JP4510807B2 - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
第一の局面において、本発明は、式Ｉ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良い、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、所望により、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良い、アミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＲｘＲｙ〔式中、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含んでいて良い５員から１２員のＮ−ヘテロ環を形成する〕であるか、
または、Ｒ１は、どちらの場合にも、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしく６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルにより、アルキル基において置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、どちらの場合にも、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いアミノカルボニルにより所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、
そしてＲ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、所望によりそれぞれ、アミノ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルコキシである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を提供する。
本明細書中に用いた用語は、以下の意味を有する：
本明細書中に用いた「所望により置換されていて良い」は、その基が、その前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより、１箇所またはそれ以上の箇所で置換されていてよいことを意味する。
本明細書中に用いた「アミノカルボニル」は、窒素原子を介してカルボニル基と結合したアミノを示す。
本明細書中に用いた「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、好ましくは、それは、フッ素または塩素である。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書中に用いた「Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基」は、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環基、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどのシクロ脂肪族か、またはフェニルなどの芳香族のどちらかの単環式基であるか、またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルなどの二環式基を示す。好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環基、例えばシクロプロピル、フェニル、またはナフチルである。前記Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基は、置換または非置換であり得る。好ましい置換基には、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５員から１２員のヘテロ環基が含まれる。
本明細書中に用いた「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの単環式基を示し、それらのうちのいずれも、１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、またはビシクロヘプチルあるいはビシクロオクチルなどの二環式基により置換されていて良い。好ましくは、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル」（または「Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ」）は、−Ｓ−と結合した上記のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、とりわけメチルスルファニルである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−と結合した上記のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−と結合した上記のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子により置換された上記のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素原子または塩素原子により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書中に用いた「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシそれぞれに窒素原子により結合されたアミノを示す。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、それぞれアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書中に用いた「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシそれぞれに炭素原子により結合されたカルボキシを示す。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはそれぞれ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」、「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基に炭素原子により結合された上記のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルをそれぞれ示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキル−カルボニルである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」、「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」および「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ」は、アミノ基に炭素原子により結合された上記のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルをそれぞれ示す。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキル基は、同じかまたは異なっていて良い。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノおよびＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」、「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル」および「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基の炭素原子に窒素原子により結合された上記のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノをそれぞれ示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノカルボニルである。
本明細書中に用いた「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル基またはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基それぞれの炭素原子に窒素原子により結合された上記のジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはそれぞれ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書中に用いた「Ｃ１−Ｃ８−アシルアミノ」は、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルにより置換されたアミノである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アシルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、とりわけアセチルアミノである。
本明細書中に用いた「窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環」は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環は、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。前記５員もしくは６員のヘテロ環は、非置換かまたは置換され得る。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、および所望によりアミノカルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルを含む。
本明細書中に用いた「所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含んでいて良い５員から１２員のＮ−ヘテロ環」は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリノまたはテトラヒドロ−イミダゾ−ピリジンであり得る。前記５員から１２員のＮ−ヘテロ環は、好ましくは、５員から９員のＮ−ヘテロ環である。好ましい５員から１２員のＮ−ヘテロ環は、ピロリジン、モルホリノおよびテトラヒドロ−イミダゾ−ピリジンを含む。前記５員から１２員のＮ−ヘテロ環は、非置換かまたは置換され得る。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、およびそれぞれの場合に、所望によりカルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシか、またはそれぞれの場合に、所望により、ヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ５−アルキルアミノカルボニルあるいはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルを含む。とりわけ好ましい置換基は、ヒドロキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３およびアミノカルボニルを含む。
本明細書および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「包含」、または「含む」または「含んでいる」などの変形は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、規定の整数値もしくは工程、または整数値もしくは工程の群を含むことを意味するが、すべての他の整数値もしくは工程、または整数値もしくは工程の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
第二の局面において、本発明は、式Ｉ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、所望により、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、どちらの場合にも、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしく６員のヘテロ環により、アルキル基において置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして、
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、〔水素でない〕ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望により、ヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、
そしてＲ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、所望により、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＲｘＲｙ〔式中、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含んでいて良い５員から１２員のＮ−ヘテロ環を形成する〕であるか、
または、Ｒ１は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルによりアルキル基において置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いアミノカルボニルにより、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして、
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であり、
そして、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、所望によりそれぞれ、アミノ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルコキシである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を含む。
本発明の好ましい化合物はまた、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環によりアルキル基中で置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であり、
そして、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を含む。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＲｘＲｙ〔式中、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含んでいて良い５員から９員のＮ−ヘテロ環を形成する〕であるか、
または、Ｒ１は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルにより、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより、アルキル基において置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いアミノカルボニルにより所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環であり、
そして、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、所望によりそれぞれ、アミノ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、または所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルコキシである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を含む。
本発明のとりわけ好ましい化合物はまた、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環であるか、
または、Ｒ１は、所望により、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環によりアルキル基において置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；そして、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであり、かつＹが炭素であるとき、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環であり、
そして、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
それ以外のときは、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環であるか、または所望によりヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルアミノである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を含む。
式Ｉで示される多くの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸などの脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸などの芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸などの芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、の酸付加塩を含む。これらの塩は、公知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。
酸、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に、当技術分野で公知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる；好適なかかる塩は、金属塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンもしくはエタノールアミン、ベンジルアミンあるいはピリジンなどのヘテロ環塩基との塩が含まれる。これらの塩は、公知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。
式Ｉの特に好ましい化合物を、実施例で以下に記載する。
本発明は、他の局面にて、以下：
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物と、式ＩＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ１は、上記の通りである］
で示される化合物を反応させる工程；
（Ｂ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環である〕で示される化合物を製造するために、式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは、上記の通りであり、Ｒ３は、クロロまたはブロモである〕で示される化合物と、式ＩＶ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ５およびＲ６は一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環を形成する］
で示される化合物を反応させる工程；
