ES2261934T3 - Composicion oclusiva que comprende un monomero poli(2-cianoacrilato). - Google Patents
Composicion oclusiva que comprende un monomero poli(2-cianoacrilato).Info
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Abstract
Una composición oclusiva adecuada para crear una masa sólida en una cavidad corpórea que comprende: a) un monómero de poli(2-cianoacrilato) de la fórmula (I) siguiente: en la que n = 2, y R es un resto orgánico, y b) un agente de visualización.
Description
Composición oclusiva que comprende un monómero
poli(2-cianoacrilato).
La presente invención se refiere a una
composición que se puede usar para crear una masa sólida en una
cavidad corpórea dentro de un organismo vivo. Más particularmente,
esta invención se refiere a una composición oclusiva que comprende
un monómero que tiene dos o más sitios reactivos de cianoacrilato,
en la que el sólido polimérico formado a partir de la misma tiene
una toxicidad reducida.
La capacidad para crear una masa sólida en una
cavidad corpórea puede ser beneficiosa en una variedad de
situaciones. Por ejemplo, se puede usar una oclusión sólida para
bloquear los tubos de Falopio para su esterilización, para
controlar la hemorragia de una herida o durante una operación de
cirugía, o para cortar el flujo de sangre a un tumor, o a un vaso
sanguíneo en mal estado, tal como una malformación arteriovenosa
(AVM), un aneurisma, o una fístula arteriovenosa.
Existen un cierto número de métodos conocidos
para crear oclusiones, cada uno de los cuales implica introducir
una obstrucción sólida en una cavidad luminal. Los ejemplos de
obstrucciones sólidas incluyen micro-espiras de
alambre fino de platino o acero inoxidable, y los polímeros
insolubles en agua.
Una oclusión sólida se puede crear a partir de
un polímero insoluble en agua en un cierto número de modos. Por
ejemplo, un polímero formado previamente se puede disolver en un
disolvente adecuado, tal como etanol, y a continuación se inyecta
directamente dentro de una cavidad luminal. Al contacto con el
fluido acuoso en el lumen (usualmente sangre), el polímero se
precipita de la disolución y bloquea la vía de paso. Véase, por
ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 6.160.025 (de Slaikeu y
colaboradores). Alternativamente un monómero reactivo se puede
introducir en el lumen. Cuando el monómero se pone en contacto con
el fluido que contiene el anión y acuoso (por ejemplo, sangre), él
se polimeriza in situ, bloqueando la vía de plazo. Véase, por
ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.695.480 (de Evans y
colaboradores).
Los monómeros reactivos los más comúnmente
usados para su polimerización in situ son los
2-cianoacrilatos de alquilo que tienen un grupo
cianoacrilato polimerizable por monómero, tal como el
2-cianoacrilato de n-butilo. Al
contacto con los aniones, estos monómeros reaccionan rápidamente
para formar polímeros lineales. La rápida velocidad de crecimiento
del polímero da lugar a un incremento rápido de su viscosidad, lo
cual es necesario para la formación localizada de una masa
oclusiva.
Sin embargo, los
2-cianoacrilatos de alquilo sencillos tienen un
cierto número de inconvenientes. Por ejemplo, generan una cantidad
no deseable de calor a medida que se polimerizan rápidamente.
También forman rápidamente, polímeros adhesivos que pueden atrapar
los catéteres de inyección, lo que hace difícil la separación de
manera segura de los instrumentos. Además si un lumen ocluido va a
sufrir una resección, el polímero oclusivo formado a partir de un
monómero de 2-cianoacrilato de alquilo común es a
menudo demasiado rígido o demasiado quebradizo para ser separado
fácilmente durante la resección. Además, dichos polímeros liberan
formaldehído producto químico tóxico a medida que se descomponen.
Otro inconveniente de los 2-cianoacrilatos de
alquilo simples es que los monómeros sin reaccionar pueden ellos
mismos dar lugar a efectos tóxicos en los tejidos circundantes.
Véase, por ejemplo, Vinters y colaboradores, "The Histotoxicity of
Cyanoacrylate: A Selective Review", Neuroradiology 27,
279-291 (1985).
Un medio potencial de controlar estos
inconvenientes es incrementar la longitud de cadena de un
2-cianoacrilato de alquilo, lo cual puede disminuir
la velocidad de biodegradación, y de este modo reducir la toxicidad.
Pero el incremento de la longitud de cadena puede también
ralentizar la velocidad de polimerización. Y mientras que
ralentizar la velocidad de polimerización tiene el beneficio de
reducir tanto la generación de calor como el riesgo de atrapar el
catéter, ella reduce también la velocidad de incremento de la
viscosidad, lo cual puede debilitar la utilidad de los
2-cianoacrilatos de alquilo de cadena larga como
agentes oclusivos. Véase, por ejemplo, Oowaki y colaboradores,
"Non-adhesive cyanoacrylate as an embolic material
for endosvascular neurosurgery", Biomaterials
21(10), 1039-46 (2000).
Consecuentemente, el modo lo más común que la
técnica anterior se ha dirigido a estos y otros problemas asociados
con los monómeros de 2-cianoacrilatos de alquilo ha
sido combinar diversos aditivos con los monómeros, incrementando de
este modo la complejidad de las composiciones. Por ejemplo, la
Patente de EE.UU. 6.037.366 (de Krall y colaboradores) describe el
uso de una composición que comprende seis aditivos en dos mezclas,
que se deben combinar dentro de las cuatro horas de uso. Otras
soluciones de la técnica anterior se describen en la Patente de
EE.UU. Nº 5.624.669 (de Leung y colaboradores), en la que se usan
agentes de barrido de formaldehído como aditivos, y en el Documento
WO 00/44287 (de Krall y colaboradores), en el que se añaden
inhibidores de la polimerización a la composición embólica. Por vía
de ejemplo, la formulación típica de una composición embólica de
cianoacrilato de n-butilo, tal como
TRUFILL-nBCA (Cordis Neurovascular, Inc., Miami,
FL), requiere que el médico mezcle el monómero con un aditivo de
aceite etiodizado (aceite tratado con etiodol, éster etílico de los
ácidos grasos yodados de aceite de semilla de amapola) como un
inhibidor de la polimerización.
