ES2296607T3 - Cianoacrilatos que comprenden inhibidores y un agente opacificante. - Google Patents
Cianoacrilatos que comprenden inhibidores y un agente opacificante. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende una combinación de un componente monómero comprendido por un alquil cianoacrilato y al menos un inhibidor; y un segundo componente comprendido por un monómero de alquil cianoacrilato, un ácido graso esterificado con alquilo y un agente opacificante en el que dicha composición polimeriza cuando dicha composición se pone en contacto con un ambiente no iónico.
Description
Cianoacrilatos que comprenden inhibidores y un
agente opacificante.
Esta invención se refiere a composiciones de
cianoacrilato útiles como dispositivos médicos.
Los adhesivos de cianoacrilato para tejidos se
han usado en clínica endovascular desde los años 70. Los acrílicos
líquidos son extremadamente útiles como agentes embólicos
endovasculares debido a su capacidad para crear oclusión vascular
permanente. Pueden, sin embargo, ser difíciles de usar técnicamente
ya que tienen un tiempo de polimerización variable y algunas veces
impredecible basado en la selección que realiza el operador de una
mezcla acrílica bien con aceite yodado o con ácido acético glacial.
La elección apropiada del tiempo de polimerización depende de
numerosas variables, entre las que se incluyen el tiempo de tránsito
entre los elementos arteriales y venosos en la diana embólica, el
volumen diana, la arquitectura de la diana, por ejemplo, una
fístula frente a un nido, que afecta a la turbulencia endovascular
relativa, y del procedimiento de inyección (bolo, columna completa,
o restricción del flujo con una cuña). Se producen complicaciones
típicas asociadas con el uso de acrílicos líquidos para la
embolización cuando existe oclusión de las ramas arteriales normales
o penetración del acrílico en los canales críticos de flujo
saliente venoso. De madera adicional, el reflujo del acrílico
alrededor de la punta del catéter de implantación puede dar como
resultado una adhesión permanente del catéter endovascular, que
puede requerir la implantación permanente del catéter. Los intentos
demasiado entusiastas de retirada pueden producir la fractura del
catéter (y la embolización resultante del segmento distal del
catéter dirigible respecto del flujo), daño vascular con resultante
de disección/oclusión, o avulsión del pedículo vascular implicado
(con la hemorragia subaracnoide resultante).
Los alquil alfa cianoacrilatos son una serie
homóloga de moléculas orgánicas que polimerizan y se pueden adherir
a los tejidos vivos húmedos. Se ha usado el homólogo de metilo en la
homeostasis y el cierre sin sutura desde 1960, pero su
histotoxicidad limita gravemente su utilidad clínica. La síntesis de
los homólogos de alquilo de cadena más larga y la evaluación de
estos en diversas especies animales ha demostrado que podría
disminuirse la histotoxicidad de los cianoacrilatos sin sacrificar
sus propiedades hemostáticas y de enlace de tejidos. Se han
completado estudios animales extensos usando homólogos de
n-butilo e isobutilo y se han emprendido ensayos
preliminares en seres humanos.
La velocidad de polimerización es otra función
de la longitud de cadena. Se ha informado que los homólogos con
seis o más átomos de carbono en la cadena de alquilo polimerizan
casi inmediatamente tras el contacto con los tejidos húmedos. Los
monómeros de n-butilo e isobutilo requieren entre cuatro y
quince segundos, mientras que el homólogo de metilo permanece como
monómero durante 30 a 55 segundos. La capacidad para humedecerse y
difundirse fácilmente sobre la superficie de una película de sangre
anticoagulada es común a los homólogos con cadenas de alquilo que
contienen cuatro o más átomos de carbono. Los derivados de etilo y
propilo se humedecen y difunden mal, y el metilo no lo hace.
Desde la aparición de NBCA
(n-butil-2-cianoacrilato),
ha habido pocos avances en la ciencia de la embolización
"supercola" de las estructuras vasculares, principalmente en
las malformaciones arteriovenosas (AVM). Algunas propiedades de la
supercola son ventajosas para la embolización, tales como la
adhesión, la capacidad de transformación entre un estado líquido o
sólido y la polimerización rápida. Sin embargo, estas propiedades
pueden ser perjudiciales cuando se presentan en un grado excesivo,
en concreto, la adhesión que puede dar como resultado una fijación
permanente del catéter. La polimerización rápida permite que el
material se asiente en la corriente sanguínea sin pasar a través de
los pequeños canales hacia el interior de las estructuras venosas.
Sin embargo, la polimerización rápida puede liberar también
cantidades de calor que puede producir daño al tejido que la rodea,
por ejemplo, el tejido
cerebral.
cerebral.
Se han desarrollado recubrimientos hidrofílicos
de catéter con la esperanza de reducir el riesgo de la fijación
inadvertida del catéter endovascular debido a la reducida fuerza de
enlace entre el catéter hidrofílicamente recubierto y el adhesivo.
Sin embargo, la adhesión del microcatéter de cianoacrilato sigue
siendo un problema durante la embolización intravascular. El pegado
inadvertido de la punta del catéter sobre la arteria es una
complicación bien reconocida y angustiosa. Se puede producir la
rotura del vaso o la embolización oclusiva o una separación de la
punta del catéter si se usa una fuerza excesiva para intentar
recuperar el catéter. Afortunadamente, se tolera normalmente bien
la fijación permanente del catéter intravascular, sin embargo, esto
sigue siendo un episodio muy indeseable. Un estudio in vitro
ha demostrado que los recubrimiento hidrofílicos de microcatéter
recientemente disponibles disminuyen la adhesión del catéter tanto
de butil cianoacrilato normal puro como de las mezclas butil
cianoacrilato normal y aceite etiodizado. Aunque los catéteres
hidrofílicamente recubiertos tienen el potencial de disminuir la
incidencia de la fijación inadvertida del catéter endovascular, el
nivel de competencia y experiencia del operador, y, quizás de manera
más importante, la composición real del adhesivo que se usa juegan
todavía un papel principal en estos episodios.
Existe una necesidad insatisfecha continua de
una composición que tenga la cantidad correcta de cohesividad,
produzca un moldeo robusto de caucho, sea tolerada por el cuerpo,
pueda desencadenar la cantidad apropiada de respuesta a la
inflamación del tejido y sea radioopaca.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente
que dicha composición existe con la requerida combinación de
propiedades de cohesión, estabilidad, tolerancia corporal, adhesión
baja del catéter y radioopacidad.
Una composición que comprende una combinación de
un componente de monómero comprendido por un alquil cianoacrilato y
al menos un inhibidor; y un segundo componente comprendido por un
monómero de alquil cianoacrilato, un ácido graso esterificado con
alquilo y un agente opacificante, en el que dicha composición
polimeriza cuando dicha composición entra en contacto con un
ambiente no iónico. La composición es útil para rellenar un espacio
existente, por ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo, o el saco de
un aneurisma, un espacio creado por un dispositivo externo colocado
transitoriamente, por ejemplo, un catéter o dispositivo similar, un
espacio creado mediante un procedimiento, por ejemplo, una excisión
o procedimiento similar o la implantación de un objeto, por ejemplo,
un stent o dispositivo similar, o un espacio creado por la
composición; la composición también es útil para adherir tejido a
tejido, o adherir el tejido a un dispositivo. La composición tiene
la propiedad de polimerizar cuando entra en contacto con un
ambiente no iónico, o cuando se despliega in situ en un
espacio existente, por ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo, o el
saco de un aneurisma, un espacio creado por un dispositivo externo
colocado transitoriamente, por ejemplo, un catéter o dispositivo
similar, un espacio creado mediante un procedimiento, por ejemplo,
una excisión o procedimiento similar o la implantación de un objeto,
por ejemplo, un stent o dispositivo similar, o un espacio creado
por la composición.
No se incluyen dibujos.
La presente invención proporciona una
composición que comprende una combinación de un componente de
monómero comprendido por un alquil cianoacrilato, al menos un
inhibidor y un segundo componente que funciona como un agente
opacificante y retardante de la polimerización. La composición es
útil para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un volumen no relleno o espacio en una masa ("un
espacio"). En concreto, la composición es útil para rellenar un
espacio existente, por ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo, o el
saco de un aneurisma, un espacio creado por un dispositivo externo
colocado transitoriamente, por ejemplo, un catéter o dispositivo
similar, un espacio creado mediante un procedimiento, por ejemplo,
una excisión o procedimiento similar o la implantación de un
objeto, por ejemplo, un stent o dispositivo similar, o un espacio
creado por la composición; la composición también es útil para
adherir tejido a tejido, o adherir tejido a un dispositivo. La
composición tiene la propiedad de polimerizar cuando entra en
contacto con un ambiente no iónico, o cuando se despliega in
situ en un espacio existente, por ejemplo, el lumen de un vaso
sanguíneo, o el saco de un aneurisma, un espacio creado por un
dispositivo externo colocado transitoriamente, por ejemplo, un
catéter o dispositivo similar, un espacio creado mediante un
procedimiento, por ejemplo, una excisión o procedimiento similar o
la implantación de un objeto, por ejemplo, un stent o dispositivo
similar, o un espacio creado por la composición.
Otro aspecto de la presente forma de realización
es que el segundo componente está comprendido por un aceite
halogenado. Se prefieren los aceites yodados o bromados, tales como
Ethiodol®, Lipiodol y Pantopaque. Más preferido es Ethiodol®
Una forma de realización de la presente
invención es en la que el segundo componente es Ethiodol®.
Otro aspecto de la presente forma de realización
es que el segundo componente está comprendido por un monómero de
alquil cianoacrilato, un ácido graso esterificado con alquilo y un
agente opacificante.
Otro aspecto de la presente forma de realización
es que el componente de monómero está comprendido por un monómero
de alquil cianoacrilato, y al menos dos inhibidores, un aspecto
preferido es que el componente de monómero está comprendido por un
alquil cianoacrilato y al menos, tres inhibidores, un aspecto
especialmente preferido es que el componente de monómero está
comprendido por 2-hexil cianoacrilato y al menos un
inhibidor. Un aspecto especialmente preferido es que el componente
de monómero está comprendido por 2-hexil
cianoacrilato y al menos dos inhibidores. Un aspecto más
especialmente preferido es que el componente de monómero está
comprendido por 2-hexil cianoacrilato, y tres
inhibidores, de manera concreta, más especialmente preferido es el
aspecto en el que uno de los inhibidores se selecciona entre
hidroquinona, p-metoxifenol o ácido fosfórico. Un aspecto
más especialmente preferido es que el componente de monómero está
comprendido por 2-hexil cianoacrilato, y tres
inhibidores, en el que los tres inhibidores son hidroquinona,
p-metoxifenol y ácido fosfórico. La cantidad de inhibidores
usados se mide en términos de partes por millón de alquil
cianoacrilato. De manera preferible, la hidroquinona está en el
intervalo de aproximadamente 50 a 150 partes por millón (PPM),
p-metoxifenol en el intervalo de aproximadamente 50 a 150
PPM, y el ácido fosfórico en el intervalo de aproximadamente 125 a
375 PPM, más preferida es la hidroquinona en el intervalo de
aproximadamente 75 a 125 PPM, p-metoxifenol en el
intervalo de aproximadamente 75 a 125 PPM, y el ácido fosfórico en
el intervalo de aproximadamente 187,5 a 312,5 PPM, y lo más
preferido es hidroquinona en el intervalo de aproximadamente 95 a
105 PPM, p-metoxifenol en el intervalo de
aproximadamente 95 a 105 PPM, y ácido fosfórico en el intervalo de
aproximadamente 200 a 300 PPM.
Una forma de realización especialmente preferida
de la presente invención es una composición comprendida por el
presente componente de monómero, y un segundo componente que
comprende el monómero de 2-hexil cianoacrilato, un
ácido graso esterificado con alquilo y un agente opacificante, lo
más especialmente preferido es que el ácido graso esterificado con
alquilo sea miristato de etilo, también, lo más especialmente
preferido es que el agente opacificante sea oro.
Otra forma de realización de la presente
invención describe un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar
parcialmente u ocluir parcialmente un volumen o espacio sin rellenar
en una masa. Los tipos de volúmenes o espacios sin rellenar
comprendidos dentro del alcance de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a los siguientes ejemplos.
Por ejemplo, un aspecto de la presente forma de
realización es un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar
parcialmente u ocluir parcialmente un espacio existente, tal como,
un lumen de una vía de paso en el cuerpo, por ejemplo, un vaso
sanguíneo, un canal, un aneurisma, o una fístula. Los ejemplos de
los tipos de tratamiento cubiertos por el procedimiento de uso,
incluyen, pero no se limitan a los siguientes. La presente invención
es útil como procedimiento para tratar malformaciones
arteriovenosas (AVM) cuando el(los) vaso(s)
sanguíneo(s) que alimenta(n) la AVM se ocluyen,
cortando por tanto el suministro de sangre a la AVM. La presente
invención es útil como procedimiento para extirpar el tejido
enfermo o no deseado cortando el suministro de sangre del tejido.