（Ｃ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、所望により、ヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである〕で示される化合物を製造するために、式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは、上記の通りであり、Ｒ３は、クロロまたはブロモである〕で示される化合物と、式Ｖ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ７は、所望によりヒドロキシまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルである］
で示される化合物を反応させる工程；
（Ｄ）式Ｉ〔式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル〕で示される化合物を製造するために、式ＶＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りである］
で示される化合物と、式ＶＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルである］
で示される化合物、または酸ハロゲン化物もしくは無水物などのそのアミド形成誘導体を反応させる工程；
（Ｅ）式Ｉ〔式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルにより、置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである〕で示される化合物の製造のために、式ＶＩ〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りである〕で示される化合物と、式ＶＩＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ８は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルである］
で示される化合物を反応させる工程；
（Ｆ）式Ｉ〔式中、Ｒ１は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである〕で示される化合物を製造するために、式ＩＸ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りであり、Ｔ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環である］
で示される化合物と、式Ｘ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ９は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環により、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環、または所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルにより、置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルである］
で示される化合物を反応させる工程；
（Ｇ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルである〕で示される化合物を製造するために、その対応するＣ１−Ｃ８−アルキルスルファニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルをそれぞれ酸化させる工程；
（Ｈ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、所望により、アミノ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員あるいは６員のヘテロ環により置換されていて良いジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノである〕で示される化合物を製造するために、その対応する化合物〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルである〕と、式Ｘａ
Figure 0004510807
 ［式中、ＲｍおよびＲｎは、独立して、所望によりアミノ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていて良いＣ１−Ｃ８−アルキルである］
で示される化合物またはその保護形態を反応させる工程；
（Ｉ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシである〕で示される化合物を製造するために、その対応する化合物〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルである〕と、アルカリ金属であるＣ１−Ｃ８−アルコキシドを反応させる工程；
（Ｊ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環により置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシである〕で示される化合物を製造するために、その対応する化合物〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルである〕と、式Ｘｂ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｖは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｔ２は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環である］
で示される化合物を、塩基の存在下で反応させる工程；または、
（Ｋ）式Ｉ〔式中、Ｒ３は、シアノである〕で示される化合物を製造するために、その対応する化合物〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルである〕を、シアン化アルカリ金属で還元する工程；および、
（ｉｉ）すべての保護基を除去し、遊離型または塩形態の得られた式Ｉの化合物を回収する工程、
を含む、遊離型または塩形態の式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
工程（Ａ）を、アミノチアゾールを製造するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。前記ハロゲンＸは、好ましくは臭素である。その反応を、有機溶媒中、例えばエタノールなどのアルコール中で行うことができる。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であって良いが、約５０℃から約７０℃が都合良い。
工程（Ｂ）を、ハロゲン化物と求核Ｎ−ヘテロ環を反応させるための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応を、有機溶媒中、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行うことができる。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であって良いが、約８０℃から約１５０℃が都合良い。その温度は、常套的な加熱により、またはマイクロ波照射により達成され得る。
工程（Ｃ）を、ハロゲン化ヘテロ環とアミンを反応させるための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応を、有機溶媒中、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行うことができる。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であって良いが、約８０℃から約１５０℃が都合良い。その温度は、常套的な加熱により、またはマイクロ波照射により達成され得る。
工程（Ｄ）を、アミンとカルボン酸または酸ハロゲン化物もしくは無水物などのそのアミド形成誘導体を反応させる公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応を、有機溶媒中、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる。それを、好ましくは、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で行うことができる。アミンを、カルボン酸と反応するとき、それを、ペプチドカップリング剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で行うことが好ましい。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であって良いが、約６０℃から約８０℃が都合良い。
工程（Ｅ）を、アミンとイソシアネートを反応させる公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応を、有機溶媒中、例えば、ＤＣＭまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、好ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で行うことができる。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であって良いが、約５０℃から約７０℃が都合よい。
工程（Ｆ）を、ジヘテロ環カルボニル中間体（例えば、Ｔがイミダゾールのとき、アシルイミダゾリド）とアミンを反応させ、尿素を形成するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応を、有機溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行うことができる。その反応温度は、約１０℃から約５０℃であって良いが、室温が都合良い。
工程（Ｇ）を、スルファニル基を酸化し、スルフィニル基を形成するための、またはスルフィニル基を酸化し、スルホニル基を形成するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。用いる酸化剤は、好ましくは、過安息香酸、とりわけメタークロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。その反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒中で都合良く起こる。その反応温度は、例えば０から３０℃、好ましくは室温であって良い。
工程（Ｈ）を、スルフィニル基またはスルホニル基と２級アミンを反応し、ジ（アルキル）アミンを形成するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その反応は、ＤＭＦなどの有機溶媒中で都合良く起こる。その反応温度は、例えば６０から１００℃、好ましくは７０から９０℃であり得る。
工程（Ｉ）を、アルキルスルフィニル基とアルカリ金属アルコキシドを反応し、アルコキシ基を形成するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。そのアルカリ金属アルコキシドは、好ましくはナトリウムアルコキシドである。その反応は、メタノールなどの有機溶媒中で都合良く起こる。その反応温度は、例えば０から４０℃、好ましくは室温であり得る。
工程（Ｊ）を、アルキルスルフィニル基と置換１級アルコールを反応させ、置換アルコキシ基を形成するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば以下の実施例に記載の通りに行うことができる。その塩基は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基である。その反応を、ＤＣＭなどの有機溶媒中で行うことが都合良い。その反応温度は、例えば６０から８０℃であり得るが、好ましくは約７０℃であり得る。
工程（Ｋ）を、アルキルスルホニル基をシアノ基に還元するための公知の方法、または同様の方法を用いて、例えば実施例に後記の通りに行うことができる。シアン化アルカリ金属は、好ましくはシアン化ナトリウムである。その反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの有機溶媒中で都合良く起こる。その反応温度は、例えば４０から６０℃であり得るが、好ましくは約５０℃である。
遊離型または塩形態の式Ｉの化合物を、反応混合物から回収し、そして常套的方法で精製することができる。異性体混合物を、常套的な方法、例えば分別結晶化により、個々の異性体、例えばエナンチオマーに分けることができる。
式ＩＩの化合物を、式ＸＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りである］
で示される化合物と、ハロゲン化剤、例えば臭素と反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。その反応を、有機溶媒中、例えばジオキサン中で行うことができる。その反応温度は、約０℃から約３０℃であり得るが、約１０℃が都合良い。
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＶＩ〔式中、Ｙは、炭素または窒素である〕で示される化合物を、式ＩＩ〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記の通りであり、Ｙは、炭素または窒素である〕で示される化合物とチオ尿素を反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りにかまたは欧州特許明細書 ＥＰ１１７０８２Ａに記載の通りに製造することができる。その反応を、有機溶媒中、例えばエタノールなどのアルコール中で行うことができる。その反応温度は、室温から溶媒の還流温度であり得るが、約５０℃から約７０℃が都合良い。
式ＶＩ〔式中、Ｙは窒素である〕で示される化合物を、式ＸＩＩ
Figure 0004510807
 ［Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである］
で示される化合物と、酸、例えばトリフルオロ酢酸を反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。その反応を、極性溶媒中、例えば水中で行うことができる。その反応温度は、約０から１００℃であり得るが、好ましくは約７５℃であり得る。
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＩＸの化合物を、式ＶＩ〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹは、上記の通りである〕で示される化合物と、式ＸＩＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、それぞれのＴ１（それは、同じかまたは異なっていて良い）は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環である］
で示される化合物と反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。式ＸＩＩＩの化合物は、好ましくは、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。その反応を、有機溶媒中、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる。その反応温度は、２０℃から約６０℃であり得るが、約４０℃が都合良い。
式Ｘ、ＸａまたはＸｂの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＸＩの化合物は、市販されているか、またはアルキルにより置換された芳香族性化合物とＷｅｉｎｒｅｂアミドを反応させるために公知の方法を用いて、式ＸＩＶ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りである］
で示される化合物と、ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基を反応させ、その後、式ＸＶ
Figure 0004510807
 （Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）［式中、Ｒ２は上記の通りである］
で示される化合物を添加することにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。その反応を、有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行うことができる。その反応温度は、−２０℃から約１０℃であり得るが、約０℃が都合良い。
あるいは、式ＸＩ〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りであり、そしてＲ２は、メチルである〕で示される化合物を、アルキル置換芳香族性化合物とエステルを反応させるための公知の方法を用いて、式ＸＩＩＩ〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上記の通りである〕で示される化合物と、ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基を反応させ、その後、酢酸エチルを添加することにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。その反応を、有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行うことができる。その反応温度は、−１０℃から約１０℃であり得るが、約０℃が都合良い。
式ＸＩＩの化合物を、国際特許出願明細書ＷＯ ０１／７２７４５に記載の方法を用いて、式ＸＶＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２およびＲ４は、上記の通りである］
で示される化合物と、式ＸＶＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ３は、上記の通りである］
で示される化合物を反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。
式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＶおよびＸＶの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＸＶＩの化合物を、国際特許出願明細書ＷＯ ０１／７２７４５に記載の方法を用いて、式ＸＶＩＩＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２は、上記の通りである］
で示される化合物と、式ＸＩＸ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ４は、上記の通りである］
で示される化合物を反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。
式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
式ＸＶＩＩＩの化合物を、国際特許出願明細書ＷＯ ０１／７２７４５に記載の通りに、メタノール中ピリジンの存在下で、式ＸＸ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ２は上記の通りである］
で示される化合物と、２−チオ尿素またはその保護型（例えば、１−（４−メトキシベンジル）−２−チオ尿素）を反応させることにより、または同様にして、例えば以下の実施例に記載の通りに製造することができる。
式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は、市販されているか、または公知の方法により製造され得る。
