JP4507072B2

JP4507072B2 - フェノール類２量体の製造方法

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Publication number: JP4507072B2
Application number: JP2004100483A
Authority: JP
Inventors: 博之割石; 大輔野中; 芳清田中; 秀治西橋
Original assignee: DIC Corp; Kyushu University NUC
Current assignee: DIC Corp; Kyushu University NUC
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2024-03-30
Also published as: JP2005278571A

Description

本発明は、フェノール類２量体の製造方法に関する。

置換基を有するフェノール（以下、「置換フェノール」あるいは「フェノール類」という）の２量体（フェノール類２量体）は樹脂材料などとして広く用いられており、従来、各種フェノール類２量体を得るための方法が提案されている。
特許文献１では、水性媒体中において、ペルオキシダーゼ酵素、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で、水酸基等の置換基を有する置換芳香族化合物を反応させる２量体化方法が記載されている。
特許文献２では、便利で安価な合成方法への要望に対応して、過酸化水素等の過酸化物が存在する水性媒質中で、炭素原子数１ないし６のアルキル基を持つ２，４−または２，６−ジアルキルフェノールを大豆ペルオキシダーゼ酵素等のペルオキシダーゼ酵素と反応させ、２，４−または２，６−ジアルキルフェノールの酸化的カップリングによりテトラアルキルビフェノールを生成する方法、あるいはテトラアルキルキノンを生成し、このテトラアルキルキノンを還元してテトラアルキルビフェノール（ジアルキルフェノール２量体に相当する）を生成する方法が記載されている。
特表平１１−５０３０２１号公報特表平１１−５０６９０３号公報

特許文献１、２に記載の方法のいずれにおいても、フェノール類２量体を得る反応を生起させるには、原料であるフェノール類、反応のためのペルオキシダーゼ酵素の他に、過酸化物を使用する必要があった。また、樹脂材料用等に用いられるフェノール類２量体の製造において、ペルオキシダーゼ以外の酵素を用いる方法は従来提案されていなかった。

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、使用する試薬等の種類を少なくしつつ、充分な収率をもってフェノール類２量体を与えることができる製造方法を提供するものである。

本発明のフェノール類２量体の製造方法は、水性媒質中で、炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキルフェノール及び／又は炭素数１〜４のアルコキシ基を有するジアルコキシフェノールからなるジ置換フェノールと、オキシダーゼとを反応させる第一工程と、還元剤を添加する第二工程とを有し、前記第二工程を、０℃以上２５℃以下で行うことを特徴とする。

本発明の製造方法によれば、使用する試薬等の種類を少なくしつつ、充分な収率をもってフェノール類２量体を提供することができる。

本発明のフェノール類２量体の製造方法は、水性媒質中で、炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキルフェノール及び／又は炭素数１〜４のアルコキシ基を有するジアルコキシフェノールからなるジ置換フェノールと、オキシダーゼとを反応させる第一工程と、還元剤を添加する第二工程とを有する。
まず、水性媒質中で、炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキルフェノール及び／又は炭素数１〜４のアルコキシ基を有するジアルコキシフェノールからなるジ置換フェノールと、オキシダーゼとを反応させる第一工程を行う。

第一工程は、例えば、前記ジ置換フェノールと、オキシダーゼとを、水性媒質中に溶解あるいは分散させた反応液を調製し、所望の反応温度に制御することにより行うことができる。
なお、前記ジ置換フェノールを有機溶媒に溶解させた溶液を、水性媒質中に分散させてもよい。この場合、後述の水性媒質における有機溶媒含有率が１０体積％以下となるようにすればよい。

（水性媒質）
水性媒質としては、水、ｐＨ緩衝液、または、水もしくはｐＨ緩衝液と有機溶媒との混合溶液が用いられる。
ｐＨ緩衝液としては、例えば、マロン酸緩衝液、シュウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、等が挙げられる。
水性媒質が水と有機溶媒の混合溶液である場合、有機溶媒の割合は１０体積％以下、好ましくは５体積％以下である。ここで、利用しうる有機溶媒の代表的な例としては、ヘキサン、トリクロロメタン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ブタノール、エタノール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。

