ES2331883T3 - Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa. - Google Patents

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa. Download PDF

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ES2331883T3 ES04730527T ES04730527T ES2331883T3 ES 2331883 T3 ES2331883 T3 ES 2331883T3 ES 04730527 T ES04730527 T ES 04730527T ES 04730527 T ES04730527 T ES 04730527T ES 2331883 T3 ES2331883 T3 ES 2331883T3
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Judy Hayler
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal, en donde R1 es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R1 es UN alquilaminocarbonil C1-C4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C1-C4, di(alquilo C1-C4)aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R2 es un alquilo C1-C3; Y es un carbono o nitrógeno; y R5 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consisten de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C1-C4)amino.

Description

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa.
La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como medicamentos. US 4649146 describe los derivados de tiazol, los cuales se consideran útiles en el tratamiento de categoría. WO 01/17995 describe los derivados de tiazol los cuales se consideran que son inhibidores de la tirosina quinasa útiles en el tratamiento de, inter alia, enfermedades inflamatorias.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en forma libre o de sal, en donde
R^{1} es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más hetero átomos de anillos -ver la página 1- seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R^{1} es un alquilaminocarbonil C_{1}-C_{4,} opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C_{1}-C_{4}, di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{3};
Y es un carbono o nitrógeno;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C_{1}-C_{4})amino.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" como se utiliza aquí significa que el grupo referido puede ser sustituido en uno o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.
"Aminocarbonil" como se utiliza aquí indica un amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.
"Halógeno" o "halo" como se utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor o cloro.
"Alquilo C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
"Grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}" como se utiliza aquí indica un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, cualquier cicloalifático, tal como un cicloalquilo C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil, o aromático tal como fenil, o un grupo bicíclico tal como biciclooctil, biciclononil incluyendo indanil e indenil, y biciclodecil incluyendo naftil. Preferiblemente el grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, por ejemplo ciclopropil, fenil, o naftil. El grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{8}, halo-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilocarbonil C_{1}-C_{8}, alquilosulfonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 5- a 12- miembros que tiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptil o biciclooctil. Preferiblemente, "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es un cicloalquilo C_{3}-C_{5} i.e. ciclopropil, ciclobutil o ciclopentil.
"Alquilosulfanil C_{1}-C_{8}" (o "alquiltio C_{1}-C_{8}") como se utiliza aquí indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se define anteriormente unido a -S-. Preferiblemente el alquilosulfanil C_{1}-C_{8} es un alquilsulfanil C_{1}-C_{4}, especialmente el metilsulfanil.
"Alquilosulfinil C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se define anteriormente unido a -S(=O)-.
Preferiblemente un alquilosulfinil C_{1}-C_{8} es un alquilosulfinil C_{1}-C_{4}, especialmente el metilsulfinil. "alquilosulfonil C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se define anteriormente unido a -SO_{2}-. Preferiblemente un alquilosulfonil C_{1}-C_{8} es un alquilosulfonil C_{1}-C_{4}, especialmente el "metilsulfonil".
"Alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{8} es un alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Haloalquilo C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente, haloalquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.
"Amino-alquilo C_{1}-C_{8}" y "amino-alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indican un amino unido por un átomo de nitrógeno con un alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente como se define anteriormente. Preferiblemente, el amino-alquilo C_{1}-C_{8} y el amino-alcoxi C_{1}-C_{8} son respectivamente amino-alquilo C_{1}-C_{4} y amino-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}" y "carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un carboxi unido por un átomo de carbono con un alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente como se define anteriormente. Preferiblemente, el carboxi-alquilo C_{1}-C_{8} y el carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8} son respectivamente carboxi-alquilo C_{1}-C_{4} y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Alquilocarbonil C_{1}-C_{8}", "alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}" y "haloalquilocarbonil C_{1}-C_{8}" como se utilizan aquí indican un alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8} respectivamente como se define anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente, el alquilocarbonil C_{1}-C_{8}, el alcoxicarbonil C_{1}-C_{8} y el haloalquilocarbonil C_{1}-C_{8} son respectivamente alquilocarbonil C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4} y haloalquilo-carbonil C_{1}-C_{4}.
"Alquiloamino C_{1}-C_{8}", "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino" y "cicloalquiloamino C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} respectivamente como se define anteriormente unido por un átomo de carbono con un grupo amino. Los grupos alquilo C_{1}-C_{8} en di(alquilo C_{1}-C_{8})-amino pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, el alquiloamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino y el cicloalquiloamino C_{3}-C_{8} son respectivamente alquiloamino C_{1}-C_{4}, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino y cicloalquiloamino C_{3}-C_{5}.
"Alquiloaminocarbonil C_{1}-C_{8}", "di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil" y "cicloalquiloamino C_{3}-C_{8}-carbonil" como se utilizan aquí indica un alquiloamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino y cicloalquilamino C_{3}-C_{8} respectivamente, como se define anteriormente unido por un átomo de nitrógeno con el átomo de carbono de un grupo carbonilo. Preferiblemente, el alquiloaminocarbonil C_{1}-C_{8}, el di(alquilo C_{1}-C_{8})-aminocarbonil y el cicloalquiloaminocarbonil C_{3}-C_{8} son respectivamente alquilaminocarbonil C_{1}-C_{4}, di(alquilo C1-C4)-aminocarbonil y cicloalquiloaminocarbonil C_{3}-C_{5}.
"Di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alquilo C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino como se define anteriormente unido por un átomo de nitrógeno con el átomo de carbono de un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o un alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente. Preferiblemente, el di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alquilo C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alcoxi C_{1}-C_{8} son respectivamente di(alquilo C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Acilamino C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un amino sustituido por un alquilocarbonil C_{1}-C_{8} como se define anteriormente. Preferiblemente un acilamino C_{1}-C_{8} es el acilamino C_{1}-C_{4}, especialmente el acetilamino.
"Anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros que contiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol y azetidina. El anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros puede ser no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilosulfonil C_{1}-C_{8}, aminocarbonil, alquilocarbonil C_{1}-C_{8} y alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un aminocarbonil. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halo, oxo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilosulfonil C_{1}-C_{4}, alquilocarbonil C_{1}-C_{4} y aminocarbonil.
"Anillo N-heterocíclico de 5- a 12- miembros opcionalmente incluyendo uno o más heteroátomos de anillo, seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolino o tetrahidro-imidazo-piridina. El anillo N-heterocíclico de 5- a 12- miembros es preferiblemente un anillo N-heterocíclico de 5- a 9- miembros. Los anillos N-heterocíclicos de 5- a 12- miembros preferidos incluyen pirrolidina, morfolino y tetrahidro-imidazo-piridina. El anillo N-heterocíclico de 5- a 12- miembros puede ser no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilocarbonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-CH_{3}, y alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} en cada caso opcionalmente sustituido por un carboxi, aminocarbonil, alcoxi carbonil C_{1}-C_{8}, o alquilaminocarbonil C_{1}-C_{5} o di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil siendo en cada caso opcionalmente sustituido por un hidroxi. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen hidroxi, -SO_{2}-CH_{3} y aminocarbonil.
A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera de otra manera, la palabra "comprende", o las variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Muchos de los compuestos representados por la fórmula I, son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrogenados tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxialifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxil aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I por procedimientos conocidos que forman sales.
Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellos bien conocidos en el oficio dichas sales; apropiadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o aminas orgánicas o bases heterocíclicos farmacéuticamente aceptables, tales como etanolaminas, benzilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, por procedimientos conocidos que forman sales.
Los compuestos preferidos específicos de fórmula I, se describen a partir de ahora en los Ejemplos.
La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal que comprende las etapas de:
(i) (A) reacción de un compuesto de fórmula II
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente y X es un halógeno, con un compuesto de fórmula III
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3 
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en donde R^{1} es como se define anteriormente;
(B) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R^{3} es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, que reacciona con un compuesto de fórmula I
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente y R^{3} es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula IV
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en donde R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros, que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
(C) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R^{3} es un alquiloamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un hidroxilo o di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, que reacciona con un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente y R^{3} es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula V
VR^{7}-NH_{2}
en donde R^{7} es un alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C_{1}-C_{8})amino;
(E) para la preparación de los compuestos de fórmula I, donde R^{1} es un alquilaminocarbonil C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4}, o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, que reacciona con un compuesto de fórmula VI
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII
VIIIO=C=N-R^{5}
en donde R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
(E) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R^{1} es un alquiloamino C_{1}-C_{4}-carbonil opcionalmente sustituido por un di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, que reacciona con un compuesto de fórmula IX
6
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente y T^{1} es un anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, con un compuesto de fórmula X
XR^{9}-NH_{2}
en donde R^{9} es un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre.
La variante (A) del proceso, se puede llevar a cabo empleando, procedimientos conocidos para preparar aminotiazoles, o análogamente, por ejemplo como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. El halógeno X es preferiblemente bromo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
La variante (B) del proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros con anillos N-heterocíclicos nucleofílicos, o análogamente, por ejemplo como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO). La temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC. La temperatura, se puede lograr por calentamiento convencional o por irradiación de microondas.
La variante (C) del proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros heterocíclicos con aminas, o análogamente, por ejemplo como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO). La temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC. La temperatura se puede lograr por calentamiento convencional o por irradiación de microondas.
La variante (D) del proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con isocianatos, o análogamente, por ejemplo como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo DCM o dimetilformamida (DMF), preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA). La temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
La variante (E) del proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de intermedios carbonil diheterocíclico (por ejemplo acilimidazólicos cuando T es un imidazol) con aminas para formar ureas, o análogamente, por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF). La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC, pero convenientemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, se pueden recuperar a partir de mezclas de reacción y se purifican de una manera convencional. Las mezclas de isómeros se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo enantiómeros, de una manera convencional, por ejemplo por cristalización fraccional.
Los compuestos de fórmula II, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XI
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente, con un agente de halogenación, por ejemplo bromo, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dioxano. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, pero convenientemente cerca de 10ºC.
