CN102499732A - 一种血管内植入装置包和植入装置的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种血管内植入装置包和一种植入装置的制备方法。该植入装置为一种局部覆膜的血管内支架，可用于植入血管治疗血管病变，如动脉瘤等，特别是颅内动脉瘤。本发明的植入装置包包括待涂覆的膜材和网孔支架，其中膜材的主要成分为氰基丙烯酸烷基酯。本发明的制备方法直接使植入装置在瘤颈口现场成膜，不但能够精确、快捷地封堵瘤颈口，而且能保持分支开通，并可显著改善占位效应，从而实现动脉瘤的真正治愈。

Description

一种血管内植入装置包和植入装置的制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种血管内植入装置包和植入装置的制备方法。该装置可用于植入血管治疗血管畸形病变，如动脉瘤等，特别是颅内动脉瘤。

背景技术

血管壁，特别是动脉血管壁，可能在机械损伤、血管硬化、高血压、血管平滑肌细胞的增生、细菌或病毒感染、静脉瓣疾病的诱导和血流冲击等内外因素的作用下发生局部异常的扩张或凸起，称之为动脉瘤。动脉瘤可发生在身体的不同部位，最常见为腹主动脉瘤和颅内动脉瘤。颅内动脉瘤是颅内血管壁的囊性扩张，动脉瘤在血流的冲击下不断生长，压迫周围脑组织引起症状；其最大的危险性就是会因血压增高或其他因素引起动脉瘤破裂，发生急剧的出血，有人称其为“不定时炸弹”。每次破裂出血死亡率约1/3，不经针对性处理，短期内会再次出血，存活的可能性极小，故及时、正确处理颅内动脉瘤极为重要。

颅内动脉周围缺乏支撑，具有壁薄，血管迂回弯曲多、分支多、对刺激敏感等特点。颅内动脉瘤多发生在血管分支、分叉、弯曲部位。主要由于该部位的血流动力学因素，即轴向血流冲击血管，导致血管弹力层的破坏，形成囊状突起，进而生长成动脉瘤。

动脉瘤治疗的方法通常包括外科手术和血管介入治疗两种。外科手术是对已经形成的动脉瘤进行封堵，包括针对动脉瘤母动脉的剪断、结扎和采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住，从而阻断血液对动脉瘤的冲击。但是，这种方法耗时较长且具有创伤性、高风险性及高并发症。

近年来，随着血管影像学的发展，血管内介入治疗逐渐成为动脉瘤治疗的首选方法，该方法按照其治疗方式的不同可分为两种：

一是利用栓塞材料栓塞动脉瘤的血管内介入治疗，通常使用各种栓塞材料通过微导管将栓塞剂运送至动脉瘤腔内实现动脉瘤的栓塞而达到治疗效果。所用的栓塞材料有可脱卸弹簧圈、微金属丝圈、可解脱球囊及可固化液体如NBCA、Glubran、Onyx胶等。然而采用弹簧圈类的固体栓塞材料栓塞动脉瘤时往往栓塞率较低，且容易形成大范围的血栓而引起大脑梗塞。而目前上市的液体栓塞材料，要么粘管严重，拔管时容易再出血，要么使用的是有毒性的有机溶剂，操作复杂，手术时间漫长、复发率高，并非理想手段。

二是血管内介入治疗支架植入术。目前覆膜支架作为血管介入治疗颅内动脉瘤已有使用。其利用覆膜在病变血管中形成一个封闭的管道，遮挡血流对动脉瘤的冲击，使病变部位血流与正常血循环完全隔绝，达到治愈动脉瘤的目的。但由于颅内动脉分支众多，覆膜支架一旦覆盖重要分支，将丧失相应神经功能；也有报道用密网支架——血流导向装置(Flow-Diverter)治疗动脉瘤，其工作原理是支架在病变血管处完全打开时，支架网孔小到足以改变动脉瘤颈部的血流动力学，从而引起动脉瘤内的血栓形成；同时由于流体压力差存在，装有密网支架的血管仍可以保留其分支血管的通畅性，相对覆膜支架应用范围得到扩展。但封堵动脉瘤和保持分支开通本就一对矛盾，难以两者都兼顾，并且该法对已破裂的动脉瘤救治很困难。临床上也有人为了得到更好地封堵效果，采用“双支架”或“多支架”技术，增加瘤颈处网孔密度，通过支架交错叠加相对降低瘤颈处支架网孔大小，来治疗颅内动脉瘤。但此方法存在封堵分支血管的风险。目前，密网孔支架的这些缺陷主要是设计与工艺受限，网孔较大，网孔密度难以提高，且无法实现仅在瘤颈处具有更高网孔密度和更小网孔大小、在分支处实现较低网孔密度和较大网孔大小的设计。也有研究报道预制成局部覆膜的支架，其在支架的某一局部涂覆有聚氨酯基材的膜，目的是用该覆膜的局部掩盖动脉瘤瘤颈从而阻断进入动脉瘤的血流。但如何将已压缩的支架在迂曲复杂的血管里精准释放使得该部位恰好定位在瘤颈口却难以实现。

