング層であることが好ましい。多孔質体が焼結金属製の場合は、緻密面は、ＴＩＧ（ＴｕｎｇｓｔｅｎＩｎｎｅｒｔＧａｓＷｅｌｄｉｎｇ）などで表面を溶解させ開気孔を閉塞させるか、溶融性のＰＦＡ（パーフロロアルコキシ共有合樹脂）などの樹脂を３５０〜３８０℃にて溶融圧入することにより形成することができる。

シール部１０５としては、シリコンゴム、又はフッ素系ゴム製のＯリングが好ましい。また、Ｏリングの代わりに滅菌剤に対して耐食性、耐膨潤性のあるエポキシ樹脂で容器１０２と多孔質体１０１との間を接着してシール部１０５を形成しても良い。多孔質体が金属製の場合は、容器１０２と金属製多孔質体を直接ろう付け或いはＴＩＧ溶接して、シール部１０５を形成しても良い。なお、容器１０２はステンレスなどの金属製の容器であることが好ましい。また、容器１０２の気体導入口１１２を有する部分及び／又は気体排出口１１３を有する部分はメンテナンスのため、フェルール接続の可能なフランジとすることが好ましい。

多孔質体１０１の外周形状に特に制限はなく、軸方向に垂直な断面形状が、四角形状、六角形状、円形状、楕円形状、レーストラック形状等種々の形状とすることができる。この中でも、容器１０２との接続の容易さのため、円形状が好ましい。多孔質体１０１の材質は、コーディエライト、アルミナ、炭化珪素、窒化珪素又は窒化アルミ等のセラミック、或いはステンレスや黄銅などの焼結金属が好ましい具体例としてあげられる。この中で、多孔質体を成形し易い点で、アルミナ、コーディエライトが更に好ましい。また、滅菌剤を多孔質体全体に浸透させるために、多孔質体の平均気孔径が１０〜３００μｍであることが好ましい。また、気孔率は１５〜５０％であることが好ましい。

多孔質体の流路１１０の軸方向に垂直な断面形状は四角形状、円形状、六角形状等種々の形状とすることができる。その断面の大きさは、内接円直径で０．８〜５ｍｍであることが、液体滅菌剤と供給される気体との接触面積をより大きくするために好ましい。また、流路１１０は、多孔質体の両端部１０３ｂ、１０３ｃにおいて開口していることが好ましく、両端部１０３ｂ、１０３ｃにおける開口率は６０〜９０％であることが好ましい。６０％より小さいと流路を通過する気体の抵抗が大きくなり、また９０％を越えるとハニカム中心部の隔壁を浸透する滅菌剤の量がハニカムの外周部を浸透する量より少となり、内部での滅菌剤の蒸発が少なくなる。多孔質体の隔壁の厚みは液体滅菌剤を外周から内部へ短時間で移動させるために０．５〜２ｍｍであることが好ましい。

多孔質体の軸方向に垂直な断面の直径が大きい場合、液体滅菌剤が外周から内部に移動するのに時間がかかる。従って、図４及び図５に示す様に、多孔質体１０１が、その外周に開口しているスリット１２０を有していることも好ましい。このようなスリット１２０を有することにより、液体滅菌剤がスリットを通って中心部付近の隔壁１１１にも十分に供給され、均一に液体滅菌剤が供給される。スリットは、図５に示すように、多孔質体の外周から外周まで連通するように設けても良いが、外周から所定の位置まで設けることでも良い。スリットを有する形態は、多孔質体の軸方向に垂直な断面の直径が１２０ｍｍ以上の場合により好ましい形態となる。

図１に示す形態において、ヒーター４０が混合器１００の前に配置されており、混合器１００に供給される気体を加熱することができる。このようなヒーターを備えることが液体滅菌剤の気化をより効率的に行うために好ましい。ヒーター４０は、供給された気体を所定温度に加熱することができればその種類に特に制限はないが、熱電対による温度測定結果に対して、シースヒーターを位相制御又はサイクル制御により所定温度にする構成であることが好ましい。多孔質体へ供給される気体の温度及び流量はヒーター４０とブロア８０の制御でそれぞれ決定することができる。