Los compuestos de fórmula III, IV y V son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula VI donde Y es un carbono o nitrógeno se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula II en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen anteriormente y Y es un carbono o nitrógeno con tiourea, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos o como se describe en la especificación European patent EP 117082 A. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol, tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
Los compuestos de fórmula VI donde Y es nitrógeno, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XII
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en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente polar, por ejemplo agua. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 0 y 100ºC, pero preferiblemente cerca de 73ºC.
Los compuestos de fórmula VII son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula VIII son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula VI en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, y Y son como se definen anteriormente con un compuesto de fórmula XIII
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en donde cada T^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es un anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. El compuesto de fórmula XIII es preferiblemente carbonil diimidazol (CDI). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano (DCM). La temperatura de reacción puede ser de 20ºC a aproximadamente 60ºC, pero convenientemente cerca de 40ºC.
Los compuestos de fórmula X, son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula XI son disponibles comercialmente o se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XIV
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en donde R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente con una base, tal como butillitio (n-BuLi) o diisopropilamida de litio (LDA), luego la adición de un compuesto de fórmula XV
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(una amida de Weinreb) en donde R^{2} es como arriba, empleando procedimientos conocidos para la reacción de compuestos aromáticos alquilo-sustituido con amidas de Weinreb, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano (THF). La temperatura de reacción puede ser de -20ºC a aproximadamente 10ºC, pero convenientemente cerca de 0ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XI en donde R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente y R^{2} es un metilo, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XIII en donde R^{3}, R^{4} y Y son como se definen anteriormente con una base tal como butillitio (n-BuLi) o diisopropilamida de litio (LDA), luego la adición de acetato de etilo empleando métodos conocidos para la reacción de compuestos aromáticos alquilo-sustituidos con ésteres, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano (THF). La temperatura de reacción puede ser de -10ºC a aproximadamente 10ºC, pero convenientemente cerca de 0ºC.
Los compuestos de fórmula XII, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XVI
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en donde R^{2} y R^{4} son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula XVII
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en donde R^{3} es como se define anteriormente empleando el procedimiento descrito en la especificación de la patente internacional WO 01/72745, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XIII, XIIV y XV son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XVIII
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en donde R^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula XIX
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en donde R^{4} es como se define anteriormente empleando el procedimiento descrito en la especificación de la patente internacional WO 01/72745, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XVII son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XX
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en donde R^{2} es como se define anteriormente con 2-tiourea o una de sus formas protegidas (por ejemplo 1-(4-metoxibenzil)-2-tiourea) en la presencia de piridina en metanol como se describe en la especificación de la patente internacional WO 01/72745, o análogamente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XIX y XX son disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Cuando se hace referencia en este documento a los grupos funcionales protegidos o a los grupos protegidos, los grupos protegidos se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, cuya referencia también describe los procedimientos apropiados para la sustitución de los grupos protegidos por el hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I en forma libre, se pueden convertir en forma de sal, y vice versa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contiene un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción y se purifican de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo por cristalización fraccional o síntesis asimétrica a partir de su correspondiente asimétricamente sustituido, por ejemplo materias primas activas ópticamente.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de ahora referido como alternativamente como agentes de la invención, son útiles como medicamentos. En particular, muestran inhibición de las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa (Pi3 quinasa), especialmente la isoforma gamma (p110\gamma), que son responsables para generar los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba:
Baculovirus que expresa diferentes fragmentos de PI3K\gamma fundido a GST se ha descrito previamente por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de PI3K\gamma humano se subclonaron en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector pAcG2T transferencia (Pharmingen) para crear un GST-PI3K\gamma que carece de los primeros 37 residuos de PI3K\gamma. Para expresar la proteína recombinante, las células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) se mantienen rutinariamente en densidades entre 3 X10^{5} y 3 X 10^{6} células/ml en suero que contiene medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, a una densidad de 2 X 10^{6} se infectan con baculovirus GST-P13K\gamma\Delta34 humano a una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 por 72 horas. Las células infectadas se cosecharon por centrifugación a 1400 g por 4 minutos a 4ºC y los pellets celulares se congelan a -80ºC. Ambas células Sf9 y Sf21 trabajaron igualmente bien. Las células Sf9 (1X10^{9}) se volvieron a suspender en 100 ml solución reguladora de lisis frío (4ºC) (Tris-HCl 50 mM pH 7.5, 1% de Triton X-100, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM e inhibidores de proteasa. Las células se incubaron sobre hielo por 30 minutos, luego se centrifugaron a 15000 g por 20 minutos a 4ºC. La purificación de la muestra del sobrenadante se lleva a cabo a 4ºC por cromatografía de afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE^{TM} acopladas a glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). Se utiliza una relación lisado celular/resina GST de 50:1. La resina GST en primer lugar se pre-aclara para eliminar el etanol conservante y luego se equilibra con solución reguladora de lisis. El lisado celular (sobrenadante) se adiciona (usualmente como 50 ml del lisado a 1 ml de resina GST en tubos de 50 ml) y se hace girar suavemente en un mezclador a 4ºC por 2-3 horas. El flujo sin ligar a través de la muestra se recolecta por centrifugación a 1000 g por 5 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga DENLEY^{TM}. 1 ml de la resina GST que contiene el material unido se transfiere a un tubo de centrífuga de 15 ml FALCON^{TM}, para las posteriores etapas de lavado y elución. En primer lugar una serie de 3 ciclos de lavados (mezclado por inversión suave) se realiza con 15 ml de Solución reguladora de lavado A congelada (Tris-HCl 50 mM pH 7.5, 1% de Triton X-100, DTT 2 mM) intercalada con la centrifugación a 1000 g por 5 minutos a 4ºC. Una etapa de lavado único final se realiza con 15 ml de Solución reguladora de lavado B congelada (Tris-HCl 50 mM pH 7.5, DTT 2 mM) y luego se centrifugaron a 1000 g por 5 minutos a 4ºC. La resina GST lavada finalmente se eluye con 4 ciclos de 1 ml de solución reguladora de elución congelada (Tris-HCl 50 mM pH 7.5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, 50% de etileno glicol e inhibidores de proteasa) intercalada con la centrifugación a 1000 g por 5 minutos a 4ºC. Las muestras se dividen en alícuotas y se almacenan a -20ºC.
Un ensayo de quinasa in vitro se establece que mide la transferencia del fosfato terminal de adenosina trifosfato a fosfatidilinositol. La reacción de quinasa se realiza en una placa de microtitulación de 96 pozos blanca como un Ensayo de Proximidad de Centelleo. Cada pozo contiene 10 \mul del compuesto de prueba en 5% de dimetilsulfóxido y 20 \mul de mezcla de ensayo (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, ácido etilenoglicol-aminoetil-tetraacético (EGTA) 2 mM, 15 \mug/ml de fosfatidilinositol, adenosina trifosfato (ATP) 12.5 \muM, MgCl_{2} 25 mM, 0.1 \muCi [^{33}P]ATP). La reacción se inicia por la adición de 20 \mul de mezcla de enzima (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM que contiene GST-p110\gamma recombinante). La placa se incuba a temperatura ambiente por 60 minutos y la reacción se termina por la adición de 150 \mul de solución de parada WGA-cuenta (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 \muM y 0.5 mg de Wheat Germ Agglutinin-perlas SPA (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente por 60 minutos, se centrifuga a 1200 rpm y luego se cuenta por 1 minuto empleando un contador de centelleo. La actividad total se determina por la adición de 10 \mul de 5% de dimetilsulfóxido (DMSO) y se determina la actividad no-específica por la adición de 10 \mul de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba.
Los compuestos de los Ejemplos mencionados a continuación tienen valores de IC_{50} inferiores de 0.5 \muM en el ensayo mencionado anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 11, 17, 22, 27, 33, 56, 67, 82, 91, 108, 120 y 133 tienen los valores de IC_{50} de 0.075, 0.165, 0.093, 0.106, 0.050, 0.017, 0.073, 0.127, 0.016, 0.164, 0.025, 0.005, 0.008 y 0.057 respectivamente.
Teniendo en cuenta a su inhibición de las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa, compuestos de fórmula I en forma de sal o libre farmacéuticamente aceptable, a partir de ahora alternativamente, se refieren como "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que se median por la activación de las enzimas Pi3-quinasa, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profi-
láctico.
Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, resultando, por ejemplo, en la reducción de daño tisular, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas a las cuales la presente invención es aplicable incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo ambos asma intrínseco (no-alérgicas) y asma extrínseca (alérgicas), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido después de la infección bacteriana. El tratamiento de asma también se debe entender como que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, mostrando síntomas de sibilancia y de diagnóstico o diagnosticable como "niños con sibilancia", una categoría establecida de paciente de preocupación médica importante y ahora a menudo identificada como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para conveniencia esta condición asmática particular se refiere como "síndrome de niños con sibilancia").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada, por la frecuencia reducida o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de ataque broncoconstrictor o asmático agudo, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Además se puede evidenciar por las necesidades reducidas de otra, terapia sintomática, i.e. terapia para o destinado a restringir o cancelar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide) o broncodilator. El beneficio profiláctico en el asma en particular puede ser aparente en sujetos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, i.e. en un momento en forma normal sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática administrada previamente.
Otras enfermedades de las vías respiratorias y condiciones inflamatorias u obstructivas a las cuales, la presente invención es aplicable incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria de adulto/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias, pulmonar obstructiva crónica (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con estas, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalado. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica o ftinoide. Otras enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas a las cuales la presente invención es aplicable incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, enfermedad de los pulmones, frecuentemente acompañada por la obstrucción de las vías respiratorias, tanto crónica como aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Teniendo en cuenta su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en desórdenes particulares relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, involucrando la infiltración eosinofílicas mórbidas de tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia que se ocasiona en las vías respiratorias y/o pulmones así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias como consecuencia o concomitante al síndrome de Löffler, neumonia eosinofílica, infestación parasitarias (en particular metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y desórdenes relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción al fármaco.