La presente invención proporciona una
composición oclusiva adecuada para crear una masa sólida en una
cavidad corpórea, que comprende: a) un monómero de
poli(2-cianoacrilato) de la fórmula (I)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n \geq 2 y R es un
resto orgánico; y b) un agente de
visualización.
La presente invención es particularmente útil
para crear una masa sólida en una cavidad corpórea que contiene un
fluido iónico dentro de un organismo vivo, que comprende suministrar
dentro de la cavidad corpórea una cantidad clínicamente suficiente
de una composición oclusiva que comprende un monómero de
poli(2-cianoacrilato) de fórmula (I) y un
agente de visualización.
Un monómero que tiene múltiples sitios reactivos
de cianoacrilato por molécula - un monómero de
poli(2-cianoacrilato) - se puede sintetizar
de acuerdo con métodos conocidos. Aunque están necesariamente
implicados una variedad de grupos de protección, grupos de
activación, y/o de productos intermedios, los materiales de partida
en última instancia para la síntesis de un monómero que tiene
múltiples sitios reactivos de cianoacrilato por molécula son el
ácido 2-cianoacrílico y una molécula que tiene
múltiples grupos hidroxilo por molécula, es decir, un poliol. El
esquema 1 siguiente es una representación general de un
poli(2-cianoacrilato) y de sus materiales de
partida últimos en la forma de un análisis retrosintético, en la que
n \geq 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. No^{s}
5.504.252 (de Klemarczyk), 6.096.848 (de Gololobov y colaboradores),
3.975.422 (de BUCK), y 3.142.698 (de Halpern y colaboradores), y
Buck, C. J., "Unequivocal synthesis of
bis(2-cyanoacrylate) monomers. I. Via
anthracene adducts". J. Polym. Sci.:Polym. Chem. Ed. 16,
2475-2507 (1978) describen todas las síntesis de
bis (2-cianoacrilatos) (n = 2 en el Esquema 1). La
síntesis de poli(2-cianoacrilatos) que
tienen tres o más grupos reactivos de cianoacrilato por molécula (n
\geq 3) se describen en los Documentos WO 94/15907 (de Dyatlov y
colaboradores), JP 01197464 (de Kameyama y colaboradores), y JP
7033726 (de Asako y colaboradores).
La presente invención se refiere a una
composición oclusiva que comprende un monómero de
poli(2-cianoacrilato). La expresión
"composición oclusiva" se define como una composición que es
adecuada para crear una masa sólida, tal como un embolismo, en una
cavidad corpórea, tal como un lumen. La composición oclusiva de esta
invención se puede usar en aplicaciones tales como en el aumento de
volumen de los tejidos, en el suministro localizado de agentes
bioactivos, y en la esterilización vía el bloqueo de los tubos de
Falopio. Los usos preferidos de la composición oclusiva de esta
invención incluyen la prevención del flujo de sangre a través de una
variedad de anormalidades vasculares, tales como las malformaciones
arteriovenosas (AVM), las fístulas arteriovenosas, o los
aneurismas, y la prevención del flujo de sangre a través de los
vasos sanguíneos sanos para la obstrucción de tumores, por
ejemplo.
ejemplo.
Idealmente, la composición oclusiva forma una
masa sólida rápidamente a su introducción en una cavidad corpórea,
formando la masa sólida en la vecindad del sitio de introducción, de
tal manera que sólo una cantidad segura, - y preferiblemente,
sustancialmente ninguna - de la composición viaja más allá de la
zona de introducción local. Al mismo tiempo, cuando se usa un
catéter para inyectar la composición oclusiva dentro de la cavidad
corpórea, la velocidad de formación de la masa sólida, y la
adherencia del polímero mismo, es bastante baja de tal manera que
la masa sólida no atrapa al catéter.
Más específicamente, la invención se refiere a
una composición oclusiva adecuada para crear una masa sólida en una
cavidad corpórea que comprende: a) un monómero de
poli(2-cianoacrilato) de la fórmula (I)
siguiente:
en la que n \geq 2 y R es un
resto orgánico, y b) un agente de visualización. Típicamente n = 2,
ó n \geq 3. Mediante la expresión "resto orgánico" se quiere
significar cualquier átomo o grupo de átomos, con la condición de
que al menos uno de dichos átomos sea un átomo de carbono. Mediante
la variación de la longitud y/o la funcionalidad del resto orgánico
(el grupo R), se pueden alterar las propiedades físicas del monómero
de poli(2-cianoacrilato), como se pueden las
propiedades de la masa polimérica que se obtiene (por ejemplo, las
propiedades del monómero tales como la velocidad de polimerización,
punto de fusión, opacidad a las radiaciones, viscosidad, y velocidad
de incremento de la viscosidad, y las propiedades del polímero
tales como la flexibilidad/rigidez bajo carga, su opacidad a las
radiaciones, y solubilidad). Por ejemplo, el aumento de la longitud
del grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) tenderá generalmente a
incrementar la viscosidad del monómero, disminuir la velocidad de
polimerización, e incrementar la flexibilidad del
polímero.
Según se muestra en el Esquema 1, el grupo R del
monómero de poli(2-cianoacrilato) se obtiene
a partir del grupo R del material de poliol de partida. Cualquier
material de poliol de partida que se pueda transformar en el
monómero de poli(2-cianoacrilato) del Esquema
1 puede así suministrar el grupo R en el monómero. Los ejemplos de
dichos polioles incluyen los polímeros que contienen grupos
hidroxilo, tales como las poliolefinas, polisiloxanos, poliésteres,
poliéteres y poliuretanos que contienen grupos hidroxilo.
Consecuentemente, el grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) puede ser un polímero,
tal como una poliolefina, polisiloxano, poliéster, poliéter, o
poliuretano. Por ejemplo, el poli(alcohol vinílico),
poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, o
poli(etilen glicol) bis(terminado en hidroxilo) se
podrían usar para sintetizar el monómero de
poli(2-cianoacrilato) de la composición
oclusiva, y el grupo R sería respectivamente el polímero de
polivinilo o de poli(etilen glicol). Se debe advertir que,
según se usa en la presente invención, el término "polímero"
incluye los oligómeros que comprenden al menos dos
sub-unidades de monómeros.
