KR102530540B1 - 신규 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물 - Google Patents

신규 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물 Download PDF

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KR102530540B1 KR1020200103788A KR20200103788A KR102530540B1 KR 102530540 B1 KR102530540 B1 KR 102530540B1 KR 1020200103788 A KR1020200103788 A KR 1020200103788A KR 20200103788 A KR20200103788 A KR 20200103788A KR 102530540 B1 KR102530540 B1 KR 102530540B1
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Abstract

본원은 하기 화학식 1 로서 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020086911854-pat00057
;
(화학식 1 에서, R1 은 1 이상의 수소 원자가 아이오딘 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).

Description

신규 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물{NOVEL CYANOACRYLATE DERIVATIVES AND COMPOSITION FOR EMBOLIC MATERIAL INCLUDING THE SAME}
본원은 신규 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물에 관한 것이다.
혈관내색전술(intravascular embolization)이란 기형적 혈관의 생성으로 인하여 혈관 파괴에 의한 내부 출혈의 위험이 존재하거나, 내외적인 요인으로 간, 소화 기관 등에 존재하는 혈관이 파열되고 출혈이 발생하였을 경우, 대상 부위의 혈관을 색전 물질로 막아 추가적인 출혈을 방지하는 시술을 의미한다. 위정맥류, 뇌동정맥기형, 동맥류 등의 질환에 색전술이 응용되고 있으며, 시술 시간이 짧고 외과적 개복 수술이 불필요하며 회복 기간이 단축된다는 장점이 존재한다.
혈관내색전술은 액상 색전 물질을 주로 이용하여, 대퇴동맥을 통해 카테터를 삽입한 후 병변 부위에 접근하여 액상 색전 물질을 주사함으로써 빠른 고형화를 통해 대상 혈관을 막는 시술이다. 개복술 없이 시술이 진행되므로 X-ray 장비를 통하여 실시간으로 색전 물질의 주입 부위를 확인하는 경우가 일반적이며, 따라서 색전 물질은 필연적으로 X-ray 조영성을 내재하거나 조영제 물질과 혼합하여 사용해야 한다.
현재 색전 물질로 많이 사용되고 있는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질의 경우 혈액 내 물질과 반응하여 급격한 속도로 중합이 이루어지고, 중합된 고분자 물질은 혈액에 대해 불용성이므로 원하는 부위의 혈관을 효과적으로 막을 수 있다. 그러나, 자체적인 조영성이 없으며, 고형화 속도가 지나치게 빨라 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 없으며 시술 중 카테터 내부에서 중합되어 카테터가 막힐 우려가 있고, 접착력이 지나치게 높아 혈관 내에 카테터가 접착될 위험성이 높다는 문제점이 있다.
액상 색전 물질에 자체적인 조영성이 없는 경우, 조영성을 가지는 유지 성분과의 혼합 사용이 필수적이므로 시술자에 따라 재현성 확보가 어려운 문제점이 있다. 더욱이, 혼합 시 액상 색전 물질과 조영 물질이 충분히 혼합되지 않거나 상분리가 발생하여 실제 색전이 발생하는 혈관과 조영되는 부위에 차이가 발생할 위험성이 존재하며, 이는 병변 부위 혈관이 아닌 정상 혈관의 폐색을 발생시켜 정상 조직이 괴사하는 등 심각한 의료 사고로 이어질 수 있는 문제점이 있다.
한편, 유기 용매에 고분자를 용해시켜 사용하는 색전 물질의 경우 혈액에서의 용해도 변화로 인하여 고분자 물질을 석출시켜 혈류를 차단한다. 이는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질에 비해 고형화 속도가 낮고 카테터에 대한 접착력이 완화되었으나, 자체적인 조영성이 존재하지 않으며, 유기 용매에 의한 독성 및 부작용이 발생할 위험성이 존재하는 문제점이 있다.
따라서, 자체적인 조영성을 가짐으로써 조영 물질의 혼합이 필요하지 않고, 혈관 내 카테터가 접착되는 것을 방지하기 위하여 카테터에 대한 낮은 접착력을 가지며, 병변 부위의 혈관을 효과적으로 폐색하기 위하여 혈류에 견딜 수 있는 기계적 강도를 가지고, 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색하기 위하여 고형화 속도가 적절하게 조절되고, 유기 용매를 사용하지 않는 새로운 색전 물질의 개발이 요구된다.
대한민국 공개특허 제 10-2010-0106966 호는 의료용 시아노아크릴레이트의 단일 바이알 제형을 개시한다. 구체적으로, 보다 점성이 큰 올리고머로 형성되는 고순도의 모노머형 시작 물질을 이용하고, 상기 물질은 가소제 및 억제제와 결합하여 단일 용기의, 안정적으로 저장가능한 의료용 시아노아크릴레이트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 그러나, 아이오딘 및 플루오린을 포함하는 색전 물질용 조성물에 대해서는 언급하지 않고 있다.
