CN102100933B - 一种栓塞材料组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明实施例公开了一种栓塞材料组合物及其制备方法，所述栓塞材料组合物包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂。所述糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶在水溶性有机溶剂中溶解但不溶胀，因此，在栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后，随着水溶性有机溶剂在血液中的扩散，糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶沉淀并固化，形成栓塞体。同时，糖类物质和蛋白质类物质通过各自表面的亲水基团，在水中发生物理交联作用并迅速膨胀，最终形成多孔结构的永久栓塞体，与现有技术中栓塞材料组合物相比，质量较小，从而缓解了占位效应的问题。

Description

一种栓塞材料组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及材料技术领域，更具体地说，涉及一种栓塞材料组合物及其制备方法。

背景技术

由于机械损伤、血管硬化、高血压、血管平滑肌细胞的增生、细菌或病毒感染、静脉瓣疾病的诱导或血流冲击等内外因素的作用，在动静脉血管中会形成血管瘤。血管瘤分为动脉瘤和静脉瘤，其中，产生在颅内的具有圆凸壁的动脉瘤，被称作大脑动脉瘤。大脑动脉瘤在破裂时极易诱发蛛网膜下出血，从而导致病患中风；甚至，80％或者更多的病人在复发大脑动脉瘤破裂后会死亡。因此，尽可能的在大脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或者封堵成为最佳的治愈手段。

在栓塞大脑动脉瘤的方法中，一般采用外科手术对已经形成的动脉瘤进行封堵，包括针对动脉瘤母动脉的剪断、结扎和采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住，从而阻断血液对动脉瘤的冲击。但是，这种方法耗时较长且有可能造成动脉瘤的破损。近年来，随着血管影像学的发展，采用介入手术方法，通过植入白金弹簧圈至大脑动脉瘤腔内以封堵、栓塞动脉瘤已经渐渐代替了传统的外科手术。然而，采用白金弹簧圈的方法的栓塞率较低、容易形成大范围的血栓而引起大脑梗塞等。

为了解决上述问题，现有技术中，采用非水溶性聚合物作为栓塞主体材料对大脑动脉瘤进行栓塞。具体方法为：将非水溶性高分子溶解于水溶性有机溶剂中，注射溶解有非水溶性高分子的水溶性有机溶剂至动脉瘤腔，随着水溶性有机溶剂在血液中的扩散，非水溶性高分子沉淀并固化从而栓塞动脉瘤。然而，这类栓塞材料在将动脉瘤完全栓塞时造成了巨大的占位效应；并且，在治疗之后的生活和工作中，由于栓塞材料的质量较大，聚合物栓塞的动脉瘤随着运动产生的惯性会造成病患极大的不适。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种缓解占位效应的栓塞材料组合物及其制备方法，

本发明提供一种栓塞材料组合物，包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂；

所述糖类物质为多糖和/或多糖衍生物；

所述蛋白质类物质为蛋白质和/或蛋白质衍生物。

优选的，所述多糖的重复单元为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。

优选的，所述多糖为纤维素、甲壳素和淀粉中的一种或几种。

优选的，所述多糖衍生物为多糖的羟基中的氢原子被烷基、氨基或酰基取代的化合物。

优选的，所述蛋白质为胶原蛋白、明胶、纤维蛋白和弹性蛋白中的一种或几种。

优选的，所述蛋白质类物质为直径为100nm～100000nm的微粒或微球。

优选的，所述水溶性有机溶剂为N-甲基氧化吗啉、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和异丙醇中的一种或几种。

优选的，所述栓塞材料组合物的粘度为120～200P。

优选的，所述造影剂为碘化物、铋化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。

本发明还提供一种栓塞材料组合物的制备方法，包括：

将多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有机溶剂中，得到第一溶液；

将蛋白质和/或蛋白质衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；

向所述分散液中加入造影剂，得到水凝胶组合物。

从上述的技术方案可以看出，本发明提供一种栓塞材料组合物及其制备方法，所述栓塞材料组合物包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂。所述糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶在水溶性有机溶剂中溶解但不溶胀，因此，在栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后，随着水溶性有机溶剂在血液中的扩散，糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶沉淀并固化，形成栓塞体。同时，糖类物质和蛋白质类物质通过各自表面的亲水基团，在水中发生物理交联作用并迅速膨胀，最终形成多孔结构的永久栓塞体，与现有技术中栓塞材料组合物相比，质量较小，从而缓解了占位效应的问题。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明公开了一种栓塞材料组合物，包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂；