Los ejemplos de monómeros de
poli(2-cianoacrilato) preferidos que tienen
grupos R poliméricos son el
bis(2-cianoacril)poliisobutileno y el
tris(2-cianoacril)poliisobutileno.
Véase Kennedy, J. P. y colaboradores, "Macromers by carbocationic
polymerization. X. Synthesis, characterization, y polymerizability
of cianoacrylate-capped polyisobutylenes", J.
Macromol. Sci-Chem A28(2),
209-24 (1991). Generalmente se prefieren los
bis(2-cianoacrilatos) obtenidos a partir de
polímeros bis(terminados con hidroxilo) de poli(etilen
glicol, poli(propilen glicol, poli(tetrametilen
glicol), poli(isobutileno), poli(dimetil siloxano),
poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), policaprolactona, otros
polímeros telequélicos, y los copolímeros de los mismos.
El grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) se puede obtener
también a partir de las familias PLURA-
COLOR® y POLY-G® de polietilen glicoles y de los copolímeros de bloques tales como la familia PLURONIC® de copolímeros de poli(bloque de propilen glicol-bloque de etilen-glicol-propilen glicol) y poli(bloque de etilen glicol-bloque de propilen glicol-etilen glicol) (ambos disponibles de BASF Corp., Mount Olive, NJ). Adicionalmente, el grupo R se puede obtener a partir de los polímeros de forma de estrella o dendríticos que tienen grupos hidroxilo terminales, tales como los polietilen glicoles multi-brazos, que están disponibles comercialmente de Shearwater Corp., Hunsville, AL.
COLOR® y POLY-G® de polietilen glicoles y de los copolímeros de bloques tales como la familia PLURONIC® de copolímeros de poli(bloque de propilen glicol-bloque de etilen-glicol-propilen glicol) y poli(bloque de etilen glicol-bloque de propilen glicol-etilen glicol) (ambos disponibles de BASF Corp., Mount Olive, NJ). Adicionalmente, el grupo R se puede obtener a partir de los polímeros de forma de estrella o dendríticos que tienen grupos hidroxilo terminales, tales como los polietilen glicoles multi-brazos, que están disponibles comercialmente de Shearwater Corp., Hunsville, AL.
Típicamente R se obtiene a partir de un polímero
bis(terminado en hidroxilo), seleccionándose el polímero de
poli(etilen glicol), poli(propilen glicol),
poli(tetra-metilen glicol),
poli(isobutileno), poli(dimetil siloxano),
poli(bloque de propilen glicol-bloque de
etilen glicol-propilen glicol), poli(bloque
de etilen glicol-bloque de propilen
glicol-etilen glicol), poli(ácido glicólico),
policaprolactona, y los copolímeros de los mismos.
El grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) se puede obtener
también a partir de un compuesto natural polihidroxilado tal como
azúcar, almidón, celulosa, ciclodextrina, u otro carbohidrato.
Adicionalmente, los grupos R generalmente adecuados se seleccionan
del grupo que consiste en grupos alquilo de cadena lineal o de
cadena ramificada que tienen de 1 a 22 átomos de carbono, grupos
alquilo C_{1-22} de cadena lineal o de cadena
ramificada sustituidos con uno o más grupos funcionales, grupos
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 2 a
22 átomos de carbono, grupos alquenilo C_{2-22} de
cadena lineal o de cadena ramificada sustituidos con uno o más
grupos funcionales, grupos alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que tienen de 2 a 22 átomos de carbono, grupos alquilo
C_{2-22} de cadena lineal o de cadena ramificada
sustituidos con uno o más grupos funcionales, grupos cicloalifáticos
que tienen de 3 a 22 átomos de carbono, grupos cicloalifáticos
C_{3-22} sustituidos con uno o más grupos
funcionales, grupos arilo, grupos arilo sustituidos con uno o más
grupos funcionales, grupos aralquilo, y grupos aralquilo sustituidos
con uno o más grupos funcionales, en los que dichos grupos
funcionales se seleccionan cada uno del grupo que consiste en
halógeno, éter, éster, amida, ácido carboxílico, aldehído, cetona,
hidroxilo, ciano e isocianato.
Los ejemplos adicionales del monómero de
poli(2-cianoacrilato) de la composición
oclusiva incluyen bis(2-cianoacrilato) de
etilen glicol, tris(2-cianoacrilato) de
glicerol, tetraquis(2-cianoacrilato) de
pentaeritritol, bis(2-cianoacrilato) de
1,3-propanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
1,4-butanodiol,
trans-bis(2-cianoacrilato) de
2-butenodiol,
bis(2-cianoacrilato de
1,6-hexanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
2,5-hexanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
1,8-octanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
1,9-nonanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
1,10-decanodiol,
bis(2-cianoacrilato) de
1,12-dodecanodiol, y
bis(2-cianoacrilato) de
1,3-bis(hidroximetil)
tetrametildisiloxano.
Además del monómero de
poli(2-cianoacrilato), la composición
oclusiva puede comprender opcionalmente un monómero de
mono(2-cianoacrilato) de la fórmula (II)
siguiente:
en la que R' es un resto orgánico,
típicamente R' es un resto orgánico según se definió previamente.
Del mismo modo que el grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) se obtiene, al menos
conceptualmente, de un poliol (Esquema 1), así el grupo R' del
monómero de mono(2-cianoacrilato) se obtiene
a partir de un mono o poliol. La única diferencia es que cuando el
grupo R' se obtiene a partir de un poliol, sólo un grupo hidroxilo
del mismo está modificado con un grupo
2-cianoacrilato.
En otras palabras, como el grupo R del monómero
de poli(2-cianoacrilato) el grupo R' del
monómero de mono(2-cianoacrilato) se puede
obtener a partir de un polímero que contiene grupo hidroxilo, tal
como una poliolefina, poli-siloxano, poliéster,
poliéter, o poliuretano que contiene grupo hidroxilo. El grupo R' se
puede obtener también a partir de un compuesto natural hidroxilado,
tal como un azúcar, almidón, celulosa, ciclodextrina, u otro
carbohidrato.