La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias, se pueden demostrar en un modelo de animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Los agentes de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa. Más específicamente los agentes de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizar en combinación con otras sustancias farmacéuticas, tales como sustancias farmacéuticas anti-inflamatoria, broncodilator o antihistamínico, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio de reducir la dosificación necesaria o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia farmacéutica. Por consiguiente, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente con una sustancia farmacéutica anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o anti-tusiva, siendo dicho agente de la invención y dicha sustancia farmacéutica en la composición farmacéutica igual o diferente.
Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato, o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO03/035668, WO03/048181, WO03/062259, WO03/064445, WO03/072592, agonistas del receptor glucocorticoide no-esteroidal, tales como aquellos descritos en WO00/00531, WO02/10143, WO03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4, tales como aquellos descritos en US 5451700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04005258 (Merck), así como aquellos descritos en WO98/18796 y WO03/39544; agonistas de A2a, tales como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO94/17090, WO96/02543, WO96/02553, WO98/28319, WO99/24449, WO99/24450, WO99/24451, WO99/38877, WO99/41267, WO99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131, WO01/60835, WO01/94368, WO 02/00676, WO 02/
22630, WO 02/96462, y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como aquellos descritos en WO02/42298; y agonistas del beta-2 adrenoceptor, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los compuestos (en forma libre, de sal o solvato) de fórmula I de WO 00/75114, documento que se incorpora aquí por referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de estos, especialmente un compuesto de fórmula
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como los compuestos (en forma libre, de sal o solvato) de fórmula I de WO04/16601.
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Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimusarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 y WO 03/33495.
Tales sustancias farmacéuticas antihistamínicos co-terapéuticos incluyen cetirizina clorhidrato, acetominofen, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y fexofenadina clorhidrato.
Las combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas de beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimusarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de la dopamina o antagonistas de LTB4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellos con antagonistas de los receptores de la quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas de Takeda tales como N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metilo]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio cloruro (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 0066558 (particularmente la reivindicación 8) y WO 0066559 (particularmente la reivindicación 9).
Los agentes de la invención, se pueden administrar por cualquier ruta apropiada, por ejemplo vía oral, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; vía parenteral, por ejemplo vía intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas; vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgicas; vía tópica a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o vía rectal, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable de estos. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilator o antihistamínico como se describe anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar empleando diluentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el oficio galénico. De este modo las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de entrega transdérmicos, por ejemplo parches. Las composiciones para la inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
Cuando la composición comprende unas formulaciones en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoroalcano (HFA) tales como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en el oficio tales como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más agentes tensoactivos tales como ácido oleico o sorbitan trioleato, y/o uno o más agentes de hinchamiento tal como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula hasta 10 micrones, opcionalmente juntos con un diluente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseado y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro de la eficacia del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación de nebulizadores, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propileno glicol y un estabilizador, que puede ser un agente tensoactivo.
La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en la forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención, empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se trata, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias apropiadas para la administración oral están en el orden de 0.1 a 10 mg/kg.
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Ejemplos
Los compuestos preferidos especialmente de fórmula I incluyen compuestos fórmula XXI
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donde R^{1}, Y, R^{a} y R^{b} son como se muestran en la Tabla 1 a continuación, los métodos de preparación se describen a continuación. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos están en la forma
libre.
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TABLA I
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Preparación de ciertas materias primas 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina) a) Ácido [2-(2-Hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbamico benzil ester
Una mezcla que comprende Z-Beta-Ala-OH(9.0 g, 40.3 mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), hidroxibenzotriazol (5.45 g, 40.3 mmol), trietilamina (7.3 ml, 52.4 mmol) en DCM (150 ml) se agita a 0ºC por 30 minutos. 1-amino-2-butanol (4.2 ml, 44.3 mmol) se adiciona en una porción y se continúa la agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua (150 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran in vacuo para producir un sólido de color blanco crudo. El producto se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con etanol-acetato de etilo (1:10) para suministrar el compuesto base.
b) Ácido [2-(2-Oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil ester
A una solución en agitación de oxalil cloruro (2M en DCM) (13.35 ml, 26.5 mmol) en DCM seco a -78ºC se adiciona DMSO gota a gota (2.5 ml, 35.4 mmol). Después de agitar por 15 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución del ácido [2-(2-Hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil ester (etapa 1) (6.5 g, 22.1 mol) en DCM seco (40 ml). Se adiciona trietilamina (13 ml) después de 1 hora y después de agitar a -78ºC por 90 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluye con DCM (100 ml) y se lava con HCl (1 M, 200 ml), solución de bicarbonato de sodio saturado (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La porción orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color blanco.
c) Ácido [2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico benzil ester
A una suspensión en agitación del polímero de trifenilfosfeno soportado (19.6 g, 58.9 mmol) en DCM(250 ml) se le adiciona yodo (14.95 g, 58.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, la mezcla se trata con trietilamina (16.4 ml, 117.5 mmol) seguido por una solución de ácido [2-(2-Oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil ester (Etapa 2) (6.88 g, 23.5 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se filtra a través de material de filtración de Celite^{TM}, se lava completamente con DCM (500 ml) y el solvente se retira in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color marrón.
d) 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina (clorhidrato sal)
Una solución del ácido [2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico benzil ester (etapa 3) (0.41 g, 1.49 mmol), HCl 2M (0.75 ml) en etanol (40 ml) se agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de Pd sobre Carbón (0.041 g) por 5 horas. La mezcla de reacción se filtra y concentra in vacuo para producir el compuesto base. Este se neutraliza empleando trietilamina para producir la 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina.
3-Amino-N,N-dimetil-propionamida a) 3-Amino-N,N-dimetil-propionamida Ácido (2-Dimetilcarbamoil-etil)-carbámico benzil ester
A una solución en agitación, fría (0ºC) de Z-Beta-Ala-OH (1.784 g, 8.0 mmol) en dioxano (20 ml) se le adiciona EDCI.HCl (2.145 g, 11.2 mmol), hidroxibenzotriazol (1.08 g, 8.0 mmol) y trietilamina (1.56 ml, 11.2 mmol). Después de agitar a 0ºC por 30 minutos, se le adiciona dimetilamina (0.397 g, 8.8 mmol) y se continúa la agitación por otra hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el solvente se retira in vacuo. La purificación inicial del residuo crudo se lleva a cabo por cromatografía instantánea de silica eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 20 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. El solvente se retira in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color amarillo pálido.
b) 3-Amino-N,N-dimetil-propionamida
A una solución del ácido (2-dimetilcarbamoil-etil)-carbámico benzil ester (0.9 g, 3.6 mmol) en etanol (35 ml) se le adiciona 10% de Pd en Carbón (0.09 g). La solución se agitó en la presencia de un flujo constante de hidrógeno [en serie con un hisopo de hidróxido de sodio (4N)]. La mezcla de reacción se filtra y concentra in vacuo para producir el compuesto base como un aceite de color amarillo pálido.
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Preparación de ejemplos específicos Ejemplo 1 (4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-pirazin-2-il-amina 1a) Pirazin-2-il-tiourea
La aminopirazina (2 g, 21.03 mmol), se disuelve en etanol (20 ml) y se adiciona benzoilisotiocianato (2.82 ml) gota a gota. La mezcla se calienta a 80ºC con agitación por 10 minutos, luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El solvente se retira in vacuo y el sólido resultante se disuelve en hidróxido de sodio 1M (30 ml) y se calienta bajo reflujo por 1 hora. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua y un poco de metanol frío. El sólido se seca in vacuo para producir el compuesto base, m.p. 239-239.5ºC, MH+ (AP+): 138 (M^{+}-NH_{3}). Otras tioureas utilizadas son tanto comercialmente disponibles como preparadas de una manera análoga a partir de la amina inicial apropiada.
1b) (4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-pirazin-2-il-amina
A una solución en agitación de 1-piridin-4-il-propan-2-ona (0.1 g, 0.812 mmol) en dioxano (7 ml) se le adiciona bromo (0.029 ml, 0.569 mmol) gota a gota. Después de 45 minutos, el solvente se retira in vacuo y el producto crudo se disuelve en etanol (15 ml). La solución se trata con pirazin-2-il-tiourea (0.125 g, 0.812 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC por 3 horas. El solvente se retira in vacuo y la purificación por cromatografía sobre silica, eluyendo con acetato de etilo-metanol suministra el compuesto base.
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Ejemplo 2 [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina 2a) 1-(2-Cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona
A una solución en agitación de diisopropilamina (14.22 ml, 101.43 mmol) fría a -78ºC se le adiciona gota a gota butillitio (60 ml). La mezcla de reacción se agita y se deja calentar a 0ºC durante 15 minutos después de este tiempo, se adiciona 2-cloro-4-metilpiridina a la solución en agitación. Después de 1 hora, se adicionan acetato de etilo (18.88 ml) y THF (78 ml) durante 45 minutos seguido por ácido acético (11.4 ml, 193.2 mmol) y se continúa la agitación por 20 minutos. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el producto crudo se disuelve con agua (200 ml). La capa acuosa se extrae con cloroformo (3 x 300 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secan sobre MgSO_{4} y el solvente se retira in vacuo para producir el producto crudo como un aceite de color marrón. La purificación por cromatografía sobre silica, eluyendo con acetato de etilo-hexano suministra el compuesto base.
2b) [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al (4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 1), reemplazando la 1-piridin-4-il-propan-2-ona (1b) en este procedimiento con 1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona.
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Ejemplo 3 3-{4-[4-Metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-piridin-2-ilamino}-propan-1-ol
[5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 2b, 0.077 g, 0.254 mmol) se suspende en 3-amino-propanol (3 ml) y se calienta a 150ºC, empleando calentamiento con microondas (horno microondas Prolabo synthewave^{TM} s402). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y se diluye con agua (50 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se seca (MgSO_{4}) y se concentra para suministrar el compuesto base, el cual se purifica por filtración y se recristaliza a partir del diclorometano.
