JP4504026B2 - ポリ（２−シアノアクリレート）モノマを具える閉塞作用のある組成 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、生体内体腔内に固体塊（solid mass）を形成するのに使用されうる組成物に関する。より詳細において、本発明は、２又はそれ以上の反応性シアノアクリレートサイトを有するモノマを具える閉塞作用のある組成に関する。ここで、モノマからできた重合体の固体は、毒性が減少している。

背景
体腔内に固体塊を形成する能力は様々な状況で有益である。例えば、固体閉塞は、卵管を閉鎖して妊娠できなくさせたり、傷からのもしくは手術中の出血を制御したり、又は腫瘍や、動静脈奇形（ＡＶＭ）、動脈瘤、動静脈フィステルのような血管罹患部への血流を遮断するのに用いることができる。

閉塞を形成する多数の公知の方法があり、各方法は管腔（luminal cavity）への固体障害物の導入を伴う。固体障害物の例としては、白金（platinum）又はステレンス鋼でできた細いワイヤーマイクロコイルや不水溶性ポリマなどがある。

固体障害物は、多数の方法で不水溶性ポリマからつくることが可能である。例えば、予め形成したポリマは、エタノールなどの適当な溶媒に可溶であり、次いで管腔内に直接注入できる。内腔で液体（通常は血液）と接触すると、溶液からポリマが沈殿し、経路をブロックする。米国特許第６，１６０、０２５号（Slaikeu他）参照。代替として、反応性モノマを内腔（lumen）に導入できる。本モノマが水性の陰イオン含有流体（例えば血液など）と接触すると、インサイチュ重合化が起こり、経路をブロックする。例えば、米国特許第５、６９５、４８０（Evans他）参照。

インサイチュ重合化に最も一般的に使用される反応性モノマは、モノマ当たり一の重合化可能なシアノアクリレート基を有するアルキル−２−シアノアクリレートであり、例えばｎ−ブチル−２−シアノアクリレートなどである。陰イオンとの接触でこれらのモノマは素早く反応し、線状重合体を形成する。その高速ポリマ成長率が、閉塞塊を局地的に形成する為に必要な、粘度の急速上昇をもたらす。

しかし、単純なアルキル−２−シアノアクリレートは、多くの欠点を有している。例えば、アルキル−２シアノアクリレートは高速で重合化すると、所望しない熱が発生する。又、高速で形成した粘着性のあるポリマが、導入したカテーテルを捕捉する可能性があるので、安全に装置を除去することが困難となる。更に、閉塞された内腔を切除する場合、一般的なアルキル−２−シアノアクリレートモノマから形成される閉塞作用のあるポリマは、しばしば硬すぎたり脆すぎたりするので切除中に容易に除去できない。加えて、このようなポリマは、分解しながら、化学的毒性のあるホルムアルデヒドを放出する。単純なアルキル−２−シアノアクリレートの更なる欠点は、反応を起こさなかったモノマ自身が周囲の組織に毒性の影響を及ぼし得ることである。例えば、Vinters他“The Histotoxicity of Cyanoacrylate: A Selective Review, ” Neuroradiology 27, 279-291 (1985) 参照。

これらの欠点を解決する潜在的な手法は、アルキル−２−シアノアクリレートの鎖長を伸長することである。これにより生分解率を低下させることができ、その結果、毒性が減少する。しかし、鎖長を伸長することで重合化率が低下してしまう。重合化率が低下すると、熱の発生とカテーテルを捕捉してしまう危険性の両方が軽減される一方、粘性増加率も減少し、これは閉塞剤としての長鎖アルキル−２−シアノアクリレートの有用性を低下させることでもある。例えば、oowaki他（“Non-adhesive cyanoacrylate as an embolic material for endovascular neurosurgery, ” Biomaterials 21(10), 1039-46(2000)参照。

従って、アルキル−２−シアノアクリレートモノマに関する、上述した問題とその他の問題に対する先行技術の最も一般的な方法は、モノマに様々な添加物の組合せることであり、その結果、組成が複雑になる。例えば、米国特許第６、０３７、３６６号（Krall他）では、２つの混合物に６つの添加物を含む組成が開示されており、これは使用する４時間以内に化合しなければならない。他の先行技術の解決法は、米国特許第５，６２４，６６９号（Leung他）に開示されている。ここではホルムアルデヒド除去剤を添加物（additives）として使用している。又、ＷＯ００／４４２８７（Krall他）では、重合化阻害剤を塞栓性組成に付加するようにしている。一例として、ＴＲＵＦＩＬＬ−ｎＢＣＡ（Cordis Neurovascular, Inc., Miami FL）などのｎ−ブチルシアノアクリレートの塞栓性組成の典型的な配合を行うのには、医師は重合阻害剤としてエチオダイズドオイル（ethiodized oil）の添加物をモノマに混合しなければならない。