本発明の第１の態様においては、混合器１００内にヒーターを有している。図６及び図７に、多孔質体１０１内にヒーター１２５を設置した形態を示す。このように多孔質体内にヒーターを設置して多孔質体全体を加熱する。ヒーター１２５の種類に特に限定はないが、好ましい具体例としてはシースヒーターが挙げられる。また、ヒーター１２５は、多孔質体の中心部に設置することが好ましい。

ヒーター１２５を多孔質体１０１の中心に設置する場合には、多孔質体１０１の中心部の隔壁を除去してヒーター挿入用の孔を設け、そこにヒーター１２５を挿入することが好ましい。この場合において、ヒーター１２５と多孔質体１０１の間に隙間がある場合は、ヒーター１２５を多孔質体に固定するため及びヒーター１２５の熱を多孔質体に効率良く伝達するために、熱伝導率の良い炭化珪素や窒化アルミ製の粉末を使用した無機質接着剤１２６をその隙間に充填することが好ましい。

また、多孔質体の一部又は全部をチタン酸バリウム系やニッケルクロム系の粉末材料で構成し、多孔質体の一部又は全部を導電性抵抗体として、そこに電位を加え発熱体としても良い。

図２〜図７に示す形態の混合器１００（第１の態様における混合器）において、液体注入空間１０９内の滅菌剤の量は後述する滅菌剤濃度の制御のため、ハニカムに対し一定高さとしておくことが望ましい。このため、滅菌剤が多孔質体の外周から流路へ移動する場合の圧力損失と、流路から蒸発する量から液体注入空間内の滅菌剤の量を一定とする所定のヘッド圧を求め、このヘッド圧で金属製のケーシング内に滅菌剤を注入することが好ましい。或いは、鳥の水飲み式で注入しておくことが好ましい。また図１に示すタンク２３内の液体滅菌剤の量を常時測定して液体滅菌剤の気化量を後述する制御装置にフィードバックするために、計量器２１を備えることも好ましい。

アイソレータ９０内の滅菌は滅菌ガスの濃度管理が重要であり、濃度と流量の関係を測定してから流量計のデータにより滅菌剤の供給を制御して濃度を決定することが好ましい。図２に示す形態の混合器１００を図１に示す形態の滅菌装置に用いた場合、アイソレータ９０内の滅菌剤の濃度の制御は、液体注入空間１０９内の液体滅菌剤の量と濃度を一定とし、多孔質体１０１に流入する気体の量と多孔質体の気体導入口における気体の温度をパラメータとして、気体排出口における気体の温度とタンク２３の減量を計測したデータを元に、所定の滅菌剤濃度を得る条件を決定することによって行うことができる。従って、アイソレータ９０内の湿度、温度及び容量に基づいて、アイソレータ９０内に供給すべき滅菌剤濃度を決定し、この濃度とするための液体滅菌剤の注入量を上述のデータに基づいて制御することが可能であり、滅菌装置がこのような制御装置を備えることが好ましい。

滅菌剤として、過酸化水素水を用いた場合の濃度はＡＭＳＣＯ社製＃１０９１０１ケミカルインディケータ或いはＤＲＡＥＧＥＲ社製ＸＳ−Ｈ２Ｏ２型センサーなどにより計測することができる。これらデータはコンピュータ内に格納して所定の濃度を得るパラメータを設定する。医薬製造設備などの閉空間の滅菌をする場合、過酸化水素濃度（凝縮指数Ｄ値）は相対湿度が１０％以下の状態で単位体積あたりで１．５〜１．９ｍｇ／リットルに保持することが好ましい。