Además, el grupo R' puede ser cualquier grupo
seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 22 átomos de
carbono, grupos alquilo C_{1-22} de cadena lineal
o de cadena ramificada sustituidos con uno o más grupos funcionales,
grupos alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen
de 2 a 22 átomos de carbono, grupos alquenilo
C_{2-22} de cadena lineal o de cadena ramificada
sustituidos con uno o más grupos funcionales, grupos alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 2 a 22 átomos de
carbono, grupos alquilo C_{2-22} de cadena lineal
o de cadena ramificada sustituidos con uno o más grupos
funcionales, grupos cicloalifáticos que tienen de 3 a 22 átomos de
carbono, grupos cicloalifáticos C_{3-22}
sustituidos con uno o más grupos funcionales, grupos arilo, grupos
arilo sustituidos con uno o más grupos funcionales, grupos
aralquilo, y grupos aralquilo sustituidos con uno o más grupos
funcionales, en los que dichos grupos funcionales se seleccionan
cada uno del grupo que consiste en halógeno, éter, éster, amida,
anhídrido, ácido carboxílico, aldehído, cetona, hidroxilo, ciano e
isocianato.
Ejemplos específicos del monómero de
mono(2-cianoacrilato) de fórmula (II)
incluyen 2-cianoacrilato de etilo,
2-cianoacrilato de propilo,
2-cianoacrilato de n-butilo,
2-cianoacrilato de isobutilo,
2-cianoacrilato de (2'-hexilo),
2-cianoacrilato de n-hexilo,
2-cianoacrilato de n-octilo,
2-cianoacrilato de (2'-octilo),
2-cianoacrilato de etoxietilo, y
2-cianoacrilato de isostearilo. Se prefieren el
2-cianoacrilato de n-butilo,
2-cianoacrilato de n-hexilo, y
2-cianoacrilato de n-octilo.
Se conocen en la técnica numerosos métodos para
la síntesis de los mono(2-cianoacrilatos).
Véase, por ejemplo las Patentes de EE.UU. Nº^{s} 2.721.858,
3.254.111, 3.355.482, 3.654.340, 5.140.084, y 5.359.101
(condensación de Knoevenagel), 3.463.804 y 4.012.402
(protección/desprotección de Diels-Alder), y
5.504.252 (eliminación de \alpha-óxido de selenio).
Cuando la composición oclusiva comprende el
monómero de mono(2-cianoacrilato) de fórmulas
(II), las cantidades relativas de los monómeros de fórmulas (I) y
(II) en la composición oclusiva es preferiblemente tal que el
monómero de fórmula (II) comprende menos de o igual a
aproximadamente un 50% en peso de la cantidad total de los
monómeros de fórmulas (I) y (II) presentes en la composición
oclusiva. Más preferiblemente, el monómero de fórmula (II)
comprende menos de o igual a aproximadamente un 25% en peso de la
cantidad total de los monómeros de fórmulas (I) y (II) presentes en
la composición oclusiva. Todavía más preferiblemente, el monómero de
fórmula (II) comprende menos de o igual a aproximadamente un 15% en
peso de la cantidad total de los monómeros de fórmulas (I) y (II)
presentes en la composición oclusiva. Incluso más preferiblemente,
el monómero de fórmula (II) comprende menos de o igual a
aproximadamente un 10% en peso de la cantidad total de los monómeros
de fórmulas (I) y (II) presentes en la composición oclusiva. Lo más
preferiblemente, el monómero de fórmula (II) comprende menos de o
igual a aproximadamente un 5% en peso de la cantidad total de los
monómeros de fórmulas (I) y (II) presentes en la composición
oclusiva.
Aunque uno o más monómeros de fórmula (II) se
pueden incluir en la composición oclusiva, una ventaja de la
invención es que un monómero tal no es necesario para superar los
problemas asociados con las composiciones oclusivas y las técnicas
tradicionales. Según se estableció previamente, las composiciones
oclusivas basadas en los
mono(2-cianoacrilatos) comunes, tales como el
2-ciano-acrilato de
n-butilo, tienen los inconvenientes de una
velocidad de reacción relativamente elevada, adhesión del catéter,
una toxicidad no deseable, y la rigidez del polímero. Las
soluciones de la técnica anterior a estos y otros problemas
asociados con los mono(2-cianoacrilatos) han
implicado la combinación de una variedad de aditivos con los
monómeros monofuncionales. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
6.037.366 (de Krall y colaboradores) describe una composición de
siete componentes; la composición de la Patente de EE.UU. Nº
3.624.669 (de Leung y colaboradores) incorpora agentes de barrido de
formaldehído como aditivos; y la composición del Documento WO
00/44287 (de Krall y colaboradores) incluye inhibidores de la
polimerización.
En contraste, la composición oclusiva de la
presente invención permite superar los mismos inconvenientes a
través del uso de un único componente, el
poli(2-cianoacrilato) de fórmula (I). Sin
desear estar confinado a cualquier teoría en particular, se cree
que las ventajas del monómero de
poli(2-cianoacrilato) se obtienen al menos
en parte de su capacidad para formar masas poliméricas reticuladas.
Como consecuencia, incluso una velocidad de polimerización
relativamente lenta puede proporcionar un rápido incremento de la
viscosidad, lo que es necesario para formar una oclusión en un
ambiente de flujo de fluido elevado.
En otras palabras, los monómeros de
poli(2-ciano-acrilato) de
cadena más larga, que forman masas poliméricas estables y menos
tóxicas, todavía proporcionan velocidades elevadas de incremento de
la viscosidad. Consecuentemente, los resultados los más ventajosos
se obtienen cuando el peso molecular del monómero de
poli(2-cianoacrilato) es relativamente
elevado comparado con el de los monómeros de
2-cianoacrilato de alquilo tradicionales, tal como
el 2-cianoacrilato de n-butilo. Se
prefiere, por ejemplo, que el grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato) de fórmula (I) tenga
un peso molecular de al menos 200 g/mol. Más preferiblemente, el
grupo R del poli(2-cianoacrilato) tiene un
peso molecular de al menos 400 g/mol. Y lo más preferiblemente, el
grupo R del poli(2-cianoacrilato) tiene un
peso molecular de al menos 600 g/mol. La composición oclusiva
contiene también un agente de visualización. El agente de
visualización es cualquier agente que haga que la masa polimérica
sea visible por medio de una técnica de diagnóstico por imagen, tal
como la fluoroscopía, radiografía, o MRI (imagen por resonancia
magnética). Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.695.480
(de Evans y colaboradores).