（ジ置換フェノール）
本発明の製造方法において、基質たるジ置換フェノールは、炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキルフェノール及び／又は炭素数１〜４のアルコキシ基を有するジアルコキシフェノールからなる。
前記ジ置換フェノールは、反応性および得られるフェノール類２量体の実用性の点から、２，６‐ジ置換フェノールであることが好ましい。
また、前記ジ置換フェノールにおいて、アルキル基、アルコキシ基の炭素数は１であることが好ましい。
前記ジ置換フェノールとしては、前記ジアルキルフェノール、前記ジアルコキシフェノールをそれぞれ単独で用いてもよいし、前記ジアルキルフェノール及び前記ジアルコキシフェノールを併用してもよい。得られるフェノール類２量体を各種用途に適用する際の利便性という観点からは、前記ジアルキルフェノール、前記ジアルコキシフェノールをそれぞれ単独で用いることが好ましい。

本発明において、ジ置換フェノールに用いられるジアルキルフェノールは、炭素数１〜４のアルキル基を有する。本発明に使用可能なジアルキルフェノールとしては、２，４‐ジアルキルフェノール、２，６‐ジアルキルフェノール、３，５‐ジアルキルフェノール、２，３‐ジアルキルフェノール、２，５‐ジアルキルフェノール等の、各種置換位置のジアルキルフェノールが挙げられる。これらの中でも、２，４‐ジ置換体、２，６‐ジ置換体が好ましく、特に、下記一般式（１）に示す２，６‐ジアルキルフェノールを用いることが、フェノール類２量体の収率の観点から好ましい。

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
ジアルキルフェノールのアルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。このような炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられるが、メチル基であることが好ましい。式（１）におけるＲ^１とＲ^２は、同じでも異なっていてもよい。
また、２，６−ジアルキルフェノールの中でも、下式（２）に示す２，６−ジメチルフェノールが特に好ましく用いられる。これは、得られるフェノール類２量体の実用性の点で有利なためである。

前記ジ置換フェノールにおいて、異なる２種以上のジアルキルフェノールを用いても構わない。

本発明において、ジ置換フェノールに用いられるジアルコキシフェノールは、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する。本発明に使用可能なジアルコキシフェノールとしては、２，４‐ジアルコキシフェノール、２，６‐ジアルコキシフェノール、３，５‐ジアルコキシフェノール、２，３‐ジアルコキシフェノール、２，５‐ジアルコキシフェノール等の、各種置換位置のジアルコキシフェノールが挙げられる。これらの中でも、２，４‐ジ置換体、２，６‐ジ置換体が好ましく、特に、下記一般式（３）に示す２，６‐ジアルコキシフェノールを用いることが、フェノール類２量体の収率の観点から好ましい。

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
ジアルコキシフェノールのアルコキシ基を構成するアルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。このような炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられるが、メチル基であることが好ましい。式（３）におけるＲ^１とＲ^２は、同じでも異なっていてもよい。
また、２，６−ジアルコキシフェノールの中でも、下式（４）に示す２，６−ジメトキシフェノールが特に好ましく用いられる。これは、得られるフェノール類２量体の実用性の点で有利なためである。

前記ジ置換フェノールにおいて、異なる２種以上のジアルコキシフェノールを用いても構わない。

（オキシダーゼ）
オキシダーゼには、例えばカテコールオキシダーゼ、アスコルビン酸オキシダーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、チロシナーゼ、ラッカーゼ、ポリフェノールオキシダーゼ等があり、その中で、フェノール類２量体の収率の点でラッカーゼが好ましい。本発明において、オキシダーゼは１種で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
ラッカーゼは、植物、動物、微生物に広く存在することが知られており、植物由来、微生物由来のラッカーゼが好ましい。
植物由来では漆の木由来のラッカーゼが好ましい。また、微生物由来のラッカーゼとしては、例えば細菌、真菌（糸状菌及び酵母を含む）に由来するものが挙げられるが、真菌のうち白色腐朽菌などの担子菌類や子のう菌類に由来するラッカーゼが、特に好ましいものとして挙げられる。
このような、特に好ましいラッカーゼとしては、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属；ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）属；ピリキュラリア・オリザエ（Ｐ．ｏｒｙｚａｅ）などのピリキュラリア（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ）属；トラメテス・ビローサ（Ｔ．ｖｉｌｌｏｓａ）、トラメテス・バーシカラー（Ｔ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）等のホウロクタケ（Ｔｒａｍｅｔｅｓ）属；リゾクトニア・ソラニ（Ｒ．ｓｏｌａｎｉ）等のリゾクトニア（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）属；コプリヌス・シネレウス（Ｃ．ｃｉｎｅｒｅｕｓ）等のコプリヌス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）属；コリオルス・ヒルスツス（Ｃ．ｈｉｒｓｕｔｕｓ）、コリオルス・バーシカラー（Ｃ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）等のコリオルス（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ）属に由来するものが例示できる。
また、市販されているラッカーゼとして、「ラッカーゼダイワＥＣ−Ｙ１２０」（商品名；大和化成（株）製）等が例示される。
オキシダーゼとしてラッカーゼを用いる場合、使用されるラッカーゼは特に制限されないが、ホウロクタケ（Ｔｒａｍｅｔｅｓ）属由来のラッカーゼ、コリオルス（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ）属由来のラッカーゼから選ばれる少なくとも１種を用いることが、フェノール類２量体合成のために好ましい。
これらのラッカーゼは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