試験微生物による無菌状態の検証用としては、Ｂａｓｉｌｌｕｓｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓを使用した場合、凝縮指数Ｄ値は１．７０〜１．７４ｍｇ／リットルとなる。この条件では無菌性保証レベル値（ＳｔｅｒｉｌｉｔｙＡｓｓｕｒａｎｃｅＬｅｖｅｌ＝ＳＡＬ）で１０Ｅ−５が可能となる。

図８及び図９に、滅菌装置における混合器１００の例を示す。図８に示す形態において、混合器１００は、アトマイザーとして、超音波振動子１３０、発振回路１３１を備える。更に気体導入口１４１、気体排出口１４２及び滅菌剤注入口１４３を有し、液体滅菌剤を超音波振動子１３０上に溜める混合容器１４０を備える。混合容器１４０内で超音波振動子１３０上に溜められた滅菌剤は、超音波振動子１３０の振動により、ミスト化し、気体導入口１４１から導入された気体と混合し、滅菌剤含有気体を生成する。生成した滅菌剤含有気体は、気体排出口１４２から排出され、所定空間、例えば図１に示すアイソレータ９０に供給される。

図８に示す混合器１００は、従来の気化器と比べて、より安定的に滅菌剤含有気体を生成することができ、気体中の滅菌剤濃度も均一で安定したものとすることができる。また、従来のプレートのような蒸気の膜による気化効率の低下という問題も生じない。更に、必要電力がより小さく、かつ高温に加熱する必要性が低いため、より安全である。

図８に示す混合器１００において、混合容器１４０内の液体滅菌剤の量を測定する計量器１５０を備え、計量器１５０からの信号により、液体滅菌剤の供給量を制御し、混合内の液体滅菌剤の量を一定に保つことが好ましい。計量器としては、レベルスイッチ等のレベル計や重量計等が挙げられる。

また、混合容器１４０内の液体滅菌剤を回収する回収ライン１３３を備えることが好ましい。液体滅菌剤には、過酸化水素水等自然分解し易いものがあり、この場合、使用後に混合容器１４０内に液体滅菌剤が残らないようにすることが好ましいからである。

超音波振動子１３０の振動周波数は、使用状況に合わせて任意に設定することができる。一般に、振動周波数が高いほどミストの径が小さくなるため、振動周波数によってミストの径を制御することができる。具体的には、２．４ＭＨｚの振動周波数で、約３μｍの中心粒子径のミストを発生させることができる。図８に示すような混合器１００を図１に示す構成の滅菌装置に用いた場合、ヒーター４０及びブロア８０の能力を一定にすれば、周波数のみで滅菌剤濃度の制御が可能となり、滅菌時間の管理が容易となる。従って、滅菌剤含有気体を供給する所定空間の湿度、温度及び容量に基づいて、超音波振動子の周波数を制御する制御装置を備えることが好ましい。

ここで、図９に滅菌装置の混合器の更に別の例を示す。この混合器１００は、アトマイザーとして、マイクロポンプ１６０を備える。更に気体導入口１７１及び気体排出口１７２を有する混合容器１７０を備える。液体供給部からポンプ２２によって供給される液体滅菌剤は、マイクロポンプ１６０によって、混合容器１７０内へミスト状に噴霧され、混合器１７０内で、気体導入口１７１から導入された気体と混合し、滅菌剤含有気体を生成する。生成した滅菌剤含有気体は、気体排出口１７２から排出され、所定空間、例えば図１に示すアイソレータ９０に供給される。

図９に示す混合器１００は、従来の気化器と比べて、より安定的に滅菌剤含有気体を生成することができ、気体中の滅菌剤濃度も均一で安定したものとすることができる。また、従来のプレートのような蒸気の膜による気化効率の低下という問題も生じない。更に、必要電力がより小さく、かつ高温に加熱する必要性が低いためより安全である。