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Ejemplo 4 N,N-Dietil-N'-(4-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-piridin-2-il]-propano-1,3-diamina
El compuesto base se prepara siguiendo la misma ruta como el Ejemplo 3, reemplazando el 3-amino-propanol con N,N-dietilpropilamina.
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Ejemplo 5 [4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina
Este compuesto se prepara siguiendo la misma ruta como el Ejemplo 3, reemplazando el 3-amino-propanol con morfolina.
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Ejemplo 6 [5-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina
Una solución en agitación de [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (Eje. 2b, 0.4 g, 1.32 mmol) en DMSO (10 ml) se trata con imidazol (0.18 g, 2.64 mmol) seguido por carbonato de calcio (0.86 g, 2.64 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 140ºC por 48 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y el solvente se retira in vacuo para producir el producto crudo como un aceite de color amarillo. La pu-
rificación por cromatografía sobre silica, eluyendo con acetato de etilo-metanol (9:1) suministra el compuesto base.
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Ejemplos 7 a 9
Estos compuestos, denominados [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-piridin-3-il-amina, [5-(2-Cloropiridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina y N-[5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida E-
jemplo referencia respectivamente, se preparan empleando el procedimiento del Ejemplo 2 a partir de la 1-(2-Cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona y la tiourea apropiada.
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Ejemplo 10 [5-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina
Este compuesto se prepara siguiendo la misma ruta como el Ejemplo 6, reemplazando la [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 2) con la [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina (Ejemplo 8).
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Ejemplo 11 [4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina
Este compuesto se prepara siguiendo la misma ruta como el Ejemplo 5, reemplazando la [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 2) con la [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina (Ejemplo 8).
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Ejemplo 12 [4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-piridin-3-il-amina
Este compuesto se prepara siguiendo la misma ruta como el Ejemplo 5, reemplazando la [5-(2-Cloro-piridin-4-il) -4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 2) con la [5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 7).
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Ejemplo 13
Ejemplo referencia
N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida 13a) 1-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-propan-2-ona
Una solución en agitación de 1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona (1.6 g, 9.47 mmol) en morfolina se calienta a 105ºC por 3 días. La morfolina se retira in vacuo para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre silica, eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1, suministra el compuesto base.
13b) 4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-ilamina hidrobromuro
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 1), reemplazando la 1-piridia-4-il-propan-2-ona (1b) con la 1-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-propan-2-ona (13a) y la pirazin-2-il-tiourea (1a) con la N-acetiltiourea.
13c)N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida
Una suspensión en agitación de 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin4-il)-tiazol-2-ilamina hidrobromuro (13b) (0.035 g, 0.098 mmol) y etildiisopropilamina (0.034 ml, 0.196 mmol) en anhídrido de acético (2 ml) se calienta a 75ºC por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se retira in vacuo. Se adiciona acetato de etilo y un subproducto sólido de color blanco se filtra completamente. El filtrado se concentra in vacuo para suministrar el compuesto base como un sólido de color blanco.
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Ejemplo 14 Ácido 3-{3-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico etil éster
A una suspensión en agitación de 4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-ilamina hidrobromuro (13b) (0.04 g, 0.112 mmol) en DCM (3 ml) se le adiciona etildiisopropilamina (0.039 ml, 0.224 mmol) para suministrar una solución. La mezcla de reacción luego se trata con etil 3-isocianatopropionato (0.015 ml, 0.112 mmol) y se calienta mientras que se agita a 60ºC por 5 horas en un recipiente de reacción sellado. La solución se diluye con DCM y ácido clorhídrico (30 ml, HCl 1N) y las capas se separan. La capa acuosa se ajusta a pH 8/9 y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinan y se secan (MgSO_{4}), se filtran y concentran in vacuo para producir un aceite cristalino. La trituración con éter produce el compuesto base como un sólido de color blanco.
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Ejemplo 15 Ácido 4-{3-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-ureido}-butírico metil éster
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al ácido 3-{3-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico etil éster (Ejemplo 14) reemplazando el etil 3-isocianatopropionato con el ácido 4-isocianato-butírico etil éster.
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Ejemplo 16 Ácido [3-(4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-ureido]-acético metil éster
Una solución en agitación de 4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina (preparada de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Europea EP 117082 A2) (0.068 g, 3.56 mmol) en DMF (5 ml) se trata con etil isocianatoacetato (0.043 ml, 3.916 mmol) y la solución se agita durante la noche. El solvente se retira in vacuo y el producto crudo se somete a partición entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separan y la porción acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y concentran in vacuo para producir un aceite. La trituración con acetato de etilo produce el compuesto base.
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Ejemplo 17 Ácido 3-[3-(4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-ureido]-propiónico etil éster
Este compuesto se prepara por un procedimiento análogo al ácido 3-{3-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico etil éster (Ejemplo 14), reemplazando el 4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-2-ilamina hidrobromuro (13b) con la 4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina (ver Ejemplo 16 para referencia).
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Ejemplo 18 1-Metil-3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-urea 18a) Ácido Imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida
A una solución en agitación de carbonildiimidazol (3.91 g, 24.2 mmol) en DCM (150 ml) se le adiciona la 4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina (preparada de acuerdo con el método descrito en EP 117082 A2) (3.08 g, 16.1 mmol) en una porción. La suspensión se agita por 2.5 horas a 40ºC y la mezcla de reacción luego se filtra y se lava con DCM para suministrar el compuesto base como un sólido.
18b) 1-Metil-3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-urea
Metilamina (0.030 ml de un 40% peso/peso/solución en agua, 0.351 mmol) se adiciona a una suspensión en agitación de ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (18a) (0.1 g, 0.351 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y a continuación el solvente se retira in vacuo. El producto crudo se disuelve en THF/DMF (10:1, 3 ml) y se pasa a través de un resina de isocianato soportada en un polímero (0.9 g, 1.1 mmol/g carga) y se lava completamente con THF. La solución se concentra in vacuo y el residuo se lava con acetato de etilo y metanol para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 19
Ejemplo referencia
N-[5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al (4-Metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-pirazin-2-il-amina (Ejemplo 1), reemplazando la 1-piridin-4-il-propan-2-ona (1b) en este procedimiento con la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-propan-2-ona y reemplazando y pirazin-2-il-tiourea (1a) con la N-acetiltiourea. La 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-propan-2-ona se preparó de acuerdo con un método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 25, No.5, pp 515-518, 1984. (Autores: Claude Erre et al.)
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Ejemplo 20 1-[5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea 20a) 5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina hidrobromuro
A una solución en agitación de 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-propan-2-ona (0.8 g, 4.9 mmol) en dioxano (20 ml) fría entre 5-10ºC, se le adiciona gota a gota bromo (0.25 ml, 4.9 mmol) en DCM (1 ml). Después de que la adición se completa, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y el crudo se disuelve en etanol (20 ml). La solución se trata con tiourea (0.373 g, 0.4.9 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC por 30 minutos. La mezcla se filtra y el precipitado de color amarillo se lava con etanol, dietiléter y se seca in vacuo para producir el compuesto base.
20b) 5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
A una solución en agitación de 5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina hidrobromuro (3.29 g, 11 mmol) en metanol (30 ml), se le adiciona metóxido de sodio (2 ml de una solución al 30% en metanol, 11 mmol). La mezcla resultante se filtra a través de el material de filtración Celite^{TM} y se concentra in vacuo para producir el compuesto base.
20c) Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al del ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (ejemplo 18a) reemplazando la 4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina con la 5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)4-metil-tiazol-2-ilamina.
20d) 1-[5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al del 1-metil-3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-urea (ejemplo 18b), reemplazando el ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (ejemplo18a) con el ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida y reemplazando la metilamina con 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina. La preparación de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina se describe previamente.
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Ejemplos 21 a 23
Estos compuestos denominados, 1-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-3-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-urea, ácido 3-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-ureido]-propiónico ter-butil éster y 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-urea, se preparan mediante el mismo procedimiento como el ejemplo 18, reemplazando la metilamina (parte 18b) en este ejemplo con la amina apropiada.
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Ejemplo 24 N,N-Dimetil-3-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-ureido]-propionamida
A una suspensión en agitación del ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (ejemplo 18a) (0.15 g, 0.526 mmol) en dioxano (10 ml) se le adiciona 3-amino-N,N-dimetil-propionamida (0.046 g, 0.526 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y el solvente se retira in vacuo. La trituración con éter/acetato de etilo produce el compuesto base como un sólido de color amarillo pálido.
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Ejemplo 25
Ejemplo referencia
N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida a) 1-[2-(4-Metoxi-benzilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-etanona
Una suspensión en agitación de 3-cloro,2,4-pentanodiona (1.0 g, 7.43 mmol) y 1-(4-metoxi benzil)-2-tiourea (1.46 g, 7.43 mmol) en metanol (10 ml) se trata con piridina (0.6 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas y a continuación el solvente se retira in vacuo. El residuo crudo se tritura con éter para producir el compuesto base como un sólido de color blanco.
b) (E)-3-Dimetilamino-1-[2-(4-metoxi-benzilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-propenona
Una suspensión en agitación de 1-[2-(4-Metoxi-benzilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-etanona (25a)(1.0 g, 3.62 mmol) en DMF:DMA (10 ml) se calienta a 100ºC. durante la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para producir un aceite de color marrón, el cual después de la trituración con acetato de etilo suministra el compuesto base como un sólido de color naranja.
c) (4-Metoxi-benzil)-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amina
A una suspensión en agitación de (E)-3-dimetilamino-1-[2-(4-metoxi-benzilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-propenona (25b) (0.585 g, 1.77 mmol) y morfolinoformamidina hidrobromuro (0.557 g, 2.65 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml), se le adiciona hidróxido de sodio (0.142 g, 3.54 mmol). La mezcla de reacción se agita y se calienta a 115ºC por 12 horas. El solvente se retira in vacuo y se tritura con acetato de etilo para suministrar un sólido de color naranja pálido. Adicionalmente la purificación por cromatografía sobre silica eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) produce el compuesto base.
d) 4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina
Una solución que comprende (4-metoxi-benzil)-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amina (25c) (0.45 g, 1.13 mmol) en ácido trifluoroacético: agua (95:5) (10 ml) se calienta a 75ºC por días. El solvente se retira in vacuo y el residuo crudo se disuelve en acetato de etilo. El pH se ajusta a pH 12 empleando hidróxido de sodio 2N y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las porciones orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color marrón.
e) N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida
Se adiciona anhídrido acético (3 ml) a la 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina (25d)(0.045 g, 0.162 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC por 1 hora. El solvente se retira in vacuo y el residuo crudo se disuelve en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución de carbonato de sodio, salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo para producir un aceite de color marrón. El residuo crudo se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:2) para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 26 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea a) Ácido imidazol-1-carboxílico [4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al del ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (ejemplo 18a), reemplazando la 4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina (ver ejemplo 16 para referencia) con la 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina (25d).
b) 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al del 1-metil-3-(4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-urea (ejemplo 18b), reemplazando el ácido imidazol-1-carboxílico (4-metil-5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amida (ejemplo 18a) con el ácido imidazol-1-carboxílico [4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amida (26a) y reemplazando la metilamina con la 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina. La preparación de la 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina se describe en ejemplo 20d, etapas 1-4.
