JPH11503021A

JPH11503021A - ラジカル伝達薬剤の存在下での芳香族化合物の生体触媒のカップリングの方法

Info

Publication number: JPH11503021A
Application number: JP8530351A
Authority: JP
Inventors: マイケルウィーラー，サーマン; ボロヴスキー，ジョセフ; ポコラ，アレクサンダー
Original assignee: エンジモルインターナショナルインク
Priority date: 1995-04-05
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1999-03-23
Also published as: WO1996031614A1; US5541091A; AU5372696A; KR19980703532A

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ) [式(Ｉ)中、Ｘは−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲを表し、ＲはＨ、アルキル基またはアリール基を表し；Ｒ¹及びＲ²はアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基、ヒドロキシ基、フォミル基またはアミノ基を表し、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ¹及びＲ²と同じ定義を有してもよく、さらに、水素原子を表してもよい]を持つ芳香族化合物の二量体化方法において、水性媒体中において、ペルオキシダーゼ酵素、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で、上記の置換芳香族化合物を反応させることを含む二量体化方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】ラジカル伝達薬剤の存在下での芳香族化合物の生体触媒のカップリングの方法発明の背景本発明は、フェノール、チオフェノール及びアニリンのような芳香族化合物の生体触媒のカップリングに関し、特に、ペルオキシダーゼ酵素、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で立体的に阻害された芳香族化合物をカップリングして二量体化する方法に関する。西洋わさびまたは大豆ペルオキシダーゼを用い、フェノール類の生体触媒酸化カソプリングは、Ｐokora等の米国特許4,900,671及びＪohnson等の米国特許5,18 8,953に開示されている。ジアルキル及びジアリールフェノール、例えば、2,4− ジアルキルフェノール、2,6−ジアルキルフェノールの二量体化は、1995年1月27 日出願された同時に係属中の米国出願Ｎo.08/379,202において議論されている。Ｋlibanov等は、"廃水からの有毒なフェノール及びアニリンの酵素による除去 "Ｊ．of Ａppl．Ｂiochem．2，414−421(1980)で、廃水からのフェノール及びアニリンの、酉洋わさびペルオキシダーゼの補助重合及び沈殿を教示し、廃水から除去することが困難なフェノール類の除去能は、他の容易に除去できるフェノール類の存在により高められると開示した。生成物は除去困難なフェノール類と除去容易なフェノールの両方を含む混合ポリマーであると考えられる。発明の概要本発明は、米国特許4,900,671及び5,188,953で教示された方法を改善したもので、効率的に酵素の活性部位に達しない(例えば，立体的阻害のために)、ペルオキシダーゼに反応しないかまたはペルオキシダーゼによる反応が不十分ないくつかの芳香族化合物が、ラジカル伝達薬剤の導入により反応し得る。本発明の特定の実施態様によると、2,4−及び2,6−ジ置換芳香族化合物は、ペルオキシダーゼ、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で反応し、優れた収量で二量体を提供する。本発明には、おそらくフェノール性のヒドロキシの近くで立体的に阻害される基のために、それ自身とはペルオキシダーゼに反応しない2,4−及び2,6−ジ置換芳香族化合物の反応に特に有用である。これらの化合物はラジカル伝達薬剤の非存在下では、ごくわずかまたはまったく反応しない。ラジカル伝達薬剤は酵素の基質であることを特徴とする。それは、立体的に阻害されず、酵素の活性部位に達することができ、そこで酸化されてラジカルを形成する。このラジカルが芳香族化合物と反応して、水素原子を離脱させ、芳香族化合物のラジカルを生成する。