JP4555472B2 - ブタのウイルス疾患の処置 - Google Patents
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Description
哺乳動物の病因であるウイルスは多数存在するが、養豚業に非常に厳しい課題を課するものは2、3しかない。これらは、ブタの不妊症および呼吸器症候群ウイルス(Swine Infertility and Respiratory Syndrome Virus、SIRSV)(これはブタの呼吸器および生殖器症候群ウイルス(Porcine Respiratory and Reproductive Syndrome Virus、PRRSVとしても知られており、以下、SIRSVと称する);ヨーロッパのブタの個体群で見られるリリースタッドウイルス(Lelystad Virus);および珍しい疾患であるブタの流産大量死症候群ウイルス(Swine Abortion Mortality Syndrome Virus)(以下、SAMSVと称するが、SIRSVの変異体であると考えられる)を含む。
【0002】
ブタの不妊症および呼吸器症候群については1987年に米国で最初に記載された。その病気は流産、未熟分娩、死産児、並びに授乳児や離乳児の死の損害および慢性的な不十分な行動を伴う呼吸器疾患を特徴とする。ある群れにおける臨床的徴候の激烈さは多数の因子(ストレス、同時発生の疾患、群管理および具体的なSIRSV菌株の毒性を含む)に依存する。そのウイルスは一生のいずれの段階のブタ(例えば育児中のブタ、仕上げ肥育されたブタ、雄ブタまたは繁殖中の雌ブタ)にも感染することができる。その病気の歴史は、該病気が米国内に現れるのとほぼ同時にヨーロッパに現れたことを示している。ヨーロッパのブタの臨床的徴候は、一般的にリリースタッドウイルスとして知られる動脈ウイルス(arterivirus)の菌株によっても引き起こされる。
【0003】
SIRSVの主な伝染は動物から動物である。SIRSVに感染したブタはそのウイルスを主に口−鼻分泌物中に流す。ウイルスは尿および糞便中にも流され得る。感染すると、雄ブタはSIRSVを精液中に流し、そのウイルスを罹り易い雌ブタに伝染することがあり得る。繁殖中の雌ブタの生殖機能不全(例えば、流産のブタ、死産のブタおよび生まれながらに虚弱なブタ)はある群れの中で2〜3ヶ月間存続する。その群れは臨床的徴候の再発性エピソードを有し得る。研究は、SIRSVに最初に感染した雄ブタはウイルスを35日間精液中に流し、SIRSVに感染した育児中のブタは2〜3ヶ月間流し、そして子宮に感染したブタは生後少なくとも6ヶ月間ウイルスを流し得ることを示している。
【0004】
ブタの不妊症および呼吸器症候群、とブタの流産大量死症候群は、SAMSVに感染したブタがSIRSVの臨床的症状に加えて、妊娠の全段階でのより高い流産率および雌ブタのより高い死亡率を示す点で異なる。
【0005】
特定の化合物群である式Iの化合物はブタにおけるあるウイルスの感染を制御するのに使用できることを現在発見し、そしてこれは本発明の一態様である。従って、1態様で、本発明はブタにおけるウイルスの増殖を抑制するように適当された獣医学製剤であって、式Iの化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、および生理学的に許容し得る担体を含む獣医学製剤を提供する。
【化11】
[式中、
Rは、式:
【化12】
の飽和もしくは不飽和の2級アミノ基であるか(式中の窒素原子は5〜16個の環原子を含有する単環系、または8〜20個の環原子を含有する二環系もしくは三環系から選ばれる炭素環系の一部である)、あるいは
該炭素原子の1つ以上がC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、C1〜C4アルカノイルオキシ、ハロ、ハロ−C1〜C4アルキル、−N(C1〜C4アルキル)2、−N(CH2)m、
【化13】
シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フェニル、または1〜3個の置換基(該置換基はニトロ、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−(C1〜C4アルキル)アミノから選ばれる)で置換されたフェニルで置換されたそのような基であり、
mは4〜7の整数である。
R1は、
【化14】
である。
R2は、水素、C1〜C5アルカノイル、1〜3個のハロ置換基を有するC1〜C5アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、あるいは1〜5個のハロもしくはメチル、または1〜2個のメトキシ、ニトロもしくはヒドロキシル置換基を有するベンゾイル、フェニルアセチルもしくはフェニルプロピオニルである。