Por ejemplo, la masa polimérica se puede
visualizar mediante el uso de un agente de visualización que es
opaco a la radiación y se localiza en el sitio de la masa, por
ejemplo, mediante ser atrapado dentro de la masa polimérica que se
forma rápidamente. Los agentes de visualización adecuados incluyen
moléculas orgánicas yodadas y bromadas, tales como el
tetrafluorodibromoetano y el hexafluorodibromopropano (véase Tseng y
colaboradores, "Modified ethoxy-ethyl
cyanoacrylate for therapeutic embolization of arteriovenous
malformation", J. Biomed. Mater. Res. 24,
65-77 (1990), la metrizamida (véase la Patente de
EE.UU. Nº 3.701.771 (de Almen y colaboradores), iopromida,
iopamidol, iohexol, imeprol, ioversol, ioxilan, iodixanol, iotrolan,
y otras diamidas del ácido isoftálico triyodadas polihidroxiladas
(véase la Patente de EE.UU. Nº 4.364.921 (de Speck y colaboradores),
aceites modificados con yodo, tales como el aceite de semilla de
amapola yodado, y ácidos yodados. Los ácidos yodados adecuados
incluyen:
ácido
\alpha-fenil-\beta-(3,5-diyodo-4-hidroxifenil)propiónico,
ácido
3-acetilaminometil-5-acetilamino-2,4,6,3-yodo-benzoico,
y ácido
\alpha-(3-amino-2,4,6,3-yodo-bencil)butírico
(véase la Patente de EE.UU. Nº 4.847.065 (de Akimova y
colaboradores)). Los agentes de visualización adecuados incluyen
también composiciones disponibles comercialmente tales como
AMIPAQUE® y ULTRAVIST® (Winthrop-Breon Laboratories,
una división de Sterling Drug, Inc.), PANTOPAQUE® y LIPIODOL®
(Laboratories Guerbet,
Aulnay-sous-Bois, Francia), y
ETHIODOL™ (Savage Laboratories, Melville, Maryland, U.S.A.). Los
agentes en polvo que son insolubles en la sangre, tales como el oro,
platino, tántalo, óxido de tántalo, titanio, circonio, óxido de
circonio, tungsteno, subcarbonato de bismuto, y sulfato de bario
son también adecuados. Preferiblemente, el agente en polvo tiene un
tamaño de partícula que es lo suficiente pequeño para permitir la
formación de una suspensión que no se sedimenta dentro del tiempo
requerido para que la composición oclusiva sea suministrada. Por
otra parte, el agente en polvo preferiblemente no tiene un tamaño
de partícula tan pequeño que él forme una mezcla altamente
tixotrópica, la cual es difícil de inyectar a través de un
micro-catéter. Se prefieren los agentes de
visualización hidrofóbicos tales como el aceite etiodizado,
LIPIODOL®, tetrafluorodibromoetano, y hexafluorodibromopropano,
\hbox{y/o agentes en polvo tales como el tántalo, tungsteno,
oro o platino.}
El agente de visualización puede ser también uno
o más grupos funcionales opacos a la radiación, tales como los
yoduros y/o bromuros, incorporados covalentemente como parte del
grupo R del monómero de poli(2-cianoacrilato)
de fórmula (I) y/o incorporados covalentemente como parte del grupo
R' del monómero de mono(2-cianoacrilato) de
fórmula (II). En uno y otro caso, la composición oclusiva se
simplificará todavía más, puesto que una única molécula serviría
tanto como agente de visualización como de monómero reactivo.
Típicamente el agente de visualización es uno o más grupos
funcionales opacos a la radiación incorporados covalentemente como
parte del grupo R. Significativamente, cuando el agente de
visualización es un grupo funcional incorporado covalentemente como
parte del grupo R del monómero de
poli(2-cianoacrilato), se hace posible una
composición oclusiva de un único componente.
Por vía de ilustración, el grupo R del monómero
de poli(2-cianoacrilato) de fórmula (I) se
puede obtener a partir de una molécula que contenga bromuro y/o
yoduro que tenga múltiples grupos hidroxilo, tales como la
metrizamida, iopromida, iopamidol, iohexol, iomeprol, ioversol,
ioxilan, iodixanol, iotrolan, u otra diamida del ácido isoftálico
tri-yodada poli-hidroxilada (véase
la Patente de EE.UU. Nº 4.364.921 (de Speck y colaboradores)). Del
mismo modo, el grupo R' del monómero de
mono(2-cianoacrilato) se puede obtener a
partir de una molécula que contiene bromuro y/o yoduro mono o
poli-hidroxilada. Cuando el grupo R' se obtiene a
partir de una molécula poli-hidroxilada, sólo uno
de los múltiples grupos hidroxilo está modificado con un grupo
2-cianoacrilato para formar el monómero de
mono(2-cianoacrilato) de fórmula (I).
Cuando el agente de visualización es una
molécula diferente (es decir, no está incorporada covalentemente
como parte del monómero de fórmula (I) y/o (II), el agente de
visualización comprende preferiblemente entre aproximadamente un
10% y aproximadamente un 90% en peso de la composición oclusiva. Más
preferiblemente, el agente de visualización comprende entre
aproximadamente un 15% y aproximadamente un 75% en peso de la
composición oclusiva. Todavía más preferiblemente, el agente de
visualización comprende entre aproximadamente un 20% y
aproximadamente un 60% en peso de la composición oclusiva. Lo más
preferiblemente, el agente de visualización comprende entre
aproximadamente un 25% y aproximadamente un 50% en peso de la
composición oclusiva.
Cuando el agente de visualización es un grupo
funcional incorporado covalentemente como parte del grupo R del
monómero de poli(2-cianoacrilato), el agente
de visualización comprende preferiblemente al menos aproximadamente
un 15% en peso del grupo R. Más preferiblemente, el agente de
visualización comprende al menos aproximadamente un 25% en peso del
grupo R. Todavía más preferiblemente, el agente de visualización
comprende al menos aproximadamente un 35% en peso del grupo R. Lo
más preferiblemente, el agente de visualización comprende al menos
aproximadamente un 45% en peso del grupo R.
