KR102447777B1 - 신규 폴리옥살레이트 유도체, 및 이를 포함하는 조영제 - Google Patents

신규 폴리옥살레이트 유도체, 및 이를 포함하는 조영제 Download PDF

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KR102447777B1 KR1020200068120A KR20200068120A KR102447777B1 KR 102447777 B1 KR102447777 B1 KR 102447777B1 KR 1020200068120 A KR1020200068120 A KR 1020200068120A KR 20200068120 A KR20200068120 A KR 20200068120A KR 102447777 B1 KR102447777 B1 KR 102447777B1
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Abstract

본원은 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020057950888-pat00033

(화학식 1에서, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬임).

Description

신규 폴리옥살레이트 유도체, 및 이를 포함하는 조영제{NOVEL POLYOXALATE DERIVATIVES AND CONTRAST AGENTS INCLUDING THE SAME}
본원은 신규 폴리옥살레이트 유도체 및 이를 포함하는 조영제에 관한 것이다.
뇌졸중은 뇌에 혈액을 공급하는 뇌혈관에 문제가 발생하여 뇌 조직에 혈액을 공급하지 못하여 발생하는 질환이다. 뇌졸중은 보통 혈관이 터져 발생하는 출혈성 뇌출혈과 혈관이 막혀 뇌로 공급되지 못하는 허혈성 뇌졸중으로 구분되며 전체 뇌졸중 중 약 88% 에 해당하는 비율이 허혈성 뇌졸중에 의해 발생한다.
뇌졸중은 뇌에 혈액이 공급되지 않는 시간이 짧아질수록 환자의 회복속도와 예후가 좋아지므로 빠른 진단과 치료가 매우 중요하다. 따라서 혈관 조영법(angiography), 컴퓨터 단층 촬영(Computed Tomography, CT), 경두개 도플러(Transcranial Doppeler, TCD) 등을 이용한 뇌혈전을 진단 연구가 진행되어 왔다.
특히, 컴퓨터 단층 촬영(Computed Tomography, CT)은 인체의 목적부위를 여러 방향에서 조사하여 투과한 X-선을 검출기로 수집하고, 그 부위에 대한 X-선의 흡수 차이를 컴퓨터가 수학적 기법을 이용하여 재구성하는 촬영기법을 말한다. CT는 종래의 X-선 사진상에 비하여 혈액, 뇌척수액, 백질, 회백질 및 종양 등을 구분하는데 우수한 분해능과 대조도를 가지며 미세한 부분의 흡수차를 표현할 수 있어 영상진단분야에 있어서 아주 중요한 영역을 차지하고 있다.
현재 CT 조영제로 많이 사용되고 있는 아이오딘 기반의 조영제의 경우 특정 질환에 대한 표적성이 없기 때문에 어떤 질병으로 인해 조직의 변화가 없는 이상 질병을 진단할 수 없으며, 특히 뇌경색의 원인인 혈전을 직접 영상화 할 수 있는 방법이 존재하지 않는다.
또한, 뇌졸중과 같은 혈전질환에 사용하는 혈전용해제는 체내 독성이 높아 혈전을 용해시킬 수 있는 정확한 양을 투여하는 것이 중요하다. 더욱이, 혈전용해제 투여 후 환자의 예후를 확인하기 위해서 추가적인 혈전의 크기 및 위치를 확인하는 것이 중요하므로 환자에 여러 번 주입하여도 문제가 발생하지 않는 새로운 혈전 탐지용 CT 조영제의 개발이 요구되고 있다.
높은 X-레이 흡수계수를 가지며 체내 독성이 낮아 최근 CT 조영제로서 각광받는 금 나노입자는 크기 조절과 표면 개질이 용이하여 원하는 기능을 부여할 수 있다. 그러나 현재 개발된 금 나노입자 기반 CT 조영제는 체외 배출이 어려워 체내에 축적된다. 금 나노입자의 체내 장기독성이 완전히 규명되지 않았고 체내 체류하는 금 나노입자가 반복적인 CT 영상화 시 노이즈로 작용할 가능성이 있어 체외 배출이 용이한 새로운 조영제 개발이 요구된다.