En concreto, la presente invención es útil como procedimiento para
tratar un tumor que tenga un suministro discreto de sangre, en el
que se ocluye(n)
el(los) vaso(s) sanguíneo(s) que alimentan el tumor cortando por tanto el suministro de sangre al tumor, lo que da como resultado una disminución del crecimiento o la muerte del tumor. La presente invención es útil como procedimiento para evitar o mitigar el desarrollo de un aneurisma, creando una oclusión parcial en una localización del vaso sanguíneo seleccionado para modificar la dinámica del fluido en el interior del vaso para mitigar la formación o desarrollo de un aneurisma. La presente invención es útil como procedimiento no quirúrgico para tratar leiomiomas uterinos sintomáticos mediante la embolización/oclusión de la arteria uterina. Se ha informado de este procedimiento usando una composición no de alquil cianoacrilato en J Vascular and Intervention Radiology, 10:891-894, Julio-Agosto, 1999. La presente invención es útil como procedimiento para esterilizar una hembra de mamífero ocluyendo las trompas de Falopio y evitando por tanto el paso de óvulos desde los ovarios al útero. Se describe el uso de un agente de oclusión para esterilizar una hembra de mamífero en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.989.580 "Procedimiento para Esterilizar Hembras de Mamíferos", incorporada en el presente documento por referencia. Se pueden aplicar ventajosamente los procedimientos descritos en esta patente usando las composiciones de la presente invención, y están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención es útil para destruir el apéndice atrial izquierdo. El apéndice atrial izquierdo se deriva de la pared izquierda del atrio primario. Se ha observado que los pacientes con fibrilación atrial tienen una predisposición para formar trombo en el apéndice atrial izquierdo. Se describe en el artículo, "Left Atrial Appendage: structure, function, and role in thromboembolism" N. M. Al-Saady, y col., una revisión de esta dolencia y el estado actual del tratamiento. La presente invención proporciona un procedimiento ventajoso para destruir el apéndice atrial izquierdo.
el(los) vaso(s) sanguíneo(s) que alimentan el tumor cortando por tanto el suministro de sangre al tumor, lo que da como resultado una disminución del crecimiento o la muerte del tumor. La presente invención es útil como procedimiento para evitar o mitigar el desarrollo de un aneurisma, creando una oclusión parcial en una localización del vaso sanguíneo seleccionado para modificar la dinámica del fluido en el interior del vaso para mitigar la formación o desarrollo de un aneurisma. La presente invención es útil como procedimiento no quirúrgico para tratar leiomiomas uterinos sintomáticos mediante la embolización/oclusión de la arteria uterina. Se ha informado de este procedimiento usando una composición no de alquil cianoacrilato en J Vascular and Intervention Radiology, 10:891-894, Julio-Agosto, 1999. La presente invención es útil como procedimiento para esterilizar una hembra de mamífero ocluyendo las trompas de Falopio y evitando por tanto el paso de óvulos desde los ovarios al útero. Se describe el uso de un agente de oclusión para esterilizar una hembra de mamífero en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.989.580 "Procedimiento para Esterilizar Hembras de Mamíferos", incorporada en el presente documento por referencia. Se pueden aplicar ventajosamente los procedimientos descritos en esta patente usando las composiciones de la presente invención, y están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención es útil para destruir el apéndice atrial izquierdo. El apéndice atrial izquierdo se deriva de la pared izquierda del atrio primario. Se ha observado que los pacientes con fibrilación atrial tienen una predisposición para formar trombo en el apéndice atrial izquierdo. Se describe en el artículo, "Left Atrial Appendage: structure, function, and role in thromboembolism" N. M. Al-Saady, y col., una revisión de esta dolencia y el estado actual del tratamiento. La presente invención proporciona un procedimiento ventajoso para destruir el apéndice atrial izquierdo.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un espacio creado por un dispositivo externo, tal como,
un catéter de balón. Los ejemplos de los tipos de tratamientos
cubiertos por este procedimiento de uso incluyen, pero no se limitan
a los siguientes. La presente invención es útil como procedimiento
para tratar un aneurisma rellenando el espacio dentro del aneurisma
con una composición de la presente invención, en la que la
composición polimeriza en el espacio interno del aneurisma,
evitando por tanto la ruptura del aneurisma. Se puede efectuar este
tratamiento usando la presente invención con cualquier número de
catéteres, catéteres enrollados, catéteres de alambre o catéteres
de balón comercialmente disponibles. Los ejemplos de dichos
dispositivos están comercialmente disponibles de las fuentes. Por
ejemplo, Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California
92618, comercializa una línea de dispositivos médicos, tales como
el Microcatéter Rebar^{TM}, Sistema de Balón de Oclusión
Equinox^{TM} y los alambres guía SilverSpeed^{TM}. De manera
similar, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.882.334
"Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon
Positioning", asignada a Target Therapeutics, Inc., e
incorporada en el presente documento por referencia, se dirige a un
ensamblaje de catéter para dosificar composiciones, tales como
aquellas de la presente
invención.
invención.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un espacio creado o resultante de un procedimiento, tal
como con la excisión del tejido, o la insuflación. Los ejemplos de
los tipos de tratamientos cubiertos por este procedimiento de uso
incluyen, pero no se limitan a los siguientes. La presente
invención es útil como procedimiento para tratar, o mitigar la
pérdida del capilar.
Otro aspecto de la presente forma de realización
es un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u
ocluir parcialmente un espacio creado por la colocación o
implantación de un objeto, tal como, un dispositivo médico. Los
ejemplos de los tipos de usos cubiertos por este procedimiento de
uso incluyen, pero no se limitan a los siguientes. La presente
invención es útil como procedimiento para restaurar la dinámica
normal del fluido en los bordes periféricos de un stent vascular,
rellenando los espacios muertos entre el stent y la pared del lumen
creados por la implantación del stent.
Otro aspecto de la presente forma de realización
es un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u
ocluir parcialmente un espacio creado por la propia composición, tal
como cuando se usa la composición como agente de volumen. Los
ejemplos de los tipos de usos cubiertos por este procedimiento de
uso incluyen, pero no se limitan a los siguientes. Por ejemplo, un
procedimiento para recrear los contornos normales de la piel tras
un episodio adverso, tal como, un trauma físico.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento para fijar dispositivos
terapéuticos, quimioterapéuticos, dispositivos de dosificación de
radiación, composiciones de terapia génica, en un punto deseado en
el que se puedan mantener ventajosamente los agentes activos en
proximidad al punto deseado. A continuación, el agente activo se
libera gradualmente a medida que se biodegrada la estructura del
agregado resultante de la composición de la presente invención. De
manera alternativa, se puede modificar la composición de la
presente invención para permitir una velocidad específica de
dosificación. Este uso es particularmente beneficioso en el
tratamiento de tumores que se tratan idealmente mediante
dosificaciones localizadas de quimioterapia o radiación. Una
ventaja de este procedimiento es que el paciente no se sometería a
una dosis tan grande de la terapéutica o radiación como sería
necesario si la terapéutica o la radiación se administraran sobre
una base sistémica. Otro uso ventajoso de la presente invención es
para la dosificación de composiciones de ADN en terapia génica. Un
problema planteado desde hace mucho en las técnicas de terapia
génica ha sido la incapacidad de los médicos para dosificar la
terapéutica de ADN en los puntos del cuerpo más idealmente adecuados
para el tratamiento.
La presente invención proporciona un
procedimiento para fijar la composición de ADN en el sitio deseado,
en el que el agente activo se libera lentamente durante un período
de tiempo en el que la composición de la presente invención se
biodegrada. De manera alternativa, se puede modificar una
composición de la invención para dosificar el agente activo en una
manera de dosificación controlada.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento para utilizar partículas
magnéticamente controladas embebidas en una composición de la
presente invención para desplegar la composición en una localización
deseada, "Magnetic Probe for the Stereotaxic Thrombosis of
Intracraneal Aneurysms", Alksne, J. F., y col, Journal of
Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Abril de 1967, 30(2):
159-62; "Magnetically Controlled Focal
Intravascular Thrombosis in Dogs" Alksne, J. F., y col, Journal
of Neurosurgery, Noviembre de 1966, 25(5):
516-25; "Thrombosis of Intracraneal Aneurysms - An
experimental approach utilizing magnetically controlled iron
particles" Alksne, J. F., y col, Radiology, Febrero de 1966
86(2): 342-3.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento para adherir, juntar,
conectar o fijar una primera sección de tejido a una segunda
sección de tejido. Los ejemplos de los tipos de usos cubiertos por
este procedimiento de uso incluyen, pero no se limitan a los
siguientes. La presente invención es útil como procedimiento para
adherir, juntar, o conectar, dos vasos sanguíneos, por ejemplo,
anastomosis, en la que los vasos sanguíneos se adhieren, juntan o
conectan rápida y eficientemente, bajo condiciones quirúrgicas sin
el uso de suturas o grapas. La presente invención es útil como
procedimiento para tratar heridas primarias o heridas que requieren
intervención inmediata, tales como, heridas por trauma, en las que
las composiciones de la presente invención se usan para cerrar
temporalmente la herida para minimizar la pérdida de fluidos debida
a la evaporación, y para mitigar la
infección.
infección.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento para adherir, juntar,
conectar, o fijar tejido a una superficie sin tejido, tal como un
dispositivo médico. Los ejemplos de los tipos de usos cubiertos por
este procedimiento de uso incluyen, pero no se limitan a los
siguientes. La presente invención es útil como procedimiento para
implantar o asegurar válvulas venosas, sustituir válvulas de
corazón, o stents en su localización deseada.
Los usos anteriormente mencionados son posibles
debido a que las composiciones de la presente invención permanecen
en un estado controlable durante un período de tiempo de más de 1
segundo tras ser desplegadas desde un dispositivo de
administración. Esta propiedad permite al médico maniobrar
incrementalmente el despliegue de la composición en su localización
más ideal, incluso cuando la composición se ha desplegado
parcialmente de manera distal al dispositivo de despliegue.
Por ejemplo, las composiciones de la presente
invención tienen cohesión adecuada para mantener su continuidad una
vez están fuera del dispositivo de despliegue. Sin la cohesión
adecuada, la composición podría romperse en agregados más pequeños
que se dispersarían en el flujo sanguíneo.
Por ejemplo, las composiciones de la presente
invención tienen propiedades de adhesión apropiadas de tal manera
que, cuando se desea una composición desplegada, se adhiere en la
localización inmediata en la que se despliega de tal manera que se
coloca el monómero cuando se desea.
Las composiciones de la presente invención
tienen una velocidad de polimerización, de tal manera, que el médico
puede efectuar la cantidad deseada de penetración de la composición
en un tipo concreto de espacio. Una composición que polimeriza
demasiado rápidamente vería obstaculizada la penetración, a la
inversa, una composición que polimeriza demasiado lentamente haría
difícil colocar de manera precisa el agregado del monómero
resultante de la composición polimerizada.
Otra forma de realización de la presente
invención describe un procedimiento para crear de manera selectiva
un bloqueo embólico en el lumen de un vaso sanguíneo, canal, fístula
u otra vía de paso corporal similar.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento para tratar la malformación
arteriovenosa (AVM).
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "adhesión" o "adhesivo" significan la
característica o tendencia de un material a ser atraído a la
superficie de un segundo material. La adhesión se produce como
resultado de las interacciones entre dos materiales. Dependiendo de
las características del segundo material en relación con el primer
material, la adhesión puede producirse o no. Para un material único,
por ejemplo, la composición de la presente invención, la presencia
de adhesión se demuestra por un material que se pega a la pared de
un lumen de vaso sanguíneo, es decir, existe adhesión entre el
material y la pared del lumen. De manera inversa, la ausencia de
adhesión se demuestra por el mismo material en el que una punta de
microcatéter usada para depositar el material puede retirarse del
material, es decir, existe poca adhesión entre el material y la
punta del microcatéter.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono de uno a
dieciséis átomos de carbono, en la que los átomos de carbono pueden
ser lineales o ramificados.
Tal como se usa en el presente documento el
término "ambiente no iónico" se refiere a un ambiente que está
desprovisto de iones cargados, o en el que los iones cargados se
complejan con otras moléculas que neutralizan de manera efectiva su
carga. Por ejemplo, una solución de agua y un azúcar, tal como,
dextrosa, y sangre, es un ambiente no iónico.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de carbono
de uno a ocho átomos de carbono, en la que los átomos de carbono
pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de restos de
alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo,
n-butilo, isobutilo, pentilo, n-hexilo,
2-hexilo, n-heptilo,
2-heptilo, n-octilo y
2-octilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo ramificado" se refiere a una cadena de carbono
de uno a dieciséis átomos de carbono en la que la cadena de carbono
contiene al menos un átomo de carbono sustituido de manera
secundaria o terciaria.
Tal como se usa en el presente documento el
término "alquilo inferior ramificado" se refiere a una cadena
de carbono de uno a ocho átomos de carbono en la que la cadena de
carbono contiene al menos un átomo de carbono sustituido de manera
secundaria o terciaria, por ejemplo, 2-hexilo,
isobutilo, 2-heptilo y 2-octilo.