発明の概要
本発明は、ａ）次の構造式（Ｉ）を有するポリ（２−シアノアクリレート）モノマ、

ここでｎは２以上、Ｒは有機物部分である；とｂ）可視化剤とを具える閉塞作用のある組成を提供する。

本発明は、生体内のイオン性の流体を含む体腔内に閉塞塊を形成するのに特別に有用であり、本発明は構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）モノマと可視化剤を具える閉塞作用のある組成の、臨床上で十分な量の体腔への送出を具える。

好適な実施例の詳細な説明
分子当たりに複数のシアノアクリレート反応基を有するモノマ−ポリ（２−シアノアクリレート）モノマ−は、公知の方法によって合成可能である。様々な保護基、活性基、及び／又は中間体は必然的に含まれるが、分子当たりに複数のシアノアクリレート反応基を有するモノマを合成するための根本的な出発原料は、２−シアノアクリル酸と、例えば、ポリオールなどの、分子当たりに多重のヒドロキシル基を有する分子である。次の図式１は、逆合成解析におけるポリ（２−シアノアクリレート）とその根本的な出発原料の一般表記であり、ここでｎ≧２である。

例えば、米国特許第５、５０４、２５２号（Klemarczyk）、第６、０９６、８４８号（Gololobov他）、第３、９７５、４２２号（Buck）、第３、１４２、６９８号（Halpern他）及びBuck, C. J., “ビス（２−シアノアクリレート）モノマの明確な合成。Ｉ．アントラセン付加物媒介。(Unequivocal synthesis of bis (2-cyanoacrylate) monomers. I. Via anthracene adducts. )”J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed. 16, 2475-2507 (1978) は全て、ビス（２−シアノアクリレート）（図式１においてｎ＝２）を記載している。分子当たりに３又はそれ以上（ｎ≧３）のシアノアクリレート反応基を有するポリ（２−シアノアクリレート）の合成は、ＷＯ９４／１５９０７（Dyatlov他）、ＪＰ０１１９７４６４（Kameyama他）及びＪＰ７０３３７２６（Asako他）に記載されている。

本発明は、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマを具える閉塞作用のある組成に関する。“閉塞作用のある組成”は、内腔などの体腔内において、塞栓のような固体塊を形成するのに適している組成と定義する。本発明の閉塞作用のある組成は、組織のバルキング（bulking）、生理活性剤の特定の領域への送出及び卵管を閉鎖することによって妊娠できなくさせたりすることなどに適用可能である。本発明の閉塞作用のある組成の好適な使用は、動静脈奇形（ＡＶＭｓ）、動静脈フィステル、動脈瘤といった様々な脈管の異常部への血流の遮断、及び、健全な血管を流れる血流を遮断することなどで例えば腫瘍に栄養を与えないといったものを含む。

理想的には、閉塞作用のある組成は、体腔内に導入されたら迅速に固体塊を形成し、導入部付近に固体塊を形成する。その結果、安全な量（好適には実質的に零）の組成のみが導入領域を越えて移動する。同時に、体腔内に閉塞作用のある組成を注入するのにカテーテルを用いる場合、固体塊形成速度及びポリマ自身の粘性が、十分に低く固体塊がカテーテルを捕捉しない。

特に本発明は、ａ）次の構造式（Ｉ）を有するポリ（２−シアノアクリレート）モノマ、

ここでｎは２以上、Ｒは有機物部分である；とｂ）可視化剤とを具える閉塞作用のある組成に関する。“有機物部分”とはいかなる原子又は原子の集合であって、少なくともその中の一つが炭素原子であることを意味する。有機物部分（Ｒ基）の長さ及び／又は機能を変化させることにより、結果物としての重合体塊の特性（例えば、重合化率、融点、溶解度、放射線不透過性、粘性や粘性の増加率などのモノマの特性や、柔軟性／剛性、放射線不透過性、溶解度などのポリマの特性）が変化可能であるように、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマの物理的特性を部分的に変えることが可能である。例えば、一般的に、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基の鎖長を延長することで、モノマの粘性は増加し、重合化率が低下し、ポリマの柔軟性は増大する傾向にある。

図式１に示すように、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基は、ポリオール出発原料のＲ基から誘導する。図式１のポリ（２−シアノアクリレート）モノマに成分置換可能であるあらゆるポリオール出発原料は、従って、モノマにＲ基を供給可能である。このようなポリオールの例は、ポリオレフィン、ポリシロキサン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタンなどを含むヒドロキシル基などの、ポリマを含むヒドロキシル基を含む。従って、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基は、ポリオレフィン、ポリシロキサン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタンなどのポリマでありうる。例えば、ポリビニルアルコール、部分的に加水分解したポリビニルアセテート、又はビス（ヒドロキシ基末端）ポリ（エチレングリコール）は、閉塞作用のある組成のポリ（２−シアノアクリレート）モノマの合成に使用可能であり、Ｒ基は、それぞれポリビニル又はポリ（エチレングリコール）ポリマでもある。ここで使用しているように“ポリマ”という用語は、少なくとも２つのモノマサブユニットを具えるオリゴマを含むことを意味する。