본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본원은 상기 조성물을 포함하는 색전 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
다만, 본원의 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들에 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020086911854-pat00001
(화학식 1에서, R1 은 1 이상의 수소 원자가 아이오딘 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 4 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
Figure 112020086911854-pat00002
;
[화학식 3]
Figure 112020086911854-pat00003
;
[화학식 4]
Figure 112020086911854-pat00004
.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R1 은 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 5 및 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 5]
Figure 112020086911854-pat00005
;
[화학식 6]
Figure 112020086911854-pat00006
.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R1 은 1 이상의 수소 원자가 하기 화학식 7 로 표시되는 치환기로 치환된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 7]
Figure 112020086911854-pat00007
.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 상기 화학식 7 로 표시되는 치환기가 대칭 구조를 형성하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 8 내지 화학식 9 로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 8]
Figure 112020086911854-pat00008
;
[화학식 9]
Figure 112020086911854-pat00009
;
(화학식 9 에서, n 은 1 내지 15 의 선형 또는 분지형의 알킬임).
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물 및 지방산 에스터 오일을 포함하는 색전 물질용 조성물을 제공한다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 지방산 에스터 오일은 C4-C8 의 저급 지방산 에스터 오일, C8-C12 의 중급 지방산 에스터 오일, C14-C26 의 고급 지방산 에스터 오일 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 포화 또는 불포화 지방산 에스터 오일인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 지방산 에스터 오일은 에틸팔미테이트, 에틸올레이트, 에틸리놀레이트, 에틸스테아레이트, 데카논산에틸, 리피오돌 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물 및 상기 지방산 에스터 오일은 10:1 내지 1:10 의 부피비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물은 하기 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 추가 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 10]
Figure 112020086911854-pat00010
;
(화학식10 에서, R2 은 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R2 는 2-플루오로에틸, 3-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 10 으로 표시되는 화합물은 10% 내지 50% 의 부피비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물의 아이오딘 함량은 100 mgI/mL 내지 1500 mgI/mL 인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물은 고형화 속도 조절을 위하여 억제제, 가속제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 추가 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 억제제는 1% 내지 30% 의 중량비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 억제제는 카복실산을 포함하는 단분자 물질, 아세트산, 인산, 이산화황, 하이드로퀴논, 카복실산을 포함하는 지방산 계열 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 카복실산을 포함하는 지방산 계열은 올레산, 리놀렌산, 팔미트산 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 가속제는 10% 내지 30% 의 중량비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 가속제는 하이드록실 그룹을 포함하는 단분자 물질, 에틸 알코올, 부틸 알코올, 1,4-부탄디올 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 1 초 내지 30 초인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 오차 범위 1 초 이내로 조절되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 시안화아크릴레이트 유도체는 아이오딘 원자를 포함함으로써, 자체적인 조영성을 가진다. 따라서, 조영 물질의 혼합이 필요하지 않으므로 시술자가 달라져도 재현성이 확보될 수 있는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본원에 따른 상기 시안화아크릴레이트 유도체 및 플루오린 원자를 포함하는 화합물은 상기 플루오린 원자를 포함함으로써, 카테터에 대한 접착력이 완화된다. 따라서, 혈관 내 카테터 접착 문제를 해결한 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본원에 따른 상기 화합물에 지방산 에스터를 추가로 포함하는 색전 물질용 조성물은 상기 지방산 에스터를 포함함으로써, 고형화 속도가 적절하게 조절된다. 따라서, 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 있는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본원에 따른 상기 색전 물질용 조성물은 혈류에 견딜 수 있는 기계적 강도를 가짐으로써 병변 부위의 혈관을 효과적으로 폐색할 수 있고, 유기용매를 사용하지 않음으로써 유기용매에 의한 독성 및 부작용이 발생할 위험성이 없는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
다만, 본원에서 얻을 수 있는 효과는 상기된 바와 같은 효과들로 한정되지 않으며, 또 다른 효과들이 존재할 수 있다.
도 1 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 2 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 3 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 4 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 5 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 6 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 7 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다. 도 8 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 9 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 분석한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 10 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 혈액 접촉 시 고형화에 소요되는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 11 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 카테터 접착력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 12 는 본원의 일 실시예 및 비교예에 따른 화합물의 시험관내(in vitro) 조건에서의 조영성을 측정한 결과를 나타낸 X-ray 영상 이미지이다.
도 13 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 사용하여 조영성을 측정한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 14 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용하여 in vivo 조건에서의 조영성 및 색전 효과를 측정한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 15 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, 시간의 흐름에 따라 촬영한 신동맥의 CT 영상 이미지이다.
도 16 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, 촬영한 CT 영상 및 조직병리학(histopathology) 이미지이다.
도 17 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, in vivo 조건에서의 조영성 및 색전 효과를 측정한 결과를 나타낸 이미지이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다.