図９に示す混合器１００において、マイクロポンプ１６０は、電歪素子を用いたアクチュエーター１６１及びセラミック製のダイヤフラム１６２を備えるものが好ましい。また、より安定的にミスト状の滅菌剤を発生させるために、クッションタンク１８０を備えることも好ましい。更に、液体滅菌剤を回収する回収ライン１３３を備えることも上述と同様の理由から好ましい。図９に示すような混合器１００も図１に示す構成の滅菌装置に用いることが好ましい。図９に示す混合器は、ダイヤフラムの振動数により気体中の滅菌剤濃度を制御することができる。従って、滅菌剤含有気体を供給する所定空間の湿度、温度及び容量に基づいて、ダイヤフラムの振動数を制御する制御装置を備えることが好ましい。

図２〜図９に示すような混合器１００は滅菌装置の他の部分と分離して滅菌すべき部屋、装置、容器内に設置しても良い。また、図２〜図９に示すような混合器を備える滅菌装置において、好適に用いられる液体滅菌剤用の滅菌剤としては、過酸化水素、ホルマリン、メチルアルコール及びエチルアルコールが挙げられ、この中の少なくとも１種を用いることが好ましい。この中でも、過酸化水素が特に好ましい。液体滅菌剤中の過酸化水素の濃度は３０〜３５％が好ましく、通常２〜５リットルの容器に貯蔵される。

図１に示す滅菌装置は、更にフィルタ２５Ａ及び２５Ｂを備える。これらのフィルタはＨＥＰＡフィルタであることが好ましい。ＨＥＰＡフィルタは０．３μｍ以上の粒子除去率が９９．９７％以上であり、過酸化水素に対する耐食性があり、また滅菌ガスによる膨潤がない点でポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリエチレン−テトラフロオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリテトラフロオロエチレン（ＴＦＥ）より選択したものを使用することが好ましい。また、このフィルタは定期的に交換することが好ましい。フィルタの寿命を計測するために、フィルタの前後に連結した差圧センサー（図示せず）を備えることも好ましい。更に、交換時期を表示するモニターを備えることも好ましい。

図１０及び図１１に滅菌装置における除害器６０の一例を示す。除害器６０は、内部にハニカム状の多孔質体２０１を備えている。多孔質体２０１は、多孔質の隔壁２１１と、多孔質の隔壁２１１により仕切られ軸方向に伸びる流路２１０とを備えている。また、多孔質体２０１はケース２０２に収納されている。除害器６０は、気体導入口２１２及び気体排出口２１３を備え、図１に示すブロア８０により圧送された気体が気体導入口２１２から多孔質体２０１に入り、流路２１０を通って気体排出口２１３から排出される。多孔質体２０１の隔壁２１１は除害剤を担持しており、流路２１０を通る気体と除害剤が接触することにより、気体中の滅菌剤が除外される。

図１０及び図１１に示すような形態の除害器６０は、除害剤と循環気体との接触面積を大きくすることができるため、短時間で滅菌剤を除去することができ、小型化も可能となる。また、圧力損失の低減も図ることができる。更に、カートリッジ化が可能となる。

滅菌剤として過酸化水素を使用する場合には、除害剤が二酸化マンガンであることが好ましい。また、除害剤が剥離して後段の装置に流出することを防止するため、多孔質体が後述する目封じ部を備え、気体が流入する流路側の壁面に除害剤をコーティングすることが好ましい。

二酸化マンガンを多孔質体の隔壁に担持させる方法の例としては以下の方法が挙げられる。平均粒径１０〜１５０μｍの粉末二酸化マンガンと、バインダーとして高分子多糖類（増粘剤／ウェランガム）の０．５％水溶液と、分散剤としてポリカルボン酸アンモニウムと、純水をそれぞれ重量比で、３００：３００：１：３００で調製したのち混合してスラリーにする。更にＰＨ調整剤として炭酸水素ナトリウムをスラリーに加えてＰｈ６〜ＰＨ９の範囲になるようにする。そして、ハニカム状の多孔質体をこのスラリーにディッピングして、スラリーを隔壁にコーティングする。これを乾燥後、８５０〜９００℃で焼成することで二酸化マンガン層が隔壁表面に固着して触媒層となり、二酸化マンガンを隔壁に担持させることができる。