重合したＲ基を有する好適なポリ（２−シアノアクリレート）モノマの実施例は、ビス（２−シアノアクリル）ポリイソブチレンとトリス（２−シアノアクリル）ポリイソブチレンである。Kennedy, J.P. 他”Macromers by carbocationic polymerization. X. Synthesis, characterization, and polymerizability of cyanoacrylate-capped polyisobutylenes,” J. Macromol. Sci-Chem. A28(2), 209-24 (1991) 参照。一般的に好適なのは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（イソブチレン）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリカプロラクトンらによるビス（ヒドロキシ基末端）ポリマや、その他のテレケリック（telechelic）ポリマ、及びそれらのコポリマ、らから誘導するビス（２−シアノアクリレート）である。

ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基は、ポリエチレングリコールのＰＬＵＲＡＣＯＬ（登録商標）ファミリとＰＯＬＹ−Ｇ（登録商標）ファミリ及び、ポリ（プロピレングリコール-ブロック-エチレングリコール-ブロック-プロピレングリコール）とポリ（エチレングリコール-ブロック-プロピレングリコール-ブロック-エチレングリコール）コポリマのＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ファミリなどのブロック共重合体から誘導可能である（両方ともBASF Corp., Mount Olive, NJから入得可能）。更に、Ｒ基は、Shearwater Corp., Huntsville, ALから商業的に入手可能な多腕ポリエチレンなどの、ヒドロキシル基末端を有する星型ポリマや樹状ポリマから誘導可能である。

ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基は、糖、澱粉、セルロース、シクロデキストリン、又はその他の炭化水素などのポリヒドロキシル天然化合物からも誘導可能である。更に、一般的に適しているのは、炭素原子を１から２２個有する直鎖型アルキル基か分岐鎖アルキル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたＣ_１−２２の直鎖型アルキル基又は分岐型アルキル基、炭素原子を２から２２個有する直鎖型アルケニル基又は分岐型アルケニル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたＣ_２−２２の直鎖型又は分岐型アルケニル基、炭素原子を２から２２個有する直鎖型又は分岐鎖型アルキル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたＣ_２−２２の直鎖型アルキル又は分岐鎖型アルキル基、炭素原子を３から２２個有する脂環式化合物、一又はそれ以上の官能基で置換されたＣ_３−２２の脂環式化合物、アリル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたアリル基、アラルキル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたアラルキル基、からなる群から選択されたＲ基であり、前記官能基は、ハロゲン、エーテル、エステル、アミド、無水物、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシル、シアノ、及び、イソシアネートからなる群から各々選択される。

閉塞作用のある組成のポリ（２−シアノアクリレート）モノマの更なる実施例は、エチレングリコールビス（２−シアノアクリレート）、グリセロールトリス（２−シアノアクリレート）、ペンタエリスリトールテトラキス（２−シアノアクリレート）、１，３−プロパンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，４−ブタンジオールビス（２−シアノアクリレート）、トランス−２−ブテンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，６−ヘキサンジオールビス（２−シアノアクリレート）、２，５−ヘキサンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，８−オクタンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，９−ノナンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，１０−デカンジオールビス（２−シアノアクリレート）、１，１２−ドデカンジオールビス（２−シアノアクリレート）、及び、１，３―ビス（ヒドロキシメチル）テトラメチルジシロキサンビス（２−シアノアクリレート）を含む。

ポリ（２−シアノアクリレート）モノマに加えて、閉塞作用のある組成は、選択的に次の構造式（ＩＩ）のモノ（２−シアノアクリレート）モノマ：

ここで、Ｒ′は、前述した有機物部分である、を具えていてもよい。少なくとも理論的には、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基をポリオールから誘導するのと同様に（図解１）、モノ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ′基は、モノオール又はポリオールから誘導する。唯一の違いは、Ｒ′基をポリオールから誘導する場合、その中の一のヒドロキシル基のみが２−シアノアクリレート基に誘導されることである。

換言すると、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基のように、モノ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ′基は、ポリオレフィン、ポリシロキサン、ポリエステル、ポリエーテル、又は、ポリウレタンを含むヒドロキシル基のようなヒドロキシル基含有ポリマから誘導可能である。Ｒ′基は、糖、澱粉、セルロース、シクロデキストリン、又は、他の炭化水素などの、ヒドロキシル天然化合物からも誘導可能である。

更に、Ｒ′基は、１から２２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖型アルキル基、一又はそれ以上の官能基で置換された直鎖又は分岐鎖型C_１−２２のアルキル基、２から２２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖型アルケニル基、一又はそれ以上官能基で置換された直鎖又は分岐鎖型C_２−２２のアルケニル基、２から２２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖型アルキル基、一又はそれ以上官能基で置換された直鎖又は分岐鎖型C_２−２２のアルキニル基、炭素原子を３から２２個有する脂環式化合物、一又はそれ以上の官能基で置換されたＣ_３−２２の脂環式化合物、アリル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたアリル基、アラルキル基、一又はそれ以上の官能基で置換されたアラルキル基、から成る群から選択されたどの基であってもよく、ここで前記官能基は、ハロゲン、エーテル、エステル、アミド、無水物、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシル、シアノ、及び、イソシアネート基から成る群から各々選択された官能基である。