所述糖类物质为多糖和/或多糖衍生物；

所述蛋白质类物质为蛋白质和/或蛋白质衍生物。

本发明对糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂的摩尔比并无特别限制，可以为100g水溶性有机溶剂中添加3～7g糖类物质、7～20g蛋白类物质和5～40g造影剂。

所述多糖指具有糖类重复单元的高分子，所述糖类重复单元优选包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。所述多糖优选包括纤维素、甲壳素和淀粉中的一种或几种。所述多糖衍生物优选为多糖的羟基中的氢原子被烷基、氨基或酰基等基团取代的化合物。

所述糖类物质具有合适的分子量和分子量分布，既能够在水溶性有机溶剂中均匀分散、具有合适的溶解度和流动性以满足对它们的可操作性要求，又能够迅速地在血管中沉淀和固化。

所述蛋白质类物质包括人工合成蛋白和天然蛋白，优选包括胶原蛋白、明胶、纤维蛋白和弹性蛋白中的一种或几种，所述蛋白质具有一定的吸水性并能形成较为稳定的凝胶体系。所述蛋白质类物质不溶解于所述水溶性有机溶剂。所述蛋白质类物质为直径为100nm～100000nm的微粒或微球，更优选为直径为1000nm～100000nm的微粒或微球。

所述水溶性有机溶剂为使用本发明的情况下(即人体血液环境)溶解多糖或其衍生物的有机溶剂，不能溶解所述蛋白质类物质。所述水溶性有机溶剂分散进人体血液中不会造成人体的剧烈反应或不良的副作用。水溶性有机溶剂优选包括N-甲基氧化吗啉、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和异丙醇中的一种或几种。

按照本发明，所述糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶可溶解于水溶性有机溶剂并且不溶胀，将其与造影剂混合制成栓塞材料组合物。栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后，随着水溶性有机溶剂在血液中的扩散，糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶沉淀并固化，形成栓塞体。糖类物质和蛋白质类物质通过各自表面的亲水基团，在水中发生物理交联作用并迅速膨胀，最终形成多孔结构的永久栓塞体，与现有技术中栓塞材料组合物相比，质量较小，从而缓解了占位效应的问题。

本发明提供的栓塞材料组合物混合了血管造影术的造影剂，以适于外科手术期间和之后荧光X射线照相术、肉眼可见的观察动静脉瘤栓塞情况。所述造影剂包括：碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种，所述碘化物优选包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸钠、碘钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲仑中的一种或几种，所述铋类化合物可以为三氧化二铋。本发明对所述造影剂添加的量没有特殊要求，优选为本领域技术人员熟知的添加量。

本发明还提供一种栓塞材料组合物的制备方法，包括：

将多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有机溶剂中，得到第一溶液；

将蛋白质和/或其衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；

向所述分散液中加入造影剂，得到水凝胶组合物。

按照本发明，所述得到水凝胶组合物后优选装入容器中密封、灭菌后存放。

所述将多糖或多糖衍生物加入水溶性有机溶剂中优选采用在外界条件下，使多糖或多糖衍生物充分溶解，所述外界条件优选包括加热、超声或搅拌。

所述水溶性有机溶剂为N-甲基氧化吗啉、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和异丙醇中的一种或几种。

用于本发明的栓塞材料组合物在室温下具有适当的粘度和流动性，在使用中，所述栓塞材料组合物由内导管的微管注入动静脉瘤腔。

为了进一步说明本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1

将10g数均分子量为300000的纤维素加入190g N-甲基氧化吗啉(NMMO)中，升温至100℃，在该温度下搅拌4小时，得到第一溶液，所述第一溶液在人体标准温度(37℃)下粘度为120～200P；