本発明の製造方法では、第一工程において、水性媒質中のオキシダーゼ濃度（以下、「酵素濃度」という）、及び、反応が開始したときの水性媒質中におけるジ置換フェノール濃度、即ち上述の反応液の調製時におけるジ置換フェノール濃度（以下、「基質濃度」という）は、用いられるジ置換フェノールの種類、オキシダーゼの種類等により適宜調整することができる。
なお、本発明の製造方法では、例えば基質濃度１〜２０ｍｍｏｌ／Ｌの条件で、９０％超という高収率でフェノール類２量体を得ることが可能である。したがって、基質濃度を大きくし、生産性の向上を図ることが容易である。
基質としてジアルキルフェノールを用いる場合、酵素濃度は好ましくは２μＭ以上、さらに好ましくは４μＭ以上である。また、ジアルコキシフェノールを用いる場合、酵素濃度は、好ましくは１μＭ以上、さらに好ましくは２μＭ以上である。

本発明においては、前記第一工程の後、還元剤を添加する第二工程を行う。
この第二工程を行うことで、フェノール類２量体を主として含む生成物が得られる。
（還元剤）
還元剤は特に限定されず、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等があげられる。
還元剤の添加量は、後述の第一生成物中に含まれるキノン類２量体、具体的にはジアルコキシキノン２量体及び／又はジアルキルキノン２量体の濃度の当量とすることが好ましい。

本発明の製造方法においては、第一工程として、例えば上記反応液を調製し、所望の反応温度で保持することにより、ジ置換フェノールからジ置換キノンの２量体（キノン類２量体）及び置換フェノールの２量体（フェノール類２量体）が生成する反応が進行すると推定される。したがって、第一工程による反応生成物（第一生成物）は、キノン類２量体及びフェノール類２量体を含み、また、反応時間に応じて未反応のジ置換フェノールを含むと推定される。
例えば、ジ置換フェノールとして２，６−ジアルキルフェノールを用いた場合、第一工程によって、下式（Ｉ）に示すように、２，６−ジアルキルフェノール（Ａ）から２，６‐ジアルキルフェノール２量体（Ｂ）及び２，６−ジアルキルキノン２量体（２，２’，６，６’−テトラアルキルキノン）（Ｃ）が生成する反応が起こると推定される。

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
さらに第二工程として還元剤を添加することで、キノン類２量体が還元されてフェノール類２量体が生成する反応が進行するものと推定される。例えば、下式（ＩＩ）に示すように、２，６‐ジアルキルキノン２量体（Ｃ）が還元されて、２，６‐ジアルキルフェノール２量体（Ｂ）が生成すると推定される。

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。）

第一工程の反応温度は、前記ジ置換フェノールの種類、基質濃度、オキシダーゼの種類、酵素濃度等に応じて調整されうるが、比較的低温に設定することができ、５〜６０℃とすることが好ましく、１０〜４０℃とすることがさらに好ましい。また、反応温度は室温であってもよい。
第一工程において、その他ｐＨ等の反応条件は、オキシダーゼの種類等に応じて適宜調整されうるが、好ましくはｐＨ３．５〜５．５、特に好ましくはｐＨ４．０〜５．０とすることが好ましい。

