JP4553735B2 - 置換されたハロゲン化アニリンの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、置換されたハロゲン化1-クロロベンゼンから置換されたハロゲン化アニリンを製造する方法、特に置換された1-クロロフルオロベンゼンから置換されたフルオロアニリンを製造する方法に関する。
例えば、3,5-ジフルオロアニリンは、ジフルフェンゾピル（diflufenzopyr）のような重要な農業用化合物の合成に用いられている。現在用いることができる3,5-ジフルオロアニリンの合成方法は、費用がかかり、しかも腐食性のものである。ある合成法では、出発物質として高価な2,4-ジフルオロアニリンを用いる。他の合成経路もまた、高価な試薬を必要とするか、または収率が低いという理由のために、コストが高い。結果として、この中間体を製造するための、より経済的な産業上の方法が求められている。
本発明は、置換ハロゲン化クロロベンゼンから置換ハロゲン化アニリンを製造する方法、特に置換1-クロロフルオロベンゼンから置換フルオロアニリンを高収率で製造する方法に関する。置換ハロゲン化アニリンは、置換ハロゲン化1-クロロベンゼンの塩素をイミンと、遷移金属触媒錯体の存在下で、選択的に反応させて、N-アリールイミンを形成させ、その後それを単離するか、または単離せずに、対応する１級アミンに変換することにより製造される。
本発明の方法は、スキーム１に示された一般化された反応により表すことができる。
［ここで、
R1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルまたはアリールであり、
R2およびR3は、アリールであり、
Halは、フッ素または塩素であり、
mは１または２であり、
nは１または２である］
R1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルまたはアリールであり、
R2およびR3は、アリールであり、
Halは、フッ素または塩素であり、
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好適な遷移金属触媒は、白金、パラジウムおよびニッケルの可溶性または不溶性の錯体を含む。ニッケルおよびパラジウムが特に好適であり、パラジウムがもっとも好適である。パラジウム触媒の金属中心は、ゼロ価状態であるか、あるいは金属(0)に還元されうる状態であることが好ましい。好適な可溶性パラジウム錯体としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Pd2(dba)3］、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Pd(dba)2］および酢酸パラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
触媒錯体はキレート配位子を含むことができ、かかるキレート配位子は、例えば、ホスフィンまたはビスホスフィンのアルキルまたはアリール誘導体、イミン、アルシン、およびそれらの混成物（ホスフィンとアミンの混成物を含む）である。前記ホスフィンは以下のものでありうる：一座ホスフィン配位子、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト、およびトリシクロヘキシルホスファイト、特にトリフェニルホスフィン、トリ（o-toyl）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィン；または二座ホスフィン配位子、例えば、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（BINAP）、1,2-ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、1,2-ビス（ジエチルホスフィノ）-エタン、1,2-ビス（ジプロピルホスフィノ）エタン、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチル-キサンテン（xant-phos）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）、ビス（2-（ジフェニル-ホスフィノ）フェニル）エーテル［DPE-phos］、1,2-ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、1,2-ビス-（ジブチルホスフィノ）エタン、1,2-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、1,3-ビス（ジイソプロピル-ホスフィノ）プロパン、1,3-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、1,4-ビス（ジイソプロピル-ホスフィノ）ブタン、1,4-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ブタン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）-ブタン（bppb）および2,4-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン。例えば、1,10-フェナントロリンなどのLewis塩基の窒素原子を含む配位子もまた、遷移金属触媒に含まれうる。好適なものは、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）および1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（bppb）である。