構造式（ＩＩ）のモノ（２−シアノアクリレート）モノマの特別な例として、エチル−２−シアノアクリレート、プロピル−２−シアノアクリレート、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレート、イソブチル−２−シアノアクリレート、（２’−ヘキシル）−２−シアノアクリレート、ｎ−ヘキシル−２−シアノアクリレート、ｎ−オクチル−２−シアノアクリレート、（２’−オクチル）−２−シアノアクリレート、エトキシエチル−２−シアノアクリレート、及び、イソステアリル−２−シアノアクリレートを含む。好適な例は、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレート、ｎ−ヘキシル−２−シアノアクリレート、及び、ｎ−オクチル−２−シアノアクリレートである。

モノ（２−シアノアクリレート）の合成に関する多数の技術が公知である。米国特許第２，７２１，８５８号、第３，２５４，１１１号、第３，３５５，４８２号、第３，６５４，３４０号、第５，１４０，０８４号及び第５，３５９，１０１号（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合）、第３，４６３，８０４号及び第４，０１２，４０２号（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ保護／脱保護）、及び第５，５０４，２５２号（α−セレノキシド脱離）参照。

閉塞作用のある組成が、構造式（ＩＩ）のモノ（２−シアノアクリレート）モノマを具えている場合、閉塞作用のある構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマの相対的な量は、好適には、構造式（ＩＩ）のモノマが、閉塞作用のある組成に存在する構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマ総量の約５０重量％以下である。更に好適には、構造式（ＩＩ）のモノマが、閉塞作用のある組成に存在する構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマ総量の約２５重量％以下である。更に好適には、構造式（ＩＩ）のモノマが、閉塞作用のある組成に存在する構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマ総量の約１５重量％以下である。よりいっそう好適には、構造式（ＩＩ）のモノマが、閉塞作用のある組成に存在する構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマ総量の約１０重量％以下である。最も好適なのは、構造式（ＩＩ）のモノマが、閉塞作用のある組成に存在する構造式（Ｉ）と（ＩＩ）のモノマ総量の約５重量％以下である。

一又はそれ以上の構造式（ＩＩ）のモノマは、閉塞作用のある組成に含まれてもよいが、本発明の利点は、従来の閉塞作用のある組成と技術に関連する問題を克服するのに、このようなモノマを必要としないことである。前述したように、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートなどの共通のモノ（２−シアノアクリレート）を基にする閉塞作用のある組成は、反応率が比較的高い、カテーテルに粘着する、所望しない毒性、及びポリマが硬直するといった欠点を有する。モノ（２−シアノアクリレート）に関連するこれらの問題及びその他の問題に対する先行技術の解決法は、単官能モノマに様々な添加物を組合せることである。例えば、米国特許第６，０３７，３６６号（Krall他）は７つの成分組成を、米国特許第５，６２４、６６９号（Leung他）では、添加物としてホルムアルデヒド除去剤を組み込むことを、ＷＯ００／４４２８７（Krall他）では、組成が重合化阻害剤を含むことを開示している。

対象的に、本発明の閉塞作用のある組成は、単一成分である構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）を使用して同じ欠点を克服することができる。特定の理論に限定はしないが、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマの利点の少なくとも一部は、架橋重合体塊を形成する能力に起因すると信じられている。結果として、比較的低い重合化率でありながら、高流速の環境における閉塞塊の形成に必要な急速な粘性の増加を具えることができる。

換言すると、より安定して、より毒性が低い重合体塊を形成するより長い鎖のポリ（２−シアノアクリレート）モノマが、高い粘性増加率を提供するのである。従って、最も優利な結果は、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマの分子量が、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートなどの従来のアルキル−２−シアノアクリレートモノマ類の分子量と比較して、相対的に高いときに得られる。例えば、構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基が、少なくとも約２００の分子量を有しているのが好適である。更に好適には、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基が、少なくとも約４００の分子量を有する。最も好適には、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基が、少なくとも約６００の分子量を有する。閉塞作用のある組成は、又、可視化剤も含有する。可視化剤は、蛍光透視法、Ｘ線撮影又はＭＲＩなどの画像診断技術の手法により重合体塊を可視化するあらゆる薬剤である。例えば、米国特許第５，６９５，４８０号（Evans他）参照。