本明細書中、保護された官能基または保護基について言及する場合、保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts著、John Wiley ＆ Sons Inc、第３版、１９９９（参考文献には、水素による保護基の置換に適する方法も記載される）に記載の通りに、官能基の性質により選択され得る。
遊離型の式Ｉの化合物は、常套的な方法で塩形態に転換され得、かつ逆もまた同様に可能である。遊離型または塩形態の化合物を、水和物、または結晶化のために用いられる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を、常套的な方法で反応混合物から回収し、精製することができる。エナンチオマーなどの異性体を、常套的な方法、例えば分別結晶化によりまたは相応して非対称に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
本発明の薬剤として以下に別に示される、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３キナーゼ）酵素、とりわけ、リン酸化されたシグナリング産物の製造に関与する、γ異性体（ｐ１１０γ）の阻害を示す。式Ｉの化合物阻害特性は、以下の試験方法で実証され得る：
ＧＳＴと融合したＰＩ３Ｋγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスについては、Stoyanova,S、Bulgarelli-Leva,G、Kirsch,C、Hanck,T、Klinger,R、Wetzker,R、Wymann,M.Pら著、(1997) Lipid− and protein kinase activities of G protein−coupled PI 3−kinase g: structure−activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J、324:489に既に記載されている。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２を、遺伝子導入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ（Pharmingen）のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位中にサブクローニングし、ＰＩ３Ｋγの初めの３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを作製する。組み換えタンパク質を発現するために、Ｓｆ９（スポドプテラ・フルギペルダ９）昆虫細胞を、血清含有ＴＮＭＦＨ培地（Ｓｉｇｍａ）中で３×１０５から３×１０６細胞／ｍｌの間の密度で慣用的に維持する。２×１０６の密度でのＳｆ９細胞に、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスを重複感染度（m.o.i.）が１で７２時間感染させる。感染した細胞を、１４００ｇにて４℃で４分間の遠心により集め、その細胞ペレットを−８０℃で凍らせる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞の両方とも等しく十分働く。Ｓｆ９細胞（１×１０９）を、１００ｍｌの冷（４℃）溶解緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％トライトンＸ−１００、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤）中に再懸濁する。細胞を、氷上で３０分間インキュベートし、その後、１５０００ｇにて４℃で２０分間遠心する。上清試料の精製を、グルタチオンと結合したＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）アガロースゲルビーズ（Amersham Pharmacia Biotech提供）を用いた親和性クロマトグラフィーにより４℃で行う。５０：１の細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂比で用いる。最初に、ＧＳＴ樹脂を前もって洗浄してエタノール保存液を除去し、その後、溶解緩衝液で平衡化する。細胞溶解物（上清）を加え（通常、５０ｍｌチューブ中、１ｍｌのＧＳＴ樹脂に対して５０ｍｌの溶解物）、そして４℃で２−３時間、ミキサー上でゆっくりと回転する。結合していない試料を、ＤＥＮＬＥＹ（商標）遠心機を用いて、１０００ｇにて４℃で５分間の遠心により集める。結合した物質を含む１ｍｌのＧＳＴ樹脂を、その後の洗浄工程および溶出工程のために、１５ｍｌのＦＡＬＣＯＮ（商標）遠心チューブに移す。第一に、一連の３回の洗浄（穏やかな倒置による混合）を、１５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％トライトンＸ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ）で、１０００ｇにて４℃で５分間の遠心により分離して行う。最後の一回の洗浄工程を、１５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液Ｂ（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＤＴＴ）で行い、その後、１０００ｇにて４℃で５分間遠心する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に、１ｍｌの氷冷溶出緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、２ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、５０％ エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤）で４回、１０００ｇにて４℃で５分間の遠心により分離して、溶出する。試料をアリコートに分け、−２０℃で保存する。
アデノシン三リン酸の末端のリン酸のホスファチジルイノシトールへの転移を測定して、インビトロでのキナーゼ分析を行う。キナーゼ反応を、シンチレーション近接アッセイとして白色の９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。それぞれのウェルには、５％ジメチルスルホキシド中１０μｌの試験化合物、および２０μｌの分析混合物（４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌ ホスファチジルイノシトール、１２．５μＭ アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ）が含まれる。反応を、２０μｌの酵素混合物（組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む、４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ）の添加により開始する。プレートを、室温で６０分間インキュベートし、反応を、１５０μｌのＷＧＡ−ビーズ停止溶液（４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１．３ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、２．６μＭ ＡＴＰおよび０．５ｍｇの小麦胚芽凝集素（Wheat Germ Agglutinin）−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences））を各ウェルに付加し止める。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心し、その後、シンチレーションカウンターを用いて１分間測定する。全活性を、１０μｌの５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の添加により測定し、非特異的活性を、試験化合物の代わりに１０μｌの５０ｍＭ ＥＤＴＡを添加して測定する。
以下の実施例の化合物は、上記の分析にて０．５μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、６、１１、１７、２２、２７、３３、５６、６７、８２、９１、１０８、１２０および１３３の化合物は、それぞれ、０．０７５、０．１６５、０．０９３、０．１０６、０．０５０、０．０１７、０．０７３、０．１２７、０．０１６、０．１６４、０．０２５、０．００５、０．００８および０．０５７のＩＣ５０値を有する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害を考慮して、遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物（以下「本発明の薬剤」と称する）は、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性化を介する状態、具体的には炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
故に、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、結果として、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再形成または疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および微生物の感染後に誘発される喘息を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学的関心事の確立された患者分類であり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の被験者の処置が包含されるとも解される。（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を限定するかまたは途中で止めるための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症薬（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張薬の必要性が減ることによっても明らかである。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある被験者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬投与から、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性の気管支炎またはそれに関連する呼吸困難を含む気道または肺の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性の、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
それらの抗炎症活性、特に、好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼす過剰好酸球増加症を含む気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的な好酸球性の浸潤に関係する）、ならびに、例えば、レフラー症候群の結果としてかまたは付随した気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生生物（特に、後生動物）感染症（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、薬剤反応により起こる気道に生じる好酸球性肉芽腫および好酸球関連疾患の処置に有用である。
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）を含む自己免疫反応が関係するかまたは自己免疫性成分または原因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼球突出症、グレーブス症、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾燥性角結膜炎および春季乾燥性角結膜炎、間質性肺炎線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群を含む、ネフローゼ症候群を有するかまたは有しない）の処置、に有用であり得る。
本発明の薬剤で処置の可能な他の疾患または状態には、敗血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節症、癌などの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満症、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再かん流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症などの網膜症、および緑内障などの眼内圧上昇または眼房水の分泌により特徴付けられる状態、が含まれる。
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果を、動物モデル、例えば気道炎症または他の炎症性状態のマウスまたはラットモデルにて実証可能であり、例えば、Szarka et al,J. Immunol. Methods (1997) 202:49−57; Renzi et al,Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932−939；Tsuyuki et al.,J. Clin. Invest. (1995) 96:2924−2931;およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1−8に記載の通りである。
本発明の薬剤は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを介する疾患の処置のための医薬の製造に有用である。より具体的には、本発明の薬剤は、呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節症、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血性ショック、癌などの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満症または再狭窄の処置のための医薬の製造に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
本発明の薬剤はまた、抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬などの他の薬剤成分との組合せにおける使用のための共治療薬として有用であり、具体的には、上記などの閉塞性または炎症性気道疾患の処置にて、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と、抗炎症性薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬剤成分物質の組合せであり、同じまたは異なる医薬組成物中に該本発明の薬剤および該薬剤成分が存在するものが含まれる。
かかる抗炎症性薬剤には、ステロイド、具体的には、ブデソニドなどのグルココルチステロイド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ、その実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載されるような非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；米国特許番号第５４５１７００号に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４００５２５８（Merck）などのＰＤＥ４阻害剤、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；欧州特許番号第１０５２２６４号、欧州特許番号第１２４１１７６号、欧州特許番号第４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のようなＡ２ａアゴニスト；ＷＯ０２／４２２９８に記載のようなＡ２ｂアンタゴニスト；および、アルブテール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメトール、フェノテロール、プロカテロール、ならびにとりわけフォルモテロールおよびその薬学的に許容されるなどのベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、およびＷＯ００／７５１１４（文献は、参照により本明細書中に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離型または塩形態または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 0004510807
 で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離型または塩形態または溶媒和物形態）が含まれる。
かかる気管支拡張薬には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム（ipratropium bromide）、臭化オキシトロピウムおよびチオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）だけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載のものが含まれる。
かかる共治療用の抗ヒスタミン薬剤物質には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩が含まれる。
本発明の薬剤およびステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、例えば、ＣＯＰＤまたは、具体的には喘息の処置にて用いられ得る。本発明の薬剤および抗コリン性薬剤または抗ムスカリン性薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せは、例えば、喘息の処置または、具体的には、ＣＯＰＤの処置にて用いられ得る。
本発明の薬剤と抗炎症薬の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０のアンタゴニスト、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、具体的には、シェリング・プラウ（Schering−plough）のアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−塩化アミニウム（ＴＡＫ−７７０）などの武田（Takeda）のアンタゴニスト、およびＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
本発明の薬剤は、適した経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内で非経腸的に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置にて、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置にて、経鼻的に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置にて、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置にて経直腸的に、投与され得る。