また、二酸化マンガンの原料となる硝酸マンガンを使用しても、前記と同様に隔壁にコーティングできる。この場合、硝酸マンガンをコーティングした多孔質体を一旦１５０〜２００℃に加熱して硝酸マンガンを二酸化マンガンに変えたのち、８５０〜９００℃にて焼成することにより二酸化マンガンを隔壁に担持させることができる。

滅菌剤としてホルマリン、メチルアルコール及びエチルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を選択する場合は、図１２及び図１３に示すように、流路２１０を両端面において互い違いに目封じする目封じ部２０９を備える多孔質体を用いることが好ましい。そして、５〜１０オングストロームの微小孔で比表面積が５０〜３５０平方メートル／グラムの珪酸マグネシウムを隔壁に担持させることが好ましい。

ハニカム状の多孔質体は、小型で表面積を確保するため、前述の混合器に好適に使用できる多孔質体として挙げた材質、形状等の多孔質体を用いることが好ましい。除害器６０は、多孔質体２０１の外周にグラスウールなどの耐食性と弾力性のある材料を巻き、ケース２０２に収納することにより保持することが好ましい。ケース２０２の気体導入口２１２を有する部分及び／又は気体排出口２１３を有する部分はメンテナンスのため、フェルール接続の可能なフランジとすることが好ましい。また、ケース２０２は、金属製であることが好ましい。また多孔質体の後段に活性炭をいれたカートリッジ２０６を連結すると除害性が高まりさらに好ましい。

図１に示す、滅菌装置において、第２のパスには、任意的な部品である除湿器７０Ａ、７０Ｂが接続されている。このような除湿器を備えることにより、アイソレータ９０内の湿度を好適に制御することができる。除湿器はコンパクトにでき制御が容易な点で冷却方式が良く、また除湿を早めるためにはできるだけコンデンサ部を低温にする必要があるが、表面が氷結すると冷却効率が著しく低下する。

このため、図１に示すように、除湿器を７０Ａ、７０Ｂの２段にして１段目のコンデンサを１０〜１２℃に制御し、１段目のコンデンサで大部分の水分を除去し、更に２段目のコンデンサを０℃に制御することが好ましい。このような構成とすることにより、コンデンサの表面の氷結を最小にし、コンデンサを加熱して氷結部を融解させ除去する再生処理が不要となり、連続的な除湿が可能となる。１段目の除湿器７０Ａの冷媒にはフロンＲ１３４Ａが、２段目の除湿器７０Ｂの冷媒にはフロンＲ４０４Ａが、オゾン層破壊が少なく、また無害であるので好ましい。

滅菌装置に使用される配管やバルブはＳＵＳ３０４などのステンレスが好ましい。また、配管の内外面は電解研磨にて表面粗さを０．２μｍ以下に調製することが、医薬製造ゾーンでの発塵防止と表面の洗浄を容易にできる点で好ましい。アイソレータなど滅菌すべき所定空間への接続はオスメスのカプラーが、取扱いが容易であるため好ましい。滅菌装置の各部とシーケンスコントローラは一体のスキッドの上に組立てて、ユニット構成とすることが、移動やメンテが容易なため好ましい。