Tal como se usan en el presente documento los
términos "cohesión" o "cohesivo" significan la
característica o tendencia de un material a pegarse entre sí. Por
ejemplo, esta característica se demuestra por un material o
composición que permanece intacto como una masa única cuando se
introduce en un fluido estacionario, o una corriente de fluido en
movimiento, tal como, sangre. La ausencia de integridad cohesiva da
como resultado que la composición se desmenuce en subunidades
múltiples más pequeñas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "agente embólico" se refiere a una composición que se
produce de manera no natural introducida en una cavidad corporal del
lumen de un vaso sanguíneo, canal, fístula u otra vía de paso
corporal similar; con el objetivo de formar un bloqueo embólico.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "bloqueo embólico" u "obstrucción embólica" u
oclusión se refiere al resultado final de la administración de una
composición útil como agente embólico. El bloqueo embólico
resultante bloquea mecánicamente, total o parcialmente, el lumen de
un vaso sanguíneo, canal, fístula u otra vía de paso corporal
similar; o forma de manera similar una oclusión en el interior de
una cavidad, tal como un
aneurisma.
aneurisma.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "monómero de alquil cianoacrilato" se refiere a la
entidad química de estructura general
B_{2}C=C(CN)-C(O)O-R,
en la que R es un resto alquilo de uno a dieciséis átomos de
carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene las
características físicas de ser capaz de formar el correspondiente
alquil cianoacrilato.
Tal como se usa en el presente documento,
término "polímero de alquil cianoacrilato" significa un
oligómero o polímero resultante de la polimerización de un monómero
de alquil cianoacrilato.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "ácido graso esterificado con alquilo" significa un
ácido graso derivatizado para formar un grupo de éster funcional
con un resto alquilo, tal como miristato de etilo. Estos compuestos
se forman con un resto alquilo, tal como, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo; y ácidos carboxílicos
con cadenas secundarias de alquilo que oscilan entre 1 átomo de
carbono, es decir, ácido acético, hasta e incluyendo 17 átomos de
carbono de longitud, tales como los ácidos propiónico, butírico,
isobutírico, valérico, isovalérico, piválico, láurico, mirístico,
palmítico y esteárico.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "agente opacificante" es un compuesto o composición que
absorbe o desvía de forma selectiva la radiación, haciendo que el
material sea visible bajo los rayos x, o cualquier técnica de
diagnóstico por imagen similar. Normalmente dichos agentes incluyen,
aceites yodados, y aceites bromados, así como composiciones
comercialmente disponibles, tales como Pantopaque, Lipiodol y
Ethiodol®. Estas composiciones comercialmente disponibles actúan
como agentes opacificantes, y también diluyen la cantidad de
monómero líquido disminuyendo por tanto la velocidad de
polimerización. De manera adicional algunos metales, tales como,
oro, platino, tántalo, titanio, tungsteno y sulfato de bario y
similares, tienen propiedades que les permiten actuar como agentes
opacificantes.
Tal como se usa en el presente documento el
término "polimerización" se refiere a un proceso químico en el
que unidades idénticas de monómeros reaccionan químicamente para
formar agregados más grandes de dichas unidades monoméricas como
oligómeros o polímeros.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "retardante de la polimerización" significa un agente
que puede detener o disminuir la velocidad de polimerización. Los
ejemplos de dichos agentes son ácido fosfórico puro, y ácido
fosfórico al 85%. Algunos agentes opacificantes, tales como
Pantopaque, Lipiodol y Ethiodol® pueden funcionar también como
retardantes de la polimerización diluyendo la cantidad de monómero
líquido y disminuyendo por tanto la velocidad de
polimerización.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "un espacio" se refiere a un volumen o cavidad sin
rellenar en una masa, tal como, el lumen de un vaso sanguíneo, el
saco de un aneurisma; un espacio creado por un dispositivo externo
colocado transitoriamente, tal como, un catéter o dispositivo
similar; un espacio creado mediante un procedimiento, tal como, una
excisión o procedimiento similar; un espacio creado mediante la
implantación de un objeto, tal como, un stent o dispositivo
similar; o un espacio creado por la composición.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "estabilidad" se refiere a la capacidad de un
componente monómero para resistir la degradación o polimerización
tras la preparación, pero antes del uso.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "agente inhibidor" se refiere a un agente que
estabiliza una composición monomérica inhibiendo la polimerización.
Dentro del contexto de la invención actual, este término se refiere
a los agentes que estabilizan e inhiben la polimerización mediante
diversos mecanismos. Alterando las cantidades de uno o más agentes
inhibidores puede controlarse la velocidad de polimerización. Los
agentes inhibidores tienen diferentes modos de actividad, por
ejemplo, la hidroquinona actúa principalmente para inhibir
radicales libres de alta energía; p-metoxifenol actúa
principalmente para inhibir radicales libres de baja energía; y el
ácido fosfórico influencia la velocidad de la polimerización
aniónica.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "Neuracril M" se refiere a la composición que comprende
un componente monómero ("M1") comprendido por
2-hexil cianoacrilato, hidroquinona,
p-metoxifenol y ácido fosfórico, y un segundo componente
("M2") comprendido por un monómero de 2-hexil
cianoacrilato, miristato de etilo y oro. Tal como se ha señalado
anteriormente, el término "M1" se refiere al componente
monómero de Neuracril M, y el término "M2" se refiere al
segundo componente de Neuracril M.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "dispositivo de despliegue" se refiere a un dispositivo
usado para desplegar composiciones, tales como las de la presente
invención. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen pero no se
limitan a los siguientes. Los dispositivos médicos comercializados
por Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irving, California 92618,
tales como, el Micro Catéter Rebar^{TM} Sistema de Balón de
Oclusión Equinox^{TM} y los alambres de guía SilverSpeed, que se
usan en conjunción para tratar dolencias tales como aquellas
comprendidas dentro de la presente invención. Los dispositivos
descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.882.334
"Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon
Positioning", incorporada en el presente documento por
referencia, dirigida a un ensamblaje de catéter para dosificar
composiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2-hexil
cianoacetato se representa como sigue, y también como Fórmula 3 en
los Esquemas A y B.
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El compuesto 2-hexil
cianoacrilato se representa como sigue, y también como Fórmula 5 en
el Esquema B.
La presente invención es una composición formada
por unidades monoméricas de alquil cianoacrilato, tales como,
n-butilo, isobutilo, y 2-hexil
cianoacrilato con al menos un agente inhibidor, tal como
hidroquinona, p-metoxifenol y ácido fosfórico. La
composición polimeriza cuando entra en contacto con un ambiente no
iónico, tal como, sangre o tejido. La composición polimerizada
tiene características que hacen a ésta particularmente muy adecuada
como agente embólico. La composición de la presente invención posee
las siguientes propiedades, que son deseables en un agente de
embolización.
- 1)
- Se puede preparar y mantener la composición como un componente monomérico y un segundo componente hasta que se necesite.
- 2)
- La composición tiene la capacidad de cambiar de manera fiable y predecible de un estado líquido a un estado sólido, lo que es esencial para su introducción y colocación controlada en el lumen del vaso, canal, fístula u otra vía de paso similar.
- 3)
- La composición tiene viscosidad baja, lo que es esencial para su administración mediante jeringas y microcatéteres u otros dispositivos similares.
- 4)
- La composición tiene características cohesivas tales que cuando se administra la composición en un ambiente fluido no iónico, tal como sangre, la composición forma una estructura agregada única.
- 5)
- La composición tiene características adhesivas tales como que se liga al lumen del vaso, canal, fístula u otra vía de paso corporal similar, pero no hasta el grado en el que el dispositivo que deposita la composición llegue a fijarse a ésta antes de que el médico pueda retirarlo.
- 6)
- La composición produce una suave inflamación del tejido, suficiente para producir escarificaciones, pero no tan grave como para producir formación de pus. La formación de escarificaciones es necesaria para mantener la funcionalidad del bloqueo embólico después que se biodegrada la composición, o se elimina de otra manera desde el lumen.
- 7)
- La composición es suficientemente estable a la biodegradación para permitir que se produzca la escarificación.
- 8)
- La composición es radioopaca. Aunque no es necesario para su función como agente embólico, la radioopacidad permite que se observe el bloqueo embólico con rayos-X u otras de dichas técnicas de diagnóstico por imagen.
- 9)
- La velocidad del calor liberado durante la polimerización de la composición es lo suficientemente baja, de tal manera que el calor no afecta de manera adversa a los tejidos circundantes que pueden ser sensibles al calor, tales como el tejido cerebral.
- 10)
- La composición y sus productos de biodegradación son suficientemente no histotóxicos y no citotóxicos de tal manera que su presencia es bien tolerada en el cuerpo.
La composición de la presente invención se usa
mediante la combinación del componente monómero y el segundo
componente. Tras la mezcla de los componentes, se administra la
invención en el lumen de un vaso sanguíneo, canal, fístula u otra
vía de paso corporal similar. Las características de la presente
invención permiten la colocación precisa en el lumen. El contacto
con un ambiente no iónico, tal como sangre, o tejido, produce que
la composición polimerice. El tamaño del bloqueo embólico resultante
formado se determina mediante la cantidad de composición
administrada.
Se pueden modificar las características de la
composición de la invención para un objetivo o ambiente específicos
para los cuales se pretende que se utilice el agente embólico. Por
ejemplo, los cambios en la longitud y la configuración isomérica de
las cadenas secundarias de alquilo pueden alterar la fragilidad de
los monómeros de cianoacrilato polimerizado. Las cadenas de alquilo
que dan como resultado la formación de agregados más pequeños
tienden a ser menos quebradizas, mientras que los agregados más
grandes tienden a ser menos flexibles. De manera adicional,
mediante la combinación de los monómeros con diferentes cadenas
secundarias de alquilo se pueden modificar las características del
polímero resultante hasta la que es óptima para una aplicación
deseada.
Los cianoacrilatos generan calor a medida que
cambian de la forma monomérica a la polimérica. Si la cantidad y
velocidad del calor liberado es excesiva puede tener un efecto
perjudicial sobre el tejido vivo próximo al vaso. El control de la
cantidad y velocidad a la cual se libera el calor durante la
polimerización es crítico para la utilidad de la composición.
El componente monómero de la presente invención
se prepara formando el éster precursor deseado a partir del
correspondiente alcohol de alquilo y ácido cianoacético, lo que da
como resultado el cianoacetato de alquilo deseado tal como se
representa en el Esquema A. Los materiales de partida para esta
reacción están comercialmente disponibles, por ejemplo, de la
Aldrich Chemical Company, sigma Chemical Company o Fluka Chemical
Company, o se pueden preparar siguiendo los procedimientos
conocidos por aquellas personas normalmente expertas en la
técnica.
Esquema
A
El compuesto de Fórmula 2 puede ser cualquier
alcohol de alquilo, en el que R está comprendido entre uno y
dieciséis carbonos, entre los que se incluyen pero no se limitan a
los alcoholes basados en grupos alquilo, tales como, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, heptilo, octilo, nonilo,
deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca y hexadeca, en
el que los restos precedentes son lineales (por ejemplo,
n-propilo, n-butilo, n-pentilo) o diversamente
ramificados, tales como sec-butilo,
iso-butilo, terc-butilo, iso-propilo,
2-butilo, 2-pentilo,
2-hexilo, 2-heptilo,
2-octilo y similares. Los alcoholes particularmente
ventajosos son aquellos descritos en la Patente de los Estados
Unidos 3.728.375 titulada "Cyanoacrilate Adhesive
Compositions", que se incorpora por tanto por referencia.
Especialmente preferidos son los alcoholes de n-butilo,
iso-butilo y 2-hexilo.
Se combina aproximadamente 1 equivalente molar
de los compuestos de Fórmula 1 y Fórmula 2 en un solvente tipo
tolueno y aproximadamente 100 ml/equivalentes molares. Se añadió a
esta mezcla una cantidad catalítica (aproximadamente 1,0 x
10^{-4} equivalentes molares) de ácido p-toluensulfónico.
Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo. La preparación
idealmente da como resultado el cianoacetato de alquilo deseado en
un nivel de pureza de aproximadamente un 95%. Una persona
normalmente experta en la técnica puede modificar fácilmente las
condiciones experimentales sin desviarse de la presente invención.
Aspectos tales como la selección del solvente, el tiempo de
reacción, la temperatura y la elección de los reactivos están bien
dentro de las capacidades de una persona normalmente experta en la
técnica. Si es necesario, se puede purificar el material de manera
adicional usando destilaciones múltiples y técnicas de purificación
y procedimientos conocidos por aquellas personas normalmente
expertas en la técnica, tales como la extracción con agua,
destilación a vacío, cromatografía en columna, y similares.
El componente monómero de alquil cianoacrilato
deseado de la presente invención se sintetiza a partir del
cianoacetato de alquilo haciendo reaccionar éste en una reacción de
tipo Knöevengel tal como se representa en el Esquema B.