例えば、放射線不透過性の、急速に形成する重合体塊の中に捕獲されることなどによって塊の場所を特定する可視化剤を用いることで、重合体塊が可視化できる。適当な可視化剤はヨウ素化及び臭素化有機分子であり、テトラフルオロジ臭素化エタンや、ヘキサフルオロジ臭素化プロパン（Tseng他、“動静脈の奇形の閉塞治療のための修飾されたエトキシエチルシアノアクリレート（Modified ethoxyethyl cyanoacrylate for therapeutic embolization of arteriovenous malformation） “ J. Biomed. Mater. Res., (24, 65-77 (1990) 参照)、メトリザミド（metrizamide）（米国特許第３，７０１，７７１号（Almen他）参照）、イオプロミド（iopromide）、イオパミドール、イオヘキソール、イオメプロール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、及びその他のポリヒドロキシ化トリヨウ素化イソフタル酸ジアミド（米国特許第４，３６４，９２１（Speck他）参照）、ヨウ素化ケシ油やヨウ素酸などのヨウ化油などを含む。適当なヨウ素酸は、α−フェニル−β−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、３−アセチルアミノメチル−５−アセチルアミノ−２，４，６−３−ヨード安息香酸及びα−（３−アミノ２，４，６−３−ヨードベンジル）酪酸（米国特許第４，８４７，０６５（Akimova他）参照）を含む。適当な可視化剤は、又、ＡＭＩＰＡＱＵＥ（登録商標）とＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（登録商標）(Winthrop-Breon Laboratories, a division of Sterling Drug. Inc.)、ＰＡＮＴＯＰＡＱＵＥ（登録商標）とＬＩＰＩＯＤＯＬ（登録商標）（Laboratories Guerbet, Aulnay-sous-Bios, France）、ＥＴＨＩＯＤＯＬ（登録商標）（Savage Laboratories, Melville, Maryland, U.S.A）などの商業的に入手可能な組成を含む。血液に不溶な粉剤としては、金、白金、タンタル、酸化タンタル、チタン、ジルコニウム、酸化ジルコニウム、タングステン、次炭酸ビスマス及び硫酸バリウムなども適している。粉剤の粒子サイズは、十分に小さく、閉塞作用のある組成が送出されるのに要する時間内に沈殿しない懸濁液を形成するのが好適である。一方、粉剤は、マイクロカテーテルを介しての注入が困難な程の高チキソトロピ性混合液を形成する程小さな粒子サイズでないことが好ましい。好適には、エチオダイズドオイル、ＬＩＰＩＯＣＯＬ（登録商標）、テトラフルオロジ臭素化エタン、及びヘキサフルオロジブロモプロパンなどの疎水性可視化剤、及び／又は、タンタル、タングステン、金、又は白金などの粉剤である。

可視化剤は、構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基の部分として、及び／又は構造式（ＩＩ）のモノ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ'基の部分として電子共有結合をしている、ヨウ化物、及び／又は、臭化物などの、一又はそれ以上のＸ線不透過の官能基でもよい。いずれの場合も、閉塞作用のある組成はよりいっそう単純化され、単一分子が可視化剤と反応性モノマ双方の作用するであろう。有意な点は、可視化剤がポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基の部分として電子共有結合している官能基である場合、単一組成の閉塞作用のある組成がつくられ得る。

図に示すように、構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基は、メトリザミド、イオプロミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオメプロール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、又はその他のポリヒドロキシ化トリヨウ素化イソフタル酸ジアミド（米国特許第４，３６４，９２１号（Speck他）参照）などの多重のヒドロキシル基を有する、臭素、及び／又はヨウ素を含有する、分子から誘導可能である。同様に、モノ（２−シアノアクリレート）モノマＲ'基は、モノ、又はポリヒドロキシ臭素、及び／又は、ヨウ素含有分子から誘導可能である。Ｒ'基をポリヒドロキシ分子から誘導する場合、多重のヒドロキシル基の中の一の基のみが、２−シアノアクリレート基に誘導され、構造式（ＩＩ）のモノ（２−シアノアクリレート）モノマを形成する。

可視化剤が、独立した分子（例えば、構造式（Ｉ）、及び／又は（ＩＩ）のモノマの部分として共有結合されていないもの）である場合、可視化剤は、好適には閉塞作用のある組成の約１０重量％から約９０重量％の間である。更に好適には、可視化剤は閉塞作用のある組成の約１５重量％から約７５重量％である。更に好適には、可視化剤は閉塞作用のある組成の約２０重量％から約６０重量％である。最も好適には、可視化剤は閉塞作用のある組成の約２５重量％から約５０重量％である。

可視化剤がポリ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ基の部分に共有結合した官能基である場合は、可視化剤は、好適には少なくともＲ基の約１５質量％である。更に好適には、可視化剤は少なくともＲ基の約２５質量％である。更に好適には、可視化剤は少なくともＲ基の約３５質量％である。最も好適には、可視化剤は少なくともＲ基の約４５質量％である。

同様に、可視化剤が、モノ（２−シアノアクリレート）モノマのＲ'基の部分に共有結合した官能基である場合は、可視化剤は、好適には少なくともＲ'基の約１５質量％である。更に好適には、可視化剤は少なくともＲ′基の約２５質量％である。更に好適には、可視化剤は少なくともＲ′基の約３５質量％である。最も好適には、可視化剤は少なくともＲ'基の約４５質量％である。