대한민국 등록특허 제 10-1474063 호는 금 나노입자를 포함하는 혈전 탐지용 CT 조영제를 개시한다. 그러나 상기 등록특허는 금 나노입자를 포함하기 때문에 상기 금 나노입자가 신체에서 외부로 배출되기 어려운 문제가 있다.
본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 신규 폴리옥살레이트 유도체 및 이를 포함하는 조영제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
다만, 본원의 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들에 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020057950888-pat00001
(화학식 1에서, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬임).
본원의 제 2 측면은, 하기 화학식 2 로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3 으로서 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020057950888-pat00002
;
[화학식 3]
Figure 112020057950888-pat00003
(화학식 3 에서, R 은, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬임).
본원의 제 3 측면은, 하기 화학식 4 내지 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로서 표시되는, 고분자 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112020057950888-pat00004
;
[화학식 5]
Figure 112020057950888-pat00005
;
[화학식 6]
Figure 112020057950888-pat00006
(화학식 4 내지 화학식 6 에서, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬이고, n 은 1 내지 100 이고, l 및 m 은, 각각 독립적으로, 1 내지 10 임).
본원의 제 4 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물, 2.3.5-트리아이오도벤조산-디올(2,3,5-triiodobenzoic acid-diol), 이오딕사놀(iodixanol), 아이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 아이오메프롤(Iomeprol), 이오프로마이드(Iopromide), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate), 디애시드클로라이드(diacidchloride), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 축합중합시키는 단계를 포함하는, 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C2-C10 의 지방족 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 (에탄-1,2-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[ethane-1,2-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[propane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[butane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (옥탄-1,8-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[octane-1,8-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylpropane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (2-메틸부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylbutane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸헵탄-1,7-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylheptane-1,7-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], [사이클로헥산-1,4-디일비스(메틸렌)]비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[cyclohexane-1,4-diylbis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (1,4-페닐렌비스메틸렌)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[1,4-phenylenebis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)] 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C3-C10 의 지방족 디애시드클로라이드(diacidchloride) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 숙시닐 클로라이드(succinyl chloride), 글루타릴 클로라이드(glutaryl chloride), 아디포일 클로라이드(adipoyl chloride), 피멜로일 클로라이드(Pimeloyl chloride), 수베로일 클로라이드(suberoyl chloride), 아젤라일 클로라이드(azelaoyl chloride) 세바코일 클로라이드(sebacoyl chloride), 3-메틸헥산디올 디클로라이드(3-methylhexanedioyl dichloride), 3-메틸옥테인디일 디클로라이드 (3-methyloctanedioyl dichloride), 사이클로헥산-1,4-디카보닐 디클로라이드(cyclohexane-1,4-dicarbonyl dichloride), 2,2’-(사이클로헥산-1,4-디일)디아세틸 클로라이드[2,2'-(cyclohexane-1,4-diyl)diacetyl chloride], 테레프탈로일 클로라이드(terephthaloyl chloride), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제 5 측면은, 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물을 포함하는 나노입자에 있어서, 상기 고분자 화합물은 양이온형 고분자, 비이온형 고분자, 이들의 공중합체, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 코팅된 것인, 나노입자를 제공한다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 양이온형 고분자 및 비이온형 고분자는, 각각 독립적으로, 키토산(chitosan), 글리콜 키토산(glycol chitosan), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 폴리-L-라이신(poly-L-lysin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 폴리에틸렌글리콜(polyethylen glycol, PEG), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 공중합체는, PEG-(폴리-L-라이신), PEG-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-(폴리-L-라이신), PEG-그라프트 키토산, PEG-그라프트 글리콜 키토산, PEG-그라프트 폴리-L-라이신, 폴리비닐알코올-그라프트 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 글리콜 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 폴리-L-라이신, 메틸셀룰로스-그라프트 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 글리콜 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 폴리-L-라이신, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자는 150 nm 내지 250 nm 의 직경을 가지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자는 체내에서 생물학적 대사를 통해 제 1항에 따른 화합물로 분해되어 체외로 배출되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 고분자 화합물은 하기 화학식 7 로서 표시되는 화합물에 의해 코팅된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 7]
Figure 112020057950888-pat00007
(화학식 7 에서, k 는 10 내지 3,000 임).