그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B, 또는, A 및 B" 를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C1-C6 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하에서는 본원의 신규 시안화아크릴레이트 유도체 및 이를 포함하는 색전 물질용 조성물에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020086911854-pat00011
(화학식 1에서, R1 은 1 이상의 수소 원자가 아이오딘 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
현재 색전 물질로 많이 사용되고 있는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질의 경우 자체적인 조영성이 없어, 조영성을 가지는 유지 성분과의 혼합 사용이 필수적이므로 시술자에 따라 재현성 확보가 어려운 문제점이 있다. 더욱이, 혼합 시 액상 색전 물질과 조영 물질이 충분히 혼합되지 않거나 상분리가 발생하여 실제 색전이 발생하는 혈관과 조영되는 부위에 차이가 발생할 위험성이 존재하며, 이는 병변 부위 혈관이 아닌 정상 혈관의 폐색을 발생시켜 정상 조직이 괴사하는 등 심각한 의료 사고로 이어질 수 있는 문제점이 있다.
본원에 따른 화합물은 아이오딘 원자를 포함함으로써, 자체적인 조영성을 가지는 장점이 있다. 따라서, 조영 물질의 혼합이 필요하지 않으므로 시술자가 달라져도 재현성이 확보될 수 있는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 4 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
Figure 112020086911854-pat00012
;
[화학식 3]
Figure 112020086911854-pat00013
;
[화학식 4]
Figure 112020086911854-pat00014
.
구체적으로, 하기 반응식 1 은 상기 화학식 2 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 1]
Figure 112020086911854-pat00015
구체적으로, 하기 반응식 2 는 상기 화학식 3 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 2]
Figure 112020086911854-pat00016
구체적으로, 하기 반응식 3 은 상기 화학식 4 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 3]
Figure 112020086911854-pat00017
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R1 은 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
현재 색전 물질로 많이 사용되고 있는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질의 경우 접착력이 지나치게 높아 혈관 내에 카테터가 접착될 위험성이 높다는 문제점이 있다.
본원에 따른 화합물은 플루오린 원자를 포함함으로써, 카테터에 대한 접착력이 완화되는 장점이 있다. 따라서, 혈관 내 카테터 접착 문제를 해결한 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 5 및 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 5]
Figure 112020086911854-pat00018
;
[화학식 6]
Figure 112020086911854-pat00019
.
구체적으로, 하기 반응식 4 는 상기 화학식 5 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 4]
Figure 112020086911854-pat00020
구체적으로, 하기 반응식 5 는 상기 화학식 6 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 5]
Figure 112020086911854-pat00021
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R1 은 1 이상의 수소 원자가 하기 화학식 7 로 표시되는 치환기로 치환된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 7]
Figure 112020086911854-pat00022
.
본원에 따른 화합물은 고분자 화합물을 형성함으로써, 혈류에 견딜 수 있는 기계적 강도를 가지게 된다. 따라서, 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 상기 화학식 7 로 표시되는 치환기가 대칭 구조를 형성하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 8 내지 화학식 9 로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 8]
Figure 112020086911854-pat00023
;
[화학식 9]
Figure 112020086911854-pat00024
;
(화학식 9 에서, n 은 1 내지 15 의 선형 또는 분지형의 알킬임).
구체적으로, 하기 반응식 6 은 상기 화학식 8 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 6]
Figure 112020086911854-pat00025
구체적으로, 하기 반응식 7 은 상기 화학식 9 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 7]
Figure 112020086911854-pat00026
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물 및 지방산 에스터 오일을 포함하는 색전 물질용 조성물을 제공한다.
본원의 제 2 측면의 색전 물질용 조성물에 대하여, 본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면에 기재된 내용은 본원의 제 2 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
현재 색전 물질로 많이 사용되고 있는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질의 경우 고형화 속도가 지나치게 빨라 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 없고, 시술 중 카테터 내부에서 중합되어 카테터가 막힐 우려가 있는 문제점이 있다.
본원에 따른 색전 물질용 조성물은 지방산 에스터 오일을 포함함으로써, 고형화 속도가 적절하게 조절되는 장점이 있다. 따라서, 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 있는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 유기 용매에 고분자를 용해시켜 사용하는 색전 물질의 경우 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질에 비해 고형화 속도가 낮고 카테터에 대한 접착력이 완화되었으나, 자체적인 조영성이 존재하지 않으며, 유기 용매에 의한 독성 및 부작용이 발생할 위험성이 존재하는 문제점이 있다.