驚いたことに、ラジカル伝達薬剤は、有意な量で、置換芳香族化合物とカップリングしないようである。化学的に結合したラジカル伝達薬剤が、二量体生成物にみられた場合はわずかにある。本発明の好適な実施態様によると、芳香族化合物は、2,4−または2,6−ジ置換フェノール、チオフェノールまたは芳香族アミン、例えば、アニリンである。2, 4−または2,6−芳香族化合物は、好ましくは、ダイズペルオキシダーゼ及び過酸化水素の存在下で、ラジカル伝達薬剤として、フェノールを用いて反応され、対応する二量体を提供する。本発明は、2,4及び2,6−ジ置換フェノールを3,3',5,5 '−テトラ置換−ビフェニル−2,2'ジオール及び3,3'、5,5'−テトラ置換−ビフェニル−4,4'ジオールにそれぞれ転換する際に特に有用である。従って、本発明の目的は、フェノール、チオフェノール及びアニリンからなる群から選択されるある置換された芳香族の単量体の二量体化方法、特に、2,4− または2,6−ジ置換芳香族の単量体を、フェノールまたは他のペルオキシダーゼ基質をラジカル伝達薬剤として用いて、対応するテトラ置換二量体に二量体化する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、ジ−tert−アルキル置換フェノール、チオフェノール及びアニリンのような立体的に阻害される芳香族化合物を、ペルオキシダーゼ酵素、過酸化物及びラジカル伝達剤を水性媒体中に存在された状態で、二量体化する方法を提供することにある。本発明の他の目的及び利点は、次の記述及び添付の請求の範囲により明らかにされる。定義過酸化物の"プルポロガリン単位"とは、110mＭのリン酸カリウム、44mＭのピロガロール及び8mＭの過酸化水素を含み、pＨが6の溶液に加えた場合に、光路の長さが1cmで、420nmで1分間で測定された、12単位の吸光度の変化を生じる過酸化物の量を意味する(Ｓigma Ｃhemical Ｃo.，Ｐeroxidase Ｂulletin)。発明の詳細な説明本発明の実施により、式(Ｉ)の芳香族化合物が、ペルオキシダーゼ、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で反応させられ対応する二量体を生成する。芳香族化合物は、置換フェノール、チオフェノールまたはアニリンであり、一般に式 (Ｉ)で表すことができる。式中、Ｘは−ＯＨ，−ＳＨまたは−ＮＨＲ表し、ＲはＨ、アルキル基またはアリール基であり；Ｒ¹及びＲ²は、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基、ヒドロキシ基、ホルミル基またはアミノ基、例えば、ジアルキルアミノ基またはジアリールアミノ基；Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ¹及びＲ²と同じ定義でよく、さらに水素原子を表してもよく、本発明は、2,4−または2,6−ジ置換芳香族化合物の二量体化に特に有用で、この場合Ｒ³及びＲ⁴は水素である。本発明の特に有用なもう一つの点は、芳香族化合物、が、2,4−または2,6−ジ置換分岐、アルキルまたはアリールフェノール、特に2,4−または2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールの場合であり、結果として生じるジオールは3,3'、5,5'テトラ−ｔ−ブチルービフェニル−4,4'ジオールである。当業者であれば、化合物における置換基が典型的に同一である場合、２個の異なる置換基を有する化合物と異なる置換基を有する芳香族化合物の混合物も同様に反応すると理解するであろう。特別のメカニズムにより発明を限定することは望ましくないが、本発明は、2, 4−ジ置換フェノール(Ａ)及び2,6−ジ置換フェノール(Ｂ)の二量体化反応を図解する。次の反応式(ＡまたはＢ)に関与する：酵素Ｅがフェノール(II)と反応し、水素を水酸基から離脱させ、フェノキシラジカル(III)を生成する。フェノキシラジカル(III)が、未反応またはごくわずかに反応するフェノール基質(IV)または(VII)からフェノール性水素を離脱させ、フェノール(II)を再生し、新しく置換されたフェノールのラジカル(Ｖ)または(V III)を生成する(共鳴構造(Ｖa)及び(Ｖb)または(VIIIa)および(VIIIb)として開示)。2,4−ジ置換フェノールの反応では、構造(Ｖb)を経て反応が進み、新しい二量体生成物(ＶI)が産生される。2,6−ジ置換フェノールの反応では、構造(VII Ib)を経て反応が進み、中間物キノン(IX)が形成され、これが単量体の基質(VII) またはフェノール(II)により還元され、または置換されたフェノールのラジカル (VIIIb)から直接的に対応するより二量体(Ｘ)に至る。