Esquema
B
Aproximadamente 1 equivalente molar de
formaldehído (Fórmula 4), que se prepara a partir de
paraformaldehído, y piperidina (a aproximadamente 0,33
ml/equivalente molar) se combinaron en un solvente, tal como metanol
(a 166 ml aproximadamente/equivalente molar). A esta mezcla se
añadió, gota a gota, aproximadamente 1 equivalente molar del
cianoacetato de alquilo anteriormente preparado (Fórmula 3). La
mezcla de reacción se mantuvo a reflujo con agitación, dando como
resultado el polímero de alquil cianoacrilato deseado (Fórmula 5).
La mezcla de reacción se procesó de manera adicional con
aproximadamente 0,2 a 0,7 equivalentes molares, de manera preferible
0,2 a 0,6 equivalentes molares de pentóxido de fósforo, dando como
resultado el alquil cianoacrilato deseado. Debe tenerse cuidado
durante las etapas de purificación para evitar que polimerice el
compuesto de Fórmula 5. En este punto, el sistema se trata con
cantidades traza de dióxido de azufre, y los matraces receptores se
tratan con hidroquinona y ácido fosfórico al 85%. Tras la
purificación inicial, el alquil cianoacrilato deseado se purifica
de manera adicional usando destilaciones múltiples, u otras técnicas
de purificación conocidas por aquellas personas normalmente
expertas en la técnica, tales como, destilación a vacío, columna de
destilación de banda rotatoria, y similares.
El componente monómero de la presente invención
comprende al menos un alquil cianoacrilato y al menos un agente
inhibidor. Los inhibidores típicos apropiados para los
cianoacrilatos son, por ejemplo, hidroquinona, p-metoxifenol,
ácido fosfórico puro, y ácidos alquil carboxílicos, en los que el
resto alquilo oscila entre 1 átomo de carbono, por ejemplo, ácido
acético, hasta 15 y 17 átomos de carbono de longitud, es decir,
ácidos palmítico y esteárico, de manera respectiva; y ácido
fosfórico en soluciones de porcentaje variable. De manera
preferible, se usan hidroquinona, p-metoxifenol, y ácido
fosfórico, de manera individual o en combinación.
Diferentes inhibidores tienen diferentes
características físicas, y funcionan por tanto para alterar las
propiedades finales de la composición. Por ejemplo, la hidroquinona
es principalmente un inhibidor para los radicales libres de alta
energía, y el ácido fosfórico actúa para controlar o inhibir la
polimerización aniónica y la velocidad de dicha polimerización.
La cantidad de inhibidores usada se mide en
términos de partes por millón de alquil cianoacrilato. Por ejemplo,
para el 2-hexil cianoacrilato, la hidroquinona está
en el intervalo de aproximadamente 50 a 150 partes por millón
(PPM), p-metoxifenol en el intervalo de aproximadamente 50 a
150 PPM, y el ácido fosfórico está en el intervalo de
aproximadamente 125 a 375 PPM, de manera más preferida, la
hidroquinona está en el intervalo de aproximadamente 75 a 125 PPM,
p-metoxifenol en el intervalo de aproximadamente 75 a 125
PPM, y el ácido fosfórico en el intervalo de aproximadamente 187,5
a 312,5 PPM, y lo más preferido, la hidroquinona está en el
intervalo de aproximadamente 95 a 105 PPM, p-metoxifenol en
el intervalo de aproximadamente 95 a 105 PPM, y ácido fósfórico en
el intervalo de aproximadamente 200 a 330 PPM.
El segundo componente funciona como agente
opacificante y retardante de la polimerización. En este punto, el
segundo componente puede ser un aceite yodado, tal como Ethiodol®, o
un aceite bromado. Normalmente el aceite yodado se mezcla en algún
porcentaje del volumen total de la composición final. El porcentaje
de solución de aceite yodado usado influenciará la velocidad de
polimerización y la opacidad de la composición. Los intervalos
generalmente ventajosos están entre aproximadamente un 17% a un 66%,
de manera preferible aproximadamente un 33%.
De manera alternativa, el segundo componente
puede ser una composición que comprende un material opacificante,
tal como oro, platino, tántalo, titanio, tungsteno y sulfato de
bario y similares; un material polimérico de alquil cianoacrilato,
y un ácido graso esterificado con alquilo, en el que los ácidos
grasos tienen 3, por ejemplo, butirato de alquilo, hasta 17
carbonos, por ejemplo, estearato de alquilo, se prefieren, laurato
de alquilo, miristato de alquilo, palmitato de alquilo, y estearato
de alquilo, lo más preferido es miristato de alquilo, y lo más
especialmente preferido es miristato de etilo.
Se usa el material opacificante en forma de
polvo fino, normalmente, con partículas individuales de tamaño no
mayor de aproximadamente 7 \mum de diámetro, de manera preferible
aproximadamente 5 \mum, lo más preferido aproximadamente 2 \mum
y lo más especialmente preferido es 1 \mum o más pequeño.
La cantidad de material opacificante usado en
relación con el polímero de alquil cianoacrilato variará de acuerdo
con los materiales específicos. Los factores que influencian la
determinación de la relación incluyen la cantidad y el tamaño de
las partículas que se están recubriendo por el polímero de alquil
cianoacrilato. Por ejemplo, para 2-hexil
cianoacrilato y oro, se usan 2 g de 2-hexil
cianoacrilato por 100 g de oro en polvo (tamaño de partícula de
aproximadamente 5 \pm 2 \mum) que se recubren. Las cantidades
varían de acuerdo con el material opacificante que está siendo
recubierto por el alquil cianoacrilato. El alquil cianoacrilato y
el material opacificante se mezclan mecánicamente procesando el
alquil cianoacrilato en masas particuladas pequeñas, y mezclándolo
con el material opacificante finamente pulverizado. El material
recubierto de polímero de alquil cianoacrilato se almacena en un
ácido graso esterificado, que actúa como medio en el que el material
recubierto de polímero de alquil cianoacrilato mantiene antes de
usar, y como medio, que cuando se pone en contacto con el
componente monómero no interferirá con la polimerización de la
composición. Los contenedores de almacenamiento sin sellar, de
manera preferible botellas y tapones apropiadamente esterilizados o
similares, con la suspensión de polímero de cianoacrilato, se
tratan a continuación con óxido de etileno, o de manera alternativa
con ceteno. Este tratamiento debería producirse no más tarde de
aproximadamente 48 horas después de la finalización del
procedimiento de recubrimiento, de manera preferible dentro de las
24 horas. El procedimiento de tratamiento proporciona
esterilización y estabilización del material recubierto con polímero
de alquil cianoacrilato, y sigue los procedimiento habituales para
el uso de óxido de etileno, es decir, el posicionamiento de los
contenedores de tal manera que están ampliamente expuestos gas
durante un período de tiempo suficiente.
Se pueden modificar las características de la
composición de la invención para una aplicación o entorno específico
en el que se pretende utilizar la composición. Por ejemplo, los
cambios en la longitud y la configuración isomérica de las cadenas
de alquilo pueden alterar la fragilidad de un polímero formado a
partir de un monómero de cianoacrilato. Las cadenas de alquilo que
dan como resultado la formación de agregados más pequeños tienden a
ser menos quebradizas, mientras que los agregados más grandes
tienden a ser menos flexibles. Otro procedimiento de modificar las
características de un polímero es usar una composición que comprende
dos o más tipos de monómeros alquil cianoacrilato en combinación
con los inhibidores apropiados.
Por ejemplo, una composición comprendida por un
componente monómero comprendido por 2-hexil
cianoacrilato, hidroquinona, p-metoxifenol y ácido
fosfórico; y un segundo componente comprendido por polímero de
2-hexil cianoacrilato, oro, y miristato de etilo da
como resultado el Polímero M.
En la Tabla A se muestra un estudio cualitativo
del Polímero M. Las características físicas descritas se reconocen
fácilmente por aquellas personas normalmente expertas en la técnica,
siendo relevantes en las aplicaciones para las que se usan los
polímeros.
El Polímero M tiene excelentes propiedades de
cohesión. Cuando se introduce en un fluido estacionario, o una
corriente de fluido en movimiento, tal como, el lumen de un vaso
sanguíneo u otra vía de paso similar, la composición tiende a
pegarse entre sí permaneciendo intacta como una masa o agregado
único. Esto permite a la composición desplegarse o situarse
discretamente en la localización deseada sin el peligro de tener
porciones de la composición desprendiéndose y depositándose en
sitios no deseados. El Polímero M tiene unas propiedades de
viscosidad que permiten la inyección de la composición líquida en un
lumen de un vaso sanguíneo, canal, fístula o vía de paso en el
cuerpo sin usar presión excesiva.
Con estas propiedades el Polímero M es
idealmente adecuado para aplicaciones en las que la composición debe
penetrar de manera adicional en el ambiente no iónico antes de
llegar al punto de colocación final. Un uso preferido es el
tratamiento de las malformaciones arteriovenosas, conocidas también
como "AVM". El Polímero M es también idealmente adecuado para
el tratamiento de fístulas urinarias de tipo más grande, esto es
debido a que el tratamiento preferido requiere una penetración
mayor en el espacio de la cavidad por la composición líquida. Las
aplicaciones adicionales adecuadas para el Polímero M crean una
oclusión tubal, y adhesiones quirúrgicas. Por ejemplo, se aplica
una composición de la presente invención al tejido peritoneal bruto
para evitar que el tejido se adhiera entre sí o a otro tejido.
La composición de la presente invención se
administra con cualquier tipo de aguja comercialmente disponible,
dispositivos de catéter, o dispositivos de colocación estereotáxica,
de manera preferible en conjunción con tecnología de diagnóstico
por imagen que proporciona el médico una guía de la colocación de la
composición. Dichos dispositivos y procedimientos se conocen
fácilmente por aquellas personas normalmente expertas en la
técnica. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos 5.925.683
"Liquid Embolic Agents", incorporada en el presente documento
por referencia, se describe un procedimiento para introducir
agentes/soluciones embólicas líquidas en el cuerpo humano para
formar masas precipitadas de oclusión embólica, y también cómo se
usa este procedimiento para tratar tumores hepáticos usando el
embolismo de la vena porta. En la Patente de los Estados Unidos
5.702.361 "Method for Embolizing Blood Vessels", incorporado en
el presente documento por referencia, se describe un procedimiento
para embolizar un emplazamiento vascular en un vaso sanguíneo de un
paciente que comprende introducir, mediante un catéter, en el
emplazamiento vascular que se va a embolizar un agente no
particulado o una pluralidad de dichos agentes, y dosificar,
mediante un catéter, a dicho emplazamiento vascular una composición
de polímero que comprende un polímero biocompatible, un solvente
biocompatible y un agente de contraste, en el que la dosificación
se lleva a cabo bajo condiciones en las que el precipitado del
polímero se forma in situ en el emplazamiento vascular, dando como
resultado la embolización del vaso sanguíneo, y en el que el agente
no particulado se encapsula dentro del precipitado. Los dispositivos
adicionales aplicables a la presente invención son aquellos
descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.882.334
"Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon
Positioning", incorporado en el presente documento por
referencia, dirigido a un ensamblaje de catéter para dosificar
composiciones. De manera adicional, Micro Therapeutics, Inc., 2
Goodyear, Irvine, California 92618, comercializa dispositivos
médicos, tales como el Micro catéter Rebar^{TM}, el Sistema de
Balón de Oclusión Equinox^{TM}, y los alambres guía
SilverSpeed^{TM}, que se aprueban por la U. S. Food and Drug
Administration para uso en el tratamiento de dolencias tales como
aquellas comprendidas dentro de la presente invención.
Se pueden usar ventajosamente las composiciones
de la presente invención en conjunción con cualquier procedimiento
de embolización que emplee un agente embolizante, agente ocluyente,
o que dicha composición cree un bloqueo embólico, u oclusión.
Las composiciones de la presente invención se
usan con ventaja concreta en conjunción con dispositivos
estereotáxicos comercialmente disponibles que facilitan la
deposición precisa de la composición, tales como, para formar una
oclusión en el interior de una cavidad que se va a rellenar, o para
formar una oclusión en un vaso sanguíneo que es la fuente del
suministro de sangre de un tumor.
La presente invención es útil para rellenar,
ocluir, rellenar parcialmente u ocluir parcialmente un volumen o
espacio sin rellenar en una masa ("un espacio"). En concreto,
la composición es útil para rellenar un espacio existente, por
ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo, o el saco de un aneurisma,
un espacio creado por un dispositivo externo colocado
transitoriamente, por ejemplo, un catéter o dispositivo similar, un
espacio creado mediante un procedimiento, por ejemplo, una excisión
o procedimiento similar o la implantación de un objeto, por
ejemplo, un stent o dispositivo similar, o un espacio creado por la
composición; la composición también es útil para adherir tejido a
tejido, o adherir tejido a un dispositivo. La composición tiene la
propiedad de polimerizar cuando entra en contacto con un ambiente
no iónico, o cuando se despliega in situ en un espacio existente,
por ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo, o el saco de un
aneurisma, un espacio creado por un dispositivo externo creado
transitoriamente, por ejemplo, un catéter o dispositivo similar, un
espacio creado mediante un procedimiento, por ejemplo, una excisión
o procedimiento similar o la implantación de un objeto, por
ejemplo, un stent o dispositivo similar, o un espacio creado por la
composición.