R3は、ヒドロキシ、C1〜C5アルカノイルオキシ、1〜3個のハロ置換基を有するC1〜C5アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ、フェノキシアセトキシ、あるいは1〜5個のハロもしくはメチル、または1〜2個のメトキシ、ニトロもしくはヒドロキシル置換基を有するベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシもしくはフェノキシアセトキシ、あるいは
【化15】
である。]
本発明は処置の必要なブタにおけるウイルスの増殖を抑制する方法であって、それらのブタに有効量の式Iの化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。
【0006】
式Iの化合物は米国特許第4,180,695号に記載されたマクロライド抗生物質である。特に有用な式Iの化合物はRが
【化16】
であり、R1が(a)基であり、R2がHであり、そしてR3がヒドロキシである化合物である。そのものは、USAN(米国一般的名称組織、the United States Adopted Names organaization)によって与えられたチルミコシン(これは登録商標でない)で知られている。それは以下の構造式:
【化17】
を有する。式Iの化合物はそのままで、または生理学的に許容し得る塩の形態で使用可能である。
【0007】
本発明は更に、ブタにおけるウイルスの増殖を抑制するのに適当な薬物を製造するための、式Iの化合物もしくはそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩、またはそのどちらかを含有する獣医学組成物の使用を提供する。
【0008】
用語「ウイルスの増殖を抑制する」とは、ウイルスの増殖または複製およびインビボでの広がりを防止することを意味する。用語「処置が必要な」とはSIRSV、リリースタッドウイルスまたはSAMSVに感染したかまたは曝露させたブタを意味する。本発明での使用に好ましい式Iの化合物は、チルミコシンまたはそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩である。本発明での使用においてより好ましい式Iの化合物はチルミコシンのリン酸塩である。
【0009】
用語「有効量」とは、SIRSV、リリースタッドウイルス、またはSAMSVのブタでの増殖を抑制することのできる式Iの化合物の量を意味する。必要に応じて、本獣医学製剤および方法を、治療学的処置および/または予防学的処置のために使用可能である。一般的に、治療学的効果および/または予防学的効果を得るのに投与する化合物の具体的な量は重要ではない。例えば、その量は投与される化合物、種の独自性、投与経路および当該分野で公知の他の要因によって変わる。飼料を媒介して化合物を投与する場合、有効量は種、年齢および消費率などの詳細で変わる。しかしながら、約1〜4000ppmに及ぶ規定食中の濃度は、一般的に1日用量としての化合物の有効量を提供する。多数の状況下で、100〜500ppmの範囲に及ぶ規定食濃度が効能を与える。その化合物は約100〜300mg/Lの濃度で水を飲むことで投与することもできる。
【0010】
本発明の獣医学製剤を、様々な経路(経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む)で投与することができる。ブタにおけるウイルスの増殖を抑制するように適合された好ましい獣医学製剤は、有効量の式Iの化合物および標準的なブタの糧食を含む。本製剤はブタからブタに伝染するSIRSV、リリースタッドウイルスまたはSAMSVを制御するのに特に有用である。
【0011】
本発明の獣医学製剤は入手可能な成分を用いた公知の製法によって製造可能である。式Iの化合物は典型的に、1個またはそれより多い生理学的に許容し得る担体(例えば、通常の食料の成分、注射用の担体など)を用いて製剤化される。
【0012】
以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1
食料添加チルミコシン製剤
製剤例1
予め混合したチルミコシン、200g/kg
【表1】
製剤例2
予め混合したチルミコシン、100g/kg
【表2】
【0013】
実施例2
ブタのSIRSVに及ぼすチルミコシンのインビボ効果およびインビトロ効果
実験の設計:SIRSVなしであることが示された従来の8週齢の30匹のブタを4つの別々のグループにランダムに分け、以下の通り処置した;
1. チルミコシン200ppm;SIRSV感染(200,inf)
2. チルミコシン400ppm;SIRSV感染(400,inf)
3. 未処置;SIRSV感染(ウイルス)
4. 未処置;非感染(コントロール)。
【0014】