好適な塩基は、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アミド、アミン、リン酸塩およびフッ化物からなる群より選ばれる。該塩基は特に、以下のものから選ばれる：アルコキシド、例えばナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド；アルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス-（トリメチル-シリル）アミドもしくはナトリウムビス-（トリメチル-シリル）アミドのようなアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド；３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5（DBN）、1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-5（DBU）；ならびに、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物、例えばナトリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、カリウムまたはセシウムの炭酸塩、水酸化物または重炭酸塩。好適なものはナトリウムtert-ブトキシドである。
前記イミンの開裂に用いる酸は、好ましくは塩酸または硫酸のような無機酸の水溶液である。
あるいはまた、前記N-アリールイミンを開裂して、所望のアニリンを形成させる反応は、当該技術分野において公知の他の方法によって行われる。
好適な実施形態においては、置換ハロゲン化アニリンのR1基は、フッ素や塩素のようなハロゲン、メチルやエチルのようなC1-C6アルキル、またはビニルやアリルのようなC2-C6アルケニルであり、特にR1はフッ素や塩素のようなハロゲン、またはメチルのようなC1-C6アルキルであり、好ましくはR1はフッ素、塩素またはメチルである。
別の好適な実施形態においては、置換ハロゲン化アニリンのR2およびR3基はフェニルまたはナフチルであり、特にフェニルである。
また別の好適な実施形態においては、mは１であり、nは１または２である。
また別の好適な実施形態においては、Halはフェニル部分に（アミノ基に対して）メタ位で結合しており、mは１である。
また別の好適な実施形態においては、反応の第１段階で用いられる塩基は、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属のアルコキシド、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩であり、最も好ましくはナトリウムtert-ブトキシドである。
また別の好適な実施形態においては、N-アリールイミンを単離・精製する。
また別の好適な実施形態においては、N-アリールイミンを単離・精製することなく第２段階で反応させる。
「アリール」という用語は、例えばフェニルやナフチルのような、１つ以上の芳香環を含む基を指し、それらは置換されていないか、部分的にあるいは完全にハロゲン化されており、および／または１〜３個の以下の基を有するものでありうる：ニトロ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ。好適な実施形態においては、「アリール」はフェニルを指す。
前記反応は、一般的には不活性溶媒（好ましくは、触媒を含む反応成分が実質的に可溶であるもの）中で行われる。好適な溶媒には以下のものが含まれる：エーテル、例えばジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジグライム、t-ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフランなど；脂肪族または芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなど；エステルおよびケトン、例えば酢酸エチル、アセトンおよび2-ブタノン；極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど；または２種以上の混合溶媒。
前記反応は、通常は約25℃から約300℃の温度範囲内で行われ、さらに好ましくは約25℃から約150℃の範囲内で行われる。
ある実施形態においては、該反応を、窒素やアルゴン（好ましくは窒素）のような気体の不活性雰囲気下で行うことが好ましい。
好適な実施形態においては、HalおよびR1は両方とも塩素またはフッ素であり；特にmおよびnは両方とも１であり；特にそれらの基はフェニル部分に（アミノ基に対して）メタ／メタ'位で結合している。
また別の好適な実施形態においては、Halは塩素またはフッ素であり、R1はC1-C6アルキル、特にメチルであり；特にmおよびnは両方とも１であり；好ましくはHalはフェニル基に（アミノ基に対して）メタ位で結合しており；特にR1はフェニル基に（アミノ基に対して）オルト位で結合している。
また別の好適な実施形態においては、前記イミンはベンゾフェノンイミンである。
また別の好適な実施形態においては、本発明は1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼンから3,5-ジフルオロアニリンを製造する方法に関する。とりわけ本発明は、パラジウム触媒および1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）または1,4-ビス-ジフェニルホスフィノブタン（dppb）のような配位子の存在下に、1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼンをベンゾフェノンイミンと反応させ、それにより中間体イミンを形成させ、さらにそれを、単離および精製を行わずに、酸と反応させて、所望の3,5-ジフルオロアニリンを得ることを含んでなる。
また別の好適な実施形態においては、本発明は1,3,5-トリクロロベンゼンから3,5-ジクロロアニリンを製造する方法に関する。とりわけ本発明は、パラジウム触媒および1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）または1,4-ビス-ジフェニルホスフィノブタン（dppb）のような配位子の存在下に、1,3,5-トリクロロベンゼンをベンゾフェノンイミンと反応させ、それにより中間体イミンを形成させ、さらにそれを、単離および精製を行わずに、酸と反応させて、所望の3,5-ジクロロアニリンを得ることを含んでなる。