본원에 따른 색전 물질용 조성물은 유기용매를 사용하지 않음으로써 유기용매에 의한 독성 및 부작용이 발생할 위험성이 없는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 지방산 에스터 오일은 C4-C8 의 저급 지방산 에스터 오일, C8-C12 의 중급 지방산 에스터 오일, C14-C26 의 고급 지방산 에스터 오일 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 포화 또는 불포화 지방산 에스터 오일인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 지방산 에스터 오일은 에틸팔미테이트, 에틸올레이트, 에틸리놀레이트, 에틸스테아레이트, 데카논산에틸, 리피오돌 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물 및 상기 지방산 에스터 오일은 약 10:1 내지 약 1:10 의 부피비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 지방산 에스터 오일의 부피비를 조절함으로써, 상기 색전 물질용 조성물의 아이오딘 함량 및 혈액 접촉 시 중합 속도를 적절한 수준으로 조절할 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물 및 상기 지방산 에스터 오일은 약 3:1 내지 약 1:3 의 부피비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물은 하기 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 추가 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 10]
Figure 112020086911854-pat00027
;
(화학식 10 에서, R2 은 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 R2 는 2-플루오로에틸, 3-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 하기 반응식 8 은 상기 화학식 10 의 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 8]
Figure 112020086911854-pat00028
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 10 으로 표시되는 화합물은 약 10% 내지 약 50% 의 부피비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물의 아이오딘 함량은 약 100 mgI/mL 내지 약 1500 mgI/mL 인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약 100 mgl/mL 이상의 아이오딘 함량을 가지는 경우, X-ray 장비에 대한 자체적인 조영성이 확보될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물은 고형화 속도 조절을 위하여 억제제, 가속제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 추가 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 억제제는 약 1% 내지 약 30% 의 중량비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 억제제는 카복실산을 포함하는 단분자 물질, 아세트산, 인산, 이산화황, 하이드로퀴논, 카복실산을 포함하는 지방산 계열 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 카복실산을 포함하는 지방산 계열은 올레산, 리놀렌산, 팔미트산 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 가속제는 약 10% 내지 약 30% 의 중량비로서 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 가속제는 하이드록실 그룹을 포함하는 단분자 물질, 에틸 알코올, 부틸 알코올, 1,4-부탄디올 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 약 1 초 내지 약 30 초인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 오차 범위 약 1 초 이내로 조절되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
현재 색전 물질로 많이 사용되고 있는 시안화아크릴레이트 계열의 단분자 물질의 경우 고형화 속도가 지나치게 빨라 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 없고, 시술 중 카테터 내부에서 중합되어 카테터가 막힐 우려가 있는 문제점이 있다.
본원에 따른 색전 물질용 조성물은 지방산 에스터 오일을 포함함으로써, 고형화 속도가 적절하게 조절되는 장점이 있다. 따라서, 원하는 부위의 혈관을 정확하게 폐색할 수 있는 색전 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IECA)의 제조
하기 반응식 1에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IECA)을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112020086911854-pat00029
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 상기 pCAcid 의 카복실산과 아이오딘이 포함된 알킬 알코올을 이용한 에스터화 반응을 진행하였다. pCAcid 의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 아이오딘화 알킬 알코올과 반응하여 아이오딘화 알킬 에스터가 결합된 보호된 시안화아크릴레이트를 합성하였다. 반응 완료 후, pCA의 말단에 아이오딘화 알킬기가 결합된 생성물을 수득하였으며, 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 생성물을 수득하였다.
도 1 은 본원의 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 1 을 통하여 하기 화합물 1 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 1]
Figure 112020086911854-pat00030
[실시예 2] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(DIPCA)의 제조
하기 반응식 2 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(DIPCA)을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112020086911854-pat00031
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 상기 pCAcid 의 카복실산과 3 개의 알코올 그룹을 포함하는 트리올(Tris(hydroxymethyl)ethane, triol)을 이용한 에스터화 반응을 진행하였다. pCAcid 의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 트리올과 반응하여 트리올 1 분자가 결합된 보호된 시안화아크릴레이트(pPCA-Diol)를 합성하였다. 반응 완료 후, pCA 의 말단에 2 개의 알코올 그룹을 포함하는 생성물을 수득하였으며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, pPCA-Diol 내 2 개의 알코올 그룹을 아이오딘으로 치환하는 반응을 진행하였다. pPCA-Diol 을 무수 클로로폼에 용해 후 이미다졸(imidazole), 트리페닐포스파인(triphenylphosphine), 아이오딘(iodine)을 순서로 정량하여 넣고 40℃ 로 가열하여 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 파라 자일렌을 증발시키고 무수 벤젠에 3 회 침전하여 불순물을 제거하였다.
도 2 는 본원의 실시예 2 에서 제조한 화합물(DIPCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 2 를 통하여 하기 화합물 2 가 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 2]
Figure 112020086911854-pat00032
[실시예 3] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IBCA)의 제조
하기 반응식 3 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IBCA)을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure 112020086911854-pat00033
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단에 아이오딘화 그룹의 보다 용이한 도입을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 상기 pCAcid 의 카복실산과 2 개의 알코올 그룹을 포함하는 디올(diol; 1,4-butanediol)을 이용한 에스터화 반응을 진행하였다. pCAcid 의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 디올과 반응하여 하이드록시부틸 그룹이 결합된 보호된 시안화아크릴레이트(pBCA-OH)를 합성하였다. 반응 완료 후, pCA 의 말단에 1 개의 알코올 그룹을 포함하는 생성물을 수득하였으며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, pBCA-OH 내 2 개의 알코올 그룹을 아이오딘으로 치환하는 반응을 진행하였다. pBCA-OH 를 무수 클로로폼에 용해 후 이미다졸(imidazole), 트리페닐포스파인(triphenylphosphine), 아이오딘(iodine)을 순서로 정량하여 넣고 40℃ 로 가열하여 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다. 이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 생성물을 수득하였다.