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Ejemplo 27
Ejemplo referencia
N-[5-(2-Ciclopropil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al de la N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (25e), reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con el clorhidrato de ciclopropanocarboxamidina.
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Ejemplo 28
Ejemplo referencia
N-[5-(2-Isopropil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al de la N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (25e), reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con el clorhidrato de isobutiramidina.
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Ejemplo 29
Ejemplo referencia
N-[4-Metil-5-(2-metil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al de la N-[4-Metil-S-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (25e), reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con el clorhidrato de acetamidina.
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Ejemplo 30
Ejemplo referencia
N-[4-Metil-5-(2-piridin-3-il-piramidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo al de la N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (25e), reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con el clorhidrato de nicotinamidina.
Los compuestos preferidos especialmente de fórmula I, también incluyen los compuestos de fórmula XXI donde R^{1}, Y, R^{a} y R^{b} son como se muestran en la Tabla 2 abajo, los métodos de preparación se describen a continuación. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos están en la forma libre.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
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Preparación de ciertas materias primas
Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es Dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano, HPLC es Cromatografía Líquida de Alta Resolución, DMF-DMA es N,N-Dimetilformamida dimetilacetal, DMSO es dimetil sulfóxido, NMP es 1-Metil-2-pirrolidina, HCl es Ácido Clorhídrico, TFA es Ácido Trifluoroacético, m-CPBA es ácido meta-cloroperbenzoico.
(a) Intermedios de aminotiazol
Los siguientes intermedios aminotiazol de fórmula (A)
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40
se muestran en la Tabla 3 abajo, su método de preparación se describe a partir de ahora.
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TABLA 3
41 
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Intermedio AA
5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este se prepara como se describe en el Ejemplo 20(b).
Intermedio AB
5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina AB1) 1-Bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona
Se adiciona gota a gota bromo (1.36 ml, 26 mmol) a una solución en agitación de 1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona (Ejemplo 2a, 5.0 g, 29.5 mmol) en dioxano (150 ml) durante 45 minutos a 5-10ºC. Después de 20 minutos a temperatura ambiente el solvente se retira in vacuo para suministrar el compuesto base como un sólido de color amarillo.
AB2) 5-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se adiciona tiourea (1.8 g, 29.4 mmol) a una solución en agitación de 1-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-2-ona (7.3 g, 29.4 mmol) en etanol (150 ml). La mezcla se calienta a 60ºC por 3 horas luego se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja en reposo por 18 h. La sal hidrobromuro del compuesto base precipita durante este tiempo y se retira por filtración y se lava con dietiléter.
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Intermedio AC
4-Metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina AC1) 4,6-Dimetil-2-metilsulfanil-pirimidina
Se adiciona 4,6-Dimetil-pirimidina-2-tiol (20 g, 142 mmol) lentamente a una solución de hidróxido de sodio (6.3 g, 156 mmol) en etanol (120 ml) y agua (60 ml). Se adiciona metil yoduro (9.8 ml, 156 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Los solventes se retiran in vacuo y el residuo se somete a partición entre dietiléter (200 ml) y agua (200 ml). El extracto orgánico se seca (MgSO_{4}) y el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
AC2) 1-(6-Metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona
Se adiciona n-butillitio (1.6 M en hexanos, 67 ml, 107 mmol) gota a gota a una solución en agitación de diisopropilamina (15 ml, 107 mmol) en THF seco (90 ml) bajo argón a -78ºC. Después de 15 minutos entre -78ºC y 50ºC, la mezcla se enfría a -78ºC y una solución de 4,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirimidina (15 g, 97.4 mmol) en THF seco (45 ml) se adiciona gota a gota. La reacción se agita por 2.5 horas a -78ºC, a continuación se adiciona gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (10.4 ml, 97.4 mmol). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por el apagado con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada (10 ml). La mezcla se concentra para eliminar la mayoría del THF, a continuación se somete a partición entre agua (200 ml) y DCM (200 ml). El extracto orgánico se separa, se seca (MgSO_{4}), y el solvente se retira para suministrar el compuesto base. El material es una mezcla de las formas ceto y enol según se observa por ^{1}H nmr (CDCl_{3})
AC3) 1-Bromo-1-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona
Se adiciona bromo (1.46 ml, 28.5 mmol) a una solución fría (5-10ºC) en agitación rápida de 1-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (7.0 g, 35 mmol) en dioxano (100 ml), durante 30 minutos. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y el solvente se retira in vacuo para producir el compuesto base que se utiliza inmediatamente en la próxima etapa.
AC4) 4-Metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina
Se adiciona tiourea (2.7 g, 35 mmol) a una solución en agitación de 1-bromo-1-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (AC3) en etanol (100 ml) a 60ºC. Después de 30 minutos la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de dejar en reposo por 18 horas, la sal hidrobromuro del compuesto base se retira por filtración y se lava con dietiléter. El producto se disuelve en agua y se adiciona hidróxido de sodio 2M, para precipitar el compuesto base como la base libre.
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Intermedio AD
5-(2-Metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se adiciona m-CPBA (57-86% de pureza, 6.0 g, 20-30 mmol) en porciones con una solución/suspensión en agitación rápida de 4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina (6.0 g, 23.8 mmol) en diclorometano seco (200 ml) a 0ºC. Después de la adición (15 minutos), la reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se adiciona cuidadosamente a la solución de bicarbonato de sodio saturado (300 ml), se agita, y el extracto orgánico se separa y se seca (MgSO_{4}). Este primer extracto contiene una mezcla de sulfóxido y sulfona 1:1. A continuación la fase acuosa se somete a partición con cloroformo al extracto del compuesto base como un sólido de color amarillo.
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Intermedio AE
4-Metil-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina
Este material se prepara por el procedimiento descrito para el intermedio AC, reemplazando el 4,6-dimetil-pirimidina-2-tiol en la primera etapa (AC1) con la 4-metil-2-metilsulfanil-pirimidina.
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Intermedio AF
5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina AF1) 2,4,6-Trimetil-pirimidina
Este material se prepara siguiendo los protocolos descritos en Helvetica Chimica Acta, Vol.64, No.1, pp 113-152, 1981. (Autores: K.Burdeska, H. Fuhrer, G. Kabas and A.E. Siegrist).
AF2) 1-Bromo-1-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona
Esta material se prepara a partir de la 2,4,6-trimetil-pirimidina siguiendo el protocolo de la etapa-2, utilizado para preparar el 1-bromo-1-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (AC3) a partir de la 4,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirimidina (AC1).
AF3) 5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este material se prepara por reacción del 1-bromo-l-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona con tiourea siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio AC4.
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Intermedio AG
5-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este compuesto se prepara por dos métodos diferentes:
Método a
El compuesto base se prepara por un procedimiento análogo a la N-[4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (25e) reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con el clorhidrato de tert-butilcarbamida.
Método b
AG1) 2-ter-Butil-4-metil-pirimidina
Siguiendo un protocolo descrito en Helvetica Chimica Acta, Vol.64, No.1, pp 113-152, 1981. (Autores: K. Burdeska, H. Fuhrer, G. Kabas and A.E. Siegrist), se adiciona metóxido de sodio (30% en peso en metanol, 28 ml, 146 mmol) gota a gota durante 2 horas a una solución en agitación de clorhidrato de tert-butilcarbamida (10 g, 73 mmol) y acetilacetaldehido dimetil acetal (10.75 ml, 80 mmol) en metanol a 60ºC. Después de agitar por otras 6 horas adicionales a 50º C, el solvente se retira in vacuo y el residuo se diluye con agua (500 ml). La solución se lleva a pH 7.0 por la adición de HCl 6M y se extrae con diclorometano (3 x 300 ml). Después del secado (MgSO_{4}) el solvente se retira para suministrar el producto como un aceite.
AG2) 1-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona
Este material se prepara a partir del 2-tert-butil-4-metil-pirimidina siguiendo el protocolo descrito para el intermedio AC2.
AG3) 1-Bromo-1-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona
Se adiciona bromo (3.25 g, 20.7 mmol) en cloroformo (20 ml) gota a gota durante 5 horas a una solución en agitación de 1-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (4.0 g, 20.7 mmol) en dioxano (300 ml) mantenida a 10-15ºC. Cuando la adición se completa el solvente se retira in vacuo para suministrar el compuesto base como una sal hidrobromuro.
AG4) 5-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
1-Bromo-1-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (1 g, 37 mmol) se agita en etanol (40 ml) a 70ºC. Se adiciona tiourea (280 mg, 37 mmol) y se agita continuamente por 1 hora a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtra para suministrar el compuesto base como la sal hidrobromuro. Sí se necesita, el producto se disuelve en ácido clorhídrico 1M acuoso y la solución se lleva a pH 8 por adición de la solución de hidróxido de sodio para precipitar el compuesto base como la base libre.