Del mismo modo, cuando el agente de
visualización es un grupo funcional incorporado covalentemente como
parte del grupo R' del monómero de
mono(2-cianoacrilato), el agente de
visualización comprende preferiblemente al menos aproximadamente un
15% en peso del grupo R'. Más preferiblemente, el agente de
visualización comprende al menos aproximadamente un 25% en peso del
grupo R'. Todavía más preferiblemente, el agente de visualización
comprende al menos aproximadamente un 35% en peso del grupo R'. Lo
más preferiblemente, el agente de visualización comprende al menos
aproximadamente un 45% en peso del grupo R'.
La composición oclusiva opcionalmente puede
comprender uno o más aditivos que son solubles en, o miscibles con,
los otros componentes de la composición oclusiva, o que forman
emulsiones o suspensiones estables en la composición oclusiva. Los
aditivos incluyen, por ejemplo, agentes de barrido de formaldehído,
inhibidores de la polimerización, agentes de modificación de la
reología, vehículos líquidos, y agentes bioactivos. Los aditivos
preferidos se seleccionan de plastificantes y vehículos líquidos.
Otros aditivos preferidos son los agentes bioactivos.
Para una descripción de los agentes de barrido
de formaldehído, véase la Patente de EE.UU. Nº 5.624.669 (de Leung y
colaboradores).
Los inhibidores de la polimerización adecuados
incluyen estabilizadores de los monómeros, tales como la
hidroquinona, p-metoxi-fenol y ácido
fosfórico. Véase, por ejemplo, el Documento WO 00/44287 (de Krall y
colaboradores).
Los plastificantes adecuados imparten
propiedades, tales como la flexibilidad, elasticidad, y adhesión del
catéter reducida a la masa polimérica sólida. Además, los aditivos
hidrofóbicos tales como los plastificantes pueden disminuir la
velocidad de liberación de formaldehído vía la hidrólisis del
polímero, y por lo tanto reducen la toxicidad crónica, mediante
limitar la cantidad de la absorción de agua dentro de la masa
sólida. Los plastificantes adecuados incluyen ésteres orgánicos y
polímeros de peso molecular bajo, que tienen preferiblemente
temperaturas de transición vítrea por debajo de 20ºC. Los ejemplos
incluyen ésteres aromáticos, ésteres de alquilo, ésteres de
ftalato, ésteres de citrato, esteres de glicerol, aceites obtenidos
de plantas, aceites obtenidos de animales, aceites de silicona,
aceites yodados, y vitaminas A y E, y acetatos y ésteres de los
mismos.
Los vehículos adecuados incluyen polímeros
líquidos tales como poli(etilen glicol), poli(propilen
glicol), poli(dimetil siloxano) y disolventes tales como la
N-metil-pirrolidona,
dimetilsulfóxido (DMSO), etanol, agua, y otros disolventes usados
en las preparaciones farmacéuticas.
Cuando la composición oclusiva incluye uno o más
plastificantes y/o vehículos, los plastificantes y/o vehículos
comprenden preferiblemente menos de o igual a aproximadamente un 85%
en peso de la composición oclusiva. Más preferiblemente, los
plastificantes y/o vehículos comprenden menos de o igual a
aproximadamente un 50% en peso de la composición oclusiva. Todavía
más preferiblemente, los plastificantes y/o vehículos comprenden
menos de o igual a aproximadamente un 25% en peso de la composición
oclusiva. Lo más preferiblemente, los plastificantes y/o vehículos
comprenden menos de o igual a aproximadamente un 10% en peso de la
composición oclusiva.
Los agentes de modificación de la reología se
pueden usar para alterar la viscosidad, cohesividad, capacidad de
suspensión en polvo, y opacidad a la radiación de la composición
oclusiva. Los agentes de modificación de la reología adecuados
incluyen polímeros, y materiales en partículas inorgánicos y finos.
Los ejemplos de polímeros que son adecuados para su uso como
agentes de modificación de la reología incluyen
poli(acrilatos), poli(olefinas), poli(óxidos de
alquilo), poli(amidas), poli(carbonatos), polímeros y
copolímeros celulósicos, poli(dienos), poli-(ésteres),
poli(metacrilatos), poli(sacáridos),
poli(siloxanos), poli(estirenos),
poli(uretanos), poli(ésteres vinílicos), polímeros y
copolímeros que tienen un elevado contenido en yodo, y otros
polímeros de aspecto semejante al caucho compatibles con el
poli(2-cianoacrilato) de fórmula (I). Los
ejemplos de materiales en partículas inorgánicos que son adecuados
para su uso como agentes de modificación de la reología incluyen la
sílice de combustión, tierra silícea (por ejemplo bentonita), y
otros materiales de gelificación o suspensión en partículas
inorgánicos capaces de alterar la reología de la composición
oclusiva para poseer propiedades de un fluido tixotrópico,
pseudo-plástico, ó plástico.
Cuando la composición oclusiva incluye uno o más
agentes de modificación de la reología, los agentes de modificación
de la reología comprenden menos de o igual a aproximadamente un 20%
en peso de la masa total de la composición oclusiva. Más
preferiblemente, los agentes de modificación de la reología
comprenden menos de o igual a aproximadamente un 10% en peso de la
masa total de la composición oclusiva. Todavía más preferiblemente,
los agentes de modificación de la reología comprenden menos de o
igual a aproximadamente un 5% en peso de la masa total de la
composición oclusiva. Lo más preferiblemente, los agentes de
modificación de la reología comprenden menos de o igual a
aproximadamente un 2% en peso de la masa total de la composición
oclusiva.
Los agentes bioactivos adecuados incluyen
fármacos, agentes de inhibición de la angiogénesis, agentes
antitrombogénicos, agentes quimiotácticos, agentes inflamatorios,
agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, promotores e
inhibidores de la proliferación celular, proteínas, péptidos,
factores de crecimiento, citoquinas, vectores virales, oligo- y
poli-nucleótidos, metales traza, agentes de ruptura
de las células del endotelio, fragmentos celulares, células
semejantes a esporas, células activas, y agentes que contienen los
fragmentos funcionales de cualesquiera de los anteriores.