도 3 은 본원의 실시예 3 에서 제조한 화합물(IBCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 3 을 통하여 하기 화합물 3 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 3]
Figure 112020086911854-pat00034
[실시예 4] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(TFIPCA)의 제조
하기 반응식 4 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(TFIPCA)을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure 112020086911854-pat00035
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, pCAcid 의 카복실산을 무수 플루오린화 포타슘 (anhydrous potassium fluoride)을 이용하여 활성화 후, 환류 조건에서 브로모 플루오로 알코올 내의 브로모기와의 반응을 통해 에스터화를 유도하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 보호된 플루오로 알킬 알코올 시안화아크릴레이트 (pTFPCA-OH)를 분리하였다.
이어서, 트리페닐 포스파이트 (triphenyl phosphite) 및 N-아이오도석신이미드 (N-iodosuccinimide)를 이용한 치환 반응을 40℃ 온도에서 클로로폼을 용매로 하여 하루 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 보호된 플루오로-아이오딘화 시안화아크릴레이트 (pTFIPCA)를 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 생성물을 수득하였다.
도 4 는 본원의 실시예 4 에서 제조한 화합물(TFIPCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 4 를 통하여 하기 화합물 4 가 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 4]
Figure 112020086911854-pat00036
[실시예 5] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(TFIBCA)의 제조
하기 반응식 5 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(TFIBCA)을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure 112020086911854-pat00037
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, pCAcid 의 카복실산을 무수 플루오린화 포타슘(anhydrous potassium fluoride)을 이용하여 활성화 후, 환류 조건에서 알릴 브로마이드 (allyl bromide) 내의 브로모기와의 반응을 통해 에스터화를 유도하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 보호된 알릴 시안화아크릴레이트 (pACA)를 분리하였다.
이어서, 2 가 망간 양이온을 촉매로 하여 트리플루오로메틸설피네이트 이온을 이용하여 트리플루오로메틸 라디칼을 형성하였다. 형성된 라디칼을 상온(15℃ 내지 25℃)에서 pACA 내에 포함된 알켄기와 반응시켜 옥시플루오로메틸화 반응을 진행하였다. 형성된 라디칼은 pACA의 알켄기와 반응하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 보호된 플루오로 알킬 알코올 시안화아크릴레이트(pTFBCA-OH)를 분리하였다.
이어서, 트리페닐 포스파이트(triphenyl phosphite) 및 N-아이오도석신이미드(N-iodosuccinimide)를 이용한 치환 반응을 40℃ 온도에서 클로로폼을 용매로 하여 하루 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 보호된 플루오로-아이오딘화 시안화아크릴레이트 (pTFIBCA)를 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 생성물을 수득하였다.
도 5 는 본원의 실시예 5 에서 제조한 화합물(TFIBCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 5 를 통하여 하기 화합물 5 가 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 5]
Figure 112020086911854-pat00038
[실시예 6] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IPDiCA)의 제조
하기 반응식 6 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(IPDiCA)을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure 112020086911854-pat00039
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 상기 pCAcid 의 카복실산과 3 개의 알코올 그룹을 포함하는 트리올(Tris(hydroxymethyl)ethane, triol)을 이용한 에스터화 반응을 진행하였다. pCAcid 의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 트리올과 반응하여 트리올 1 분자에 2 분자의 보호된 시안화아크릴레이트가 결합된 생성물(pPDiCA-OH)을 합성하였다. 반응 완료 후, 1 분자 내에 2 개 의 pCA 와 1 개의 알코올 그룹을 포함하는 생성물을 수득하였으며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, pPDiCA-OH 내에 포함된 알코올 그룹을 아이오딘으로 치환하는 반응을 진행하였다. pPDiCA-OH 를 무수 클로로폼에 용해 후 이미다졸(imidazole), 트리페닐포스파인(triphenylphosphine), 아이오딘(iodine)을 순서로 정량하여 넣고 40℃ 로 가열하여 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 파라 자일렌을 증발시키고 무수 벤젠에 3 회 침전하여 불순물을 제거하였다.