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자 상에 피브린 표적 펩타이드가 추가 결합된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 피브린 표적 펩타이드는 티로신 (tyrosine), D-글루타메이트 (glutamate), 시스테인 (cysteine), 하이드록시프롤린 (hydroxyproline), L-3-클로로티로신 (chlorotyrosine), 글리신 (glycine), 류신 (leucine), 시스테인 (cysteine), 티로신 (tyrosine), 이소류신 (isoleucine), 및 글루타메이트 (glutamate)의 순서로 이루어지는 것을 특징으로 하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 피브린 표적 펩타이드는 하기 화학식 8 로서 표시되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 8]
Figure 112020057950888-pat00008
.
본원의 제 6 측면은, 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자를 포함하는, 조영제를 제공한다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조영제는 체내에서 생물학적 대사를 통해 분해되어 체외로 배출되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조영제는 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 또는 초음파 촬영을 위한 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 체내에서 분해되는 옥살레이트 또는 에스터로 중합된 아이오딘을 포함한 유기 나노입자는, 우수한 CT 조영 능력을 가지고, 체내에서 서서히 분해되어 체외 배출됨으로써, 반복적인 체내 투여가 가능한 CT 조영제로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본원에 따른 상기 나노입자 표면에 피브린 표적 펩타이드가 추가 결합된 나노입자를 포함하는 조영제는 혈전을 표적할 수 있는 능력을 가진다. 따라서, 뇌경색의 원인인 혈전을 신속하게 영상화하고 혈전의 위치 및 크기를 탐지함으로써, 생분해성 혈전 탐지용 CT 조영제로서 활용될 수 있다.
다만, 본원에서 얻을 수 있는 효과는 상기된 바와 같은 효과들로 한정되지 않으며, 또 다른 효과들이 존재할 수 있다.
도 1 은 본원에 따른 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
도 2 는 일 실시예에서 제조한 나노입자가 PBS 버퍼 상에서 본원에 따른 화합물로 분해되는 과정을 나타낸 개념도이다.
도 3 은 본원에 따른 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
도 4 는 본원의 실시예 1 에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 5 는 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물의 수소 원자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼이다.
도 6 은 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물을 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 7 은 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물 나노입자의 직경 및 제타전위를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8 은 본원의 실시예 3 에서 제조한 나노입자의 직경 및 제타전위를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9 는 본원의 실시예 4 에서 제조한 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자 의 직경 및 제타전위를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10 은 본원의 실시예 3 및 비교예에 따른 나노입자의 CT 영상화 세기 및 그 결과를 화소값으로 정량한 값을 나타낸 이미지이다.
도 11 은 본원의 실시예 3, 실시예 4 및 비교예에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 촬영한 경동맥 혈전증의 CT 영상 이미지이다.
도 12 는 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자의 시험관내(in vitro) 조건에서의 분해능력을 나타낸 그래프이다.
도 13 은 과산화수소수가 포함된 PBS 버퍼에 분산된 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자의 시험관내(in vitro) 조건에서의 시간 경과에 따른 분해능력을 나타낸 그래프이다.
도 14 는 PBS 버퍼에 분산된 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자의 시험관내(in vitro) 조건에서의 시간 경과에 따른 분해능력을 나타낸 그래프이다.