閉塞作用のある組成は、選択的に閉塞作用のある組成の他の成分中に可溶であるか、又はこの他の成分に対して混和性のある、若しくは閉塞作用のある組成中で安定的なエマルジョン又は懸濁液を形成する一又はそれ以上の添加物を含んでいてもよい。この添加物は、例えば、ホルムアルデヒド除去剤、重合化阻害剤、可塑剤、レオロジー修正剤、液体キャリア及び、生理活性剤などを含む。

適当なホルムアルデヒド除去剤の記載については、米国特許第５，６２４，６６９号（Leung他）参照。

適当な重合化阻害剤は、ヒドロキノン、ｐ−メトオキシフェノール、リン酸などのモノマ安定剤を含む。例えば、WO００／４４２８７（Krall他）参照。

適当な可塑剤は、柔軟性、弾性及び固相重合体塊に対するカテーテルの粘着性の低減などの特性を与える。更に、可塑剤などの疎水性添加物は、固体塊への水分の取り込み量を制限することによって、重合体の加水分解によるホルムアルデヒドの放出率を減少させ、従って慢性的な毒性を低減する。適当な可塑剤は、好ましくは２０℃以下のガラス転移温度を有する、有機エステルと、低分子量の重合体を含む。例えば、芳香族エステル、アルキルエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、グリセロールエステル、植物由来の油、動物由来の油、シリコン油、ヨウ化油及び、ビタミンＡ及びＥ、酢酸塩とそのエステルを含む。

適当なキャリアは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ジメチルシロキサン）などの液体ポリマと、ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、水などの溶剤、及び、製剤に用いられるその他の溶剤などである。

閉塞作用のある組成が一又はそれ以上の可塑剤、及び／又は、キャリアを含む場合、可塑剤及び／又はキャリアは、閉塞作用のある組成の約８０重量％以下であることが好ましい。
更に好適には、可塑剤、及び／又はキャリアは、閉塞作用のある組成の約５０重量％以下であることが好ましい。更に好適には、可塑剤、及び／又はキャリアは、閉塞作用のある組成の約２５重量％以下であることが好ましい。最も好適なのは、可塑剤、及び／又はキャリアは、閉塞作用のある組成の約１０重量％以下であることが好ましい。

レオロジー修正剤は、閉塞作用のある組成の粘性、凝集性、粉体の懸濁化（powder suspending ability）、Ｘ線不透過性を変更することが可能である。適当なレオロジー修正剤は、ポリマと、細かい無機微粒子素材を含む。レオロジー修正剤として使用するのに適当なポリマの例としては、ポリ（アクリレート）、ポリ（オレフィン）、ポリ（アルキル酸化物）（alkyl oxides）、ポリ（アミド）、ポリ（カーボネート）、セルロース誘導体ポリマ及びコポリマ、ポリ（ジエン）、ポリ（エステル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（シロキサン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルエステル）、高濃度のヨウ素成分を有するポリマ及びコポリマ、及び、構造式（Ｉ）のポリ（２−シアノアクリレート）と混合可能なその他の弾性ポリマを含む。レオロジー修正剤として使用するのに適当な無機微粒子素材の例としては、ヒュームドシリカ（fumed silica）、珪酸塩鉱物（silicatious earth）（例えば、ベントナイト）及び、揺変性、疑似塑性又は塑性といった流体特性を持たせるために閉塞作用のある組成のレオロジーを変化させることができるその他無機微粒子ゲル化又は、懸濁材料を含む。

閉塞作用のある組成が、一又はそれ以上のレオロジー修正剤を含む場合、好適には、レオロジー修正剤は閉塞作用のある組成の約２０重量％以下からなる。更に好適には、レオロジー修正剤は閉塞作用のある組成の約１０重量％以下からなる。更に好適には、レオロジー修正剤は閉塞作用のある組成の約５重量％以下からなる。最も好適には、レオロジー修正剤は閉塞作用のある組成の約２重量％以下からなる。

好適な生理活性剤は、薬剤、血管形成阻害剤、血栓形成剤、抗−血栓形成剤、化学走性剤、炎症剤、抗炎症剤、麻酔剤、細胞増殖促進因子及び阻害因子、タンパク質、ペプチド、増殖因子、サイトカイン、ウィルスベクタ、オリゴ及びポリヌクレオチド、微量金属、内皮細胞の撹乱因子（disrupters of endothelial cells）、細胞の断片（cell fragment）、胞子状細胞、生体細胞、及び、これらの機能的断片を含む薬剤を含む。

生理活性剤が閉塞作用のある組成に含まれている場合、生理活性剤は臨床上十分な量を含むべきである。すなわち、生理活性剤を、血管形成阻害、炎症、細胞増殖阻害などの所望の治療反応を引き出すのに十分な量含むべきである。体腔内に送出される生理活性剤の臨床上十分な量を決定する方法は、当業者に公知である。

血管形成阻害剤の例は、コラゲナーゼ阻害活性を示す軟骨からの抽出物、網膜色素上皮細胞から得られた血管新生抑制タンパク質、培養軟骨細胞から誘導された抗ガン因子、リボヌクレアーゼ阻害剤、ハービマイシンＡ、微生物によって生産されるフマギリン、化学合成されたフマギリン誘導体を含む。例えば、米国特許第５，２０２、３５２号（Okada他）参照。