도 6 은 본원의 실시예 6 에서 제조한 화합물(IPDiCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 6 을 통하여 하기 화합물 6 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 6]
Figure 112020086911854-pat00040
[실시예 7] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(DiCA)의 제조
하기 반응식 7 에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(DiCA)을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure 112020086911854-pat00041
구체적으로, 무수 벤젠을 용매로 하여 안트라센과 에틸 2-시안화아크릴레이트를 질소 대기 하에서 환류시켜 시안화아크릴레이트의 이중 결합기를 보호하는 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 용매로 사용된 벤젠을 상온(15℃ 내지 25℃)으로 냉각하고 잔여 안트라센을 여과한 후 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
이어서, 보호된 시안화아크릴레이트(protected cyanoacrylate; pCA)의 카보닐기 말단 개질을 위해 카보닐기를 가수분해하여 카복실산 형태를 가진 생성물을 얻어내었다(protected cyanoacrylic acid; pCAcid). 카보닐기의 가수분해 반응은 에탄올에 물을 조용매로 하여 염기 조건에서 60℃ 로 가열하여 진행하였으며, 반응이 완료된 후, 산 수용액-디에틸 이터로 추출하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 상기 pCAcid 의 카복실산과 2 개의 알코올 그룹을 포함하는 디올(Diol)을 이용한 에스터화 반응을 진행하였다. pCAcid 의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 디올과 반응하여 디올 1 분자에 2 분자의 보호된 시안화아크릴레이트가 결합된 생성물(pDiCA)을 합성하였다. 반응 완료 후, 1 분자 내에 2 개의 pCA 와 선지, 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하는 생성물을 수득하였으며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 분리하였다.
이어서, 파라 자일렌을 용매로 하여 환류 조건에서 무수말레인산과 안트라센의 반응을 진행하여 보호기를 제거하였다. 반응이 완료된 후, 파라 자일렌을 증발시키고 무수 벤젠에 3 회 침전하여 불순물을 제거하였다.
도 7은 본원의 실시예 7 에서 제조한 화합물(DiCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 7 을 통하여 하기 화합물 7 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 7]
Figure 112020086911854-pat00042
[실시예 8] 플루오린화 시안화아크릴레이트 화합물 (FCA)의 제조
하기 반응식 8 에 따라 플루오린화 시안화아크릴레이트 화합물 (FCA)을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure 112020086911854-pat00043
구체적으로, 시안화아세트산의 카복실산과 플루오린을 포함하는 알코올 간의 에스터화 반응을 진행하였다. 시안화아세트산의 카복실산은 에스터 반응을 위해 옥살릴 클로라이드를 이용하여 아실 클로라이드(acyl chloride)로 활성화하였으며, 이후 플루오린화 알코올과 반응하여 플루오린화 알킬 그룹을 포함하는 시안화아세테이트를 합성하였다. 이후 감압 증류를 이용하여 생성물을 분리하였다.
합성에 사용한 플루오린화 알코올(R2-OH)은 2-플루오로에탄올, 3-플루오로프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 3,3,3-트리플루오로프로판올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올에 해당하며, 각각의 플루오린화 알코올을 이용한 합성 방법은 동일하게 진행되었다.
이어서, 상기 플루오린화 알킬 시안화아세테이트는 포름알데하이드와 반응하여 플루오린화 알킬 시안화아크릴레이트 중합체를 형성하였다. 중합체 합성 반응은 벤젠 용매를 이용, 플루오린화 알킬 시안화아세테이트와 파라포름알데하이드를 용해 후 환류 조건에서 피페리딘 염을 촉매로 하여 환류 조건에서 진행하였다. 반응이 완료된 중합체 생성물은 벤젠 용매를 증발시킨 후 아세톤에 재용해, 여과시켜 잔여 파라포름알데하이드를 제거하였다. 이후 디에틸 에터에 침전하여 최종 생성물을 수득하였다.
이어서, 플루오린화 알킬 시안화아크릴레이트는 상기 중합체를 열분해하여 얻어내었다. 분해 반응은 플루오린화 알킬 시안화아크릴레이트 중합체에 오산화인과 하이드로퀴논을 재중합 방지제로써 첨가한 후 200℃ 로 가열하여 진행하였다. 분해 생성물인 플루오로알킬 2-시안화아크릴레이트는 감압 증류하여 수득하였다.
도 8 은 본원의 실시예 8 에서 제조한 화합물(FCA)의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 8 을 통하여 하기 화합물 8 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 8]
Figure 112020086911854-pat00044
;
(화합물 8 에서, R2 합성에 사용한 플루오린화 알코올(R2-OH)은 2-플루오로에탄올, 3-플루오로프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 3,3,3-트리플루오로프로판올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올에 해당함).
[실시예 9] 본원의 제 2 측면에 따른 색전 물질용 조성물의 제조
상기 실시예 1 내지 실시예 8 에서 제조한 화합물 및 에틸 올레이트를 하기 표 1 에 따른 부피 비율로 혼합하여 제조하였고, S1 내지 S4 로 명명하였다.