La presente invención es útil como agente
embólico que crea de manera selectiva una obstrucción embólica en
el lumen de un vaso sanguíneo, canal, fístula u otra vía de paso
corporal similar.
Se puede preparar y mantener la presente
invención como un componente monomérico y un segundo componente
hasta que se necesite. Tiene la capacidad de cambiar de manera
fiable y predecible desde un estado líquido a un estado sólido, lo
que es esencial para su introducción y colocación controlada en el
lumen del vaso, canal, fístula u otra vía de paso corporal similar.
La presente invención tiene una baja viscosidad, lo que es esencial
para su administración mediante jeringas y microcatéteres, u otro
dispositivo similar.
Las características cohesivas de la invención
son tales que cuando la composición se administra en un ambiente
fluido no iónico, tal como la sangre, la composición forma una única
estructura agregada. Adicionalmente, las características adhesivas
son tales que la composición se pega al lumen del vaso, conducto,
fístula u otra vía de paso corporal similar pero no hasta el grado
en el que el dispositivo que deposita la composición llegue a fijar
ésta antes de que el médico pueda retirarla.
La presente invención produce una inflamación
suave del tejido, suficiente par producir la escarificación, pero
no tan grave como para producir la formación de pus. La formación de
la escarificación es deseable ya que el tejido escarificado es
necesario para mantener la funcionalidad del bloqueo embólico
después que se biodegrada la composición, o se ha eliminado de otra
manera del lumen. La composición es suficientemente estable a la
biodegradación para permitir que se produzca el escarificado.
La presente invención es radioopaca. Aunque esta
característica no es necesaria para su función como agente
embólico, la radioopacidad permite que se observe el bloqueo
embólico con rayos x u otra de dichas técnicas de diagnóstico por
imagen.
La velocidad de liberación de calor durante la
polimerización de la presente invención es suficientemente baja de
tal manera que el calor no afecta adversamente los tejidos de
alrededor que pueden ser sensibles al calor, tales como el tejido
cerebral.
La presente invención y sus productos de
biodegradación son suficientemente no histotóxicos y no citotóxicos,
de tal manera que su presencia es bien tolerada en el cuerpo.
La composición de la presente invención es útil
para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir parcialmente
un volumen o espacio sin rellenar en una masa ("un
espacio").
La presente invención describe un procedimiento
para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir parcialmente
un volumen o espacio sin rellenar en una masa. Los tipos de
volúmenes o espacios sin rellenar dentro del alcance de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a los siguientes
ejemplos.
Por ejemplo, la presente invención se usa como
un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u
ocluir parcialmente un espacio existente, tal como un lumen de una
vía de paso en el cuerpo, por ejemplo, un vaso sanguíneo, un canal,
un aneurisma, o una fístula. Los ejemplos de los tipos de
tratamiento cubiertos por este procedimiento de uso, incluyen pero
no se limitan a los siguientes. La presente invención es útil como
procedimiento para tratar malformaciones arteriovenosas (AVM), en el
que el(los) vaso(s) que alimenta(n) la AVM se
ocluyen por tanto cortando el suministro de sangre a la AVM. La
presente invención es útil como procedimiento para extirpar tejido
enfermo o no deseado cortando el suministro de sangre al tejido. En
concreto, la presente invención es útil como procedimiento para
tratar un tumor que tiene un suministro discreto de sangre, en el
que el(los) vaso(s) sanguíneo(s) que alimentan
el tumor se ocluyen por tanto cortando el suministro de sangre al
tumor, dando como resultado una disminución del crecimiento o la
muerte del tumor. La presente invención es útil como procedimiento
para evitar o mitigar el desarrollo de un aneurisma creando una
oclusión parcial en una localización en el vaso sanguíneo
seleccionado para modificar la dinámica del fluido en el interior
del vaso, para mitigar la formación o desarrollo de un aneurisma. La
presente invención es útil como procedimiento no quirúrgico para
tratar leiomiomas uterinos sintomáticos embolizando/ocluyendo la
arteria uterina. Se ha informado de este procedimiento usando una
composición no de alquil cianoacrilato en el Journal of Vascular
and Interventional Radiology, 10:891-894,
Julio-Agosto de 1999. La presente invención es útil
como procedimiento para esterilizar una hembra de mamífero ocluyendo
las trompas de Falopio, evitando por tanto el paso de los óvulos de
los ovarios al útero. Se describe el uso de un agente de oclusión
para esterilizar una hembra de mamífero en la Patente de los
Estados Unidos Nº 5.989.580 "Method of Sterilizing Female
Mammals", incorporado en el presente documento por referencia.
Se pueden aplicar ventajosamente los procedimientos descritos en
esta patente usando las composiciones de la presente invención, y
que están comprendidas dentro del alcance de la presente
invención.
La presente invención es un agente embólico que
proporciona un procedimiento para crear y colocar de manera
selectiva una obstrucción embólica que bloquea, total o
parcialmente, el lunes de un vaso sanguíneo, canal, fístula u otra
vía de paso corporal. En concreto, la invención actual es
particularmente útil en el bloqueo, total o parcial, o en la
desviación del flujo del vaso a través del lumen.
Se puede usar ventajosamente la presente
invención para bloquear el flujo de sangre en algunos tejidos o
zonas. Se puede usar, por ejemplo, la presente invención para
tratar la malformación arteriovenosa (AVM). Una AVM es una serie de
vasos anormales que no son ni arterias ni venas. Estos vasos se
empaquetan estrechamente entre sí para formar el nido de la AVM. El
flujo de sangre en el nido de la AVM se realiza a través de vasos
delgados, alargados y tortuosos y cambia de vía a los vasos
drenantes debido a que el nido no contiene arteriolas o capilares
que proporcionen elevada resistencia. Los síntomas clínicos
experimentados debido a las AVM son sangrado, redirección de la
sangre a partir de estructuras normales cercanas, o ataques. El
problema clínico principal asociado con la AVM cerebral es el
potencial de la hemorragia letal. La norma actual de cuidado para
tratar las AVM es la eliminación quirúrgica, la radiación de alta
energía o la embolización con dispositivos concretos.
De manera adicional, se puede usar la presente
invención para tratar el cáncer, desviando o bloqueando el flujo de
sangre a los tumores, la presente invención es particularmente útil
para tratar tumores en zonas que no son fácilmente accesibles a la
intervención quirúrgica, por ejemplo, los tumores cerebrales.
Otros usos ventajosos de la presente invención
son para el cierre aortopulmonar; el tratamiento del pseudoaneurisma
arterial; la oclusión vascular de la arteria hepática y para la
oclusión vascular temporal durante la coadministración de fármacos
citotóxicos; el tratamiento de otros tipos de vasos, por ejemplo, se
puede usar la composición para crear oclusiones tubales, oclusiones
de las trompas de Falopio, oclusiones de los vasos deferentes, y
oclusiones
urinarias.
urinarias.
La presente invención proporciona un
procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un espacio creado por un dispositivo externo colocado
transitoriamente, tal como, un balón de catéter. Los ejemplos de
los tipos de tratamiento cubiertos por este procedimiento de uso
incluyen, pero no se limitan a los siguientes. La presente
invención es útil como procedimiento para tratar un aneurisma
rellenando el espacio en el interior del aneurisma con una
composición de la presente invención, en la que la composición
polimeriza en el espacio en el interior del aneurisma, evitando por
tanto la ruptura del aneurisma. Puede efectuarse este tratamiento
usando la presente invención con cualquier número de catéteres,
catéteres enrollados, alambres de catéter, o balones de catéter
comercialmente disponibles. Los ejemplos de dichos dispositivos
están comercialmente disponibles a partir de las fuentes. Por
ejemplo, Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California
92618, comercializa una línea de dispositivos médicos, tales como,
el Micro Catéter Rebar^{TM}, el Sistema de Balón de Oclusión
Equinox^{TM}, y los alambres guía SilverSpeed^{TM}. De manera
similar, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.882.334
"Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon
Positioning" asignada a Target Therapeutics, Inc., e incorporada
en el presente documento por referencia, se dirige a un ensamblaje
de catéter para dosificar composiciones, tales como, las de la
presente invención.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un espacio creado o resultante de un procedimiento, tal
como la excisión de tejido, o la insuflación. Los ejemplos de los
tipos de tratamientos cubiertos por este procedimiento de uso
incluyen, pero no se limitan a los siguientes. La presente
invención es útil como procedimiento para tratar pérdidas de
capilares tras un procedimiento de excisión.
La presente invención proporciona de manera
adicional un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar
parcialmente u ocluir parcialmente un espacio creado por la
colocación o implantación de un objeto, tal como, un dispositivo
médico. Los ejemplos de los tipos de usos cubiertos por este
procedimiento de uso incluyen, pero no se limitan a los siguientes.
La presente invención es útil como procedimiento para restaurar la
dinámica normal de fluido en los bordes periféricos de un stent
vascular rellenando los espacios muertos entre el stent y la pared
del lumen creado por la implantación del stent.
Otro uso ventajoso adicional es el control y
suavizado del flujo sanguíneo alrededor de los stents. Una
complicación principal procedente de la angioplasta de balón y el
uso de stents es la interrupción del flujo uniforme del paso de
sangre alrededor del stent, que puede conducir a la formación de
coágulos de sangre y sus complicaciones asociadas. Se puede usar la
composición de la presente invención para modificar y hacer
regulares las estelas de sangre a través y adyacentes al stent para
mitigar o aliviar la causa de la turbulencia, y de los estados que
producen dicha turbulencia.
La presente invención proporciona de manera
adicional un procedimiento para rellenar, ocluir, rellenar
parcialmente u ocluir parcialmente un espacio creado por la propia
composición, tal como, cuando se usa la composición como un agente
de volumen. Los ejemplos de los tipos de usos cubiertos por este
procedimiento de uso incluyen, pero no se limitan a los siguientes.
Por ejemplo, un procedimiento para recrear los contornos externos,
tal como tras un trauma físico.
El componente monómero y el segundo componente
de la presente invención se combinan justo antes del uso. La
composición de la presente invención se administra usando cualquier
tipo de dispositivo de despliegue. El término "dispositivo de
despliegue" se refiere a un dispositivo usado para extender
fluidos o composiciones similares a aquellas de la presente
invención, tales como, una aguja, dispositivos de catéter, balón de
catéter, dispositivos de colocación estereotáxica, o similares. Una
persona normalmente experta en la técnica conoce fácilmente los
procedimientos para el uso de estos dispositivos, y dichos
dispositivos están comercialmente disponibles. Una persona
normalmente experta en la técnica conoce dichos dispositivos y
procedimientos. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos
5.925.683 "Liquid Embolic Agents", incorporada en el presente
documento por referencia, se describe un procedimiento para
introducir agentes/soluciones embólicas líquidas en el cuerpo
humano para formar masas precipitadas de oclusión embólica, y
también cómo se usa este procedimiento para tratar tumores
hepáticos usando el embolismo de la vena porta. En la Patente de los
Estados Unidos 5.702.361 "Method for Embolizing Blood
Vessels", incorporada en el presente documento por referencia, se
describe un procedimiento para embolizar un emplazamiento vascular
en un vaso sanguíneo del paciente que comprende introducir,
mediante un catéter, en el emplazamiento vascular que se va a
embolizar, un agente no particulado o una pluralidad de dichos
agentes, y dosificar, mediante un catéter, a dicho emplazamiento
vascular una composición polimérica que comprende un polímero
biocompatible, un solvente biocompatible y un agente de contraste,
en el que la dosificación se lleva a cabo bajo condiciones en las
que se forma in situ un precipitado de polímero en el emplazamiento
vascular, dando como resultado la embolización del vaso sanguíneo, y
en el que el agente no particulado se encapsula dentro del
precipitado. Los dispositivos adicionales aplicables a la presente
invención son los descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº
5.882.334 "Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable
Balloon Positioning", incorporada en el presente documento por
referencia, dirigida al ensamblaje del catéter para la dosificación
de composiciones. De manera adicional, Micro Therapeutics, Inc., 2
Goodyear, Irvine, California 92618, comercializa dispositivos
médicos, tales como, el Micro Catéter Rebar^{TM}, el Sistema de
Balón de Oclusión Equinox^{TM} y los alambres de guía
SilverSpeed^{TM}, que se aprobaron por la U. S. Food and Drug
Administration para el uso en el tratamiento de dolencias tales como
aquellas comprendidas dentro de la presente invención.