(b) Intermedios de imidazol-urea
Los siguientes intermedios de imidazol-urea de fórmula (B)
42
se muestran en la Tabla 4 abajo, el método de preparación se describe a partir de ahora.
TABLA 4
43
Método (Ba)
Una suspensión del aminotiazol (13.4 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (2.4 g, 14.7 mmol, 1.1 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se calienta a 40ºC-reflujo bajo argón hasta que ningún material inicial quede (30 minutos a 5 horas), según se determina por HPLC y NMR. Una vez frío el sólido precipitado se retira por filtración. Este sólido consiste del intermedio (B) imidazol-urea junto con cantidades variables de los correspondientes isocianato e imidazol. Este sólido se utiliza en las posteriores etapas, dado que el intermedio imidazol-urea y el intermedio isocianato son igualmente apropiados como precursores de ureas.
Los siguientes intermedios se preparan por este método: ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BA), ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BG), ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BF).
Método (Bb)
Se adiciona trietilamina o hidruro de sodio (7.17 mmol, 1.1 equivalentes) a una suspensión en agitación del aminotiazol (base libre o sal hidrobromuro, 6.53 mmol) y carbonildiimidazol (1-2 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) que contiene unas pocas gotas de DMF para ayudar a la solubilidad, si es necesario. La reacción se calienta a reflujo bajo argón hasta que ningún material inicial quede (18 horas), según se determina por HPLC y NMR. Una vez frío el sólido precipitado se retira por filtración y se lava con dietiléter. Este sólido consiste del intermedio (B) imidazol-urea junto con cantidades variables del correspondiente isocianato e imidazol. Este sólido se utiliza en las etapas posteriores dado que el intermedio imidazol-urea y el intermedio isocianato son igualmente apropiados como precursores de ureas.
Los siguientes intermedios se preparan por este método: ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BB), ácido imidazol-1-carboxílico [4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amida (BC), ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BD), y ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-metanosulfinil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BE).
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(c) Intermedios de amina
Muchos de los intermedios (C) de amina, que se utilizan para preparar los compuestos finales de los Ejemplos en la Tabla 2 son disponibles comercialmente o se preparan por métodos estándar. La preparación de ciertos intermedios amina que no son fácilmente disponibles comercialmente, se proporciona a continuación. Estos son los siguientes intermedios de amina de fórmula (C)
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44 
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donde Het es uno de los siguientes:
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45
y son como se muestran en la Tabla 5 abajo.
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TABLA 5 
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46 
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Intermedio CA
2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina (Preparado previamente)
Etapa 1)
Ácido [2-(2-Hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil éster
Una mezcla que comprende Z-Beta-Ala-OH(9.0 g, 40.3 mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), hidroxibenzotriazol (5.45 g, 40.3 mmol), trietilamina (7.3 ml, 52.4 mmol) en DCM (150 ml) se agita a 0ºC por 30 minutos. Se adiciona 1-Amino-2-butanol (4.2 ml, 44.3 mmol) en una porción y la agitación se continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua (150 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 150 ml) Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran in vacuo para producir un sólido de color blanco crudo. El producto se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con etanol-acetato de etilo (1:10) para suministrar el compuesto base.
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Etapa 2)
Ácido [2-(2-Oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil éster
A una solución en agitación de oxalil cloruro (2 M en DCM) (13.35 ml, 26.5 mmol) en DCM seco a -78ºC se le adiciona gota a gota DMSO (2.5 ml, 35.4 mmol). Después de agitar por 15 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución de ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil éster (etapa 1) (6.5 g, 22.1 mol) en DCM seco (40 ml). Se adiciona trietilamina (13 ml) después de 1 hora y después de agitar a -78ºC por 90 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluye con DCM (100 ml) y se lava con HCl (1M, 200 ml), solución de bicarbonato de sodio saturado (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La porción orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color
blanco.
Etapa 3)
Ácido [2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico benzil éster
A una suspensión en agitación del trifenilfosfeno soportado en el polímero (19.6 g, 58.9 mmol) en DCM (250 ml) se le adiciona yodo (14.95 g, 58.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, la mezcla se trata con trietilamina (16.4 ml, 117.5 mmol) seguido por una solución de ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico benzil éster (etapa 2) (6.88 g, 23.5 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agita durante la noche y a continuación se filtra a través del material de filtración Celite^{TM}, se lava completamente con DCM (500 ml) y el solvente se retira in vacuo para producir el compuesto base como un sólido de color marrón.
Etapa 4)
2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina
Se adiciona amonio formato (0.316 g, 5 mmol) a una solución de ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico benzil éster (etapa 3) (1.66 mmol) en metanol (15 ml) y se adiciona 10% de Pd sobre carbono (125 mg) bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se diluye con diclorometano, se filtra para eliminar el sólido sin disolver y el solvente se retira. El residuo se disuelve en DCM y se trata con solución de hidróxido de sodio 1M acuosa (5 ml). El extracto orgánico se separa, se seca (MgSO4), se filtra y el solvente se retira. La cristalización a partir del acetato de etilo/diclorometano suministra el compuesto base.
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Intermedio CB
2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
Etapa 1)
N-Hidroxi-propionamidina
Se adiciona etanol (100 ml) seguido por hidroxilamina clorhidrato (5.0 g, 72 mmol) a una solución de K_{2}CO_{3} (9.93 g, 72 mmol) en agua (25 ml). A continuación se adiciona propionitrilo (5.13 ml, 72 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo por 18 horas. Después de enfriar, el solvente se retira in vacuo y se adiciona etanol para disolver el producto. La solución se separa a partir de cualquier sólido sin disolver y el solvente se retira para dejar el compuesto base como un aceite de color amarillo.
Etapa 2)
Se adiciona ácido [2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster: N-Hidroxi-propionamidina (0.10 g, 1.15 mmol) en DMF (2 ml) a una suspensión en agitación de hidruro de sodio (0.05 g de a 60% dispersión en aceite, 1.26 mmol) en DMF (20 ml) en la presencia de tamices moleculares (0.1 g). A continuación, el frasco de reacción se sumerge en un baño de aceite pre-calentado a 50ºC y se continúa la agitación por 5 min. Se adiciona ácido 3-ter-Butoxicarbonilamino-propiónico etil éster (0.25 g, 1.15 mmol) en DMF (2 ml) durante 5 minutos. Después de 3 horas a 50ºC, la mezcla se enfría a 0ºC y se adiciona agua (3 ml). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente a continuación se filtra a través del material de filtración Celite^{TM}, se lava con acetato de etilo, y el solvente se retira. La purificación por cromatografía, eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1) suministra el compuesto base.
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Etapa 3)
2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
Se adiciona TFA (0.5 ml) a una solución en agitación de ácido [2-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster (0.093 g, 0.39 mmol) en DCM (1 ml). Después de 1 hora los solventes se retiran para suministrar el compuesto base.
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Intermedios CC1, CC2, CC3
Estos compuestos, denominados 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (CC1), 2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (CC2) y 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (CC3) se preparan por alquilación de 7,8-dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona con el apropiado bromuro de alquilo seguido por hidrólisis, como se describe en R. Jain and L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370.
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Intermedio CD
2-(2-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina
Etapa 1)
Ácido [2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster
Una solución de ácido [2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster (preparada mediante los protocolos descritos en N. A. Delaney, G. C. Rovnyak y M. Loots, especificación de la Patente Europea EP 449523) (1.0 g, 4.69 mmol) en THF seco (20 ml) se trata con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.19 g, 4.69 mmol) y se agita a temperatura ambiente por 10 minutos. Se adiciona etilyoduro (0.375 ml, 4.69 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 7 horas, a continuación se diluye con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de silica instantánea (elución 3:2 hexano/acetato de etilo) para suministrar el compuesto base, ácido [2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster, eluyó primero y el ácido [2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster, eluyó segundo.
Etapa 2)
2-(2-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina
El ácido [2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico ter-butil éster (0.33 g, 1.36 mmol) se disuelve en diclorometano (3 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se retira para suministrar el compuesto base como la sal TFA.
(d) Intermedios de tiourea
Los siguientes intermedios de tiourea de fórmula (D)
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donde Het es uno de los siguientes:
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se preparan como se describe a partir de ahora.
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Intermedio DA
Pirazin-2-il-tiourea
La preparación de este material se describe previamente (Ejemplo 1a).
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Intermedios DB y DC
A saber, (6-Metil-piridin-3-il)-tiourea (DB) y (5-Bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiourea (DC), se preparan por un proceso similar al de la pirazin-2-il-tiourea (DA) reemplazando la aminopirazina en el Ejemplo 1a con la amina heterocíclica apropiada.
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Intermedio DD
Ácido (3-Tioureido-pirazol-l-il)-acético
Etapa 1)
2-(1H-Pirasol-3-il)-isoindol-1,3-diona
1H-Pirasol-3-ilamina (2 g, 24 mmol) y ácido 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico etil éster (5.3 g, 24 mmol) se agitan en THF (70 ml) a temperatura ambiente por 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a la mitad del volumen y se filtra para eliminar el compuesto base, que se lava con metanol seguido por el dietiléter.
Etapa 2)
Ácido [3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirazol-1-il]-acético ter-butil éster
Se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite, 0.538 g, 13.4 mmol) a una solución en agitación de 2-(1H-pirazol-3-il)-isoindol-1,3-diona (2.39 g, 11.2 mmol) en DMF seco (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos se adiciona ter-butil bromoacetato (1.81 ml, 11.2 mmol) y la reacción se agita por 18 horas. La reacción se apaga con agua (1 ml), acetato de etilo (150 ml) se adiciona y la fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ml) seguido por salmuera (1 x 100 ml). El solvente se retira y el producto se purifica por cromatografía sobre silica (gradiente de elución: acetato de etilo-hexano) para suministrar el compuesto base.