適当な血栓形成剤の例としては、コラーゲン、フィブリノゲン及び、ビトロネクチンを含む。適当な増殖因子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子、形質転換増殖因子αとβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子及び、インスリン様増殖因子を含む。適当な麻酔剤は、リドカイン、ブピバカイン及び、ロピバカインを含む。治療用ポリヌクレオチドは、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡをコード化するＤＮＡ及び、不完全な又は欠陥のある内生的な分子に交換するための、又は生理活性タンパク質剤を合成するためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡをコード化するＤＮＡを含む。悪性腫瘍の治療を目的とする薬剤を含む細胞増殖阻害剤は、ＣＤＫ阻害剤及びチミジンキナーゼを含む。適当なタンパク質及びペプチドの例としては、サイトカインファミリ、増殖因子、酵素、凝固タンパク質、血漿タンパク質、細胞外マトリックスタンパク質及び、これらの機能性ペプチドを含む。

本発明は、生体内でイオン性の流体を含有する体腔内に、臨床上十分な量の前記閉塞作用のある組成を体腔内への送出することにより閉塞塊を形成するのに有用である。“臨床上十分な量”とは、体腔内に固体塊を形成するのに十分な量を意味する。体腔が血管などの内腔の場合、固体塊は、内腔を通る流体の流れを遮断する程度に十分な量であるべきである。体腔が、膨張される組織からなる場合、固体塊がその組織を膨張（例えば、その組織の有効体積の増強又は増加）させる程度に十分な量であるべきである。十分な固体塊を形成するのに必要な閉塞作用のある組成の量は、公知のパラメータに依存して変化する。公知のパラメータは、充填するべき体腔の体積、組成におけるポリ（２−シアノアクリレート）モノマの濃度、及び、重合化するモノマの粘性増加率などである。

“イオン性の流体”とは、ポリ（２−シアノアクリレート）モノマの重合化の触媒作用を引き起こすことが可能な荷電分子（特にアニオン）を含むあらゆる液体を意味する。イオン性の流体の好適な例は、血液、リンパ液、及び、細胞外液である。

閉塞作用のある組成は、選択的に前記構成要素のいずれか、又はすべてを含むものであってもよい。例えば、閉塞作用のある組成は、選択的に一又はそれ以上の生理活性剤を含んでもよい。従って本発明は、一又それ以上の生理活性剤を含む臨床上十分な量のからなる閉塞作用のある組成を体腔に送出することによる生体の治療法を提供するものである。

体腔内に閉塞作用のある組成を送出するためにあらゆる適当な手法を用いることができる。例えば、針やカテーテルを介する注入、又は定位配置（stereotaxic placement）装置による注入である。送出の通常の手法は、ＴＲＡＣＫＥＲ（登録商標）ＥＸＣＥＬ（商標）、ＥＸＣＥＬＳＩＯＲ（商標）、ＲＥＮＥＧＡＤＥ（商標）及びＳＰＩＮＮＡＫＥＲ ＥＬＩＴＥ（商標）マイクロカテーテル（すべてTarget Therapeutics, Inc., Fremont, CAより）などのカテーテルやマイクロカテーテルによる。典型的には、例えば、カテーテル装置に５％デキストロース水溶液などの非イオン性溶液を予め充填するなどによって、イオン種を洗い落としたカテーテル装置を介して閉塞作用のある組成を送出する。

本発明の組成は、例えば、動脈瘤、動静脈奇形、フィステル、又は腫瘍の流入動脈(feeding artery) の治療のために、組織のバルキング及び血管に塞栓を形成することに特に適している。血管に閉塞作用のある組成を送出するための通常の手順は、例えば、米国特許第５，６２４，６６９号（Leung他）、第５，７０２，３６１号（Evans他）、第５，８８２，３３４号（Sepetka他）及び、第５，９２５，６８３号（Park）、ＷＯ００／４４２８７（Krall他）、Kerber, C.W. and Wong, W., “Liquid acrylic adhesive agents in interventional neuroradiology,” Neurosurg. Clin. N. Am. 11(1), 85-99, viii-ix (1990)、とHigashida R. T., Halbach V. V., Dowd C.F., Hieshima G.B., “Intracranial aneurysms. Evolution and furture role of endovascular techniques.” Neurosurg. Clin. N. Am. 5(3), 413-25 (1994) に記載されている。

閉塞作用のある組成は、単独でも、又は内腔内に閉塞作用を閉じ込めるように作動する他の管腔内装置(endoluminal device)と組合せて用いることができる。後者の組合せ技術は、管腔内装置が、例えば動脈瘤の処置において、血管内装置(endovascular device)である場合に、特に有用である。適当な血管内装置の例としては、バルーンカテーテル、ステント、ステントグラフト、及び、管や動脈瘤腔外での閉塞作用のある組成の動きを一時的又は永久的に阻害することができるその他の血管内装置である。好適な血管内（endovascular）装置は、ＳＥＮＴＲＹ（商標）バルーンカテーテル及びＴＲＩＳＰＡＮ（商標）コイル（双方ともBoston Scientific/TARGET; Fremont, CAより）及び、ＷＯ９９／０３４０４及び米国特許第５，７９５，３３１号に開示されている装置を含む。

