发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种可缓解占位效应的栓塞材料及其制备方法。
本发明提供一种栓塞材料的制备方法,包括:
将具有式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂分散在有机溶剂中,得到溶液,
其中,1≤n≤12;
将可降解聚合物加入到所述溶液中,使所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物发生酯交换反应生成可降解高分子聚酯,减压蒸馏后得到反应产物;
向所述反应产物中加入具有式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂,得到混合物,
其中,1≤k≤12;
向所述混合物中加入造影剂,得到栓塞材料,
所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.8~1.2∶1。
优选的,所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚(1,2-亚丙基富马酸酯)、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。
优选的,所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.9~1.1∶1。
优选的,所述有机溶剂为三氯甲烷,二氯甲烷,石油醚或二甲基亚砜。
优选的,所述可降解聚合物与所述式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.9~1.1∶1。
优选的,所述n满足条件:2≤n≤5。
优选的,所述k满足条件:4≤k≤8。
优选的,所述可降解聚合物的数均分子量为30000~100000。
优选的,所述向所述反应产物中加入具有式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂的温度为65~80℃。
本发明还提供一种栓塞材料,包括:
式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂、可降解聚合物、式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂和造影剂,所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.8~1.2∶1,
其中,1≤n≤12;
其中,1≤k≤12。
优选的,所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚(1,2-亚丙基富马酸酯)、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。
优选的,所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.9~1.1∶1。
优选的,所述可降解聚合物与所述式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.9~1.1∶1。
优选的,所述n满足条件:2≤n≤5。
优选的,所述k满足条件:4≤k≤8。
优选的,所述可降解聚合物的数均分子量为30000~100000。
从上述的技术方案可以看出,本发明将式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物通过酯交换反应生成可降解高分子聚酯,然后向其中加入式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂和显影剂,从而制备得到栓塞材料。本发明使用的氰基丙烯酸烷基脂单体毒性较小,生物相容性和化学稳定性较好,且在血管中固化后可形成栓塞体。本发明引入可降解聚合物,不仅有利于调节栓塞材料的粘度,降低栓塞材料粘管的几率;而且,使栓塞材料在血管中固化后形成柔软的海绵状结构,并通过可降解聚合物的逐步降解使栓塞体形成多孔结构,减少栓塞体的密度,从而有效缓解占位效应。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明公开了一种栓塞材料的制备方法,包括:
将具有式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂分散在有机溶剂中,得到溶液,
其中,1≤n≤12;
将可降解聚合物加入到所述溶液中,使所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物发生酯交换反应生成可降解高分子聚酯,减压蒸馏后得到反应产物;
向所述反应产物中加入具有式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂,得到混合物,
其中,1≤k≤12;
向所述混合物中加入造影剂,得到栓塞材料,
所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.8~1.2∶1。
所述将可降解聚合物加入到所述溶液中优选在氩气气氛中进行,优选采用搅拌的方式达到充分混合的目的。对于搅拌时间并无特别限制,优选为8~20h,更优选为10~15h。所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物通过酯交换反应生成可降解高分子聚酯,从而将可降解聚合物引入本发明制备的栓塞材料中。
将可降解聚合物加入到所述溶液中,使所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物发生酯交换反应生成可降解高分子聚酯,减压蒸馏后得到反应产物优选在氩气气氛中进行,优选采用搅拌的方式达到充分混合的目的。对于搅拌时间并无特别限制,优选为3~15h,更优选为4~10h。对于得到反应产物的温度并无特别限制,优选为50~80℃,更优选为60~80℃。所述式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂与式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比优选为0.8~1.2∶1,更优选为0.9~1.1∶1,最优选为1∶1。所述减压蒸馏目的在于去除溶液中的溶剂和未反应完全的物质,从而得到反应产物。
向所述混合物中加入造影剂,得到栓塞材料后还包括:将栓塞材料装入容器中密封、灭菌后存放。
所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚(1,2-亚丙基富马酸酯)、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。所述可降解聚合物的数均分子量优选为30000~100000,更优选为50000~80000,最优选为55000~65000。
所述有机溶剂为使用本发明的情况下(即人体血液环境)溶解可降解聚合物和氰基丙烯酸烷基酯的物质。所述有机溶剂分散进人体血液中不会造成人体的剧烈反应或不良的副作用,优选包括三氯甲烷,二氯甲烷,石油醚或二甲基亚砜,更优选为二氯甲烷。
所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂中,烷基中碳原子数n为1~12,优选为2~8,更优选为2~5。所述式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂中,烷基中碳原子数k为2~12,优选为4~8,更优选为5~7。所述n与k可以相同。
所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为0.8~1.3∶1,优选为0.9~1.2∶1,更优选为1.05~1.1∶1。