[표 1]
Figure 112020086911854-pat00045
[비교예]
상용 히스토아크릴(Histoacryl, H), 리피오돌 (Lipiodol) 및 이들의 조합을 하기 표 2 에 따른 부피 비율로 혼합하여 제조한 조성물을 비교예로서 사용하였고, 혼합 조성물은 HL1 내지 HL4 로 명명하였다.
[표 2]
Figure 112020086911854-pat00046
[실험예 1]
도 9 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석한 결과를 나타낸 이미지이다.
구체적으로, 상기 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA)의 모노머 50 uL 을 4 mL 의 2 차 증류수 내에 떨어뜨린 후 고형화(중합)가 완전히 진행될 때까지 방치하였다. 고형화가 완료된 후, 여과하여 고형화된 화합물을 수득한 후 건조하여 GPC 분석을 진행하였다.
이를 통하여, 상기 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA)이 수분과의 접촉 시 정상적으로 중합 및 고형화가 발생하는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2]
도 10 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 혈액 접촉 시 중합 및 고형화에 소요되는 시간을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
구체적으로, 돼지의 혈액을 20 mL 체취하여 EDTA 처리를 통해 혈액의 응고를 방지한 후, 4℃ 에서 10,000 rpm 으로 15 분 동안 원심분리하여 혈장 성분을 분리하였다. 분리한 혈장 성분을 슬라이드 글라스 위에 50 uL 떨어뜨린 후, 상기 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA), 실시예 2 에서 제조한 화합물(IBCA), 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1 내지 S4) 및 비교예(H 및 HL1 내지 HL4)를 20 uL 떨어뜨려 혈장 성분과 접촉시켰다. 접촉 직후부터 시간을 측정하여, 완전히 고형화가 완료되어 고상의 물질이 불투명해 질 때까지의 소요 시간을 확인하였다. 동일한 실험을 시료마다 3 회 반복한 후, 소요 시간의 평균을 계산하였다.
이를 통하여, 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA), 실시예 2 에서 제조한 화합물(IBCA), 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1 내지 S4)의 고형화 시간을 비교예와 유사한 수준으로 조절 가능함을 확인할 수 있었다.
[실험예3]
도 11 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물의 Oil(Ethyl Oleate) 함량에 따른 카테터 접착력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
상기 실시예 9 에 따른 화합물(S5) 및 비교예(Histoacryl + Lipiodol)의 화합물을 Oil(Ethyl Oleate 또는 Lipiodol) 함량을 변화시키며 카테터 접착력을 측정하였다.
구체적으로, 직경 5 mm, 길이 30 mm 의 폴리프로필렌 재질의 틀을 준비한 후 틀의 내부에 돼지의 혈액을 0.25 mL 주입하였다. 마이크로카테터를 통하여 실시예 1 내지 실시예 9 에서 제조한 화합물 0.20 mL 을 돼지의 혈액 내에 주입하고, 카테터의 tip 이 혈액에 잠긴 상태에서 화합물의 고형화를 유도하였다. 준비된 시편은 1 일 동안 건조한 후, 인장 시험기를 통하여 1 mm/min 의 속도로 인장 시험을 진행하여 혈액과 함께 고형화된 화합물 내에서 카테터를 회수하는 데에 필요한 힘을 측정하여 카테터에 대한 접착력을 확인하였다. 동일한 실험을 시료마다 3 회 반복한 후, 접착력의 평균을 계산하였다.
이를 통하여, 상기 실시예 9 에서 제조된 화합물(S5)의 카테터에 대한 접착력을 비교예와 유사한 수준으로 조절 가능함을 확인할 수 있었다.
[실험예 4]
도 12 는 본원의 일 실시예 및 비교예에 따른 화합물의 시험관내(in vitro) 조건에서의 조영성을 측정한 결과를 나타낸 X-ray 영상 이미지이다.
도 13 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 사용하여 조영성을 측정한 결과를 나타낸 이미지이다. 실시간 C arm X-ray 를 이용하여 측정하였다.
이를 통하여, 실시예 1 에서 제조한 화합물(IECA)이 비교예(Lipiodol)와 유사한 수준의 조영성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 5]
도 14 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용하여 in vivo 조건에서의 조영성 및 색전 효과를 측정한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 15 는 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, 시간의 흐름에 따라 촬영한 신동맥의 CT 영상 이미지이다.
도 16 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, 촬영한 CT 영상 및 조직병리학(histopathology) 이미지이다.
구체적으로, New Zealand white 토끼를 마취시킨 후. 토끼의 귀에 위치한 동맥에 카테터를 삽입하였다. 이후, 안내철사를 이용하여 방사선 투시 하에 신동맥에 카테터를 진입시켰다. 카테터를 통해 방사선 조영제를 주사하여 신동맥의 형태 및 위치를 확인한 후, 방사선 투시 하에 상기 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1)을 0.5 mL lock syringe 를 이용하여 신동맥에 주입하였다. 이어서, 신동맥에 방사선 조영제를 재차 주사하여 요관을 통해 조영제가 방광으로 배출되는가를 확인하여 신동맥의 색전 여부를 확인하였다. 신동맥 색전을 완료한 토끼는 8 주 동안 컴퓨터단층촬영을 통하여 관찰하여 색전된 신장의 변화를 확인하였고, 8 주 경과 후 토끼를 희생하여 신장의 조직을 분석하였다.