様々な本発明の実施例、態様及び、適用について記載してきたが、当業者には、ここに記載した発明概念からはずれることなく、更に様々な変更形態が可能であることは明らかである。これらの変更及び変形は、後述の特許請求の範囲内のものである。

実施例
イオパミドールのポリ（２−シアノアクリレート）誘導体の準備
ディーンスタークトラップ（Dean-Stark trap）、コンデンサ、温度計、窒素入口を備えた１０００ｍｌの三口フラスコに、窒素存在下で、メチル−２−シアノアクリレート（４５ｇ、４１３ｍｍｏｌ）、イオパミドール（５０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（５００ｍｌ）及び、有効な触媒量の固体酸性イオン交換樹脂を加える。［例えば２．５ｇ（約５ｍｍｏｌ）のDowex（登録商標）Monosphere DR-2030 (Dow Chemical Co., Midland MI) （好ましくはエタノールなどの無水アルコールで残留水分を洗い落としたもの）］。この溶液を撹拌しながら加熱還流する。溶剤をディーンスタークトラップで除去し、等量の新しい乾燥トルエンと交換する。８時間の還流後、溶液を室温まで冷却する。イオン交換樹脂をろ過して除去し、反応混合物を真空下で濃縮する。この反応は、混合物として、５個までの２−シアノアクリレート基で誘導されたイオパミドールを提供する。貯蔵目的では、この混合物は、好ましくは有効量（例えば、約５ｍｇ）の、ヒドロキノン、パラメトキシフェノール、純リン酸及び／又は二酸化硫黄などの重合化阻害剤で安定化される。

Claims (12)

1. 体腔内に固体塊を形成することにより体腔を閉塞するための組成物であって
   ａ）下記の式（Ｉ）で表される複数のシアノアクリレート基を有する重合性化合物、
   

   

   ここで、ｎ≧２であり、Ｒはｎ価の有機基である；
   ｂ）画像診断技術の手法により固体塊を可視化する可視化剤
   を含むことを特徴とする前記組成物。
2. 請求項１に記載の組成物において、当該組成物が更に、下記の式（ＩＩ）で表される１個のシアノアクリレート基を有する重合性化合物、
   

   

   ここで、Ｒ′は有機基である；
   を含むことを特徴とする組成物。
3. 請求項１に記載の組成物において、ｎ＝２であることを特徴とする組成物。
4. 請求項１に記載の組成物において、ｎ≧３であることを特徴とする組成物。
5. 請求項３に記載の組成物において、重合性化合物のRが、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリマから誘導されたものであり、前記ポリマが、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（エチレングリコール）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（プロピレングリコール）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（テトラメチレングリコール）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ(イソブチレン)、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（ジメチルシロキサン）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（プロピレングリコール-ブロック-エチレングリコール-ブロック-プロピレングリコール）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（エチレングリコール−ブロック−プロピレングリコール−ブロック−エチレングリコール）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ（グリコール酸）、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリ(乳酸)、ビス（ヒドロキシル基末端）ポリカプロラクトン、及びこれらのコポリマからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
6. 請求項２に記載の組成物において、前記式（ＩＩ)の重合性化合物が、前記閉塞作用のある組成物中に存在する式(Ｉ)および（ＩＩ）の重合性化合物の総量の５０重量％以下であることを特徴とする組成物。
7. 請求項１に記載の組成物において、Ｒが、少なくとも２００の分子量を有することを特徴とする組成物。
8. 請求項７に記載の組成物において、Ｒが、少なくとも４００の分子量を有することを特徴とする組成物。
9. 請求項８に記載の組成物において、Ｒが、少なくとも６００の分子量を有することを特徴とする組成物。
10. 体腔内に固体塊を形成することにより体腔を閉塞するための組成物であって
    下記の式（Ｉ）で表される複数のシアノアクリレート基を有する重合性化合物、
    

    

    ここで、ｎ≧２であり、Ｒはｎ価の有機基である；及び
    画像診断技術の手法により固体塊を可視化する可視化剤であってＲ基の部分として共有結合的に組み込まれている可視化剤
    を含むことを特徴とする前記組成物。
11. 請求項１に記載の組成物において、当該組成物が更に、ホルムアルデヒド、除去剤、重合化阻害剤、可塑剤、レオロジー修正剤、液体キャリア、および生理活性剤からなる群から選択された一又はそれ以上の添加剤を含むことを特徴とする組成物。
12. 請求項１１に記載の組成物において、可塑剤および液体キャリアからなる群から選択された一またはそれ以上の添加剤を含むことを特徴とする組成物。