本発明はまた、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、塩形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、上記の抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬などの共治療薬を含み得る。かかる組成物は、通常の希釈剤または賦形剤、および製剤技術にて周知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための剤形は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の微粒子剤形または乾燥粉末剤形が含まれ得る。
前記組成物がエアロゾル剤形を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種またはそれ以上の、エタノール（重量で２０％まで）などの当業者に周知の共溶媒、および／または１種またはそれ以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、および／または１種またはそれ以上の、ラクトースなどの充填剤、を含み得る。前記組成物が乾燥粉末剤型を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースなどの希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による産物の性能の低下に対する保護を助ける化合物を含む。前記組成物がネブライザー形態を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
本発明は、（Ａ）吸入可能形態（例えば、エアロゾルあるいは他の噴霧可能組成物）か、または吸入可能粒子（例えば、微粉末化形態）の本発明の薬剤、（Ｂ）吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入装置と吸入可能形態のかかる本発明の薬剤を含む医薬品；そして（Ｄ）吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入装置、を含む。
本発明の実行に用いられる本発明の薬剤の投与量は、もちろん、処置される特定の状態、望まれる効果および投与の方法に依存して変化するであろう。一般に、経口投与について好ましい日用量は、ほぼ０．１から１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物には、式ＸＸＩ
Figure 0004510807
 ［式中、Ｒ１、Ｙ、ＲａおよびＲｂは、下記の表１に示した通りである］
で示される化合物が含まれ、その製造方法を以下に記載する。表には、質量分析データも示す。実施例は、遊離型である。
Figure 0004510807
Figure 0004510807
Figure 0004510807
Figure 0004510807
特定の出発物質の製造
２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン）
ａ）［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、Ｚ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ（９．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．４５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、０℃で３０分間撹拌する。１−アミノ−２−ブタノール（４．２ｍｌ、４４．３ｍｍｏｌ）を、一度に加え、さらに１時間撹拌する。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗白色固体を得る。生成物を、エタノール−酢酸エチル（１：１０）で溶出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
ｂ）［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
乾燥ＤＣＭ中、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（１３．３５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（２．５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間撹拌後、反応混合物を、［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程１）（６．５ｇ、２２．１ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）で処理する。トリエチルアミン（１３ｍｌ）を１時間後に加え、−７８℃で９０分間撹拌後、反応混合物を室温まで温める。反応物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
ｃ）［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、ポリマー支持トリフェニルホスフェン（１９．６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（１４．９５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分間撹拌後、混合物をトリエチルアミン（１６．４ｍｌ、１１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程２）（６．８８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライト（商標）フィルター材に通してろ過し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄し、そして溶媒を真空で除去し、表題化合物を褐色固体として得る。
ｄ）２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン（塩酸塩）：
［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程３）（０．４１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を、水素下で１０％Ｐｄ／炭素（０．０４１ｇ）の存在下において５時間撹拌する。反応混合物を真空下でろ過および濃縮し、表題化合物を得る。これを、トリエチルアミンを用いて中和し、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンを生成する。
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
ａ）３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド：
（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
ジオキサン（２０ｍｌ）中、Ｚ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ（１．７８４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却（０℃）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．１４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌後、ジメチルアミン（０．３９７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに数時間撹拌する。反応混合物を室温まで温め、そして溶媒を真空下で除去する。粗残渣の最初の精製を、酢酸エチルで溶出しながら、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより行う。合わせた有機画分を水（３×２０ｍｌ）、塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を淡黄色固体として得る。
ｂ）３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド：
（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／炭素（０．０９ｇ）を加える。溶液を、［水酸化ナトリウム（４Ｎ）洗浄と連続して］一定流量の水素の存在下で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色油として得る。
特定の実施例の製造
実施例１
（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−アミン
１ａ）ピラジン−２−イル−チオ尿素：
アミノピラジン（２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてベンゾイルイソチオシアネート（２．８２ｍｌ）を滴下する。混合物を１０分間撹拌しながら８０℃まで加熱し、その後、室温まで冷ます。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に溶解し、そして１時間加熱還流する。得られた懸濁液をろ過し、固体を水および少量の冷メタノールで洗浄する。固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得る。融点：２３９−２３９．５℃、ＭＨ＋（ＡＰ＋）：１３８（Ｍ＋−ＮＨ３）。
用いる他のチオ尿素は、市販されているか、または適当な出発アミンから同様の方法で製造されるかのどちらかである。
１ｂ）（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−アミン：
ジオキサン（７ｍｌ）中、１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オン（０．１ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．０２９ｍｌ、０．５６９ｍｍｏｌ）を滴下する。４５分後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をエタノール（１５ｍｌ）中に溶解する。溶液をピラジン−２−イル−チオ尿素（０．１２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノールで溶出し、表題化合物を得る。
実施例２
［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
２ａ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
−７８℃まで冷ましたジイソプロピルアミン（１４．２２ｍｌ、１０１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（６０ｍｌ）を滴下する。反応混合物を撹拌し、２−クロロ−４−メチルピリジンを撹拌溶液に加えた後、１５分かけて０℃まで温める。１時間後、酢酸エチル（１８．８８ｍｌ）およびＴＨＦ（７８ｍｌ）を４５分かけて加え、その後、酢酸（１１．４ｍｌ、１９３．２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を水（２００ｍｌ）に溶解する。水層をクロロホルム（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗生成物を褐色油として得る。シリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る。
２ｂ）［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン：
表題化合物を、（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−アミン（実施例１）と同様の方法により、この方法における１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オン（１ｂ）を１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オンに置き換えて、製造する。
実施例３
３−｛４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール
［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（実施例２ｂ、０．０７７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−プロパノール（３ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波加熱（Prolabo synthewave（商標）ｓ４０２マイクロ波オーブン）を用いて１５０℃まで加熱する。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈する。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、表題化合物を得て、それをろ過により精製し、ジクロロメタンから再結晶化する。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン
表題化合物を、実施例３と同様の方法で、３−アミノ−プロパノールをＮ，Ｎ−ジエチルプロピルアミンに置き換えて製造する。
実施例５
［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
表題化合物を、実施例３と同様の方法で、３−アミノ−プロパノールをモルフォリンに置き換えて製造する。
実施例６
［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（実施例２ｂ、０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、イミダゾール（０．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を４８時間１４０℃まで加熱し、その後、室温まで冷ます。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗生成物を黄色油として得る。シリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出し、表題化合物を得る。
実施例７から９
これらの化合物、すなわち［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン、［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンおよびＮ−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドそれぞれを、実施例２の方法を用いて、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オンおよび適当なチオ尿素から製造する。
実施例１０
［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
この化合物を、実施例６と同様の方法により、［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（実施例２）を［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（実施例８）に置き換えて製造する。
実施例１１
［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
この化合物を、実施例５と同様の方法により、［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（実施例２）を［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（実施例８）に置き換えて製造する。
実施例１２
［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
この化合物を、実施例５と同様の方法により、［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（実施例２）を［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン（実施例７）に置き換えて製造する。
実施例１３
Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
１３ａ）１−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
モルフォリン中、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン（１．６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０５℃まで３日間加熱する。モルフォリンを真空下で除去し、粗生成物を得る。シリカのクロマトグラフィーにより精製し、１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る。
１３ｂ）４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩：
表題化合物を、（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−アミン（実施例１）と同様の方法により、１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オン（１ｂ）を１−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン（１３ａ）、そしてピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）をＮ−アセチルチオ尿素に置き換えて、製造する。
１３ｃ）Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
無水酢酸（２ｍｌ）中、４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１３ｂ）（０．０３５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．０３４ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物を、７５℃まで２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷まし、そして溶媒を真空下で除去する。酢酸エチルを加え、白色固体の副生成物をろ過により除去する。ろ液を真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
実施例１４
３−｛３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１３ｂ）（０．０４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得る。その後、反応混合物をエチル−３−イソシアナトプロピオン酸（０．０１５ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、密封した反応容器中において６０℃で５時間撹拌しながら加熱する。溶液をＤＣＭおよび塩酸（３０ｍｌ、１Ｎ ＨＣｌ）で希釈し、層を分離する。水層をｐＨ８／９に合わせ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、透明な油を得る。エーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得る。
実施例１５
４−｛３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸エチルエステル
表題化合物を、３−｛３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４）と同様の方法により、エチル−３−イソシアナートプロピオン酸を４−イソシアナート−酪酸エチルエステルに置き換えて製造する。