本发明提供的栓塞材料混合了血管造影术的造影剂,以适于外科手术期间和之后荧光X射线照相术、肉眼可见的观察动静脉瘤栓塞情况。所述造影剂包括:碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种,所述碘化物优选包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸钠、碘钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇、碘苯醇和碘曲仑中的一种或几种,所述铋类化合物可以为三氧化二铋。本发明对所述造影剂添加的量没有特殊要求,优选为本领域技术人员熟知的添加量。
本发明对所述有机溶剂与可降解聚合物和造影剂的摩尔比并无特别限制,可以为100ml有机溶剂中添加7~15mol可降解聚合物、40~150g造影剂。
本发明还提供一种栓塞材料包括:
式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂、可降解聚合物、式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂和造影剂,所述可降解聚合物与所述式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂的摩尔比为:0.8~1.2∶1,
其中,1≤n≤12;
其中,1≤k≤12。
本发明中,先将式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物通过酯交换反应生成可降解高分子聚酯,然后向其中加入式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂和造影剂。由于式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂中碳原子连着氰基、羰基等极性基团,该类基团能够产生诱导效应,使碳原子有较强的吸电性,遇到血液中的阴离子时迅速发生聚合,使双键电子云密度降低,同时使聚合体形成多极性中心,产生瞬间聚合反应,液态的氰基丙烯酸烷基酯单体固化,形成柔软的海绵状结构,使病变血管闭塞,达到栓塞的目的。同时氰基丙烯酸烷基酯在5%的葡萄糖溶液中不容易发生聚合,有利于将液体氰基丙烯酸烷基酯单体注入到血管内。本发明对氰基丙烯酸烷基脂的来源没有特殊限制,优选为本领域技术人员熟知的方法制备获得或从市场上购得。
栓塞材料被注射至动脉瘤腔后,有机溶剂随着在血液中的扩散,栓塞材料沉淀并固化,形成栓塞体,达到栓塞动脉瘤的目的,并且,可降解聚合物的逐步降解使栓塞体形成多孔结构,减少栓塞体的密度,从而有效缓解占位效应。
下面以可降解聚合物为聚乳酸时为例,说明本发明的反应过程。
将聚乳酸加入到所述溶液中,聚乳酸与氰基丙烯酸烷基脂发生酯交换反应生成可降解高分子聚酯,减压蒸馏后得到反应产物,反应式如下:
式中R为烷基,烷基中的碳原子数为1~12;
向所述反应产物中加入氰基丙烯酸烷基脂,得到混合物,向所述混合物中加入造影剂,得到栓塞材料。栓塞材料中的氰基丙烯酸烷基脂单体遇到血液中的阴离子而发生迅速聚合、固化,反应式如下:
其中,R′为烷基,R′中的碳原子数为2~12,R′中的碳原子数可以与R中的碳原子数相等或不等。
因此,本发明在制备栓塞材料中引入可降解聚合物,不仅有利于调节栓塞材料的粘度,降低栓塞材料粘管的几率;而且,使栓塞材料在血管中固化后形成柔软的海绵状结构,并通过可降解聚合物的逐步降解使栓塞体形成多孔结构,减少栓塞体的密度,从而有效缓解占位效应。
为了进一步说明本发明的技术方案,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
将3mol氰基丙烯酸甲酯的单体分散在30mL二甲亚砜中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正丁酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例2
将3mol氰基丙烯酸甲酯的单体分散在30mL二氯甲烷中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正戊酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例3
将3mol氰基丙烯酸甲酯的单体分散在30mL二甲亚砜中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正辛酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例4
将3mol氰基丙烯酸乙酯的单体分散在30mL二氯甲烷中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正丁酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例5
将3mol氰基丙烯酸乙酯的单体分散在30mL二甲亚砜中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正戊酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例6
将3mol氰基丙烯酸乙酯的单体分散在30mL二甲亚砜中,加入聚乳酸3mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正辛酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入30g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例7
将2mol氰基丙烯酸丙酯的单体分散在20mL三氯甲烷中,加入聚乳酸2mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正己酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入25g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例8
将2mol氰基丙烯酸丙酯的单体分散在20mL异丙醇中,加入聚乳酸2mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正庚酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入25g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例9
将2mol氰基丙烯酸丙酯的单体分散在20mL异丙醇中,加入聚乳酸2mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸正丁酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入25g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
实施例10
将1mol氰基丙烯酸丁酯的单体分散在10mL异丙醇中,加入聚乳酸1mol,在室温氩气气氛中搅拌12h,减压蒸馏,得到反应产物;
在上述反应产物中加入3mol氰基丙烯酸丁酯,在70℃的温度下、氩气气氛中搅拌5h得到均匀的混合物;
在上述混合物中加入20g纳米钽粉,搅拌直至分散均匀;
装入容器中密封、灭菌后存放。
将实施例1~10制备的栓塞材料注入现取的新鲜血液中,立即析出海绵状沉淀,沉淀由内向外逐渐变牢固、密集,并且,随着可降解聚合物的逐步降解,最终形成多孔结构的沉淀物。将所述海绵状聚合物取出,手感柔软。因此,实验结果表明,通过本发明提供的制备方法得到的栓塞材料能够迅速固化,固化后形成柔软的海绵状多孔结构。
从上述实施例可以看出,本发明将式(I)结构的氰基丙烯酸烷基脂与可降解聚合物通过酯交换反应生成可降解高分子聚酯,然后向其中加入式(II)结构的氰基丙烯酸烷基脂和显影剂,从而制备得到栓塞材料。本发明使用的氰基丙烯酸烷基脂单体毒性较小,生物相容性和化学稳定性较好,且在血管中固化后可形成栓塞体。本发明引入可降解聚合物,不仅有利于调节栓塞材料的粘度,降低栓塞材料粘管的几率;而且,使栓塞材料在血管中固化后形成柔软的海绵状结构,并通过可降解聚合物的逐步降解使栓塞体形成多孔结构,减少栓塞体的密度,从而有效缓解占位效应。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。