이를 통하여, 상기 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1)이 시험관내(in vitro) 조건 및 체내(in vivo) 조건에서 X-ray에 대한 조영성 및 색전 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 6]
도 17 은 본원의 일 실시예에서 제조한 화합물을 이용한 색전술 시행 후, in vivo 조건에서의 조영성 및 색전 효과를 측정한 결과를 나타낸 이미지이다.
구체적으로, 돼지(Domestic swine)를 마취 후 대퇴부에 위치한 동맥에 카테터를 삽입하였고, 안내철사를 이용하여 방사선 투시 하에 늑간 동맥, 또는 신동맥에 카테터를 진입시켰다. 카테터를 통해 방사선 조영제를 주사하여 동맥의 형태 및 위치를 확인한 후, 방사선 투시 하에 상기 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1)을 0.5 mL lock syringe 를 이용하여 주입하였다. 이어서, 혈관 내에서의 고형화 속도 및 카테터에 대한 접착성을 방사선 투시 하에 확인하였다. 이어서, 방사선 조영제를 재차 주사하여 동맥의 색전 여부를 확인하였다.
이를 통하여, 인체와 유사한 크기 및 형태의 장기를 가지는 대형 동물 모델에서 상기 실시예 9 에서 제조한 화합물(S1)이 체내 조건에서 X-ray에 대한 조영성 및 색전 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112020086911854-pat00047

    (화학식 1 에서,
    R1 은 1 이상의 수소 원자가 아이오딘 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 4 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는, 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112020086911854-pat00048
    ;
    [화학식 3]
    Figure 112020086911854-pat00049
    ;
    [화학식 4]
    Figure 112020086911854-pat00050
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 은 아이오딘 원자로 치환되지 않은 수소 원자 중 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 추가 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬인 것인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 5 및 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는, 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112020086911854-pat00051
    ;
    [화학식 6]
    Figure 112020086911854-pat00052
    .
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 은 아이오딘 원자로 치환되지 않은 수소 원자 중 1 이상의 수소 원자가 하기 화학식 7 로 표시되는 치환기로 추가 치환된 것인, 화합물:
    [화학식 7]
    Figure 112022133101490-pat00053
    .
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 7 로 표시되는 치환기가 대칭 구조를 형성하는 것인, 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 8 및 화학식 9 중 어느 하나의 구조식으로 표시되는, 화합물:
    [화학식 8]
    Figure 112020086911854-pat00054
    ;
    [화학식 9]
    Figure 112020086911854-pat00055
    ;
    (화학식 9 에서,
    n 은 1 내지 15 의 선형 또는 분지형의 알킬임).
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 지방산 에스터 오일을 포함하는, 색전 물질용 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 지방산 에스터 오일은 C4-C8 의 저급 지방산 에스터 오일, C8-C12 의 중급 지방산 에스터 오일, C14-C26 의 고급 지방산 에스터 오일 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는,
    포화 또는 불포화 지방산 에스터 오일인 것인, 색전 물질용 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 지방산 에스터 오일은 에틸팔미테이트, 에틸올레이트, 에틸리놀레이트, 에틸스테아레이트, 데카논산에틸, 리피오돌 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 색전 물질용 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 지방산 에스터 오일은 10:1 내지 1:10 의 부피비로서 포함되는 것인, 색전 물질용 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 색전 물질용 조성물은 하기 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 추가 포함하는 것인, 색전 물질용 조성물:
    [화학식 10]
    Figure 112020086911854-pat00056
    ;
    (화학식 10 에서,
    R2 은 1 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 의 알킬임).
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 R2 는 2-플루오로에틸, 3-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 색전 물질용 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 화학식 10 으로 표시되는 화합물은 10% 내지 50% 의 부피비로서 포함되는 것인, 색전 물질용 조성물.
  15. 제 8 항에 있어서,
    상기 색전 물질용 조성물의 아이오딘 함량은 100 mgI/mL 내지 1500 mgI/mL 인 것인, 색전 물질용 조성물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    상기 색전 물질용 조성물은 고형화 속도 조절을 위하여 억제제, 가속제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 추가 포함하는 것인, 색전 물질용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 억제제는 1% 내지 30% 의 중량비로서 포함되는 것인, 색전 물질용 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 가속제는 10% 내지 30% 의 중량비로서 포함되는 것인, 색전 물질용 조성물.
  19. 제 8 항에 있어서,
    상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 1 초 내지 30 초인 것인, 색전 물질용 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 색전 물질용 조성물의 고형화 속도는 오차 범위 1 초 이내로 조절되는 것인, 색전 물질용 조성물.

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