本発明において、第一工程の反応時間は、オキシダーゼと前記ジ置換フェノールとを水性媒質中で共存させた時点から、還元剤が添加される時点までとなる。ここで、第一工程の反応時間は、前記ジ置換フェノールが充分に消費される時間とすることが好ましい。ジ置換フェノールの消費は、例えば、還元剤が未添加の生成物を分取して高速液体クロマトグラフィーに供し、検出波長を前記ジ置換フェノールの特異吸収波長（２７０ｎｍ付近）としてジ置換フェノールの残存量を測定することによって確認可能である。
第一工程において、上記反応液を調製した後、反応を長時間行わせすぎると、下式（ＩＩＩ）に例示するような、ジ置換フェノール（例では２，６−ジアルキルフェノール）（Ａ）からのポリフェニレンアルコキシド（Ｄ）の生成が進行する場合がある。ここで、ポリフェニレンアルコキシドが生成する機構は、ジ置換フェノールからいったんキノン類２量体が生成し、このキノン類２量体が重合してポリフェニレンアルコキシドが生成するものと推定される。

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
第一工程の好適な反応時間は、酵素濃度、ジ置換フェノール（基質）の種類、基質濃度等により異なり得るが、例えばジ置換フェノールとしてジアルキルフェノールを用い、基質濃度１ｍｍｏｌ／Ｌ、酵素濃度４μｍｏｌ／Ｌとする場合、反応時間は好ましくは５〜２４時間、さらに好ましくは１０〜２０時間である。
また、例えばジ置換フェノールとしてジアルコキシフェノールを用い、基質濃度１ｍｍｏｌ／Ｌ、酵素濃度２μｍｏｌ／Ｌとする場合、反応時間は好ましくは５〜２４時間、さらに好ましくは１０〜２０時間である。

第二工程の反応温度は、フェノール類２量体を安定に得るためには０℃以上とすることが好ましい。製造効率、副生物の生成抑制の面では反応温度が低い方が好ましく、２５℃以下とすることが好ましい。本発明では、第二工程の反応温度を室温としつつ充分な収率をあげることができるため、室温とすることが、収率と製造効率とのバランス面で好ましい。
本発明において、第二工程の反応時間は、還元剤の添加時点を起点とする。
第二工程の反応時間は、好ましくは３０秒以下、さらに好ましくは５〜１０秒である。本発明の製造方法では、第二工程の反応時間が上記の通り非常に短くとも、充分な収率のフェノール類２量体を得ることができる。
第二工程において、ｐＨ等のその他反応条件は、オキシダーゼの種類等に応じて適宜調整されうるが、ｐＨ２．５〜６．５、特に好ましくはｐＨ４．０〜５．０とすることが好ましい。

本発明の製造方法によれば、前記ジアルキルフェノール及び／又は前記ジアルコキシフェノールからなるジ置換フェノールと、オキシダーゼとを用い、さらに還元剤を添加することにより、基質および酵素以外の試薬等を用いることなく、十分な収率をもってフェノール類２量体を得ることができる。したがって、製造効率を損なうことなく、かつ簡便に、フェノール類２量体を提供することができる。
しかも、製造工程全体を通して、反応温度等の反応条件を緩やかに設定しつつ、充分な収率を達成することができる。

なお、特許文献２に記載されている、大豆ペルオキシダーゼを用いたフェノール類２量体の合成では、得られるフェノール類２量体の収率が安定しない。また、フェノール類２量体を得るまでの製造工程において、絶えず加熱等の温度制御が必要であり、効率よく生産を行うには問題となる。
これに対し、本発明の製造方法では、収率の安定性を維持しつつ、室温で反応を行うことが可能であり、達成される収率（ジ置換フェノールに対するフェノール類２量体の収率）も、大豆ぺルオキシダーゼを用いる場合より高い水準となる。

本発明の方法により得られるフェノール類２量体は、種々の分野、例えば、エポキシ樹脂、難燃剤、酸化防止剤、ポリエステル、ポリカーボネート等の製造、および芳香族ジオールが使用される他の用途に広く使用することができる。
本発明の製造方法により得られるフェノール類２量体は、上記の第二工程の生成物中に高含有率で含まれる形態で得られる。したがって、本発明の方法により得られるフェノール類２量体を各種用途に使用する場合、当該生成物をそのまま用いてもよいし、あるいは公知の方法でフェノール類２量体を精製して使用してもよい。