도 15 는 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자의 시험관내(in vitro) 조건에서의 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 16 은 본원의 실시예 3, 실시예 4 및 비교예에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 시간의 흐름에 따라 촬영한 경동맥 혈전증의 CT 영상 이미지이다.
도 17 은 본원의 실시예 4 및 비교예에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 촬영한 뇌혈전증의 CT 영상 이미지이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다.
그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B, 또는, A 및 B" 를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C1-C6 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하에서는 본원의 신규 폴리옥살레이트 유도체 및 이를 포함하는 조영제에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020057950888-pat00009
(화학식 1에서, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬임).
본원에 따른 화합물은 디하이드록실 작용기를 가짐으로써, 폴리옥살레이트 및 폴리에스터로 중합 가능하게 하며 물에 대한 친화력을 높여 수용성을 부여할 수 있다.
바림직하게는, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 아래의 화합물 1 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화합물 1]
Figure 112020057950888-pat00010
따라서, 상기 화합물은 우수한 CT 조영 능력 및 체외 배출 능력을 지니는 CT 조영제용 나노입자를 만들기 위한 전구체로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 하기 화학식 2 로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3 으로서 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020057950888-pat00011
;
[화학식 3]
Figure 112020057950888-pat00012
(화학식 3 에서, R 은, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬임).
본원의 제 2 측면의 상기 본원의 제 1 측면에 따른 화합물의 제조 방법에 대하여, 본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면에 기재된 내용은 본원의 제 2 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
구체적으로, 하기 반응식 1 은 하기 설명하는 실시예 1 에서 제조한 본원의 제 1 측면에 따른 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 1]
Figure 112020057950888-pat00013
본원의 제 3 측면은, 하기 화학식 4 내지 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로서 표시되는, 고분자 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112020057950888-pat00014
;
[화학식 5]
Figure 112020057950888-pat00015
;
[화학식 6]
Figure 112020057950888-pat00016
(화학식 4 내지 화학식 6 에서, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 단일결합, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C1-C6 의 알킬이고, n 은 1 내지 100 이고, l 및 m 은, 각각 독립적으로, 1 내지 10 임).
본원의 제 3 측면의 상기 본원의 고분자 화합물에 대하여, 본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면에 기재된 내용은 본원의 제 3 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
바림직하게는, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물은 아래의 화합물 2 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화합물 2]
Figure 112020057950888-pat00017
(화합물 2 에서, n 은 9.5 임).
본원의 제 4 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 화합물, 2.3.5-트리아이오도벤조산-디올(2,3,5-triiodobenzoic acid-diol), 이오딕사놀(iodixanol), 아이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 아이오메프롤(Iomeprol), 이오프로마이드(Iopromide), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate), 디애시드클로라이드(diacidchloride), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 축합중합시키는 단계를 포함하는, 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원의 제 4 측면의 상기 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물의 제조 방법에 대하여, 본원의 제 1 측면 및 제 3 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면 및 제 3 측면에 기재된 내용은 본원의 제 4 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
구체적으로, 하기 반응식 2 는 하기 설명하는 실시예 2 에서 제조한 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물의 제조 방법을 나타낸 것이다.
[반응식 2]
Figure 112020057950888-pat00018
상기 단량체를 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate), 디애시드클로라이드(diacidchloride), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 축합중합 시키면 옥살레이트 또는 에스터 결합을 형성할 수 있다. 상기 옥살레이트 또는 에스터 결합으로 제조된 폴리옥살레이트 또는 폴리에스테르는 체내에서 생분해성 능력을 갖는다.