Cuando se incluyen en la composición oclusiva,
el agente o agentes bioactivos se deben incluir en cantidades
clínicamente suficientes. Esto es, el agente o agentes bioactivos se
deben incluir en cantidades suficientes para obtener la respuesta
terapéutica deseada, tal como la inhibición de la angiogénesis,
inflamación, la inhibición de la proliferación celular, etc. Los
métodos de determinar las cantidades clínicamente suficientes de
los agentes bioactivos a ser suministrados en las cavidades
corporales son bien conocidos por aquellas personas especializadas
en la técnica.
Los ejemplos de agentes de inhibición de la
angiogénesis incluyen extractos del tejido cartílago que muestran
actividad de inhibición de la colagenasa, la proteína esteroide
angiostática, obtenida a partir de las células epiteliales del
pigmento retinal, el factor anti-cáncer inducido a
partir de células del cartílago cultivadas, inhibidores de la
ribonucleasa, herbimicina A, fumagilina producida por
microorganismos, y los derivados del fumagilol sintetizados
químicamente. Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.202.352
(de Okada y colaboradores).
Los ejemplos de agentes trombogénicos adecuados
incluyen colágeno, fibrinógeno, y vitronectin. Los factores de
crecimiento adecuados incluyen el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), factores de crecimiento de fibroblasto ácidos y
básicos, factor de crecimiento epidermal, factor \alpha y \beta
de crecimiento por transformación, factor de crecimiento endotelial
obtenido a partir de las plaquetas, factor \alpha de necrosis
tumoral, factor de crecimiento hepatocito, y factor de crecimiento
semejante a la insulina. Los ejemplos de agentes anestésicos
adecuados incluyen lidocaína, bupivacaína, y ropivacaína. Los
ejemplos de polinucleótidos terapéuticos incluyen el DNA y RNA
anti-sentido, la codificación del DNA por un RNA
anti-sentido, y la codificación del DNA por tRNA o
rRNA para reemplazar moléculas endógenas defectuosas o deficientes,
o para la síntesis de agentes de proteínas bioactivas. Los
inhibidores de la proliferación celular, que incluyen los agentes
para el tratamiento de desordenes malignos, incluyen los inhibidores
de CDK y de la timidina quinasa. Los ejemplos de proteínas y
péptidos adecuados incluyen las familias de la citoquinas, los
factores de crecimiento, enzimas, proteínas de coagulación,
proteínas del plasma, proteínas de la matriz extracelular, y sus
péptidos funcionales.
La presente invención proporciona una
composición oclusiva según se definió anteriormente para el
tratamiento del cuerpo humano o animal.
La invención es útil para crear una masa sólida
en una cavidad corpórea que contiene un fluido iónico dentro de un
organismo vivo, mediante suministrar dentro de la cavidad corpórea
una cantidad clínicamente suficiente de la composición oclusiva
descrita previamente. Mediante la expresión "cantidad clínicamente
suficiente" se quiere significar una cantidad suficiente para
dar lugar a que se forme una masa sólida dentro de la cavidad
corpórea. Cuando la cavidad corpórea es un lumen, tal como un vaso
sanguíneo, la cantidad debe ser suficiente para que la masa sólida
bloquee el flujo de fluido a través del lumen. Cuando la cavidad
corpórea comprende un tejido a ser aumentado de volumen, la
cantidad debe ser suficiente para que la masa sólida aumente de
volumen (es decir fortalezca o incremente el volumen eficaz) del
tejido. La cantidad de la composición oclusiva necesaria para crear
una masa sólida suficiente variará en cualquier caso dado
dependiendo de parámetros conocidos, tales como el volumen de la
cavidad corpórea a rellenar, la concentración del monómero de
poli(2-cianoacrilato) en la composición, y la
velocidad de incremento de la viscosidad de los monómeros que se
polimerizan.
Mediante la expresión "fluido iónico" se
quiere significar cualquier fluido que contenga moléculas cargadas
(especialmente aniones) capaces de catalizar la polimerización del
monómero de poli(2-cianoacrilato). Los
ejemplos preferidos de fluidos iónicos son la sangre, la linfa, y el
fluido extra-celular.
La presente invención proporciona el uso de una
composición oclusiva según se definió anteriormente en la
fabricación de un medicamento para su uso en la creación de una masa
sólida en una cavidad corpórea que contiene fluido iónico dentro de
un organismo vivo. Típicamente la cavidad corpórea comprende al
menos un vaso sanguíneo y el fluido iónico es la sangre.
Preferiblemente la cavidad corpórea es un aneurisma, una
malformación arterio-venosa, una fístula o la
arteria de alimentación de un tumor.
La composición oclusiva puede comprender
opcionalmente cualquiera o todos de los componentes descritos
previamente. Por ejemplo, la composición oclusiva puede comprender
opcionalmente uno o más agentes bioactivos. La invención
proporciona así un tratamiento terapéutico de un organismo vivo,
mediante el suministro a una cavidad corpórea de una cantidad
clínicamente suficiente de la composición oclusiva que comprende uno
o más agentes bioactivos.
Se puede usar cualquier medio adecuado para el
suministro de la composición oclusiva dentro de la cavidad
corpórea, por ejemplo, mediante inyección a través de una aguja o de
un catéter, o vía un dispositivo de colocación estereotáxico. Los
medios comunes de suministro son por vía de un catéter o
micro-catéter, tal como los
micro-catéteres TRACKER® EXCEL™, EXCELSIOR™,
RENEGADE™, y SPINNAKER ELITE™ (todos ellos de Target Therapeutics,
Inc., Fremont, CA). Típicamente, la composición oclusiva se
suministra vía un dispositivo de catéter que ha sido enjuagado libre
de especies iónicas, por ejemplo, mediante el llenado previo del
dispositivo de catéter con una disolución no iónica tal como una
solución acuosa al 5% de dextrosa.
La presente invención proporciona además el uso
de una composición oclusiva según se definió anteriormente en la
fabricación de un medicamento para el aumento de volumen de un
tejido en un organismo vivo.