また別の好適な実施形態においては、本発明は2,6-ジクロロトルエンから3-クロロ-2-メチルアニリンを製造する方法に関する。とりわけ本発明は、パラジウム触媒および1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）または1,4-ビス-ジフェニルホスフィノブタン（dppb）のような配位子の存在下に、2,6-ジクロロトルエンをベンゾフェノンイミンと反応させ、それにより中間体イミンを形成させ、さらにそれを、単離および精製を行わずに、酸と反応させて、所望の3-クロロ-2-メチルアニリンを得ることを含んでなる。
3,5-ジフルオロアニリン
500mLの４つ口フラスコに、機械的攪拌器、ガラス栓、ゴム弁および不活性ガス流入口を備えた凝縮器を装着した。前記フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（Pd2(dba)3）（25mg、0.01mol％）、1,1'-ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）（46mg、0.03mol％）、ナトリウムtert-ブトキシド（37g、1.4eq）、キシレン（90mL）、1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン（49.2g、0.33mol）、およびベンゾフェノンイミン（50g、0.28mol）を順に加えた。該混合物を８時間還流し、この時点で前記ベンゾフェノンイミンが消費されたことがGC解析により確認された。該反応混合物を若干冷却し、該反応混合物に150mLの2M HClをゆっくりと加え（このとき、いくぶんかの気体の発生が認められた）、さらに該混合物を十分にかき混ぜながら45分間還流した。まだ温かいうちに該反応混合物を分液漏斗に加え、水層を回収した。分液漏斗にさらに90mLのキシレンを加え、つぎに有機層を4×100mLの1M HClにて洗浄した。酸性画分を合わせて、濃水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性にした。遊離アミンを250mLのメチルtert-ブチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、目的生成物が収率89％で得られた。
500mLの４つ口フラスコに、機械的攪拌器、ガラス栓、ゴム弁および不活性ガス流入口を備えた凝縮器を装着した。前記フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（Pd2(dba)3）（25mg、0.01mol％）、1,1'-ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）（46mg、0.03mol％）、ナトリウムtert-ブトキシド（37g、1.4eq）、キシレン（90mL）、1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン（49.2g、0.33mol）、およびベンゾフェノンイミン（50g、0.28mol）を順に加えた。該混合物を８時間還流し、この時点で前記ベンゾフェノンイミンが消費されたことがGC解析により確認された。該反応混合物を若干冷却し、該反応混合物に150mLの2M HClをゆっくりと加え（このとき、いくぶんかの気体の発生が認められた）、さらに該混合物を十分にかき混ぜながら45分間還流した。まだ温かいうちに該反応混合物を分液漏斗に加え、水層を回収した。分液漏斗にさらに90mLのキシレンを加え、つぎに有機層を4×100mLの1M HClにて洗浄した。酸性画分を合わせて、濃水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性にした。遊離アミンを250mLのメチルtert-ブチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、目的生成物が収率89％で得られた。
3,5-ジクロロアニリン
50mLの３つ口丸底フラスコをオーブン乾燥させ、窒素下で冷却し、該フラスコに14.50gのキシレンを投入した。その後、該フラスコに1,3,5-トリクロロベンゼン（9.760g、53.49mmol）、ベンゾフェノンイミン（7.620g、42.04mmol）、(dba)3Pd2触媒（0.023g、0.03mmol（キシレン2g中））、dppf配位子（0.042g、0.08mmol（キシレン2g中））およびナトリウムt-ブトキシド（5.550g、57.70mmol）を投入した。該反応混合物を３時間還流下に加熱（136℃）し、その後室温まで冷却した。芳香族イミン中間体をその後22mLの2N HCl(水溶液)を用いて70℃で45分間加水分解した。該溶液を室温に冷却すると、ジクロロアニリンの塩酸塩が溶液から沈殿した。粗製の塩酸塩をブフナー漏斗を用いて濾過することにより回収し、その後メチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。さらに該ジクロロアニリン塩に30mLのメチルtert-ブチルエーテルを加え、50％ NaOHでpHを12に調整した。メチルtert-ブチルエーテル層を回収し、その後真空下でストリッピングすると、3,5-ジクロロアニリンが収率86％で得られた。
50mLの３つ口丸底フラスコをオーブン乾燥させ、窒素下で冷却し、該フラスコに14.50gのキシレンを投入した。その後、該フラスコに1,3,5-トリクロロベンゼン（9.760g、53.49mmol）、ベンゾフェノンイミン（7.620g、42.04mmol）、(dba)3Pd2触媒（0.023g、0.03mmol（キシレン2g中））、dppf配位子（0.042g、0.08mmol（キシレン2g中））およびナトリウムt-ブトキシド（5.550g、57.70mmol）を投入した。該反応混合物を３時間還流下に加熱（136℃）し、その後室温まで冷却した。芳香族イミン中間体をその後22mLの2N HCl(水溶液)を用いて70℃で45分間加水分解した。該溶液を室温に冷却すると、ジクロロアニリンの塩酸塩が溶液から沈殿した。粗製の塩酸塩をブフナー漏斗を用いて濾過することにより回収し、その後メチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。さらに該ジクロロアニリン塩に30mLのメチルtert-ブチルエーテルを加え、50％ NaOHでpHを12に調整した。メチルtert-ブチルエーテル層を回収し、その後真空下でストリッピングすると、3,5-ジクロロアニリンが収率86％で得られた。