따라서, 상기 고분자 화합물은 우수한 CT 조영 능력을 가지고, 체내에서 서서히 분해되어 체외 배출됨으로써, 반복적인 체내 투여가 가능한 CT 조영제용 나노입자를 만들기 위한 전구체로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C2-C10 의 지방족 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 지방족 디클로로옥소아세테이트는 디하이드록실기 성분의 길이를 늘림으로써, 입체 장해(steric hindrance)에 의한 반응성 감소를 줄일 수 있다. 그러나 제조된 고분자 화합물의 아이오딘 농도를 낮추므로, 낮은 탄소수를 갖는 선형 지방족 디클로로옥소아세테이트를 사용하는 것이 바람직할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 (에탄-1,2-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[ethane-1,2-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[propane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[butane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (옥탄-1,8-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[octane-1,8-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylpropane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (2-메틸부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylbutane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸헵탄-1,7-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylheptane-1,7-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], [사이클로헥산-1,4-디일비스(메틸렌)]비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[cyclohexane-1,4-diylbis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (1,4-페닐렌비스메틸렌)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[1,4-phenylenebis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)] 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C3-C10 의 지방족 디애시드클로라이드(diacidchloride) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 지방족 디애시드클로라이드는 디하이드록실기 성분의 길이를 늘림으로써, 입체 장해(steric hindrance)에 의한 반응성 감소를 줄일 수 있다. 그러나 제조된 고분자 화합물의 아이오딘 농도를 낮추므로, 낮은 탄소수를 갖는 선형 지방족 디애시드클로라이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 숙시닐 클로라이드(succinyl chloride), 글루타릴 클로라이드(glutaryl chloride), 아디포일 클로라이드(adipoyl chloride), 피멜로일 클로라이드(Pimeloyl chloride), 수베로일 클로라이드(suberoyl chloride), 아젤라일 클로라이드(azelaoyl chloride) 세바코일 클로라이드(sebacoyl chloride), 3-메틸헥산디올 디클로라이드(3-methylhexanedioyl dichloride), 3-메틸옥테인디일 디클로라이드 (3-methyloctanedioyl dichloride), 사이클로헥산-1,4-디카보닐 디클로라이드(cyclohexane-1,4-dicarbonyl dichloride), 2,2’-(사이클로헥산-1,4-디일)디아세틸 클로라이드[2,2'-(cyclohexane-1,4-diyl)diacetyl chloride], 테레프탈로일 클로라이드(terephthaloyl chloride), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 중합 반응은 상온, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 45℃ 의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 중합 반응은 반응 중 부산물로 발생하는 산을 제거하기 위해 염기성 물질을 넣어 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제 5 측면은, 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물을 포함하는 나노입자를 제공한다. 여기서, 상기 고분자 화합물은 양이온형 고분자, 비이온형 고분자, 이들의 공중합체, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 코팅된 것이다.
본원의 제 5 측면의 상기 나노입자에 대하여, 본원의 제 1 측면 및 제 3 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면 및 제 3 측면에 기재된 내용은 본원의 제 5 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
도 1 은 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 양이온형 고분자 및 비이온형 고분자는, 각각 독립적으로, 키토산(chitosan), 글리콜 키토산(glycol chitosan), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 폴리-L-라이신(poly-L-lysin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 폴리에틸렌글리콜(polyethylen glycol, PEG), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 공중합체는, PEG-(폴리-L-라이신), PEG-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-(폴리-L-라이신), PEG-그라프트 키토산, PEG-그라프트 글리콜 키토산, PEG-그라프트 폴리-L-라이신, 폴리비닐알코올-그라프트 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 글리콜 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 폴리-L-라이신, 메틸셀룰로스-그라프트 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 글리콜 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 폴리-L-라이신, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자는 약 150 nm 내지 약 250 nm 의 직경을 가지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자는 체내에서 생물학적 대사를 통해 본원의 제 1 측면에 따른 화합물로 분해되어 체외로 배출되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 2 는 하기 실시예 3 에서 제조한 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자가 PBS 버퍼 상에서 하기 실시예 1 에서 제조한 본원의 제 1 측면에 따른 화합물로 분해되는 과정을 나타낸 개념도이다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 고분자 화합물은 하기 화학식 7 로서 표시되는 화합물에 의해 코팅된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 7]
Figure 112020057950888-pat00019
(화학식 7 에서, k 는 10 내지 3,000 임).