以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。以下、単位「Ｍ」は「ｍｏｌ／Ｌ」を示す。
以下実施例、比較例においては、ジアルキルフェノールとして２，６‐ジメチルフェノール（和光純薬社製「２，６‐ジメチルフェノール」）を用い、ジアルコキシフェノールとして２，６‐ジメトキシフェノール（和光純薬社製「２，６‐ジメトキシフェノール」）を用いた。また、以下、還元剤として亜ジチオン酸ナトリウム（和光純薬社製「ハイドロサルファイトナトリウム」）を用いた。

（評価方法）
本実施例においては、生成物について、下記条件でＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による測定を行った。
検出装置：ＨＰＬＣ
カラム：ＳＴＲＯＤＳ−ＩＩ（島津ジーエルシー）
溶出条件：０．５９ｇ／Ｌリン酸水溶液（２０％アセトニトリル）／１００％アセトニトリル
０−５分：２０％（アセトニトリル％）
５−２１分：２０−１００％グラジエント
２１−３１分：１００％
送液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２７０ｎｍ

フェノール類２量体の収率：上記条件によるＨＰＬＣ測定において検出された吸収ピークの強度より、生成物に含まれるフェノール類２量体のモル濃度Ｃを求めた。
ジ置換フェノールに対する、フェノール類２量体の収率（「収率」）を、下式により算出した。
（収率）［％］＝Ｃ／［（１／２）×（反応が開始したときのジ置換フェノールモル濃度）］×１００

（実施例１）
まず、試験管中で、５０ｍＭ、ｐＨ４．５のマロン酸バッファ（ＭａｌｏｎａｔｅＢｕｆｆｅｒ）４．９５ｍｌに、市販酵素製剤「ラッカーゼダイワＥＣ−Ｙ１２０」（大和化成（株）製）を酵素濃度２０ｍｇ／ｍｌ（４ μＭ）となるように、ＤＭＦ０．０５ｍｌに溶解した２，６‐ジメチルフェノールからなるジ置換フェノールを１ｍＭとなるように添加して反応液を調製した。この反応液を２５ ℃の条件で保持し、１５時間後に、還元剤を添加した。還元剤を添加した直後に、生成物を上記評価方法で測定した。
その結果、フェノール類２量体の収率は９４％であった。

（実施例２）
ジ置換フェノールとして２，６‐ジメトキシフェノールを用い、その濃度（基質濃度）を１ｍＭとし、酵素濃度を１０ｍｇ／ｍｌ（２μＭ）として反応液を調製した以外は、実施例１と同様に行った。
その結果、フェノール類２量体の収率は９６％であった。

（比較例１）
５０ｍＭ、ｐＨ４．５のマロン酸バッファ４．９５ｍｌに、大豆ペルオキシダーゼを２００ｎＭになるように、ＤＭＦ０．０５ｍｌに溶解した２，６−ジメトキシフェノールを１ｍＭとなるように添加して反応液を調製した。ここに、過酸化水素を終濃度０．７５ｍＭとなるように添加して、２５℃の条件で保持し、１５時間後に還元剤を添加し、実施例１と同様に生成物を測定した。また、過酸化水素の添加前後において、ＨＰＬＣを用いたジ置換フェノールの検出を行った。
その結果、フェノール類２量体の収率は４１％であった。

以上結果に示されるように、実施例１、２では、ジ置換フェノールとオキシダーゼであるラッカーゼのみを緩衝液中で共存させた反応液を調製し保持する簡便な操作で、高い収率のフェノール類２量体が得られた。
一方、反応温度、反応時間を実施例と同様にし、大豆ペルオキシダーゼを用いた比較例１では、ＨＰＬＣによるジ置換フェノールの検出により、還元剤を別途添加して初めてジ置換フェノールが消費されることが確認された。また、実施例と比べて、フェノール類２量体の収率がはるかに小さかった。

Claims

水性媒質中で、炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキルフェノール及び／又は炭素数１〜４のアルコキシ基を有するジアルコキシフェノールからなるジ置換フェノールと、オキシダーゼとを反応させる第一工程と、還元剤を添加する第二工程とを有し、前記第二工程を、０℃以上２５℃以下で行うことを特徴とするフェノール類２量体の製造方法。
前記オキシダーゼは、ラッカーゼである請求項１に記載のフェノール類２量体の製造方法。
前記ジ置換フェノールは、２，６−ジ置換フェノールである請求項１又は２に記載のフェノール類２量体の製造方法。