La composición de la presente invención se
administra con cualquier tipo de aguja comercialmente disponible,
dispositivos de catéter, o dispositivos de colocación estereotáxica,
de manera preferible en conjunción con tecnología de imagen que
proporciona al médico con guía para la colocación de la composición.
Se pueden usar ventajosamente las composiciones de la presente
invención en conjunción con cualquier procedimiento de embolización
que emplee un agente embolizante, agente de oclusión o que dicha
composición cree un bloqueo embólico, u oclusión, o se use en
efecto de otra manera para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u
ocluir parcialmente un volumen o espacio sin rellenar en una masa
("un espacio").
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
permitir a aquellas personas normalmente expertas en la técnica
comprender de manera más clara y practicar la presente invención. No
deberían considerarse los ejemplos como limitantes del alcance de
la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de
la misma.
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Ejemplo
1
Se configuró un matraz de 5 litros 24/40 con
junta de vidrio molido con un condensador a reflujo, trampa
Dean-Stark y varilla de agitación magnética con
forma de balón de fútbol. Se cargó el matraz de reacción con 1.275,0
g de ácido cianoacético (Aldrich Chemical Co.), 1.581,5 g de
2-hexanol (Aldrich Chemical Co.) y 3,0 g de ácido
p-toluensulfónico (Aldrich Chemical Co.), y 1.500 de
tolueno (Aldrich Chemical Co.). Se agitó la mezcla de reacción y se
calentó a reflujo. Se formó agua como subproducto de la reacción y
se recogió durante el curso de la reacción. Se continuó la reacción
hasta que hubo un período de 30 minutos en el que no se produjo
agua. La cantidad de agua recogida fue de 230 ml e indicó que la
reacción se había completado con un rendimiento teórico del 85,2%.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó, y se añadieron a
la mezcla de manera gradual 500 ml de solución de bicarbonato de
soda (bicarbonato de sodio). Se agitó vigorosamente la mezcla de
reacción hasta que se detuvo el espumado. Se vertió la mezcla de
reacción en un embudo separador de seis litros, al cual se añadieron
500 ml más de agua. Se agitó el embudo vigorosamente. Se separó la
fase acuosa y se preservó como Agua de Reacción. Se midió el pH de
la fase acuosa para asegurar que el pH estuviera por encima de 8. Se
añadieron otros 500 ml de agua a la mezcla de reacción de la fase
orgánica en el embudo separador. Se agitaron de nuevo los contenidos
del embudo. Se dejaron sedimentar las fases acuosa y orgánica, y se
separó la fase acuosa y también se preservó como Agua de Reacción.
Se repitió este procedimiento de lavado dos veces más. Se movió la
fase orgánica a un matraz de 5 litros. Se configuró el matraz con
un condensador de destilación. Se calentó a reflujo la mezcla de
reacción, y se separó el agua restante procedente de la mezcla y se
deshechó. Se volvió a configurar el equipo para la destilación
fraccionada con vacío. Inicialmente, se retiraron el tolueno y el 2
hexanol de la mezcla reduciendo la presión del equipo hasta
aproximadamente 5 Torr, (657,9 N/m^{2}) y a continuación
calentando la mezcla a 60ºC con agitación. Después de que se
eliminaron los solventes, se redujo la presión de manera adicional
hasta menos de 1 Torr (131,6 N/m^{2)} y se aumentó el calor de
manera gradual hasta que se comenzó a eliminar mediante destilación
el cianoacetato de 2-hexilo deseado. Se ajustó el
calor de tal manera que se recuperó el producto a una velocidad de
2 gotas/s. La fracción recuperada recogió 1921,1 g (rendimiento del
70,76%) de cianoacetato de 2-hexilo y se interrumpió
cuando no salía más material de la unidad de destilación. El
análisis de la pureza mediante cromatografía de gases del
cianoacetato de 2-hexilo indicó que el producto era
puro en un 98,3%, que estuvo muy por encima del requisito de pureza
del 95% para proceder con el siguiente procedimiento.
Si la pureza del cianoacetato de
2-hexilo hubiera estado por debajo del 95%, el
material podría haberse purificado mediante destilación a vacío, o
usando cualquier técnica similar para la purificación conocida por
aquellas personas normalmente expertas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se configuró un matraz de tres bocas de 5 litros
con un condensador a reflujo, trampa Dean-Stark, un
embudo adicional y un agitador mecánico con una paleta de vidrio en
una manta calefactora de 5 litros. Se combinaron en el matraz 272,4
g de paraformaldehído y 1.500 ml de metanol. Se calentó a reflujo la
mezcla de reacción y se agitó durante un período de 1 h hasta que
la solución comenzó a aclararse. Se lavaron 3 ml de piperidina en
la mezcla de reacción con metanol, seguido por la adición gota a
gota de 1521,9 g de cianoacetato de 2-hexilo. La
mezcla resultante fue exotérmica, y se ajustó el calor para mantener
la mezcla de reacción a temperatura de reflujo. Se mantuvo a
reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos más tras la
finalización de la adición. Se destiló el metanol procedente de la
mezcla de reacción y se recogió mediante la trampa
Dean-Stark hasta que se recuperaron 1420 ml del
metanol original (98%) (para compensar el vertido). Se interrumpió
en este punto la mezcla de reacción durante la noche.
Se configuró el matraz de reacción con un equipo
de vacío para recoger los residuos, y se colocó bajo vacío elevado
para eliminar los materiales volátiles restantes. Se aumentó de
manera gradual el vacío hasta que se alcanzaron menos de 10 Torr
(1316,0 N/m^{2}). Se calentó el equipo hasta que se hubo eliminado
todo el solvente. Una vez se eliminó el solvente, se añadieron a la
mezcla 75 g de pentóxido de fósforo teniendo cuidado en minimizar
su exposición al aire. Se suspendió la calefacción, y se agitó la
mezcla durante una hora. A continuación se inundó el equipo con
dióxido de azufre. Se redujo la presión a menos de 10 Torr (1316,0
N/m^{2}) y se calentó lentamente, se ajustó el flujo de dióxido
de azufre para un nivel bajo constante de gas en el equipo.
Se lavó un matraz de 1 litro con ácido sulfúrico
concentrado, tres veces con agua y una vez con agua ultra pura. Se
secó el matraz en horno a 110ºC durante una hora, y se dejó enfriar
a temperatura ambiente. Se añadieron al matraz de 1 litro 10 gotas
de ácido fosfórico al 85% y aproximadamente 25-50 mg
de hidroquinona. Se ajustó el matraz al equipo de destilación como
matraz receptor. Se redujo la presión de la destilación a menos de
10 Torr (1316,0 N/m^{2}). Se calentó la mezcla de reacción y se
agitó hasta que comenzó la destilación. Se recogieron 418 g de
2-hexil cianoacrilato con un rendimiento del 25%. Se
interrumpió la destilación cuando la temperatura subió por encima
de 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se purificó el 2-hexil
cianoacrilato con un procedimiento en dos etapas. En primer lugar se
destiló el compuesto a vacío, y a continuación se purificó de
manera adicional mediante una columna de destilación de banda
rotatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se configuró un equipo de destilación en vacío
con un matraz de 2 L, agitador magnético, cortadora de fracciones,
una columna Vigreux de 10'' con cabezal claisen, condensador,
termómetro y un matraz de 100 ml receptor del líquido de cabeza
inicial. Se añadieron 10 gotas de ácido fosfórico al 85% y 10 mg de
hidroquinona al matraz con el líquido de cabeza inicial. El
2-hexil cianoacrilato sin purificar se colocó en el
matraz de destilación y se redujo la presión de la unidad a justo
por debajo de 1 Torr (131,6 N/m^{2}). Se agitó el material y se
calentó de manera gradual hasta que el producto se destiló y recogió
a una velocidad de una gota por minuto. Después que se recogieron
35 ml de destilado, se colocó un segundo matraz receptor de 2 L que
se había preparado mediante lavado ácido, seguido por la adición de
25 gotas de ácido fosfórico al 85% y 20 mg de hidroquinona, para
recibir el destilado. Se fue aumentando gradualmente la velocidad de
destilación hasta que se recogió el producto a una velocidad de
2-3 gotas por segundo. Cuando la temperatura del
cabezal de destilación subió 2ºC por encima de la usada para
recoger la fracción principal, se completó la destilación. Se
interrumpió el calor, y se dejó enfriar el material bajo aire seco
filtrado a través de un tubo de desecado.
\vskip1.000000\baselineskip
La columna de destilación de banda rotatoria
(B/R Instrument Corp., 9119 Centreville Road, Easton, Maryland
21601, Modelo 9600) es una columna con una ancha camisa plateada
ajustada con una embocadura 30/50 en la parte inferior. Se añadió
una varilla de agitación magnética al matraz de 5 L con embocadura,
que se rellenó a continuación con el producto que se iba a
purificar. Se apoyó el agitador magnético en una manta calefactora,
que se elevó y bajo con un gato de laboratorio para ajustar a la
columna. En la parte superior del lado derecho de la columna hay
otra embocadura macho 30/50 para un matraz receptor de 100 ml. Todos
los matraces y juntas se lubricaron con grasa para alto vacío para
asegurar un buen sellado al vacío. Cuando se ensamblaron, se insertó
una sonda de temperatura de vidrio en la junta 10/15 del matraz, y
se insertó una sonda metálica Tempora en el interior de la sonda de
vidrio. Se lubricó la junta 29/42 que contenía la llave de paso y se
colocó en el matraz, y se conectó a una línea de gas de dióxido de
azufre. La presión del sistema se redujo de manera gradual hasta
justo por debajo de 1 Torr (131,6 N/m^{2}) de presión.
La operación de la columna de destilación de
banda rotatoria se controló mediante un microprocesador. Se programó
la columna para operar bajo las siguientes condiciones, la
temperatura del agua de refrigeración se ajustó a 15ºC, el motor de
la columna se enciende a 24ºC, el tiempo de equilibrio fue de 2
min., la temperatura de apertura de 28ºC, la temperatura de cierre
90ºC, el ajuste de la manta a 24ºC, relación de reflujo de 20 a 1 y
la temperatura final del calderín, 90ºC. Justo antes de comenzar la
destilación se introdujo un pequeño flujo de dióxido de azufre en
el sistema. Se monitorizó la temperatura del matraz durante la
destilación para asegurar que la temperatura en el tiempo no sube
por encima de 100ºC. Se recogió el destilado en el matraz receptor
al final de la destila-
ción.
ción.
Se dejó enfriar durante 30 min. el contenido del
matraz de la columna de destilación de banda rotatoria. Se ajusto
un segundo equipo de destilación de alto vacío configurado de manera
idéntica al equipo de destilación a vacío usado en primer lugar en
este procedimiento usando un matraz de 2 L de fondo redondeado. Se
añadieron a este matraz 0,0269 g de hidroquinona, 0,0275 g de
p-metoxifenol, y 0,0794 g de ácido fosfórico. Se añadió el
residuo del calderín de la columna de destilación de banda rotatoria
al matraz de 2 L de fondo redondeado del equipo de destilación en
vacío. Se agitó el contenido del matraz y se redujo la presión de la
unidad hasta justo menos de 1 Torr (131,6 N/m^{2}). Se introdujo
una pequeña corriente de dióxido de azufre en el equipo mientras
continuaba la destilación. Se preparó un matraz de recepción
añadiendo 10 mg de hidroquinona y 15 gotas de ácido fosfórico al
85%. Se recogió una fracción del líquido de cabeza inicial de 86,3 g
a la velocidad de 2-6 gotas por minuto. Se recogió
la fracción principal en un receptor preparado de manera similar al
del matraz de la fracción del líquido de cabeza inicial. Se
recogieron 1620,1 g del producto de la fracción principal a una
velocidad de 20-25 gotas por minuto. A continuación
se volvió a destilar el material mediante la columna de destilación
de banda rotatoria bajo las condiciones
anteriores.
anteriores.
Se determinó la pureza del
2-hexil cianoacrilato mediante cromatografía de
gases. Se configuró como sigue el cromatógrafo de gases,
Cromatógrafo de Gases HP 5890 con Software HP
Chemstation.
Descripción de la columna: Supelco Nukol (60
metros, I.D. - 0,32 mm, espesor de la película - 1 micrómetro).
- Parámetros del equipo:
- Procedimiento 1
- Temperatura del inyector
- 220ºC
- Temperatura del detector
- 280ºC
- Presión del cabezal
- 15 PSI (1,03 x 10^{5} N/m^{2})
- Presión del aire
- 35 PSI (2,41 x 10^{5} N/m^{2})
- Presión de hidrógeno
- 20 PSI (1,38 x 10^{5} N/m^{2})
- Aux:
- 60 PSI (4,14 x 10^{5} N/m^{2})
- Temperatura inicial del horno:
- 140ºC durante 20 min.
- Rampa:
- 5ºC/min.
- Temperatura final del horno:
- 200ºC durante 50 min.