将30g平均粒径为2000～5000nm的胶原蛋白颗粒在高速机械搅拌机的作用下均匀地分散在第一溶液中，得到分散液；

在氩气保护下，向所述分散液中加入少量钽粉，装入容器中密封、灭菌后存放。

实施例2

将150g N-甲基氧化吗啉(NMMO)与40g二甲亚砜(DMSO)在常温下混合得到混合溶剂；

将10g数均分子量为300000的纤维素加入上述混合溶剂中，升温至100℃，在该温度下搅拌4.5小时，得到第一溶液，所述第一溶液在人体标准温度(37℃)下粘度为120～200P；

将30g平均粒径为3000～5000nm的明胶颗粒在高速机械搅拌机的作用下均匀地分散在第一溶液中，形成稳定的分散液；

在氩气保护下，向所述分散液中加入少量碘帕酸，装入容器中密封、灭菌后存放。

实施例3

将10g数均分子量为300000的纤维素加入190g N-甲基氧化吗啉(NMMO)中，升温至90℃，在该温度下搅拌5.5小时，得到第一溶液，所述第一溶液在人体标准温度(37℃)下粘度为120～200P；

将30g平均粒径为200～500nm的纤维蛋白颗粒在高速机械搅拌机的作用下均匀地分散在第一溶液中，形成稳定的分散液；

在氩气保护下，向所述分散液中加入少量三氧化二铋，装入容器中密封、灭菌后存放。

将实施例1～3制备的栓塞材料注入生理盐水中，立即析出白色海绵状沉淀，沉淀由内向外逐渐变牢固、密集，形成多孔结构的沉淀物。将所述海绵状聚合物取出，手感较为柔软。因此，实验结果表明，通过本发明提供的制备方法得到的栓塞材料能够迅速固化，固化后形成柔软的海绵状多孔结构。

从上述实施例可以看出，本发明提供一种栓塞材料组合物及其制备方法，所述栓塞材料组合物包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂。所述糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶在水溶性有机溶剂中溶解但不溶胀，因此，在栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后，随着水溶性有机溶剂在血液中的扩散，糖类物质和蛋白质类物质形成的水凝胶沉淀并固化，形成栓塞体。同时，糖类物质和蛋白质类物质通过各自表面的亲水基团，在水中发生物理交联作用并迅速膨胀，最终形成多孔结构的永久栓塞体，与现有技术中栓塞材料组合物相比，质量较小，从而缓解了占位效应的问题。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种栓塞材料组合物，其特征在于，包括糖类物质、蛋白质类物质、水溶性有机溶剂和造影剂；

所述糖类物质为多糖和/或多糖衍生物，所述多糖的重复单元为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖，所述多糖衍生物为多糖的羟基中的氢原子被烷基或氨基取代的化合物；

所述蛋白质类物质为蛋白质和/或蛋白质衍生物，所述蛋白质类物质为直径为100nm～100000nm的微粒或微球。

2.根据权利要求1所述栓塞材料组合物，其特征在于，所述多糖为纤维素、甲壳素和淀粉中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述栓塞材料组合物，其特征在于，所述蛋白质为胶原蛋白、明胶、纤维蛋白和弹性蛋白中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述栓塞材料组合物，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为N-甲基氧化吗啉、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺和异丙醇中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述栓塞材料组合物，其特征在于，所述栓塞材料组合物的粘度为120～200P。

6.根据权利要求1～5任意一项所述栓塞材料组合物，其特征在于，所述造影剂为碘化物、铋化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。

7.一种栓塞材料组合物的制备方法，其特征在于，包括：

将多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有机溶剂中，得到第一溶液，所述多糖的重复单元为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖，所述多糖衍生物为多糖的羟基中的氢原子被烷基或氨基取代的化合物；

将蛋白质类物质分散在所述第一溶液中，得到分散液，所述蛋白质类物质为蛋白质和/或蛋白质衍生物，所述蛋白质类物质为直径为100nm～100000nm的微粒或微球；

向所述分散液中加入造影剂，得到水凝胶组合物。