关于支架，刘建民等(参见CN101991477A)公开了一种血管重构支架。所述血管重构支架呈网管状结构，具有通过多根丝链相互交错编织形成的多个网孔。其中，每根丝链是连续的，所述网孔的节点是可移动的。该发明的血管重构支架高度柔软、灵活，能够穿越曲折纤细的脑血管到达靶病变，并顺应迂曲的血管保持血管内腔通道。该支架具有高密度网孔，可以显著改变动脉瘤内血流流动使其滞留形成血凝块和有机化固体物。

关于覆膜支架，孙贞魁等(参见《介入放射学杂志》2010年19卷4期)提供的初步结果显示，Willis覆膜支架治疗CICA动脉瘤有效且具有良好的柔顺性。Willis覆膜支架为非局部覆膜支架。Ionita等(ProcSoc Photo Opt Instrum Eng.2009 January 1；7262：72621H1-72621H10)采用新型聚氨酯不对称血管支架治疗动物模型动脉瘤。该支架为一种部分覆盖有聚氨酯片材(patch)的血管支架，用于封闭动脉瘤颈口，从而堵塞血液流入动脉瘤。结果表明，近端完全治愈，而远端封闭残留，对动脉瘤治疗尚待进一步研究。另外，该局部覆膜支架存在定位不准、微导管在其内难以实现三维旋转等缺陷。

关于栓塞材料，田霞等(CN86107191)公开了一种血管栓塞剂及其制备方法，所述栓塞剂由α-氰基丙烯酸正辛酯、钽粉和碘油(或碘苯酯)配制而成，三者的体积百分比可为80-85∶1-5∶10-15，而以83.75∶2.5∶13.75为更佳，单组份稳定性好，使用方便。在体内聚合迅速，发热量小，聚合体柔软，不会被血液或组织液吸收降解而失效，能在X光照射下，体内聚合体显影的永久性血管栓塞材料。中国专利申请No.201110172325.4也公开了一种基于胶原蛋白的新型液体栓塞材料，其中所含的氰基丙烯酸烷基酯和胶原蛋白在栓塞时以自组装的方式形成多连接点聚合体从而制得栓塞材料体系。一方面，氰基丙烯酸烷基酯作为经典的液体栓塞材料、具有良好的栓塞效果；另一方面，胶原蛋白吸水能迅速膨胀，栓塞后可诱导细胞内皮因子生长，不但使得栓塞体密度低，柔韧性好，并可达到永久栓塞不再复发之目的。该申请的公开内容并入在此引作参考。

另外，Kerber等(US 2009/0137981 A1)公开了一种治疗血管的方法。所述方法包括在血管处提供至少一个可操作工具，将非固体可聚合材料沉积至血管沉积区，其中可聚合液体在与血管中的血液接触时随时间固化，以及固化的同时通过操作工具使得可聚合材料的形状改变。

发明内容

为了解决上述的现有技术问题，本发明提供一种植入装置包(kit)。该植入装置包用于制备一种局部覆膜的血管内支架，包括两部分：其一为要涂覆的膜材，可通过微导管输送至动脉瘤内，在血液中迅速固化，并具有一定的粘附性，能够在支架的任何部位粘合形成一层致密的膜阻止血流进入动脉瘤内；其二为具有足够网孔密度的支架，作为局部覆膜的骨架。所述支架能够穿越曲折纤细的脑血管到达靶病变，并能顺应迂曲的血管保持血管内腔通道。两者相互配合，不但能够精确、快捷地封堵瘤颈口，而且能保持分支开通，并可显著改善占位效应，从而实现动脉瘤的真正治愈。