実施例１６
［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン（欧州特許明細書 ＥＰ１１７０８２Ａ２に記載の方法により製造）（０．０６８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、イソシアナート酢酸エチル（０．０４３ｍｌ、３．９１６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配する。層に分け、水層部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層部分を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、油を得る。酢酸エチルで粉砕し、表題化合物を得る。
実施例１７
３−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−プロピオン酸エチルエステル
この化合物を、３−｛３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４）と同様の方法により、４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１３ｂ）を４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン（参考として実施例１６を参照のこと）に置き換えて製造する。
実施例１８
１−メチル−３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−尿素
１８ａ）イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド：
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、カルボニルジイミダゾール（３．９１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン（ＥＰ１１７０８２Ａ２に記載の方法により製造）（３．０８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を一度に加える。懸濁液を、４０℃で２．５時間撹拌し、その後、反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、表題化合物を固体として得る。
１８ｂ）１−メチル−３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−尿素：
メチルアミン（０．０３０ｍｌの４０％ｗ／ｗ／水溶液、０．３５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（１８ａ）（０．１ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＴＨＦ／ＤＭＦ（１０：１、３ｍｌ）に溶解し、ポリマー支持イソシアネート樹脂（０．９ｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ充填）に通し、ＴＨＦで洗浄する。溶液を真空下で濃縮し、樹脂を酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、表題化合物を得る。
実施例１９
Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
表題化合物を、（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−アミン（実施例１）と同様の方法により、この方法における１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オン（１ｂ）を１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オンに置き換え、そしてピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）をＮ−アセチルチオ尿素に置き換えて製造する。１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オンを、Tetrahedron Letters、Vol.25、No.5、pp 515−518、1984（著者：Claude Erreら）に記載の方法により製造した。
実施例２０
１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素
２０ａ）５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩：
５−１０℃に冷ましたジオキサン（２０ｍｌ）中、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、臭素（０．２５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下する。付加の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解する。溶液を、チオ尿素（０．３７３ｇ、０．４．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３０分間６０℃で加熱する。混合物をろ過し、黄色沈殿をエタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
２０ｂ）５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
メタノール（３０ｍｌ）中、５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（３．２９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（３０％メタノール溶液２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をセライト（商標）フィルター材に通してろ過し、真空下で濃縮し、表題化合物を得る。
２０ｃ）イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド：
表題化合物を、イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８ａ）と同様の方法により、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンを５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンに置き換えて製造する。
２０ｄ）１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素
表題化合物を、１−メチル−３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−尿素（実施例１８ｂ）と同様の方法により、イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８ａ）をイミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドに置き換え、そしてメチルアミンを２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンに置き換えて製造する。２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンの製造は、既述である。
実施例２１から２３
これらの化合物、すなわち、１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−尿素、３−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−尿素を、実施例１８に記載の方法と同様に、この実施例におけるメチルアミン（１８ｂ部分）を適当なアミンに置き換えて製造する。
実施例２４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−プロピオンアミド
ジオキサン（１０ｍｌ）中、イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８ａ）（０．１５ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（０．０４６ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却しておき、そして溶媒を真空下で除去する。エーテル／酢酸エチルで中和し、表題化合物を淡黄色固体として得る。
実施例２５
Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
ａ）１−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エタノン：
メタノール（１０ｍｌ）中、３−クロロ，２，４−ペンタンジオン（１．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）−２−チオ尿素（１．４６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ピリジン（０．６ｍｌ）で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去する。粗残渣をエーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得る。
ｂ）（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−プロペノン：
ＤＭＦ：ＤＭＡ（１０ｍｌ）中、１−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−エタノン（２５ａ）（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、一晩１００℃まで加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、褐色油を得、その後、酢酸エチルで粉砕し、表題化合物を橙色固体として得る。
ｃ）（４−メトキシ−ベンジル）−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミン：
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−プロペノン（２５ｂ）（０．５８５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（０．５５７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．１４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１２時間、撹拌し、かつ１１５℃まで加熱する。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルで中和し、淡橙色固体を得る。さらに、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を得る。
ｄ）４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン：
トリフルオロ酢酸：水（９５：５）（１０ｍｌ）中、（４−メトキシ−ベンジル）−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミン（２５ｃ）（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、数日間７５℃で加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸エチル中に溶解する。ｐＨを２Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１２に合わせ、層を分離させる。水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出する。有機層部分を合わせ、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得る。
ｅ）Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
無水酢酸（３ｍｌ）を、４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン（２５ｄ）（０．０４５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間６０℃まで加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に溶解する。層を分離させ、有機層を炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、褐色油を得る。粗残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で溶出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
実施例２６
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素
ａ）イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド：
表題化合物を、イミダゾール−１−カルボン酸（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８ａ）と同様の方法により、４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン（参考として実施例１６を参照のこと）を４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン（２５ｄ）に置き換えて製造する。
ｂ）１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素：
表題化合物を、１−メチル−３−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−尿素（実施例１８ｂ）と同様の方法により、イミダゾール−１−カルボン酸 （４−メチル−５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８ａ）をイミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド（２６ａ）に置き換え、そしてメチルアミンを２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンに置き換えて製造する。２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンの製造は、実施例２０ｄの工程１−４に既述である。
実施例２７
Ｎ−［５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２５ｅ）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）をシクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩に置き換えて製造する。
実施例２８
Ｎ−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２５ｅ）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）をイソブチルアミジン塩酸塩に置き換えて製造する。
実施例２９
Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２５ｅ）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）をアセトアミジン塩酸塩に置き換えて製造する。
実施例３０
Ｎ−［４−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２５ｅ）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）をニコチンアミジン塩酸塩に置き換えて製造する。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物には、式ＸＸＩ〔式中、Ｒ１、Ｙ、ＲａおよびＲｂは、以下の表２に示す通りである〕で示される化合物も含まれ、その製造方法を以下に記載する。表には、質量分析データも示す。実施例は、遊離型である。
Figure 0004510807
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特定の出発物質の製造
用いる略語は、以下の通りである：ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジンであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ｍ−ＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸である。
（ａ）アミノチアゾール中間体
以下の、式（Ａ）
Figure 0004510807
 で示されるアミノチアゾール中間体を、下記の表３に示し、それらの製造方法を以下に記載する。
Figure 0004510807
中間体ＡＡ
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
これを、実施例２０（ｂ）に記載の通りに製造する。
中間体ＡＢ
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＢ１）１−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
臭素（１．３６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍｌ）中、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン（実施例２ａ、５．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４５分かけて５−１０℃で滴下する。室温で２０分後、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を黄色固体として得る。
ＡＢ２）５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
チオ尿素（１．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中、１−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オン（７．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。混合物を３時間６０℃で加熱し、その後、室温まで冷まし、そして１８時間静置する。表題化合物の臭化水素酸塩がこの間に沈殿し、それをろ過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。
中間体ＡＣ
４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン
ＡＣ１）４，６−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン：
４，６−ジメチル−ピリミジン−２−チオール（２０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の溶液にゆっくりと加える。ヨウ化メチル（９．８ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配する。有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、表題化合物を得る。