Etapa 3)
Ácido (3-Amino-pirazol-1-il)-acético ter-butil éster
Se adiciona hidrato de hidrazina (0.27 ml, 6.69 mmol) a una solución en agitación del ácido [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirazol-1-il]-acético ter-butil éster (2.18 g, 6.69 mmol) en etanol (12 ml). La reacción se agita a 90ºC por 2.5 horas. Una vez frío, la reacción se diluye con etanol (50 ml) y el precipitado blanco se retira por filtración, se lava con más etanol (250 ml). El filtrado combinado se evapora a sequedad y se adiciona diclorometano (100 ml). Después de filtrar nuevamente, el filtrado se evapora para suministrar el compuesto base como un aceite incoloro.
Etapa 4
Ácido [3-(3-Benzoil-tioureido)-pirazol-1-il]-acético ter-butil éster
Se adiciona ácido (3-Amino-pirazol-1-il)-acético ter-butil éster (1.05 g, 5.33 mmol) gota a gota bajo argón a una solución en agitación de benzoil isotiocianato (0.754 ml, 5.4 mmol). Después de agitar por 5 minutos la mezcla de reacción se vierte en agua y el compuesto base, un precipitado de color amarillo, se recolecta y se seca.
Etapa 5)
Ácido (3-Tioureido-pirazol-1-il)-acético
Una suspensión en agitación de ácido [3-(3-benzoil-tioureido)-pirazol-1-il]-acético ter-butil éster (0.823 g, 2.28 mmol) en NaOH 2M (2 ml) se calienta a 100ºC por 30 minutos. Una vez frío, la mezcla se acidifica a pH 3 con HCl 1M. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se evapora a sequedad para suministrar el compuesto base como una sal clorhidrato mezclado con cloruro de sodio.
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Intermedio DE
Ácido 3-(3-Tioureido-pirazol-1-il)-propiónico
Este material se prepara por un procedimiento análogo al del ácido (3-tioureido-pirazol-1-il)-acético (intermedio DD) reemplazando el ter-butil bromoacetato en la etapa 2 con el ácido 3-bromo-propiónico ter-butil éster.
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Intermedio DF
Ácido 3-(5-Tioureido-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico
Etapa 1)
Ácido 3-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico metiléster
Se adiciona ácido 3-Clorocarbonil-propiónico metil éster (4.4 g, 29 mmol) gota a gota a una suspensión en agitación de semicarbazida (4.0 g, 44 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, el solvente se retira para suministrar un sólido de color blanco. Se adiciona tolueno (30 ml) seguido por la adición gota a gota del ácido metanosulfónico (3.37 ml, 52 mmol) a continuación la reacción se calienta a 70ºC por 3 horas. La mezcla se concentra in vacuo y se adiciona metanol (30 ml). El amoníaco acuoso a continuación se adiciona con agitación hasta que se obtiene una mezcla básica. Los solventes se retiran y el residuo se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con cloroformo:metanol (10:1) para suministrar el producto base.
Etapa 2)
Ácido carbetoxi-3-(5-tioureido-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico metil éster
Se adiciona carbetoxiisocianato (0.49 ml, 3.73 mmol) en diclorometano seco (10 ml) gota a gota a temperatura ambiente a una suspensión en agitación del ácido 3-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico metil éster (0.666 g, 3.56 mmol) en DCM (20 ml). La reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente por 18 h a continuación el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
Etapa 3)
Ácido 3-(5-Tioureido-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico
El ácido carbetoxi-3-(5-tioureido-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiónico metil éster (0.675 g, 2.91 mmol) se suspende en NaOH 2M (8 ml) y la reacción se agita a reflujo por 3.5 horas. Una vez frío, la solución se acidifica a pH 3 con HCl 6M y el compuesto base se retira por filtración y se seca.
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Preparación de los ejemplos específicos Procedimiento General A para preparar ureas por reacción del intermedio imidazol-ureas de fórmula B con intermedios de la amina de fórmula C
La amina (0.12 mmol) se adiciona a una solución/suspensión del intermedio imidazol urea (0.11 mmol) en DMF (1.0 ml). La trietilamina se puede adicionar para mejorar la velocidad de reacción y especialmente si una o ambas de las materias primas están presentes como una sal (1.1 equivalentes de Et_{3}N por equivalente de sal). Si es necesario, la mezcla de reacción se somete a sonicación hasta que se obtiene una solución clara. La reacción se deja continuar a una temperatura entre ambiente y 70ºC, hasta que el material inicial se consume (30 min a 24 horas). Cuando se completa, la mezcla se concentra in vacuo para eliminar el solvente. El producto convenientemente se purifica, disolviendo el residuo crudo en THF (2 ml) y adicionando este al isocianato soportado en el polímero (Argonaut Technologies, 0.5 g, 1.10 mmol) el cual ha sido pre-inflado con THF (2 ml). La mezcla de reacción se deja gotear a través de la resina, por gravedad y el solvente se retira in vacuo para producir el compuesto base. Alternativamente el producto se purifica por un procedimiento estándar por ejemplo cristalización, cromatografía o HPLC.
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Ejemplo 31 3-{3-[5-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-propionamida
A una solución en agitación de ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Intermedio BA) (0.05 g, 0.16 mmol) en DMF (1.5 ml) bajo una atmósfera inerte se le adiciona 3-amino-N,N-dimetilpropionamida (Amina ) (0.018 g, 0.16 mmol).
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se retira in vacuo y el residuo crudo resultante se disuelve en THF y se pasa a través de un tapón de resina de isocianato soportada en un polímero (0.5 g, pre-se lava con THF). La solución se concentra in vacuo y el residuo crudo se tritura con éter-acetato de etilo, para suministrar el compuesto base como un sólido de color amarillo.
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Ejemplos 32-38
Estos compuestos, denominados 2-{3-[5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetilacetamida, 1-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-[5-(2-hloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea, 1-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea, 1-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-
etil]-urea, 1-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-urea y 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea se preparan, mediante el procedimiento general A, empleando el apropiado intermedio imidazol urea (B) y amina (C).
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Ejemplo 39
Ejemplo referencia
N-{5-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-mediil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Etapa 1)
N-[4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina
Se adiciona N,N,N'-Trimetil-etano-1,2-diamina (0.62 g, 6.16 mmol) a una solución en agitación de 5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Intermedio AD, 0.33 g, 1.23 mmol) en NMP (15 ml). La reacción se calienta a 70ºC por 18 horas, a continuación el solvente se retira in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de fase reversa (sistema cromatográfico C18 Jones Flashmaster^{TM}, condiciones del gradiente de elución MeCN/H_{2}O) para suministrar el producto base.
Etapa 2)
N-(5-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida
La N-[4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (0.020 g, 0.065 mmol) en anhídrido de acético (1 ml) se calienta a 60ºC por 2 horas. Una vez frío, el solvente se retira in vacuo y el residuo se somete a partición entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). El extracto orgánico se retira, se seca (MgSO_{4}) y el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 40
Ejemplo referencia
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metilo tiazol-2-il]-urea
Este compuesto se prepara por oxidación de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea con m-CPBA (ácido metacloroperoxibenzoico) siguiendo el protocolo utilizado para preparar el 5-(2-Metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (intermedio AD).
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Ejemplo 41
Ejemplo referencia
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metiltiazol-2-il]-urea
El ácido meta-cloroperoxibenzoico o m-CPBA (57-86% de pureza, 0.438 g, 1.8 mmol) se adiciona en porciones a una solución en agitación rápida de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (0.31 g, 0.74 mmol) en diclorometano seco (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla se diluye con diclorometano y se lava con tiosulfito de sodio acuoso y salmuera. El extracto orgánico se separa, se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se retira. La purificación por cromatografía sobre silica, eluyendo con EtOAc, MEOH (97:3) suministra el compuesto base.
Ejemplo 42
Ejemplo referencia
1-[5-(2-Dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea
Una solución de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (0.22 g, 0.049 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 0.073 ml, 0.15 mmol) en DMF (1 ml) se calienta a 70ºC por 18 horas. El solvente se retira y el producto se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con acetato de etilo para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 43 1-(5-[2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-2-il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)- etil]-urea
Una solución de 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 40) (0.25 g, 0.58 mmol) y N,N,N-trimetil-etilenediamina (0.368 ml, 2.9 mmol) en DMF (3 ml) se calienta a 90ºC por 2 horas hasta que ningún material inicial quede. El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía (silica, gradiente de elución acetato de etilo-metanol) para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 44-54
Estos compuestos, denominados 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea,1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-{4-metil-5-[6-metil-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiazol-2-il}-urea, 1-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(5-etil-
oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-(5-[2-[(2-dietilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-{5-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-4-metil-tiazol-2-il}-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-{5-[2-(3-imidazol-1-il propil-amino)-6-metilo-pirimidin-4-il]-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1-(5-{2-[(3-dimetilaminopropil)-metil-amiino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil] -urea, 1-{5-[2-(2-dietilamino-etilamino)-6-metil-pirimidin-4-il]-4-metil-tiazol-2-il}-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-(5-{2-[(3-amino-propil)-metilamino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-
il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-(4-metil-5-(6-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-
1-il)-propilamino]-pirimidin-il)-tiazol-2-il)-urea, 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-(4-metil-5-(6-metil-2-[metilo-
(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il)-urea, se preparan a partir de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metiltiazol-2-il]-urea (Ejemplo 40) por un procedimiento análogo al del Ejemplo 43, empleando la amina apropiada.
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Ejemplo 55
Ejemplo referencia
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-(4-metil-5-{6-metil-2-[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-tiazol-2-il)-urea
Etapa 1)
Ácido 2-{[4-(2-{3-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-ureido}-4-metil-tiazol-5-il)-6-metil-pirimidin-2-ilamino]-meti- lo}-pirrolidina-1-carboxílico ter-butil éster
Este material se prepara a partir de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 40) y ácido 2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico ter-butil éster por un procedimiento análogo al del Ejemplo 42, pero reemplazando la DMF por dioxano.