本发明提供一种局部覆膜的植入装置的制备方法，包括下列步骤：

将输送膜材的微导管置于瘤腔内，然后通过输送系统植入支架至血管病变部位，释放支架，注射膜材，以及膜材在瘤颈口处的支架表面成膜。

本发明还提供另一种局部覆膜的植入装置的制备方法，包括下列步骤：

将支架输送至血管病变部位，释放支架，然后通过微导管经由支架网孔将膜材输送至瘤腔内，膜材在瘤颈口处的支架表面成膜。

根据本发明，所述膜材的主要成分为氰基丙烯酸烷基酯，其结构如下式(1)示：

其中1≤n≤12，优选4≤n≤10，最优5≤n≤8。

该类氰基丙烯酸烷基酯中含有氰基和羧基，其具有的双重吸电子作用可使α碳原子易受环境中的阴离子催化而迅速聚合固化。血液中富含阴离子，因此在手术过程中极易引发膜材聚合而实现现场覆膜。

根据本发明，所述膜材除氰基丙烯酸烷基酯之外，还包括显影剂、阻聚剂和/或增塑剂。所述阻聚剂使得膜材稳定存放，可选自间甲氧基苯酚、对苯二酚、磷酸、五氧化二磷或二氧化硫等。所述增塑剂确保膜柔软有韧性，使覆膜方便，可选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸丁苄酯、乙酰柠檬酸三丁酯、苯甲酸酯或磷酸三甲酚酯等。膜材中混合血管造影术的造影剂，以适于外科手术期间和之后荧光X射线照相术，使肉眼可见地观察覆膜情况。所述显影剂包括碘化物，如6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸钠、碘钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲仑等；铋类化合物，例如三氧化二铋；硫酸钡；金属粉末，例如钽粉，金粉等；以及其他常见的显影剂和它们的任意混合物。优选的，所述显影剂为碘化物、金粉、铂粉、钽粉、钛粉、钨粉或硫酸钡。本发明对所述阻聚剂、增塑剂和造影剂的添加量没有特殊要求，优选为本领域技术人员熟知的添加量。

在本发明的优选技术方案中，所述膜材与可降解聚合物在成膜时混合使用。所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2-亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。优选的，所述可降解聚合物为胶原蛋白或聚乳酸。

根据本发明，所述支架是激光加工的管网状支架，或者由一种连续丝链编织而成的编织支架。优选的，所述支架的网孔密度在轴向上为不对称变化。

根据本发明，所述支架的材料选自生物相容性金属材料或/和高分子材料，或者上述可降解聚合物。

本发明的植入装置具备如下特点：

1)支架输送前或后，膜材可被微导管、导管或专用输送器输送通过迂曲血管到达靶目标；

2)支架植入后能精确、快速地在瘤颈口实现封堵；

3)支架植入后具有足够的顺应性，顺应迂曲的脑血管；

4)瘤颈口处支架覆膜，而其他位置无覆膜，同时维持正常分支动脉的通畅。

附图说明

为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明的技术方案包括但不限于这些附图。

图1示出不均一网格结构的支架，其中较高网孔密度(即，较大金属覆盖率)的部分支架覆盖载瘤动脉的动脉瘤颈口，其他部分支架为较低网孔密度(即，较小金属覆盖率)。

图2示出不均一网格结构的支架，其中较高网孔密度覆盖部分瘤颈口，而较低网孔密度覆盖血管分支。

图3示出均一网格结构的支架。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明植入装置及其制备方法的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

将输送膜材的微导管置于瘤腔内，然后通过输送系统植入支架至动脉瘤病变部位，释放支架，注射膜材，膜材在瘤颈口处固化并粘附于支架上形成一层致密的膜，从而实现局部覆膜使得支架精确定位。或者，当支架为管网状支架时，输送膜材的微导管也可在支架释放后经由支架网孔抵达瘤腔，再在瘤颈口处成膜。