- \quad
- Un sistema divisor
- Volumen de inyección
- 1,0 microlitros
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron meticulosamente 1,0069 g del
2-hexil cianoacrilato con 2 gotas de
1-hexanol (0,0044 g), se analizaron y se encontró
que las impurezas estaban en un nivel aceptable para el uso. El
2-hexil cianoacrilato fue suficientemente puro para
usar como producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se formuló el componente monómero con los
siguientes materiales, 1249,9 g de 2-hexil
cianoacrilato, 0,0764 g de hidroquinona, 0,0874 g de
p-metoxifenol y 0,1693 g de ácido fosfórico. La hidroquinona
y el p-metoxifenol se mantuvieron bajo presión reducida en
un desecador sobre un agente desecante. El ácido fosfórico puro fue
particularmente delicuescente y se tuvo cuidado de no permitir la
contaminación con agua. Las cantidades molares calculadas y las PPM
de cada material son como sigue,
\vskip1.000000\baselineskip
| Material | Moles | PPM |
| 2-hexil cianoacrilato | 6,8964 | 999,547 |
| hidroquinona | 0,000694 | 100 |
| p-metoxifenol | 0,000704 | 102 |
| ácido fosfórico | 0,001726 | 250 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó mediante cromatografía de gases que
la pureza global de la formulación era menor de un 1%, usando
1-hexanol como estándar interno.
Descripción del equipo: Cromatógrafo de Gases
HP5890 con software HP chemstation.
Descripción de la Columna: Supelco Nukol
(longitud - 60 metros, I.D., 0,32 mm, Espesor de la Película 1
micrómetro)
- Parámetros del equipo:
- Procedimiento 1
- Temperatura del inyector
- 220ºC
- Temperatura del detector
- 280ºC
- Presión del cabezal
- 15 PSI (1,03 x 10^{5} N/m^{2})
\newpage
\hskip4cm(Continuación)
- Parámetros del equipo:
- Procedimiento 1
- Presión del aire
- 35 PSI (2,41 x 10^{5} N/m^{2})
- Presión de hidrógeno
- 40 PSI (2,76 x 10^{5} N/m^{2})
- Aux:
- 60 PSI (4,14 x 10^{5} N/m^{2})
- Temperatura inicial del horno:
- 140ºC durante 20 min.
- Rampa:
- 5ºC/min.
- Temperatura final del horno:
- 200ºC durante 50 min.
- \quad
- Un sistema divisor
- Volumen de inyección
- 1,0 microlitros
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se obtuvo miristato de etilo comercialmente de
la Aldrich Chemical Company con el 97% de pureza. Antes del uso, se
purificó de manera adicional el miristato de etilo mediante
destilación a vacío hasta un 99,8 de pureza siguiendo los
procedimientos químicos estándar de rutina.
Se rellenaron seis jeringas de 3 ml con
2-hexil cianoacrilato purificado. Se colocaron en el
mezclador Waring 500 mg de bicarbonato de sodio y 250 ml de agua
ultra pura. Se ajustó la tapa del mezclador de tal manera de tal
manera que pudieran vaciarse los contenidos de las jeringas gota a
gota en el centro del mezclador mientras el mezclador estuviera en
agitación. Con la velocidad del mezclador ajustada a alta, se vació
cada una de las jeringas en manera gota a gota en el mezclador en
agitación. Cuando se completó la adición, se cerró la tapa del
mezclador y se agitó la mezcla durante otro minuto. Se decantó la
solución procedente del mezclador dejando justo el material sólido
en el mezclador. Se recuperó mediante filtración el material
residual sólido que se había eliminado de manera inadvertida con la
solución decantada, se lavó con agua ultra pura y se devolvió en el
mezclador. Se enjuagó con agua ultra pura el material sólido
adherido en la parte interior del mezclador devolviéndolo con el
resto de los sólidos en el mezclador. Se añadieron 250 ml más de
agua ultra pura en el mezclador, y el agua y la mezcla sólida se
mezclaron durante 1 minuto. Tras el último procedimiento, se
decantó la solución de agua a través de un embudo filtrante de
vidrio fritado de grano grueso que recuperó el material sólido en
la solución. Se lavó el material sólido con metanol antes de
devolverse con el resto de material sólido. Se enjuagaron las
paredes del mezclador con metanol para recoger todo el material
sólido y devolverlo al mezclador. Se añadieron 250 ml de metanol al
mezclador. Se mezclaron los sólidos durante un minuto. Se filtró el
material sólido procedente del metanol, Se lavó con metanol
cualquier material residual sólido en el mezclador y se combinó con
el material sólido filtrado procedente del metanol. Se colocó el
material sólido en el filtro en un vacío bajo para eliminar el
resto del metanol. Se movió el material sólido cuantitativamente
hasta un matraz cónico normalizado de fondo redondeado de 100 ml. Se
colocó el matraz bajo presión reducida para eliminar el metanol
restante. Se combinaron 2 g del material sólido con 100 g de oro en
polvo. Se colocó la mezcla en un mezclador estándar de laboratorio
y se mezcló durante un minuto. Se agitó el mezclador constantemente
durante la mezcla para asegurar que el oro no sedimentara durante la
mezcla. Se colocaron porciones de 1,020 g del material mezclado en
botellas previamente limpias y preparadas. Se añadieron a cada
botella 500 mg de miristato de etilo con una pureza del 99,8%. Las
botellas rellenas se mantuvieron bajo una campana de flujo laminar.
Se distribuyeron en bandejas las botellas sin sellar para la
esterilización inmediata con óxido de etileno por el Sharp Coronado
Hospital, Sterile Processing Department bajo condiciones
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
La presente invención se conoce también por el
nombre de Neuracril M, en el que Neuracril M1 corresponde al
componente monómero, y Neuracril M2 corresponde al segundo
componente que comprende el oro recubierto de
2-hexil acrilato. Este ejemplo demuestra las
diferencias en la adhesión entre los dos cianoacrilatos midiendo la
cantidad de fuerza requerida para retirar un catéter a partir de
diversas composiciones de Neuracril e Histoacril. El Histoacril
está comercialmente disponible de Braum GmbH. Es similar a Neuracril
M en que es una composición polimérica basada también en una
estructura de cianoacrilato, es decir, n-butil cianoacrilato.
Sin embargo, la fuerza requerida para retirar un catéter de
Histoacril es mayor que la requerida para el Neuracril M, y este es
un aspecto clave, Neuracril M posee una ventaja sorprendente e
inesperada sobre Histoacril.
Se determinó la fuerza resultante de la adhesión
del catéter para Neuracril M1 y M2 (mezclados), Neuracril M1 puro,
Neuracril M1 mezclado con Ethiodol® al 33%, Histoacril puro,
Histoacril mezclado con Ethiodol® al 33%, e Histoacril mezclado con
Ethiodol® al 50%, se midieron y se compararon.
Se inyectaron todas las mezclas a través de un
dispositivo de microcatéter TurboTracker
(Medi-tech/Boston Scientific, Watertown, MA). Se
prepararon todas las mezclas inmediatamente antes del uso para
evitar la separación de los componentes o la contaminación. Las
puntas del catéter se colocaron en la parte inferior de los pocillos
de 5 mm de diámetro por 10 mm de profundidad rellenos con 0,2 mL de
sangre completa humana heparinizada. A través del microcatéter, se
inyectaron 0,15 mL de cada mezcla embólica en cada pocillo,
alrededor de la punta del microcatéter. Se dejaron polimerizar
durante 1 minuto las mezclas que contenían Histoacrilo, y durante 3
minutos las que contenían Neuracrilo. A continuación se extrajeron
los microcatéteres a partir de los cianoacrilatos polimerizados a
una velocidad constante de 8,3 mm/s (Materials Testing System Modelo
1000; Instron, Canton, Ma) y se midieron y registraron las fuerzas
requeridas para la extracción (Minibean Force Transducer,
25-lb (11,32 kg) de capacidad; Interface Advanced
Force Measurement, Scottsdale, AZ). Se ensayaron cinco muestras de
cada mezcla. Se llevó a cabo la comparación de los resultados usando
el test de la t de Student.
Se obtuvieron medidas satisfactorias de las
fuerzas punta requeridas para la extracción de los catéteres a
partir de los cianoacrilatos polimerizados para seis de las siete
mezclas ensayadas. Se requirió un amplio intervalo de fuerzas punta
para extraer los microcatéteres de las diversas mezclas. La fuerza
de extracción para la mezcla de Neuracril M1 y Ethiodol® al 50% fue
menor de 0,05 Newtons y más allá de la capacidad del equipo para
obtener medidas precisas. Las fuerzas punta requeridas para extraer
los microcatéteres de cualquier Histoacrilo mezclado con Ethiodol
al 33% (1,44 N \pm 0,33) fue significativamente mayor (P <
0,01; P < 0,05) que aquellas para el Neuracril M1 puro (1,00 N
\pm 0,23). Hubo de mezclarse el Histoacril con Ethiodol® al 50%
para disminuir la fuerza de extracción (0,34 N \pm 0,14) a menos
de la asociada con Neuracril M1 puro (P < 0,01).
Cuando se mezclan Neuracril M1 y M2
conjuntamente, la fuerza requerida para la extracción del
microcatéter (0,41 N \pm 0,14) fue significativamente menor que
la de cualquier Histoacril puro (1,83 N \pm 0,21), Histoacril
mezclado con Ethiodol® al 33% (1,44 N \pm 0,33), o únicamente
Neuracril M1 (1,00 N \pm 0,23) (P < 0,01; P < 0,01; P <
0,01, de manera respectiva). La fuerza requerida para extraer los
microcatéteres procedentes de la mezcla de Neuracril M1 y M2 no
fue, sin embargo, significativamente diferente de la del Histoacril
mezclado con Ethiodol® al 50% (0,41 N \pm 0,14 frente a 0,34 N
\pm 0,14).
Aunque el Neuracril M1 no se diseñó para
mezclarse con Ethiodol®, como el Histoacril, el Neuracril M1
demostró una marcada disminución de la adhesión del microcatéter
cuando se mezcló con Ethiodol® al 33% y al 50%. La fuerza de
extracción se redujo significativamente desde 1,00 N \pm 0,23 a
0,28 N \pm 0,12 cuando se mezcló Neuracril M1 con Ethiodol al 33%
(P < 0,01). No hubo diferencias significativas entre las fuerzas
de extracción puntas para Neuracril M1 mezclado con Ethiodol® al 33%
y Neuracril M1 y M2 mezclados tal como se pretende para uso clínico
(0,28 \pm 0,12 frente a 0,41 N \pm 0,14). Cuando se mezcló
Neuracril M1 con Ethiodol® al 50%, la fuerza de extracción fue
menor de 0,05 N y por debajo de nuestro límite para una medida
fiable. La fuerza fue tan baja que, a diferencia de otras mezclas,
no se observó borrado de la ligera curva natural del catéter antes
de que la punta del catéter se extraiga del cianoacrilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El siguiente ejemplo compara la interacción de
la composición de 2-hexil cianoacrilato de la
presente invención (2HCA) y una composición de n-butil
cianoacrilato al 33% y ethiodol al 66% (NBCA), que es el estándar
clínico, con sangre.
Se comparó 2HCA con NBCA en sangre de cerdo
heparinizada bajo cuatro condiciones:
- (1)
- se colocó una gota de cada composición sobre la superficie de la sangre, se observó, y se midió el tiempo del proceso de polimerización.
- (2)
- Se colocó una aguja de calibre 22 por debajo de la superficie de sangre estática, y se inyectaron 0,4 mililitros de cada composición y se observó durante un período de 1 minuto;
- (3)
- Se hizo circular la sangre a través de una tubuladura de cloruro de polivinilo de 4 milímetros de ID a 40 centímetros por segundo. Una aguja calibre 22 insertada en la estela central introdujo las composiciones a velocidades que variaban entre 0,1 ml a 8 ml por segundo impulsadas por un inyector de presión Medrad mk 4. Se registraron los comportamientos en una TV VHS S;
- (4)
- Se colocaron los modelos normalizados de malformación arteriovenosa en un circuito de sangre de flujo pulsante, y se introdujeron las composiciones mediante microcatéteres bajo control fluoroscópico directo, usando las mismas técnicas usadas en seres humanos. Se abrieron los modelos posteriormente, se retiraron las composiciones polimerizadas y se compararon sus características. El polímero que escapó de los modelos se recogió también aguas abajo y se examinó.
Hallazgos:
- (1)
- Hacer gotear las composiciones sobre la superficie de la sangre da como resultado tiempos de polimerización iguales, aproximadamente 2 segundos.
- (2)
- Cuando se inyectó por debajo de la superficie de la sangre estática, el 2HCA formó una masa elástica parecida al caucho que permaneció en la punta de la aguja. El compuesto NBCA se separó lejos de la aguja, en la parte inferior del vaso de precipitados y polimerizó como una masa friable.
- (3)
- Cuando se inyectó en el flujo de sangre a velocidades fisiológicas, el compuesto NBCA formó gotitas casi esféricas, pequeñas e individuales que no permanecieron como una masa cohesiva, sino que más bien se desmenuzaron y embolizaron corriente abajo. No hubo velocidad de inyección a la que se pudiera mantener el dispositivo lejos de la embolización, o para hacer que éste bloquee el tubo. De manera inversa, no hubo velocidad de inyección que pudiera evitar el 2HCA procedente del resto como una masa polimerizada cohesiva y el tubo se bloqueó sólidamente para la longitud de la inyección.