また、本発明の滅菌装置を、隔絶された空間を形成する部屋の滅菌に用いる場合、部屋の側壁又は天井に設置することが好ましい。天井に設置することにより、滅菌装置が部屋に設置してある他装置の邪魔にならず部屋の上部に設置してあるので、気流がダウンフローとなり部屋全体に滅菌液が拡散し易くなる。また、天井又は側壁に設置した場合、滅菌装置が一定位置に設置してあるので、滅菌条件が常に均一となり、バリデーションが容易となる。また、滅菌液、及び残液タンク、除湿した水のタンクはカセット式として滅菌装置に取り付け自在にすることが好ましい。この場合それぞれのタンクを部屋の外に設置しても良い。部屋の各部に湿度センサーを置き、湿度データを超音波或いは赤外線により滅菌装置に伝送して、湿度データより湿度の管理、及び滅菌ガスの滞留時間を計算することも好ましい。ケミカルインディケータの色の変化を読み取り、同様にして滅菌装置に伝送して滅菌状態を管理することもできる。なお、本発明の第１の態様における混合器、これまでに説明した他の混合器、及び滅菌器は、各々適宜組み合わせて滅菌装置を構成することができる。

図１に示す、充填機９１に取り付けられたアイソレータ９０内の滅菌を例にとり、滅菌工程を説明する。まずブロア８０を運転し圧力源により系を加圧した後、バルブ５０Ａ、バルブ５０Ｂを閉止して系の圧力降下が規定内であることを確認する。圧力降下が急である場合は系外への漏洩があるわけで滅菌が効果的に実施されないので漏れ個所を確認する。

バルブ５０Ｂを閉じ、バルブ５０Ａを開いて第１のパスを気体が通過する状態とし、除湿器７０Ａ、７０Ｂを作動させ系内の気体を除湿した後、その気体をヒーター４０により加熱し充填機９１に取り付けられたアイソレータ９０内に導入する。充填機９１が設置される製剤ゾーンは２０〜２５℃の温度と、５０〜６０％に制御されているが、改めて系内の温度と湿度を滅菌装置に組み込んだ適宜のセンサーで測定して、更に系内の容量をインプットすれば除湿器の能力より１０％以下に到達できる時間は内蔵するコンピュータで計算され滅菌装置のモニターに除湿の進行状況と到達予定時間が表示される。

バルブ５０Ｂを開き、バルブ５０Ａを閉じて第２のパスを気体が通過する状態とし、ヒーター４０と混合器１００を作動させ、あらかじめ検証されている滅菌剤濃度に到達する時間を滅菌剤の減少速度、ブロア８０の通風量、混合器１００における多孔質体の昇温速度を計測して、更に希望する滅菌剤濃度をインプットすることで、必要な滅菌時間や経過時間などをモニターに表示するとともに、ブロア８０の回転数、ヒーター４０の温度などが制御される。

系内の滅菌ガスの濃度分布状態についてはＡＭＳＣＯ社製の型番１０９１０１のケミカルインディケータを系内の主要個所に貼付けバリデートするとともに、胞子をテスト容器に植付け、滅菌状態について細菌学的にモニタする。系内が所定の滅菌ガス濃度に所定時間保持され、滅菌されていることがバリデートできたあと、バルブ５０Ａを開き、バルブ５０Ｂを閉じて、第１のパスを利用して、ブロアにより系内の気体を循環させ気体中の残存している滅菌剤は除害器６０で除去され、更に過酸化水素を滅菌剤とした場合に発生する水は除湿器により除去され、所定の湿度に調節される。過酸化水素を滅菌剤に使用した場合に、系内の残存過酸化水素濃度は１ｐｐｍ以下にされる。

以上、説明してきたように、本発明の滅菌装置は、コンパクト化や滅菌剤濃度の安定化を図ることができ、医薬製造工程、清涼飲料水製造工程や医療用途等に広く用いることができる。

本発明の滅菌装置の一例を示すフロー図である。図１における混合器の一例を模式的に示す断面図である。図２に示す混合器のＡ−Ａ断面図である。混合器の別の例を模式的に示す断面図である。図４に示す混合器のＢ−Ｂ断面図である。混合器の更に別の例を模式的に示す断面図である。図６に示す混合器のＣ−Ｃ断面図である。混合器の更に別の例を模式的に示す断面図である。混合器の更に別の例を模式的に示す断面図である。除害器の一例を模式的に示す断面図である。図１０に示す除害器のＤ−Ｄ断面図である。除害器の別の一例を模式的に示す断面図である。図１２に示す除害器のＥ−Ｅ断面図である。従来の滅菌装置の一例を示すフロー図である。従来の滅菌装置における気化器の一例を模式的に示す断面図である。