ＡＣ２）１−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６７ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（１５ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてアルゴン下で滴下する。−７８℃から５０℃で１５分後、混合物を−７８℃まで冷却し、そして４，６−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を、滴下する。反応物を２．５時間−７８℃で撹拌し、その後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０．４ｍｌ、９７．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を１時間かけて室温まで温め、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチする。混合物を濃縮し、ほとんどのＴＨＦを除去し、その後、水（２００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）の間に分配する。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を除去し、表題化合物を得る。その物質は、１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）により観察されるように、ケト型およびエノール型の混合物である。
ＡＣ３）１−ブロモ−１−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
臭素（１．４６ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）中、１−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した冷却（５−１０℃）溶液に３０分かけて加える。反応物を室温まで温め、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得て、それを次工程にすぐに用いる。
ＡＣ４）４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン：
チオ尿素（２．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中、１−ブロモ−１−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（ＡＣ３）の撹拌溶液に６０℃で加える。３０分後、反応物を室温まで冷ます。１８時間静置後、表題化合物の臭化水素酸塩をろ過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。生成物を水に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムを加え、表題化合物を遊離塩基として沈殿させる。
中間体ＡＤ
５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ（５７−８６％純度、６．０ｇ、２０−３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中、４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している溶液／懸濁液に０℃で少しずつ加える。付加後（１５分後）、反応物をゆっくりと室温まで温める。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）に注意深く加え、振り、そして有機抽出物を分離し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。この初めの抽出物には、スルホキシドとスルホンの１：１混合物が含まれる。その後、水相をクロロホルムで分離し、表題化合物を黄色固体として抽出する。
中間体ＡＥ
４−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミン
この物質を、中間体ＡＣについて記載の方法により、この最初の工程（ＡＣ１）における４，６−ジメチル−ピリミジン−２−チオールを４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンに置き換えて製造する。
中間体ＡＦ
５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＦ１）２，４，６−トリメチル−ピリミジン：
この物質を、Helvetica Chimica Acta、Vol.64、No.1、pp 113−152、1981（著者：K.Burdeska、H. Fuhrer、G. KabasおよびA.E. Siegrist）に記載の方法に従い製造する。
ＡＦ２）１−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
この物質を、４，６−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（ＡＣ１）から１−ブロモ−１−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（ＡＣ３）を製造するために用いた２−工程の方法に従い、２，４，６−トリメチル−ピリミジンから製造する。
ＡＦ３）５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
この物質を、中間体ＡＣ４について記載の方法に従い、１−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オンとチオ尿素の反応により製造する。
中間体ＡＧ
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
この化合物を、２つの異なる方法により製造する：
方法ａ：
表題化合物を、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２５ｅ）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）をｔｅｒｔ−ブチルカルバミド塩化水素に置き換えて製造する。
方法ｂ：
ＡＧ１）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリミジン：
Helvetica Chimica Acta、Vol.64、No.1、pp 113−152、1981（著者：K. Burdeska、H. Fuhrer、G. KabasおよびA.E. Siegrist）に記載の方法に従い、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％ｗｔ、１４６ｍｍｏｌ）を、メタノール中、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミド塩酸塩（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（１０．７５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６０℃で２時間かけて滴下する。さらに６時間５０℃で撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈する。溶液を、６Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ７．０にし、そしてジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を除去し、生成物を油として得る。
ＡＧ２）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
この物質を、中間体ＡＣ２について記載の方法に従い、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリミジンから製造する。
ＡＧ３）１−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン：
クロロホルム（２０ｍｌ）中、臭素（３．２５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍｌ）中、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０−１５℃に維持しながら５時間かけて滴下する。添加の完了時に、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を臭化水素酸塩として得る。
ＡＧ４）５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
１−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）中において７０℃で撹拌する。チオ尿素（２８０ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌を続ける。室温まで冷却後、混合物をろ過し、表題化合物を臭化水素酸塩として得る。必要であれば、生成物を１Ｍ 塩酸水溶液中に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ８にし、表題化合物を遊離塩基として沈殿させる。
（ｂ）イミダゾール−尿素中間体
以下の、式（Ｂ）
Figure 0004510807
 で示されるイミダゾール−尿素中間体を、下記の表４に示し、その製造方法を以下に記載する。
Figure 0004510807
方法（Ｂａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中、アミノチアゾール（１３．４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる測定により、出発物質がなくなるまで（３０分から５時間）、アルゴン下で４０℃にて加熱還流する。冷却時に、固体沈殿物をろ過により取る。この固体は、イミダゾール−尿素中間体（Ｂ）と共に、可変量の対応したイソシアネートおよびイミダゾールとから成る。この固体は、イミダゾール−尿素中間体およびイソシアネート中間体が、尿素への前駆体として同じくらい好適であるため、その後の工程に用いられる。
以下の中間体：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＡ）、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＧ）、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＦ）を、本方法により製造する。
方法（Ｂｂ）
トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム（７．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、必要であれば溶解を助けるためにＤＭＦを数滴含む、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中、アミノチアゾール（遊離塩基または臭化水素酸塩、６．５３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１−２当量）の撹拌懸濁液に加える。反応物を、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる測定により、出発物質がなくなるまで（１８時間）、アルゴン下で加熱還流する。冷却時に、固体沈殿をろ過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。この固体は、イミダゾール−尿素中間体（Ｂ）と共に、可変量の対応したイソシアネートおよびイミダゾールとから成る。この固体は、イミダゾール−尿素中間体およびイソシアネート中間体が尿素への前駆体として同じくらい好適であるため、その後の工程に用いられる。
以下の中間体：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＢ）、イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＣ）、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＤ）、およびイミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＥ）を、本方法により製造する。
（ｃ）アミン中間体
表２における実施例の最終化合物を製造するために用いられる、多くのアミン中間体（Ｃ）は、市販されているか、または標準的な方法により製造される。市販品として容易に手に入らない特定のアミン中間体の製造を、以下に記載する。それらは、以下の式（Ｃ）
Figure 0004510807
 ［式中、Ｈｅｔは、以下：
Figure 0004510807
 のうちの１つである］
で示されるアミン中間体であり、以下の表５に示す。
Figure 0004510807
中間体ＣＡ
２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン（上記製造）
工程１）［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、Ｚ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ（９．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．４５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、０℃で３０分間撹拌する。１−アミノ−２−ブタノール（４．２ｍｌ、４４．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして１時間撹拌を続ける。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗白色固体を得る。生成物を、エタノール−酢酸エチル（１：１０）で溶出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
工程２）［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
乾燥ＤＣＭ中、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（１３．３５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（２．５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間撹拌後、反応混合物を［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程１）（６．５ｇ、２２．１ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液で処理する。トリエチルアミン（１３ｍｌ）を１時間後に加え、−７８℃で９０分間撹拌後、反応混合物を室温まで温める。反応物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機層部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
工程３）［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、ポリマー支持トリフェニルホスフェン（１９．６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（１４．９５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分間撹拌後、混合物をトリエチルアミン（１６．４ｍｌ、１１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程２）（６．８８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライト（商標）フィルター材に通してろ過し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄し、そして溶媒を真空除去し、表題化合物を褐色固体として得る。
工程４）２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン：
ギ酸アンモニウム（０．３１６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程３）（１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に加え、そして１０％Ｐｄ／炭素（１２５ｍｇ）を、不活性雰囲気下で加える。混合物を環境温度で２時間撹拌する。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発する。残渣をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、不溶性固体を取り出し、そして溶媒を除去する。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で処理する。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を除去する。酢酸エチル／ジクロロメタンから結晶化し、表題化合物を得る。
中間体ＣＢ
２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン
工程１）Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン：
エタノール（１００ｍｌ）、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（９．９３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）に加える。その後、プロピオニトリル（５．１３ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間加熱還流する。冷却後、溶媒を真空下で除去し、そしてエタノールを加えて生成物を溶解する。溶液を不溶性固体と分離し、溶媒を除去し、表題化合物を黄色油として残す。
工程２）［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（０．１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、モレキュラー・シーブ（０．１ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（０．０５ｇの６０％油中分散、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加える。その後、反応フラスコを５０℃で前もって温めておいた油浴中に浸し、そして５分間撹拌を続ける。ＤＭＦ（２ｍｌ）中、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、５分かけて加える。５０℃で３時間後、混合物を０℃まで冷却し、水（３ｍｌ）を加える。混合物を室温まで温め、その後、セライト（商標）フィルター材に通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして溶媒を除去する。クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出し、表題化合物を得る。
工程３）２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン：
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１時間後、溶媒を除去し、表題化合物を得る。
中間体ＣＣ１、ＣＣ２、ＣＣ３