Etapa 2)
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-(4-metil-5-{6-metil-2-[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-tiazol-2-il)- urea
El ácido 2-Aminometil-pirrolidina-1-carboxílico ter-butil éster (0.299 mmol) se disuelve en TFA (2.5 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se diluye con NaOH acuoso y el producto se extrae en acetato de etilo. El extracto orgánico se separa, se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se retira para suministrar el compuesto
base.
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Ejemplo 56
Ejemplo referencia
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metoxi-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea
El metóxido de sodio (2M en MeoH, 0.115 ml, 0.23 mmol) se adiciona a una solución en agitación de 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 40) (0.050 g, 0.115 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, el solvente se retira y el residuo se disuelve en DCM y se lava con agua. El producto se extrae en HCl 1M y el extracto acuoso se lava con DCM. La fase acuosa a continuación se basifica con NaOH acuoso y el producto se extrae en DCM. Después del secado (MgSO_{4}) el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 57
Ejemplo referencia
1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-{4-metil-5-[6-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-il]-tiazol-2-il}-urea
Se adiciona hidruro de sodio (0.020 mg, 0.50 mmol) a una solución en agitación de 2-morfolin-4-il-etanol (0.084 ml, 0.69 mmol) y 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 40) (0.10 g, 0.23 mmol). La reacción se calienta a 70ºC por 8 horas, luego se deja enfriar y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se disuelve en DCM (50 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml). El producto se extrae en HCl 1M y la fase acuosa se lava con DCM. La fase acuosa a continuación se basifica con NaOH acuoso y el producto se vuelve a extraer en DCM. Después del secado (MgSO_{4}) el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
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Ejemplo 58
Ejemplo referencia
1-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea
Este compuesto se prepara a partir del ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (intermedio imidazol-urea BD) y la 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (intermedio de tiourea CCl) empleando el procedimiento general A.
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Ejemplo 59 1-(5-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4- il)-etil]-urea
Este material se prepara a partir de la 1-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea y N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina empleando el protocolo descrito para el Ejemplo 42, pero reemplazando la DMF por dioxano.
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Ejemplos 60 & 61
Estos compuestos, denominados 1-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metiltiazol-2-il)-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea y 1-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metilpirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea se preparan por procedimientos análogos al de la 1-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ejemplo 59), empleando las materias primas apropiadas.
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Ejemplo 62
Ejemplo referencia
1-[5-(2-Ciano-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea
Etapa 1)
1-[2-(1-Isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea
Este material se prepara a partir del ácido imidazol-1-carboxílico [4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-amida (intermedio imidazol-urea BC) y 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (tiourea intermedio CC3), empleando el procedimiento general A.
Etapa 2)
1-[2-(1-Isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea
Este material se prepara a partir de 1-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-il)-etil]-3-[4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-urea, mediante el mismo protocolo descrito para la 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 41).
Etapa 3)
1-[5-(2-Ciano-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea
Se adiciona cianuro de sodio (0.069 g, 1.4 mmol) a una solución en agitación de 1-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (0.21 g, 0.47 mmol) en DMSO seco (10 ml). La reacción se agita a 50ºC bajo argón por 3 horas, a continuación el solvente se retira. El residuo se disuelve en DCM y se lava con agua. El extracto orgánico se seca (MgSO_{4}) y el solvente se retira para suministrar el compuesto base.
Ejemplos 63-72
Estos compuestos, denominados 1-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1-[5-(2-dimetilamino-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-urea, 1-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-urea, N,N-dimetil-2-{3-[4-metil-5-(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-ureido}-ace-
tamida, 2-{3-[5-(2-metanosulfinil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-acetamida, 2-[3-(5-{2-[(2-di-metilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-ureido]-N,N-dimetil-acetamida,
1-(5-(2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il)-4-metiltiazol-2-il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-
[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-{5-[2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-4-metil-tiazol-2-il}-urea, 1-[2-(1-
etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(2-metanosulfinil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea y 1-(5-{2-[(2-dimetilami-
no-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea, se preparan a partir de los intermedios apropiados (A, B y C), empleando los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos similares.
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Ejemplos 73-81
Estos compuestos, denominados N-[5-(2-acetilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{4-metil-5-[2,(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidin-4-il]-tiazol-2-il}-acetamida, N-[4-metil-5-(2-fenil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida,N-[5-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(2-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida y N-[4-metil-5-(2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida, se preparan por un procedimiento análogo al de la N-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 25), reemplazando el hidrobromuro de morfolinoformamidina (parte 25c) con la amidina apropiada.
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Ejemplos 82-86
Estos compuestos, denominados ácido 3-{3-[5-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propió-
nico ter-butil éster, 1-[5-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, ácido 3-{3-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico ter-butil éster, 1-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea, 1-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-urea, se preparan a partir de aminotiazoles 5-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina y [4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (que se prepara por el procedimiento descrito en el Ejemplo 25d, 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-tiazol-2-ilamina, por la sustitución del hidrobromuro de morfolinoformamidina en esta secuencia por la amidina apropiada) por reacción del 1,1'-carbonildiimidazol (métodos Baor Bb) para suministrar el intermedios imidazol-urea seguido por la reacción con la amina apropiada empleando el procedimiento general A.
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Ejemplo 87
Ejemplo referencia
N-[5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Este se prepara por acilación de la 5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (intermedio AF) empleando el procedimiento descrito para la N-(5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Ejemplo 39, etapa 2).
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Ejemplos 88-90
Estos compuestos, denominados 1-[5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-e-
til]-urea, 1-[5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea y 1-[5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea, se preparan a partir del ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BF) empleando la amina apropiada
(CA, CC1 & CC2).
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Ejemplo 91
Ejemplo referencia
5-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este compuesto se prepara como se describe previamente (Intermedio AG).
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Ejemplo 92
Ejemplo referencia
N-[5-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Este material se prepara por acilación del 5-(2-ter-Butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Intermedio AG) con anhídrido de acético como se describe para la N-(5-{2-[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-6-metil-pirimidin-4-il}-4-metilo-tiazol-2-il)-acetamida (Ejemplo 39, etapa 2).
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Ejemplos 93-96
Estos compuestos, denominados ácido 4-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil]-butírico etil éster, [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-metil-amina, ácido 4-oxo-pentanoico [5-(2-ter-butil-pirimidin 4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida y ácido 5-oxo-hexanoico [5-(2-ter-butil-pirimidin4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida se preparan de la siguiente manera: Una mezcla de 5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (intermedio aminotiazol AG, 0.297 g, 0.12 mmol) y trietilamina (0.25 ml, 1.8 mmol) en DCM (1 ml) se adiciona a una solución en agitación del apropiado ácido carboxílico (0.12 mmol), HOBT (0.0162 g, 0.12 mmol), EDCI.HCl (0.0299 g, 0.156 mmol) y trietilamina (0.025 ml, 0.18 mmol) en DCM (1 ml). Después de 18 horas la mezcla de reacción se filtra bajo gravedad a través de un cartucho que contiene la resina de isocianato soportada en un polímero (0.5 g, pre-se lava con 4 ml de THF). Los solventes se retiran para suministrar los productos bases que se purifican por HPLC, si es necesario.
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Ejemplos 97-143
Estos compuestos, denominados 1-[2-(5-ter-butil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, ácido 4-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico etil éster, 1-[5-(2-tertbutil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-propoxi-etil)-urea, 2-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-urei-
do}-N,N-dimetil-acetamida, 3-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-propionamida, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3,3-dietoxi-propil)-urea, ácido N-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-succinamico etil éster, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-urea, 1-[5-(2-ter-butilpirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-ilmetil-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-urea, 1-[5-(2-tertbutil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piperidin-1-il-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-dietilamino-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-urea, 1-[5-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tia-
zol-2-il]-3-(2-etoxi-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-1-metil-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-1-metil-etil)-urea, ácido 2-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico etil éster, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,2-dietoxi-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-isopropoxi-propil)-urea, 1-[5-(2-tertbutil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-etoxi-propil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,3-di-hidroxi-propil)-urea, ácido 2-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-2-metil-propiónico ter-butil éster, ácido 3-metanosulfonil-pirrolidina-1-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-2-il-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butilpirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-urea, 3-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-propionamida, pirrolidina-ácido 1,2-dicarboxílico 2-amida 1-{[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida}, ácido 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida, ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida, ácido 3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metiltiazol-2-il]-3-(1H-pirazol-3-il)-urea, 1-[5-(2-tertbutil-pirimidin-4-il)-4-metil-
tiazol-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-urea, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea,3-{3-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-
propil)propionamida, 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,3-dihidroxi-propil)-urea, 1-[5-(2-ter-
butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,3-dihidroxi-propil)-urea, y 1-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-urea, se preparan a partir del ácido imidazol-1-carboxílico [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (intermedio imidazol-urea BG) y la amina apropiada (intermedio amina C) empleando el procedimiento general A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 144-146
Estos compuestos, denominados [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina, (5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-[5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-amina y [5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-(6-metil-piridin-2-il)-amina, se preparan por reacción del apropiado intermedio tiourea (DA, DB, DC) con 1-bromo-1-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-propan-2-ona (intermedio aminotiazol AG3), siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5-(2-ter-butil-pirimidin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ilamina (AG4) en el Ejemplo 91.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citadas en la descripción
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Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula I
49
en forma libre o de sal, en donde
R^{1} es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R^{1} es UN alquilaminocarbonil C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C_{1}-C_{4}, di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{3};
Y es un carbono o nitrógeno; y
R^{5} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consisten de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C_{1}-C_{4})amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula XXI
50
Donde R^{1}, Y, R^{a} y R^{b} son como se muestran en la siguiente tabla:
51
52
53
54
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula XXI
55
donde R^{1}, Y, R^{a} y R^{b} son como se muestran en la siguiente tabla:
56
57
58
59
60
61
62
63
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con otra sustancia farmacéutica que es un anti-inflamatorio, un broncodilatador, un antihistamínico, un descongestionante o una sustancia farmacéutica anti-tusiva.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilizar como un medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
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