La composición de la invención es
particularmente adecuada para el aumento de volumen de un tejido y
para la creación de embolismos en los vasos sanguíneos, por
ejemplo, en el tratamiento de aneurismas, malformaciones
arterio-venosas, fístulas, o las arterias de
alimentación de tumores. Los procedimientos comunes para el
suministro de las composiciones oclusivas en los vasos sanguíneos
se describen en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº^{s}
5.624.669 (de Leung y colaboradores), 5.702.361 (de Evans y
colaboradores), 5.882.334 (de Sepetka y colaboradores), y 5.925.683
(de Park), en el Documento WO 00/44287 (de Krall y colaboradores), y
en Kerber, C. W. y Wong, W., "Liquid acrylic adhesive agents in
interventional neuroradiology", Neurosurg. Clin. N. Am.
11(1), 85/99, viii-ix 1990), y en Higashida,
R. T., Halbach, V. V., Dovd, C.F., Hieshima, G.B., "Intracranial
aneurysms. Evolution and future role of endovascular techniques",
Neurosurg. Clin. N. Am. 5(3), 413-25
(1994).
La composición oclusiva se puede administrar
sola o en combinación con otro dispositivo endoluminal, el cual
actúa para confinar la composición oclusiva dentro de un lumen. La
técnica de combinación última puede ser especialmente útil cuando
el dispositivo endoluminal es un dispositivo endovascular, por
ejemplo, en el tratamiento de los aneurismas. Los ejemplos de
dispositivos endovasculares adecuados incluyen los catéteres tipo
balón, malla auto-expandible (stent), malla
autoexpandible-injertos, y otros dispositivos
endovasculares capaces de dar lugar a una obstrucción temporal o
permanente al movimiento de la composición oclusiva fuera de la
cavidad vascular o del aneurisma. Los dispositivos endovasculares
preferidos incluyen el catéter-balón SENTRY™ y la
espiral TRISPAN™ (ambos de Boston Scientific/TARGET, Fremont, CA) y
los dispositivos descritos en el Documento WO 99/03404 y la Patente
de EE.UU. Nº 5.795.331.
A un matraz de 1000 ml de 3 bocas equipado con
un colector Dean-Stark, condensador, termómetro, y
entrada de nitrógeno, se añade 2-cianoacrilato de
metilo (45 g, 413 mmol), iopamidol (50 g, 64 mmol), tolueno seco
(500 ml) y una cantidad catalítica eficaz de una resina de cambio de
ión ácida y sólida [por ejemplo, 2,5 g (cerca de 5 mmol) de Dowex®
Monosphere DR-2030 (Dow Chemical Co., Midland MI)
(preferiblemente lavada para dejarla libre de humedad residual con
un alcohol anhidro, tal como etanol)] bajo nitrógeno. La disolución
se calienta a reflujo con agitación. El disolvente se separa a
través del colector Dean-Stark y se reemplaza con
un volumen igual de tolueno seco de nuevo aporte. Después de
mantener a reflujo durante 8 horas, la disolución se enfría a
temperatura ambiente. La resina de cambio de ión se separa vía
filtración, y la mezcla de reacción se concentra bajo vacío. La
reacción proporciona, como una mezcla, iopamidol modificado con
hasta cinco grupos de 2-cianoacrilato. Para
propósitos de almacenamiento, la mezcla se estabiliza
preferiblemente con una cantidad eficaz (por ejemplo, cerca de 5
mg) de un inhibidor de la polimerización tal como hidroquinona,
p-metoxi-fenol, ácido fosfórico
puro y/o dióxido de azufre.
Claims (18)
1. Una composición oclusiva adecuada para
crear una masa sólida en una cavidad corpórea que comprende: a) un
monómero de poli(2-cianoacrilato) de la
fórmula (I) siguiente:
en la que n \geq 2, y R es un
resto orgánico, y b) un agente de
visualización.
2. Una composición oclusiva de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un monómero de
mono(2-cianoacrilato) de la fórmula (II)
siguiente:
en la que R' es un resto
orgánico.
3. Una composición oclusiva de acuerdo con la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que n = 2.
4. Una composición oclusiva de acuerdo con la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que n \geq 3.
5. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R se obtiene a
partir de un polímero bis(terminado en hidroxilo),
seleccionándose el polímero de poli(etilen glicol),
poli(propilen glicol),
poli(tetra-metilen glicol),
poli(isobutileno), poli(dimetil siloxano),
poli(bloque de propilen glicol-bloque de
etilen glicol-propilen glicol), poli(bloque
de etilen glicol-bloque de propilen
glicol-etilen glicol), poli(ácido glicólico),
policaprolactona, y los copolímeros de los mismos.
6. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que el monómero de
fórmula (II) comprende menos de o igual a 50% en peso de la cantidad
total de los monómeros de fórmulas (I) y (II) presentes en la
composición oclusiva.
7. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R tiene un peso
molecular de al menos aproximadamente 200 g/mol.
8. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R tiene un peso
molecular de al menos aproximadamente 400 g/mol.
9. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R tiene un peso
molecular de al menos aproximadamente 600 g/mol.
10. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente de
visualización es uno o más grupos funcionales opacos a la radiación
incorporados covalentemente como parte del grupo R.
11. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además uno
o más aditivos seleccionados de agentes de barrido de formaldehído,
inhibidores de la polimerización, plastificantes, agentes de
modificación de la reología, vehículos líquidos, y agentes
bioactivos.
12. Una composición oclusiva de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que dichos uno o más aditivos se
seleccionan de plastificantes y vehículos líquidos.
13. Una composición oclusiva de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que dichos uno o más aditivos son agentes
bioactivos.
14. Una composición oclusiva de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento del
cuerpo humano o animal.
15. Uso de una composición oclusiva según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la
fabricación de un medicamento para su uso en la creación de una masa
sólida en una cavidad corpórea que contiene fluido iónico dentro de
un organismo vivo.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que la cavidad corpórea comprende al menos un vaso sanguíneo, y
el fluido iónico es sangre.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó
16, en el que la cavidad corpórea es un aneurisma, una malformación
arterio-venosa, una fístula, o la arteria de
alimentación de un tumor.
18. Uso de una composición oclusiva según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la
fabricación de un medicamento para el aumento de volumen de un
tejido en un organismo vivo.
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