芳香族の基質反応の実施は多くの異なる方法を用いることができる。芳香族の基質、酵素及び過酸化物の溶液が個々に調製され、計量されて反応容器に入れられ、または芳香族の基質と酵素溶液を事前に混合してから、過酸化物を徐々に加える。代わりに、酵素及び芳香族の基質を共通の溶媒に溶解しこれに過酸化物を後で加えることもできる。当業者であれば、多くの異なる反応／混合手順が有用であるものと解する。好ましい手順としては、過酸化物を過酸化物の濃度が反応を阻害し酵素が失活させるレベルにならないように消費される速度にほぼ等しくなる調節速度で添加する。一般に、反応の実施は、置換芳香族の基質とラジカル伝達薬剤をペルオキシダーゼ酵素が含まれている反応媒体に加えることにより行われる。過酸化物は、反応が完了またはほとんど完了するまで所定の割合で添加する。より少量のラジカル伝達薬剤が、ラジカル伝達薬剤の適切な濃度を計量することにより、及び過酸化物の添加量と同じ割合を用いることができる。ここに記載されたもの同時に係属中の1995年1月27日の出願、米国特許出願Ｎo .08/379,202において検討されたように、2,6−ジ置換フェノールの生体触媒反応は、ビフェノール生成物と対応のキノンを第１段階で生じ、第２段階でキノンをより高温で所望のジオールに還元する。還元剤は、キノンが誘導されるフェノールの基質が好ましい。キノンの副産物もまた本願の方法で生じ得る。キノンは、フェノール類の基質またはラジカル伝達薬剤のいずれかにより還元できる。2,4 −ジ置換フェノールの生体触媒反応により、キノンは形成されずに、所望のテトラ置換フェノールが得られる。反応に使われる芳香族化合物の濃度は特に重要ではない。典型的には、約3mol の量で用いられるが、典型的には、1から2mol濃度で十分である。本発明は、2,4−または2,6−ジ置換の芳香族化合物の反応に応用するのが最も価値がある。式(Ｉ)において、Ｒ¹及びＲ²によって定義された置換基は、さらに、約1から8までの炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル等;約6から10までの炭素原子を有するアリール基、例えば、フェニル、ナフチル、アルキル置換基も含むフェニル;約2から8までの炭素原子を含むみ、1個またはそれ以上の不飽和部位を有するアルケニル基;約2 から8までの炭素原子を含み、2個またはそれ以上の不飽和部位を有するアルキニル基;約5から10までの炭素原子を有する脂環式基、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロペンタン等;約1から8までの炭素原子を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ等;約6から 10までの炭素原子を有するアリルオキシ基、例えば、フェノキシ、メチルフェノキシ、エチルフェノキシ、ブチルフェノキシ等;ホルミル基;アルキル基が約1から8までの炭素原子を有するによるジアルキルアミノ基;またはアリール基が約6 から10までの炭素原子を有するによるジアリールアミノ基、例えば、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、等としてもよい。本発明について有用なラジカル伝達薬剤は、酵素の基質である任意の化合物、すなわち、酵素の活性部位と反応し、置換またはより置換芳香族の基質から水素原子を離脱させる、ラジカルを生成し、二量体が形成される任意の化合物である。好ましくは、ラジカル伝達薬剤は、芳香族化合物からのヒドロキシの水素原子がペルオキシダーゼにより離脱させられ、水素原子を効率的に離脱させるラジカルを生成するフェノール化合物である。もっとも好ましくは、ラジカル伝達薬剤は、フェノールであるが、他のフェノール、チオフェノール、またはアニリンと用いることができる。例えば、ラジカル伝達薬剤には、モノ−アルキルフェノール、例えば、パラ−ｔ−ブチルフェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｐ−ブチルフェノール、等;ｐ−フェニルフェノール;ビスフェノール−Ａ;ハロゲン化フェノール、例えば、ｐ−クロロフェノール等;も有用である。ここでラジカル伝達薬剤は、ラジカル伝達薬剤により生成されたラジカルは、置換芳香族の基質から水素原子を離脱させ、その結果、生成されたフェノキシラジカルは、ラジカル伝達薬剤により生成されたラジカルよりさらに安定であるフェノキシラジカルを生じるため二量体に取り込むものではないと思われる。ラジカル伝達薬剤は、再生される一方、芳香族の基質からのさらに安定なラジカルによって二量体化される。