符号の説明

１…滅菌装置、１０…滅菌装置、１２…プレート、２１…計量器、２２…ポンプ、２３…タンク、２４…流量計、２５Ａ、２５Ｂ、２５Ｃ…フィルタ、３０…気化器、４０、４０Ｂ、４０Ｃ…ヒーター、５０Ａ、５０Ｂ、５０Ｃ…バルブ、６０…除害器、７０、７０Ａ、７０Ｂ…除湿器、８０…ブロア、９０…アイソレータ、９１…充填機、１００…混合器、１０１…多孔質体、１０１ｂ、１０１ｃ…緻密面、１０２…容器、１０３ｂ、１０３ｃ…多孔質体の端部、１０５…シール部、１０７…配管、１０８…滅菌剤注入口、１０９…液体注入空間、１１０…流路、１１１…隔壁、１１２…気体導入口、１１３…気体排出口、１２０…スリット、１２５…ヒーター、１２６…無機質接着剤、１３０…超音波振動子、１３１…発振回路、１３３…回収ライン、１４０…混合容器、１４１…気体導入口、１４２…気体排出口、１４３…滅菌剤注入口、１５０…計量器、１６０…マイクロポンプ、１６１…アクチュエーター、１６２…ダイヤフラム、１７０…混合容器、１７１……気体導入口、１７２…気体排出口、１８０…クッションタンク、２０１…多孔質体、２０２…ケース、２０６…カートリッジ、２０９…目封じ部、２１０…流路、２１１…隔壁、２１２…気体導入口、２１３…気体排出口。

Claims

混合器と、前記混合器に液体滅菌剤を供給する液体供給部と、前記混合器に気体を供給する気体供給部とを備える滅菌装置であって、前記混合器がハニカム状の多孔質体、及び前記多孔質体の外側に液体注入空間を形成するように前記多孔質体を囲む容器を備え、前記多孔質体が、前記液体滅菌剤を浸透させる多孔質の隔壁と、前記隔壁により仕切られ前記気体を通過させる流路と、前記多孔質体の内部に設置されたヒーターと、を有し、且つ前記容器が、前記液体注入空間に液体滅菌剤を注入する注入口を有し、前記流路内で生成する滅菌剤含有気体を所定空間に供給する滅菌装置。
前記多孔質体がその外周の両端部に、他の部分より開気孔率が低い緻密面を有し、前記混合器が、前記容器と前記緻密面との間をシールするシール部を備える請求項１に記載の滅菌装置。
前記多孔質体の流路が、両端部において開口している請求項１又は２に記載の滅菌装置。
前記多孔質体が、その外周に開口するスリットを有する請求項１〜３の何れかに記載の滅菌装置。
滅菌剤含有気体を供給する所定空間の湿度、温度及び容量に基づいて、前記混合器への液体滅菌剤の注入量を制御する制御装置を備える請求項１〜４の何れかに記載の滅菌装置。
前記混合器に供給される気体を加熱するヒーターを備える請求項１〜５の何れかに記載の滅菌装置。
液体滅菌剤が過酸化水素、ホルマリン、メチルアルコール及びエチルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１〜６の何れかに記載の滅菌装置。
前記所定空間からの気体を前記気体供給部に循環させる気体循環部を備える請求項１〜７の何れかに記載の滅菌装置。
前記所定空間が、医薬充填用の充填機又は飲用液体充填用の充填機の充填部分を外部雰囲気と隔絶するアイソレータである請求項１〜８の何れか１項に記載の滅菌装置。
前記所定空間が天井、側壁及び床により外部雰囲気と隔絶された空間であり、滅菌装置が前記天井又は側壁に設置されるものである請求項１〜９の何れかに記載の滅菌装置。