SIRSVに曝露させる前の7日間、200または400ppmのチルミコシンでブタを処置した。感染後、処置を続けた。感染させたブタは、SIRSV分離VR−2332を用いて実験的に感染させた。グループ1、2および3由来のブタはSIRSVのVR−2332菌株の105TCID50を用いて鼻腔内感染させ、グループ4のブタは非感染コントロールとして放置した。それらのブタを臨床パラメーターの変化すなわち、体温、徴候の臨床スコア、食料の消費率および体重の増加率の変化を毎日追跡した。感染の14または16日後にブタを安楽死させた。接種処置の0、2、5、7、10、12および14日後に血液試料を集めた。血液試料をウイルス分離(すなわち、存在および量)について調べた。血液中のウイルス量は定量的PCRアッセイにより測定した。組織中のウイルス分布は、免疫細胞化学およびウイルス特異的抗体やプローブを用いたイン シトゥーハイブリダイゼーションによって測定した。
【0015】
実験の終点は、感染した動物の臨床的徴候、肉眼的および顕微鏡的病変、ウイルス血症およびウイルスの分布とした。
【0016】
データ分析:比較実験は、規定時間外の動物について、同一グループの動物間でおよびグループ間で行なった。2つのグループの平均を比較するために、統計学的有意性はスチューデントの検定によって評価した。多数のグループに関するデータを比較するために、分散分析をシスタット(Systat)、統計学的解析システム(SAS)パッケージを用いて行なった。有意性は常にp<0.05であった。
【0017】
結果:以下の格子図(グリッド)は、ブタの肺胞マクロファージ中でのSIRSVの複製に及ぼすチルミコシンの影響の概要を示す。以下の
0μg/mLのチルミコシン=A
0.1μg/mLのチルミコシン=B
1.0μg/mLのチルミコシン=C
10μg/mLのチルミコシン=D
で処置した肺胞マクロファージの後代ウイルスの産出量を比較する。
【表3】
従って、チルミコシンは、全ての用量の場合に肺胞マクロファージ中でのSIRSVウイルスのインビトロ複製を抑制し、そして10μg/mL用量の場合にはウイルスの複製を完全に停止させた。
【0018】
平均体重の増加に関するグループ間での比較
【表4】
平均を比較すると、400ppmのチルミコシンで処置した全ての感染ブタは未処置の感染ブタよりも体重が増加していた。200ppmのチルミコシンで処置したブタは未処置の感染ブタと比べて、体重の増加は少しも劣ることなく増加していた。
【0019】
以下のグリッドは、肺潅注からの白血球の数を比較することにより測定した場合の、SIRSV感染におけるチルミコシンの効果をまとめたものである。
【表5】
平均を比較すると、チルミコシンで処置した全ての感染ブタは、肺胞からの白血球の数が未処置の感染ブタよりも少なかった。
【0020】
SIRSVで誘発される病状に及ぼすチルミコシンの影響を、リンパ節(LN)肥大の激烈さ指数(スコア)を比較することにより測定した。
【表6】
平均を比較すると、400ppmまたは200ppmのチルミコシンで処置した全ての感染ブタは、未処置の感染ブタよりもリンパ節肥大の激烈さは低かった。
【0021】
SIRSVで誘発される病状に及ぼすチルミコシンの影響を、肺の病変の激烈さ指数を比較することにより測定した。
【表7】
平均を比較すると、400ppmまたは200ppmのチルミコシンで処置した全ての感染ブタは、未処置の感染ブタよりも肺の病変の激烈さは低かった。
Claims (12)
- ブタにおける、ブタ不妊症および呼吸症候群ウイルス(SIRSV)、ブタ呼吸および生殖症候群ウイルス(PRRSV)、レリスタッドウイルス、またはブタ流産大量死症候群ウイルス(SAMSV)、の感染症を処置するための医薬の製造における、チルミコシンまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩の使用。
- 化合物はチルミコシン・リン酸塩である、請求項1記載の使用。
- 該ブタは精液採取前の雄ブタである、請求項1または2記載の使用。
- 該ブタは受胎前の繁殖中の雌ブタである、請求項1または2記載の使用。
- 該ブタは妊娠期間の繁殖中の雌ブタである、請求項1または2記載の使用。
- 該ブタは新生ブタである、請求項1または2記載の使用。
- ブタにおける、ブタ不妊症および呼吸症候群ウイルス(SIRSV)、ブタ呼吸および生殖症候群ウイルス(PRRSV)、レリスタッドウイルス、またはブタ流産大量死症候群ウイルス(SAMSV)、の感染症を処置するための、チルミコシンまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩を含有する獣医学製剤。
- 化合物はチルミコシン・リン酸塩である、請求項7記載の獣医学製剤。
- 該ブタは精液採取前の雄ブタである、請求項7または8記載の獣医学製剤。
- 該ブタは受胎前の繁殖中の雌ブタである、請求項7または8記載の獣医学製剤。
- 該ブタは妊娠期間の繁殖中の雌ブタである、請求項7または8記載の獣医学製剤。
- 該ブタは新生ブタである、請求項7または8記載の獣医学製剤。
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