使用されるラジカル伝達薬剤の量は置換芳香族化合物の濃度と性質に依存し、式(Ｉ)の芳香族化合物に対し、一般には、約1から20％、典型的には、約2から4 ％である。本発明には、種々のペルオキシダーゼが有効に利用される。好ましいペルオキシダーゼは、ダイズペルオキシダーゼであるが;その他のペルオキシダーゼ、例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、マメ科植物、例えば、エンドウマメ、クラスタマメ、ヒヨコマメ及びランナーマメからのペルオキシダーゼも使える。米からのペルオキシダーゼ及び、アオイ科の植物、例えば、綿からのペルオキシダーゼも使用でき、微生物のペルオキシダーゼも同様に使用でき、合成酵素、組み換えＤＮＡにより生産された酵素も使用できると思われる。使用する酵素の量は、多くの因子、例えば、用いる特定の置換芳香族類、反応温度、pＨ等に依存する。本発明において有用な酵素の量は、一般に、芳香族化合物の1グラム当たり10からプルプロガリン単位である。フェノール単量体の溶液にほぼ等しいボリュウムで加えられるようなおおよその濃度に酵素溶液を調製するのが一般に望ましいが、これは必ずしも必要ではなく、場合によっては、大きく異なる場合がある。本発明に用いられる過酸化物は、典型的には、過酸化水素であるが、他の過酸化物も使用できる。潜在的に有用な他の過酸化物の例としては、メチル過酸化物、エチル過酸化物等が含まれる。過酸化物は、置換芳香族の基質1molに対し、約 0.1から2.5molの総量及び、さらに典型的に、置換芳香族の基質1molに対し、約0 .1molから1.0molで反応させられる。芳香族化合物の性質に応じて、溶液に近いまたは溶液として反応させられる。高濃度の過酸化物は反応を阻害するから、過酸化水素は好ましくは濃度が1mＭから10mＭまでで水に溶解され、反応媒体に、一定の速度または次に述べるように単量体の量が減少するのに伴って初期速度から減少する速度で添加される。過酸化物の溶液を添加する初期速度(mol/min .)は、平均反応速度の約２倍に設定される。典型的には、過酸化物は最初は、1m ol当たり置換芳香族の基質7mＭ／min.のポンプの添加速度により添加され、その後、添加速度は、置換芳香族の基質の反応に伴う反応速度の減少並びに低い芳香族の基質濃度に対して、低めに調節される。反応における過酸化物の濃度が12m Ｍに越えず、好ましくは、3から5mＭにするように調節される。反応は、水性媒体、例えば、水または水と水に可溶もしくは不溶な有機溶媒の混合物において行われる。溶媒が水と有機溶剤の混合物のときは、典型的には、約60％まで、好ましくは30％までの量で存在する。有用な有機溶剤の代表的な例として、ヘキサン、トリクロメタン、メチルエチルケトン、エチル酢酸塩、ブタノール、エタノール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミドメチルギ酸塩、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール等並びにその混合物があげられる。置換された芳香族の単量体は、一般には水に溶けないので、約35℃から60℃まで高い温度、典型的には、45℃から60℃までの温度が芳香族の基質を反応媒体中に分散させるために用いられ、その後完全に混合される。また、望ましくは、基質の反応媒体に界面活性剤を加え、芳香族の基質の分散を改善することによって、反応を改善する。本発明に従って生成されたテトラ置換芳香族の二量体は、種々の用途を有し、例えば、エポキシ樹脂、難燃性素材、抗酸化物、ポリエステル、ポリカーボネートの製造、及び芳香族の二量体が使用される他の用途にも有用である。次に、本発明を次の非限定的な実施例によって、さらに具体的に説明する。実施例１ 85グラム(410mＭ)の2,4−ジ−tert−ブチルフェノール、0.5グラム(5mM)のフェノール、40ml(15,000ppu)のダイズペルオキシダーゼ溶液(375ppu/ml)及び90ml の脱イオン水を機械的な攪拌機が装備され、水ジャソケットをもつ３首の丸底したフラスコに加え、55℃まで昇温した。また、反応の過程で水酸化ナトリウムを連続に加え、pＨを7.5及び8.5の間に維持した。反応混合物は塩酸で中和し、未反応単量体及び副産物を濾過して除去した。乾燥した後、81グラムの2,4−ジ −tert−ブチルフェノールニ量体を95％の収量で得た。実施例２ 122グラムの2,6−ジメチルフェノールと6グラムのフェノールを、48℃で撹拌しながら、200mlのダイズペルオキシダーゼ溶液(17.080ppu単位)を加えた。反応混合物に36mlの35％過酸化水素を6時間かけて添加する。過酸化水素の添加が完了したところで、反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。