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 나노입자 상에 피브린 표적 펩타이드가 추가 결합된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 3 은 하기 실시예 4 에서 제조한 본원의 제 5 측면에 따른 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
현재 CT 조영제로 많이 사용되고 있는 아이오딘 기반의 조영제의 경우 특정 질환에 대한 표적성이 없기 때문에 어떤 질병으로 인해 조직의 변화가 없는 이상 질병을 진단할 수 없으며, 특히 뇌경색의 원인인 혈전을 직접 영상화 할 수 있는 방법이 존재하지 않는다.
피브린 표적 펩타이드는 혈전의 주요 구성 성분인 피브린을 표적할 수 있는 능력을 갖는 펩타이드이다. 본원에 따른 피브린 표적 펩타이드가 추가 결합된 나노입자를 포함하는 조영제는 혈전을 표적할 수 있는 능력을 가짐으로써, 뇌경색의 원인인 혈전을 신속하게 영상화하고 혈전의 위치 및 크기를 알아낼 수 있는 장점이 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 피브린 표적 펩타이드는 티로신 (tyrosine), D-글루타메이트 (glutamate), 시스테인 (cysteine), 하이드록시프롤린 (hydroxyproline), L-3-클로로티로신 (chlorotyrosine), 글리신 (glycine), 류신 (leucine), 시스테인 (cysteine), 티로신 (tyrosine), 이소류신 (isoleucine), 및 글루타메이트 (glutamate)의 순서로 이루어지는 것을 특징으로 하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 피브린 표적 펩타이드는 하기 화학식 8 로서 표시되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 8]
Figure 112020057950888-pat00020
.
본원의 제 6 측면은, 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자를 포함하는, 조영제를 제공한다.
본원의 제 6 측면의 상기 조영제에 대하여, 본원의 제 5 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 5 측면에 기재된 내용은 본원의 제 6 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조영제는 체내에서 생물학적 대사를 통해 분해되어 체외로 배출되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조영제는 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 또는 초음파 촬영을 위한 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(ATIPA-diol)의 제조
하기 반응식 1에 따라 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(ATIPA-diol)을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112020057950888-pat00021
구체적으로, 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid (ATIPA) (10.00 g, 17.89 mmol), KF (2.08 g, 35.79 mmol) 을 DMF 80 mL 에 용해시킨 후 질소분위기에서 90℃ 로 승온시켰다. 이후 클로로에탄올 (7.21 g, 89.48 mmol) 을 넣어 12 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응이 종료된 후 상온(15℃ 내지 25℃)으로 식혀 증류수 300 mL 에 부어준 후 EA 200 mL 로 3 회 추출(extraction) 하여 유기층을 수득하였다. 유기층을 10 % K2CO3 수용액 300 mL 로 2 회, Brine 300 mL 로 2 회 추출 한 후 유기층을 무수황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 상기 유기층을 여과한 후, 여과액을 감압하여 제거하고 컬럼을 이용하여 (eluent : EA(2) : Hexane (1)) 생성물을 수득하였다 (수득율 = 6.01 g, 56.1 %).
도 4 는 본원의 실시예 1 에서 제조한 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
도 4 를 통하여 하기 화합물 1 이 실제로 제조되었음을 확인할 수 있었다.
[화합물 1]
Figure 112020057950888-pat00022
[실시예 2] 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO) 및 고분자 나노입자 (PO NP)의 제조
하기 반응식 2 에 따라 본원의 제 3 측면에 따른 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO)을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112020057950888-pat00023
(반응식 2 에서, n 은 9.5 임)
구체적으로, 상기 실시예 1 단계에서 얻은 하이드록실기가 도입된 단량체 ATIPA-diol (5.00 g, 7.72 mmol) 을 질소분위기에서 THF 50 mL 에 용해시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 후 옥살릴클로라이드 (0.98 g, 7.72 mmol) 을 넣어 반응시켰다. 상기 용액에 TEA (0.82 g, 8.12 mmol) 을 서서히 넣어준 후 상온(15℃ 내지 25℃)에서 5 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, EA 500 mL 에 침전하여 합성된 고분자 화합물을 수득하였다 (수득율 = 4.8 g, 86.8 %).