これらの化合物、すなわち２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（ＣＣ１）、２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（ＣＣ２）および２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（ＣＣ３）を、R. JainおよびL. A. Cohen、Tetrahedron、(1996)、52、5363−5370に記載の通りに、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オンを適当な臭化アルキルでアルキル化し、その後、加水分解することにより製造する。
中間体ＣＤ
２−（２−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
工程１）［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（N. A. Delaney、G. C. RovnyakおよびM. Lootsらの、欧州特許明細書ＥＰ ４４９５２３に概説の方法により製造）（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を、鉱物油中水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の６０％分散で処理し、そして環境温度で１０分間撹拌する。臭化エチル（０．３７５ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間加熱還流し、その後、酢酸エチルで希釈し、そしてろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー（溶出：３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物である、最初に溶出される［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２番目に溶出される［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
工程２）２−（２−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン：
［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、環境温度で３時間撹拌する。溶媒を除去し、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。
（ｄ）チオ尿素中間体
以下の、式（Ｄ）
Figure 0004510807
 ［式中、Ｈｅｔは、以下：
Figure 0004510807
 のうちの１つである］
で示されるチオ尿素中間体を、以下に記載の通りに製造する。
中間体ＤＡ
ピラジン−２−イル−チオ尿素
この物質の製造は、既述である（実施例１ａ）。
中間体ＤＢおよびＤＣ
すなわち、（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チオ尿素（ＤＢ）および（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−チオ尿素（ＤＣ）を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（ＤＡ）と同様の方法により、実施例１ａにおけるアミノピラジンを適当なヘテロ環状アミンに置き換えて製造する。
中間体ＤＤ
（３−チオウレイド−ピラゾール−１−イル）−酢酸
工程１）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン：
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中で室温にて１８時間撹拌する。その後、反応混合物を半分量に濃縮し、そしてろ過し、表題化合物を取り出して、それをメタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄する。
工程２）［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
水素化ナトリウム（油中６０％、０．５３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加える。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１．８１ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌する。反応を水（１ｍｌ）で止め、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機相を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、その後、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を除去し、生成物をシリカのクロマトグラフィー（勾配抽出：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物を得る。
工程３）（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ヒドラジン水和物（０．２７ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）中、［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応物を９０℃で２．５時間撹拌する。冷却時に、反応物をエタノール（５０ｍｌ）で希釈し、白色沈殿をろ過により除去し、さらなるエタノール（２５０ｍｌ）で洗浄する。合わせたろ液を蒸発乾固し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）を加える。再びろ過後、ろ液を蒸発させ、表題化合物を無色油として得る。
工程４）［３−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ベンゾイルイソチオシアネート（０．７５４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下する。５分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、そして表題化合物である黄色沈殿を集めて乾燥する。
工程５）（３−チオウレイド−ピラゾール−１−イル）−酢酸：
２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）中、［３−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で３０分間加熱する。冷却したら、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、そして水相を蒸発させ、表題化合物を塩化ナトリウムと混合された塩酸塩として得る。
中間体ＤＥ
３−（３−チオウレイド−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸
この物質を、（３−チオウレイド−ピラゾール−１−イル）−酢酸（中間体ＤＤ）と同様の方法により、工程２におけるｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸を３−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
中間体ＤＦ
３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
工程１）３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル：
３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（４．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、セミカルバジド（４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下する。室温で１時間撹拌後、溶媒を除去し、白色固体を取り出す。トルエン（３０ｍｌ）を加え、続いてメタンスルホン酸（３．３７ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、反応物を７０℃で３時間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、メタノール（３０ｍｌ）を加える。その後、アンモニア水溶液を、塩基性混合物が得られるまで撹拌しながら加える。溶媒を除去し、残渣を、クロロホルム：メタノール（１０：１）で抽出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
工程２）カルボエトキシ−３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、カルボエトキシイソシアネート（０．４９ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６６６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で滴下する。反応物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌し、その後、溶媒を除去し表題化合物を得る。
工程３）３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸：
カルボエトキシ−３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６７５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＮａＯＨ（８ｍｌ）に懸濁し、そして反応物を撹拌し３．５時間還流する。冷却したら、溶液を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そして表題化合物をろ過より取り出し、乾燥する。
特定の実施例の製造
式Ｂのイミダゾール−尿素中間体と式Ｃのアミン中間体を反応させることによる尿素の製造のための一般的方法Ａ：
アミン（０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、イミダゾール尿素中間体（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に加える。トリエチルアミンを、反応割合を増大させるために、およびとりわけ出発物質の一方または両方が塩（１当量の塩あたり１．１当量のＥｔ３Ｎ）として存在する場合に、加えることができる。反応混合物を、必要であれば透明溶液が得られるまで、超音波処理する。反応を、室温から７０℃の間で、出発物質がなくなるまで（３０分から２４時間）行う。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、溶媒を除く。生成物を、粗残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてこれをＴＨＦ（２ｍｌ）で前もって膨張させたポリマー支持イソシアネート（Argonaut Technologies、０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に加えることにより都合良く精製する。反応混合物を、重力下で樹脂を通して滴下させ、そして溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。あるいは、生成物を、標準的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより精製する。
実施例３１
３−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（中間体ＢＡ）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下において、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（アミン）（０．０１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＴＨＦ中に溶解し、そしてポリマー支持イソシアネート樹脂（０．５ｇ、ＴＨＦで前もって洗浄）のプラグに通す。溶液を真空下で濃縮し、そして粗残渣をエーテル−酢酸エチルで粉砕し、表題化合物を黄色固体として得る。
実施例３２−３８
これらの化合物、すなわち２−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−尿素および１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素を、適当なイミダゾール尿素中間体（Ｂ）およびアミン（Ｃ）を用いた一般的方法Ａにより製造する。
実施例３９
Ｎ−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド
工程１）Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン：
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．６２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１５ｍｌ）中、５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（中間体ＡＤ、０．３３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応物を７０℃で１８時間加熱し、その後、溶媒を真空下で除去する。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８・ジョーンズ・フラッシュマスター（商標）クロマトグラフィー系、勾配溶出条件：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、表題生成物を得る。
工程２）Ｎ−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：
無水酢酸（１ｍｌ）中、Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、６０℃で２時間加熱する。冷却したら、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間に分配する。有機抽出物を取り出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例４０
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素
この化合物を、５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（中間体ＡＤ）の製造に用いられる方法に従い、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素をｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ−安息香酸）で酸化することにより製造する。
実施例４１
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素
メタ−クロロペルオキシ安息香酸またはｍ−ＣＰＢＡ（５７−８６％純度、０．４３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタン−スルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に室温で少しずつ加える。２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸(thiosulfite)ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。シリカのクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して表題化合物を得る。
実施例４２
１−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（０．２２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０７３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、７０℃で１８時間加熱する。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで溶出しながら、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
実施例４３
１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４０）（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エチレンジアミン（０．３６８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、出発物質がなくなるまで９０℃で２時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル−メタノール勾配溶出）により精製し、表題化合物を得る。
実施例４４−５４
これらの化合物、すなわち１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−｛４−メチル−５−［６−メチル−２−（２−モルフォリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−尿素、１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−（５−｛２−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−｛５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−尿素、１−（５−｛２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−｛５−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−（５−｛２−［（３−アミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−（４−メチル−５−｛６−メチル−２−［３−（４−メチル−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−２−イル）−尿素、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−（４−メチル−５−｛６−メチル−２−［メチル−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−２−イル）−尿素を、適当なアミンを用いて実施例４３と同様の方法により、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４０）から製造する。
実施例５５
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−（４−メチル−５−｛６−メチル−２−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−２−イル）−尿素
工程１）２−｛［４−（２−｛３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−チアゾール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この物質を、ＤＭＦをジオキサンに置き換える以外実施例４２と同様の方法により、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４０）および２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