- (4)
- Cuando se inyectó en el modelo AVM, el 2HCA dio como resultado una penetración significativamente mejor que la del compuesto NBCA. El carácter de las composiciones polimerizadas fue significativamente diferente: el compuesto NBCA forma una masa friable todavía firme muy similar a la del queso cottage seco; la masa de 2HCA fue elástica, muy similar a la goma de mascar.
En resumen, el ensayo normalizado de la gota de
cianoacrilato en sangre da como resultado información no
predictiva. Sin embargo cuando se inyectaron los cianoacrilatos
respectivamente por debajo de la sangre, se observaron resultados
estrechamente diferentes. El NBCA se separó lejos, de manera
inmediata, de la aguja en la parte inferior del vaso de
precipitados, mientras que el 2HCA permaneció como un todo cohesivo
en la punta de la aguja. No hubo velocidad de introducción que
pudiera perturbar la cohesividad de 2HCA; no hubo velocidad de
introducción que dejara permanecer a la composición de NBCA como un
todo cohesivo. Se formaron partículas de la composición de NBCA, y
se apartaron continuamente corriente abajo. La inyección de 2HCA en
modelos AVM normalizados dio como resultado una penetración más
consistente del control en el nido de la AVM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Este ejemplo compara el comportamiento
intravascular de Neuracril M con el estándar clínico actual, 40% de
n-butil cianoacrilato en el rete de cerdo.
Neuracril N esta disponible de Prohold
Technologies, El Cajon, CA. Neuracril M es un agente de embolización
en dos partes constituido por una ampolla de vidrio de 1,25 ml de
Neuracril M1 y un vial de vidrio cerrado con caucho de Neuracril M2
(una mezcla de 2-hexil cianoacrilato, un ácido graso
esterificado, y partículas de oro que miden aproximadamente 5
\mum de diámetro. Antes de usar, se inyectaron los contenidos del
vial de Neuracril M1 en el vial que contenía el Neuracril M2, y se
agitaron los dos conjuntamente a fondo hasta que se mezclaron. Las
partículas de oro y el ácido graso esterificado se usan para
retardar la polimerización y proporcionar radioopacidad. Para
evitar la separación de los componentes o la contaminación, los dos
restos no se mezclaron hasta inmediatamente antes del uso. Se
obtuvo NBCA (Histacril Azul) de B. Braun, Melsungen, Alemania, y se
mezcló con Ethiodol® para formar una solución al 40%.
Se pusieron 9 cerdos de corral de laboratorio
bajo anestesia general. Usando la técnica estéril se colocó un
catéter en la arteria femoral derecha y un catéter guía en la
arteria común izquierda. Se introdujo un microcatéter en la región
del rete a través del cual se hace pasar sangre cerebral
completa.
Con los cerdos bajo anestesia endotraqueal
general, usando la técnica estéril, se cateterizó la arteria femoral
derecha y se colocó un catéter guía en la arteria carótida común
izquierda de los nueve cerdos. Se introdujo un microcatéter en la
región del rete, y se infundieron 1,1 a 0,3 de NBCA (n-butil
cianoacrilato) o Neuracril M sin detención del caudal. Tras la
angiografía de seguimiento, se cateterizaron las arterias carótida
opuesta y faríngea y se infundió el agente alternativo. Se
sacrificó un cerdo inmediatamente, se sacrificaron seis a las 3
semanas, y se sacrificaron dos a los 3 meses. Se evaluaron los datos
usando un procedimiento radiológico grosero, se radiografió el rete
y se graduó para el grado de penetración por la composición que se
estaba ensayando.
Se sacrificó un cerdo inmediatamente debido a
infarto clínico. Se encontró que la embolización distal de NBCA era
la causa.
En un cerdo (sacrificado inmediatamente debido a
infarto clínico), se encontró embolización distal de NBCA. En los
otros cerdos, la penetración del agente embólico en el rete se
graduó como sigue, 0, sin penetración; 1, penetración del 25% o
menos; 2, penetración del 25-50%; 3, penetración del
50-75%; y 4, penetración del
75-100%.
Neuracril M tuvo un grado de penetración de 3,7
en comparación con 1,8 para NBCA En cuatro de los nueve cerdos con
NBCA se produjo el atrapamiento del catéter por la masa de
pegamento, mientras que no existieron incidencias en los cerdos
tratados con Neuracril M. Se produjo la embolización distal en el
rete en dos cerdos infundidos con NBCA, con un resultado de muerte.
No se produjeron incidencias de embolización distal en el rete de
los cerdos infundidos con Neuracril M.
Una respuesta inflamatoria inicial es el
iniciador esencial del proceso de curación, y conduce al crecimiento
interno del fibroblasto. Si la respuesta inflamatoria es excesiva,
se produce pus. Una respuesta demasiado pequeña, y sin
escarificación, produce únicamente una oclusión temporal. El
Neuracril M dio como resultado una respuesta inflamatoria
consistentemente mayor que el estándar clínico actual, NBCA.
Neuracril M se compara favorablemente con NBCA,
mostrando mayor penetración en el rete de cerdo siendo a la vez
menos probable que produzca atrapamiento del catéter o embolización
distal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Este ejemplo informa de los resultados de un
ensayo clínico aleatorizado con 12 pacientes que compara Neuracril
M y Espuma de PVA.
Se llevó a cabo el procedimiento para el estudio
de ensayo clínico en el ámbito de la FDA y dentro de las
directrices institucionales aprobadas. Doce pacientes prequirúrgicos
satisficieron los criterios para entrar en el estudio. Tras la
evaluación angiográfica y la aleatorización (75% de Neuracril M/25
por ciento de espuma de PVA, de acuerdo con las normas reconocidas
por la FDA). Se trataron diez pacientes usando la técnica estándar
del microcatéter con Neuracril M; y se trataron dos con PVA. Se
operaron los pacientes posteriormente, y se retiró cualquier nido
residual. Se analizaron los angiogramas por tres observadores
independientes que compararon la zona del nido antes y después del
tratamiento en los planos AP y lateral.
Ninguna enfermedad del paciente empeoró
clínicamente, De los dos que se aleatorizaron con PVA, uno mostró
una reducción del 81% en el tamaño del nido; el segundo no presento
cambio significativo en el tamaño del nido. De los diez que se
aleatorizaron con Neuracril M, 5 fueron aniográficamente eliminados
(usando los criterios de medida sometidos a la FDA), 2 presentaron
una reducción en el tamaño del nido entre un 50 y un 99 por ciento,
en 2 se eliminó menos del 50 por ciento, se juzgó que un nido se
había alargado realmente un 25 por ciento. No se pegó ningún
catéter en el lugar.
Neuracril M proporciona una mejor velocidad de
eliminación angiográfica que la del estándar histórico, partículas
forma PVA, y una mejor velocidad de eliminación que la de los
informes bibliográficos de los pacientes tratados con Histoaril. En
el paciente cuya AVM pareció alargarse, el Neuracril M retrasó el
caudal a través de la lesión suficientemente para volver a ésta más
conspicua y de esta manera, más fácil de medir.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Este ejemplo informa del tratamiento de varones
de 34 años de edad que presentaron hemorragia aguda de una
malformación arteriovenosa parieto-occipital derecha
(AVM). Las características patológicas de la AVM tras la
embolización con Neuracril M.
Se llevó a cabo la embolización transcatéter a
los 21 días después del sangrado usando un compuesto nuevo basado
en cianoacrilato patentado, Neuracril M. Cuatro días después de la
embolización, el paciente se sometió a resección quirúrgica.
Se observó la dispersión del foco de Neuracril M
contenida completamente en el interior de los vasos. El material
embólico formó una configuración lamelar, espongiforme, fue no
polarizable, y se tiñó moderadamente eosinofílicamente con
hematoxilina y eosina. Se observó una respuesta inflamatoria aguda
profunda alrededor de muchos de los vasos AVM, que incluía franca
necrosis, y reacciones extrañas al cuerpo de células gigantes
gomosas.
Neuracril M fue un agente embólico efectivo que
se retuvo en el interior de los lumina de los vasos e inició una
marcada reacción inflamatoria localizada en 4 días. Este informe
representa las observaciones patológicas iniciales de Neuracril M
en el primer sujeto humano tratado. Cuando se disponga de más
especímenes, emergerá una descripción más completa del
comportamiento de Neuracril M en el cerebro humano.
Claims (31)
1. Una composición que comprende una
combinación de un componente monómero comprendido por un alquil
cianoacrilato y al menos un inhibidor; y un segundo componente
comprendido por un monómero de alquil cianoacrilato, un ácido graso
esterificado con alquilo y un agente opacificante en el que dicha
composición polimeriza cuando dicha composición se pone en contacto
con un ambiente no iónico.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho alquil cianoacrilato es 2-hexil
cianoacrilato.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho componente monómero tiene al menos dos inhibidores.
4. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho componente monómero tiene al menos tres inhibidores.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que un inhibidor es hidroquinona.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que la hidroquinona está en el intervalo de aproximadamente 50 a
150 PPM.
7. La composición de la reivindicación 4, en la
que un inhibidor es p-metoxifenol.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que p-metoxifenol está en el intervalo de aproximadamente 50
a 150 PPM.
9. La composición de la reivindicación 4, en la
que un inhibidor es ácido fosfórico.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que el ácido fosfórico está en el intervalo de aproximadamente 125
a 375 PPM.
11. La composición de la reivindicación 8, en la
que p-metoxifenol está en el intervalo de
aproximadamente 75 a 125 PPM.
12. La composición de la reivindicación 10, en
la que el ácido fosfórico está en el intervalo de aproximadamente
187,5 a 312,5 PPM.
13. La composición de la reivindicación 6, en la
que la hidroquinona está en el intervalo de aproximadamente 95 a
105 PPM.
14. La composición de la reivindicación 11, en
la que p-metoxifenol está en el intervalo de
aproximadamente 95 a 105 PPM.
15. La composición de la reivindicación 12, en
la que el ácido fosfórico está en el intervalo de aproximadamente
200 a 300 PPM.
16. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 4-15, en la que dichos tres
inhibidores son hidroquinona, p-metoxifenol y ácido
fosfórico.
17. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 2-16, en la que dicho monómero es
2-hexil cianoacrilato.
18. La composición de la reivindicación 17, en
la que dicho ácido graso esterificado con alquilo se selecciona
entre el grupo constituido por laurato de alquilo, palmitato de
alquilo y miristato de alquil esteárico.
19. La composición de la reivindicación 18, en
la que dicho ácido graso esterificado con alquilo es miristato de
etilo.
20. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 17-19, en la que dicho agente
opacificante se selecciona entre el grupo constituido por oro,
platino, tántalo, titanio, tungsteno y sulfato de bario.
21. La composición de la reivindicación 20 en la
que dicho agente opacificante es oro.
22. La composición de la reivindicación 20, en
la que dicho oro está en forma de polvo fino con partículas
individuales no más grandes de aproximadamente 7 \mum de
diámetro.
23. La composición de la reivindicación 22 en la
que dicho oro está en forma de polvo fino con partículas
individuales no más grandes de aproximadamente 5 \mum de
diámetro.
\newpage
24. La composición de la reivindicación 23, en
la que dicho oro está en forma de polvo fino con partículas
individuales no más grandes de aproximadamente 2 \mum de
diámetro.
25. La composición de la reivindicación 24, en
la que dicho oro está en forma de polvo fino con partículas
individuales no más grandes de aproximadamente 1 \mum de
diámetro.
26. Una composición que comprende una
combinación de un componente monómero comprendido por
2-hexil cianoacrilato hidroquinona,
p-metoxifenol y ácido fosfórico; y un segundo componente
comprendido por 2-hexil cianoacrilato, miristato de
etilo y oro, en el que dicha composición polimeriza cuando dicha
composición se pone en contacto con un ambiente no iónico.
27. Una composición que comprende una
combinación de un componente monómero comprendido por un alquil
cianoacrilato, al menos un inhibidor; y un segundo componente que
funciona como agente opacificante y retardante de la polimerización
en el que dicha composición polimeriza cuando dicha composición se
pone en contacto con un ambiente no iónico.
28. La composición de la reivindicación 26, en
la que dicho segundo componente es un aceite halogenado.
29. La composición de la reivindicación 26, en
la que, dicho segundo componente es Ethiodol®.
30. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 27 que comprende un componente monómero comprendido
por 2-hexil cianoacrilato e hidroquinona,
p-metoxifenol y ácido fosfórico, y Ethiodol®.
31. El uso de la composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 27 para la preparación de un producto
farmacéutico para rellenar, ocluir, rellenar parcialmente u ocluir
parcialmente un volumen o espacio sin rellenar en una masa en un
ambiente no iónico.
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