生成物を濾過によって回収し、30℃で30分間200mlトルエンで2回洗浄し、未反応単量体及びポリフェニレン酸化物を除去した。乾燥した後、88グラムのテトラメチルビフェニル、24グラムの単量体及び8グラムのポリフェニレン酸化物を回収した。実施例３ 122グラムの2,6−ジメチルフェノール及び6グラムのフェノールを60mlのメタノールに溶解し、51℃で撹拌しながら、140mlのダイズペルオキシダーゼ溶液(9, 150ppu単位)に加える。反応混合物に32mlの35％過酸化水素を3時間かけて添加した。過酸化水素の添加完了後、メタノールを蒸留で除去し、30℃で、30分間200m lのトルエンで2回洗浄した。乾燥後、67グラムのテトラメチルビフェニル、35グラムの単量体及び19グラムのポリフェニレン酸化物を回収した。本発明を詳細にかつその好適な実施態様を参照しながら説明したが、請求の範囲に記載された発明の範囲を逸脱しないように変形並びに変更を行うことができることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボロヴスキー，ジョセフアメリカ合衆国オハイオ 43228 コロンブスウェストベルトドライヴ 2543 エンジモルインターナショナルインク (72)発明者ポコラ，アレクサンダーアメリカ合衆国オハイオ 43228 コロンブスウェストベルトドライヴ 2543 エンジモルインターナショナルインク

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ) [式(Ｉ)中、Ｘは−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲを表し、ＲはＨ、アルキル基またはアリール基を表し；Ｒ¹及びＲ²はアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基、ヒドロキシ基、フォミル基またはアミノ基を表し、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ¹及びＲ²と同じ定義を有してもよく、さらに、水素原子を表してもよい]を持つ芳香族化合物の二量体化方法において、水性媒体中において、ペルオキシダーゼ酵素、過酸化物及びラジカル伝達薬剤の存在下で、上記の置換芳香族化合物を反応させることを含む二量体化方法。２．上記芳香族化合物が、2,4−または2,6−ジ置換芳香族化合物である請求項1 記載の方法。３．上記2,4−または2,6−ジ置換芳香族化合物は、2,4−または2,6−ジアルキルフェノールまたは、2,4−または2,6−ジアリールフェノールである請求項2記載の方法。４．上記ペルオキシダーゼ酵素は、大豆ペルオキシダーゼである請求項1記載の方法。５．上記過酸化物は過酸化水素である請求項1記載の方法。６．上記ラジカル伝達薬剤はフェノール，ｐ−フェニルフェノール、ビスフェノール−Ａ，ｐ−クロロフェノール、パラ−ｔ−ブチルフェノール、及びクレゾールの群から選択されるものである請求項1記載の方法。７．上記ラジカル伝達薬剤は、フェノールである請求項6記載の方法。８．上記水性媒体は、水または水と有機溶剤の混合物であり、該有機溶剤は、水と混和できるものまたは水と混和できないものである請求項1記載の方法。９．上記ラジカル伝達薬剤は、約1から20重量％の置換された芳香族化合物である請求項1記載の方法。 10．上記ペルオキシダーゼは、上記芳香族化合物のグラムあたり約10から400プリプルガリン単位である請求項1記載の方法。 11．上記過酸化物は、上記媒体中の過酸化物濃度が約12mＭを越えないように上記媒体中の置換フェノール化合物の量が減少につれて初期速度から減少する速度で添加される請求項1の方法。 12．上記反応は、約0°から600℃の温度で行われる請求項1記載の方法。 13．2,4−または2,6−ジ−tert−ブチルフェノールを、該2,4−または2,6−tert −ブチルフェノールに対し、約1から20重量％のラジカル伝達薬剤による反応が含まれ、2,4−または2,6−ジ−tert−ブチルフェノールのグラム当たり約10から 400プルプロガリン単位の大豆ペルオキシダーゼ、過酸化水素の存在の下で、約0 °から600℃で反応させ、上記2,4−または2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの二量体を生成する2,4−または2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの酸化カップリング法を提供する。 14．上記ラジカル伝達薬剤はフェノールである請求項12記載の方法。