工程２）１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−（４−メチル−５−｛６−メチル−２−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−２−イル）−尿素：
２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）中に室温で溶解する。１８時間後、混合物をＮａＯＨ水溶液で希釈し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例５６
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．１１５ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４０）（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加える。１８時間後、溶媒を除去し、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄する。生成物を１Ｍ ＨＣｌ中に抽出し、水性抽出物をＤＣＭで洗浄する。その後、水相をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出する。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例５７
１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−｛４−メチル−５−［６−メチル−２−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−尿素
水素化ナトリウム（０．０２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、２−モルフォリン−４−イル−エタノール（０．０８４ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応物を７０℃で８時間加熱し、その後、冷却およびろ過する。ろ液を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（３×５０ｍｌ）で洗浄する。生成物を１Ｍ ＨＣｌ中に抽出し、そして水相をＤＣＭで洗浄する。その後、水相をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に再び抽出する。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例５８
１−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素
この化合物を、一般的方法Ａを用いて、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（イミダゾール−尿素中間体ＢＤ）および２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（チオ尿素中間体ＣＣ１）から製造する。
実施例５９
１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素
この物質を、実施例４２に記載の方法を用いて、ＤＭＦをジオキサンに置き換えて、１−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから製造する。
実施例６０および６１
これらの化合物、すなわち１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素および１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素を、適当な出発物質を用いて、１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素（実施例５９）と同様の方法により製造する。
実施例６２
１−［５−（２−シアノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素
工程１）１−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素：
この物質を、一般的方法Ａを用いて、イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチル−スルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド（イミダゾール−尿素中間体ＢＣ）および２−（１−イソ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（チオ尿素中間体ＣＣ３）から製造する。
工程２）１−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素：
この物質を、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（実施例４１）と同様の方法により、１−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−尿素から製造する。
工程３）１−［５−（２−シアノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素：
シアン化ナトリウム（０．０６９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、１−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応物をアルゴン下で５０℃にて３時間撹拌し、その後、溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例６３−７２
これらの化合物、すなわち１−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素、１−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−尿素、１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［４−メチル−５−（６−メチル−２−メチル−スルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−アセトアミド、２−｛３−［５−（２−メタンスルフィニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、２−［３−（５−｛２−［（２−ジ−メチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−尿素、１−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素および１−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素を、同様の化合物について上記の方法を用いて、適当な中間体（Ａ、ＢおよびＣ）から製造する。
実施例７３−８１
これらの化合物、すなわちＮ−［５−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−｛４−メチル−５−［２，（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−［４−メチル−５−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［４−メチル−５−（２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドおよびＮ−［４−メチル−５−（２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを、Ｎ−［４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例２５）と同様の方法により、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５ｃ部分）を適当なアミジンに置き換えて製造する。
実施例８２−８６
これらの化合物、すなわち３−｛３−［５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−［５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、３−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−尿素を、アミノチアゾールである５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンおよび［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（実施例２５ｄ、４−メチル−５−（２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イルアミンに記載の方法により、この方法におけるモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩を適当なアミジンに置き換えて製造）から、１，１’−カルボニルジイミダゾール（方法ＢａまたはＢｂ）と反応させることによりイミダゾール−尿素中間体を得、次に、一般的方法Ａを用いて適当なアミンと反応させることにより製造する。
実施例８７
Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
これを、５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（中間体ＡＦ）を、Ｎ−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例３９、工程２）について記載の方法を用いてアシル化することにより製造する。
実施例８８−９０
これらの化合物、すなわち１−［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素および１−［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素を、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（ＢＦ）から、適当なアミン（ＣＡ、ＣＣ１およびＣＣ２）を用いて製造する。
実施例９１
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
この化合物を既述（中間体ＡＧ）の通りに製造する。
実施例９２
Ｎ−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
この物質を、Ｎ−（５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例３９、工程２）について記載の通り、５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（中間体ＡＧ）を無水酢酸でアシル化することにより製造する。
実施例９３−９６
これらの化合物、すなわち４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−酪酸エチルエステル、［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−メチル−アミン、４−オキソ−ペンタン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドおよび５−オキソ−ヘキサン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドを、以下の通りに製造する：ＤＣＭ（１ｍｌ）中、５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（アミノチアゾール中間体ＡＧ、０．２９７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、適当なカルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２９９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１８時間後、反応混合物を重力下でポリマー支持イソシアネート樹脂を含むカートリッジ（０．５ｇ、４ｍｌ ＴＨＦで前もって洗浄）に通してろ過する。溶媒を除去し、表題生成物を得て、それを必要であれば、ＨＰＬＣにより精製する。
実施例９７−１４３
これらの化合物、すなわち１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−尿素、４−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸エチルエステル、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−プロポキシ−エチル）−尿素、２−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、３−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−プロピオンアミド、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−尿素、Ｎ−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−２−イルメチル−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−４−イルメチル−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−エトキシ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−尿素、２−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２，２−ジエトキシ−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−イソプロポキシ−プロピル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−エトキシ−プロピル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２，３−ジ−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、２−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−尿素、３−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオンアミド、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−２−アミド−１−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド｝、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−尿素、３−｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−尿素、１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−尿素、および１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−尿素を、イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（イミダゾール−尿素中間体ＢＧ）および適当なアミン（アミン中間体Ｃ）から一般的方法Ａを用いて製造する。
実施例１４４−１４６
これらの化合物、すなわち［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン、（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミンおよび［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミンを、実施例９１における５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（ＡＧ４）の製造について記載の方法に従い、適当なチオ尿素中間体（ＤＡ、ＤＢ、ＤＣ）と１−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（アミノチアゾール中間体ＡＧ３）を反応させることにより製造する。

Claims (7)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004510807
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環（ただし、このヘテロ環はピリジンではない）であるか、または
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであって、そのＣ１−Ｃ４アルキル部分において、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルにより、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環により、置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
    Ｙは、ＣＨまたは窒素であり；そして、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＮ−ヘテロ環、またはヒドロキシもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ（ただし、このＣ１−Ｃ４アルキルアミノはその窒素原子上でさらにメチルで置換されていてもよい）である］
    で示される、遊離型または塩形態の化合物。
  2. 式ＸＸＩ
    Figure 0004510807
    ［式中、Ｒ１、Ｙ、ＲａおよびＲｂが、以下の表：
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    に示した通りである］
    で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
  3. 式ＸＸＩ
    Figure 0004510807
    ［式中、Ｒ１、Ｙ、ＲａおよびＲｂは、以下の表：
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    Figure 0004510807
    に示した通りである］
    で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
  4. 抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬および鎮咳薬から選択される他の医薬と組合せて使用される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. 医薬として使用する、請求項１から３のいずれか記載の化合物。
  6. 請求項１から３のいずれか記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
  7. 呼吸器疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１から３のいずれか記載の化合物の使用。
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