本发明植入装置由支架和通过微导管输送在手术现场实现涂覆的膜(1-0)组成(参见图1)。所述膜(1-0)由包含氰基丙烯酸正辛酯和钽粉的膜材聚合固化而成。所述膜(1-0)也可由包含氰基丙烯酸正辛酯和钽粉的膜材与胶原蛋白的混合物聚合固化而成，具体操作步骤如下：先将0.5mol的胶原蛋白用沸腾床造粒(参见赵江等于2007年发表在《食品研究与开发》上的《沸腾床喷涂卵磷脂造粒技术生产蛋白粉工艺的优化研究》一文)，得到粒径50目左右的胶原蛋白粒子，然后加入到3mol的氰基丙烯酸正辛酯的单体中，超声分散使得胶原粒子能够均匀的分散在单体中。在37～50℃下氩气气氛中加入30g纳米钽粉并搅拌，得到分散均一的氰基丙烯酸正辛酯的磁流体。

支架可以是不均一网格结构的支架，即不同部位具有不同的金属覆盖率。较高网孔密度(1-2)的那部分支架覆盖载瘤动脉(1-1)的动脉瘤(1-6)口面，以最大限度地改变动脉瘤内血流，支架其他部位为较低网孔密度(1-3)结构以支撑支架贴附正常血管壁(1-4)，保持通畅的管腔并尽可能减少对分支(1-5)的覆盖面积。对于不均一网格的支架，本发明也可以在较高网孔密度覆盖部分瘤颈口、较低网孔密度覆盖分支时同样实现动脉瘤的治疗(参见图2)；也可以是均一网格结构的支架，只要能保证分支血流通畅同样完全可以完成动脉瘤的治疗(参见图3)。

上述装置能够精确、快捷地封堵动脉瘤颈口，阻止血流对动脉瘤的冲击，并可保持正常动脉分支的血流，显著改善占位效应，从而实现动脉瘤的真正治愈。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明装置进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims (15)

1.一种血管内植入装置包，其包括待涂覆的膜材以及网孔支架。

2.权利要求1所述的植入装置包，其中所述膜材的主要成分为氰基丙烯酸烷基酯，其结构如下式(1)示：

其中1≤n≤12，优选4≤n≤10，最优5≤n≤8。

3.权利要求2所述的植入装置包，其中所述膜材除氰基丙烯酸烷基酯之外，还包括阻聚剂、增塑剂和/或显影剂。

4.前述权利要求任一项所述的植入装置包，其中所述膜材与可降解聚合物在成膜时混合使用。

5.权利要求4所述的植入装置包，其中所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2-亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。

6.前述权利要求任一项所述的植入装置包，其中所述支架是激光加工的管网状支架，或者由一种连续丝链编织而成的编织支架。

7.前述权利要求任一项所述的植入装置包，其中所述支架的材料选自生物相容性金属材料或/和高分子材料，或者权利要求5中定义的可降解聚合物。

8.一种局部覆膜的植入装置的制备方法，包括下列步骤：

将输送膜材的微导管置于瘤腔内，

然后通过输送系统植入支架至血管病变部位，

释放支架，

注射膜材，以及

膜材在瘤颈口处的支架表面成膜。

9.一种局部覆膜的植入装置的制备方法，包括下列步骤：

将支架输送至血管病变部位，

释放支架，

然后通过微导管经由支架网孔将膜材输送至瘤腔内，

膜材在瘤颈口处的支架表面成膜。

10.权利要求8或9所述的制备方法，其中所述膜材的主要成分为氰基丙烯酸烷基酯，其结构如下式(1)示：

其中1≤n≤12，优选4≤n≤10，最优5≤n≤8。

11.权利要求10所述的制备方法，其中所述膜材除氰基丙烯酸烷基酯之外，还包括阻聚剂、增塑剂和/或显影剂。

12.权利要求8-11任一项所述的制备方法，其中所述膜材与可降解聚合物在成膜时混合使用。

13.权利要求12所述的制备方法，其中所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2-亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。

14.权利要求8-13任一项所述的制备方法，其中所述支架是激光加工的管网状支架，或者由一种连续丝链编织而成的编织支架。

15.权利要求8-14任一项所述的制备方法，其中所述支架的材料选自生物相容性金属材料或/和高分子材料，或者权利要求13中定义的可降解聚合物。

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