3-クロロ-2-メチルアニリン
50mLの３つ口丸底フラスコをオーブン乾燥させ、窒素下で冷却し、該フラスコに18.6gのキシレンを投入した。その後、該フラスコに2,6-ジクロロトルエン（7.995g、49.65mmol）、ベンゾフェノンイミン（7.612g、42.0mmol）、(dba)3Pd2触媒（0.023g、0.025mmol（キシレン2.27g中））、dppf配位子（0.042g、0.08mmol（キシレン2.53g中））およびナトリウムt-ブトキシド（5.689g、59.19mmol）を投入した。該反応混合物を６時間、125℃に加熱し、その後室温まで冷却した。芳香族イミン中間体をその後65℃にて2N HCl(水溶液)で加水分解し、室温まで冷却し、その後分液漏斗に移した。水層を回収し、有機層をさらに２回、2N HClで抽出した。前記水層をその後20mLのメチルtert-ブチルエーテルと合わせ、pHが11になるように50％ NaOH(水溶液)で処理した。該水層をその後20mLのメチルtert-ブチルエーテルでさらに２回抽出した。メチルtert-ブチルエーテル層を合わせて、真空下でストリッピングすると、3-クロロ-2-メチルアニリンが収率75.5％、GC-MSでの純度97.7％にて得られた。
50mLの３つ口丸底フラスコをオーブン乾燥させ、窒素下で冷却し、該フラスコに18.6gのキシレンを投入した。その後、該フラスコに2,6-ジクロロトルエン（7.995g、49.65mmol）、ベンゾフェノンイミン（7.612g、42.0mmol）、(dba)3Pd2触媒（0.023g、0.025mmol（キシレン2.27g中））、dppf配位子（0.042g、0.08mmol（キシレン2.53g中））およびナトリウムt-ブトキシド（5.689g、59.19mmol）を投入した。該反応混合物を６時間、125℃に加熱し、その後室温まで冷却した。芳香族イミン中間体をその後65℃にて2N HCl(水溶液)で加水分解し、室温まで冷却し、その後分液漏斗に移した。水層を回収し、有機層をさらに２回、2N HClで抽出した。前記水層をその後20mLのメチルtert-ブチルエーテルと合わせ、pHが11になるように50％ NaOH(水溶液)で処理した。該水層をその後20mLのメチルtert-ブチルエーテルでさらに２回抽出した。メチルtert-ブチルエーテル層を合わせて、真空下でストリッピングすると、3-クロロ-2-メチルアニリンが収率75.5％、GC-MSでの純度97.7％にて得られた。
Claims (13)
- 以下の構造を有する置換されたハロゲン化1-クロロベンゼン：
R 1 は、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルキルC 1 -C 6 アルキルまたはアリールであり、
Halは、フッ素または塩素であり、
mは１または２であり、
nは１または２である］
から置換されたハロゲン化アニリンを製造する方法であって、
a) 遷移金属触媒錯体および塩基の存在下で、該置換されたハロゲン化1-クロロベンゼンを、以下の構造を有するイミン：
と選択的に反応させ、N-アリールイミンを形成させ、
b) N-アリールイミンを加水分解し、
c) 置換されたハロゲン化アニリンを単離する、
ことを含んでなる方法。 - R1は、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり、m は１であり、n は１または２である、請求項１に記載の方法。
- 前記置換されたハロゲン化1-クロロベンゼンが1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼンである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記置換されたハロゲン化1-クロロベンゼンが1,3,5-トリクロロベンゼンである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記置換されたハロゲン化1-クロロベンゼンが2,6-ジクロロトルエンである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記塩基がアルコキシド塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルコキシド塩がナトリウムtert-ブトキシドである、請求項６に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒錯体が白金、パラジウムまたはニッケル錯体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒錯体がキレート配位子を含む、請求項８に記載の方法。
- 前記キレート配位子がホスフィンまたはビスホスフィンのアルキルまたはアリール誘導体である、請求項９に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒錯体がPd2(dba)3/dppfまたはPd2(dba)3/dppbより選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒錯体がPd2(dba)3/dppfである、請求項１１に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒錯体がPd2(dba)3/dppbである、請求項１１に記載の方法。
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