도 5 는 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO)의 수소 원자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼이다.
도 5 를 통하여 하기 화합물 2(폴리옥살레이트, PO)를 실제로 제조하였음을 확인할 수 있었다.
[화합물 2]
Figure 112020057950888-pat00024
(화합물 2 에서, n 은 9.5 임).
도 6 은 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO)을 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석한 결과를 나타낸 이미지이다.
도 6 을 통하여, 본원의 실시예 2 에 따른 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO)의 중량 평균 분자량(Mw), 수 평균 분자량(Mn) 및 분자량 분포[Polydispersity index, PDI, (Mw/Mn)]를 확인할 수 있었다.
도 7 은 본원의 실시예 2 에서 제조한 고분자 화합물 나노입자(폴리옥살레이트 나노입자, PO NP)의 직경 및 제타전위를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7 을 통하여, 본원의 실시예 2 에 따른 고분자 화합물 나노입자(폴리옥살레이트 나노입자, PO NP)의 직경 및 제타전위를 확인할 수 있었다.
[실시예 3] 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자(GC@PO NP)의 제조
도 1 은 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 상기 실시예 2 단계에서 얻은 고분자 화합물(폴리옥살레이트, PO NP)을 10 mg/mL 의 농도로 DMSO 5 mL 에 용해시킨 후 프로브형 초음파를 가해주며 1 mg/mL 글리콜 키토산 수용액 50 mL 에 0.2 mL/min 의 속도로 드롭와이즈(dropwise) 하여 나노입자를 제조하였다. 그 후, 14,000 rpm, 4℃ 에서 1 시간 동안 원심분리 하여 상층액을 제거하여 코팅되지 않은 잔여 글리콜 키토산을 제거한 후, 증류수에 재분산시켜 나노입자를 수득하였다.
도 8 은 본원의 실시예 3 에서 제조한 나노입자(GC@PO NP)의 직경 및 제타전위를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8 을 통하여, 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자(GC@PO NP)의 직경 및 제타전위를 확인할 수 있었다.
[실시예 4] 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자(Fib-GC@PO NP)의 제조
도 3 은 실시예 4 에서 제조한 본원의 제 5 측면에 따른 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자의 제조 방법을 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 상기 실시예 3 단계에서 얻은 나노입자(GC@PO NP)를 5 mg/mL 의 농도로 증류수 3.76 mL 에 분산시킨 후 피브린 표적 펩타이드 (1.24 mg, 8.4 μmol), EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 3.92 mg, 20.4 μmol), NHS (N-hydroxysuccinimide, 2.36 mg, 20.4 μmol) 을 넣어준 후 4 h 동안 상온(15℃ 내지 25℃)에서 교반하여 반응시켰다. 반응 후 14,000 rpm, 4℃ 에서 1 h 동안 원심분리 하여 미반응 물질 및 반응 생성물을 제거하고, 증류수에 재분산시켜 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자(Fib-GC@PO NP)를 수득하였다.
도 9 는 본원의 실시예 3 및 실시예 4 에서 제조한 나노입자의 직경 및 제타전위를 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9 를 통하여, 본원의 실시예 4 에 따른 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자(Fib-GC@PO NP)의 직경 및 제타전위를 확인할 수 있었다.
[비교예1] 글리콜 키토산-금 나노입자(GC@Gold NP, GC@Au NP)의 제조
300 mg의 글리콜 키토산(분자량 250,000)을 300 ml의 증류수에 녹인 후 수용액을 필터(pore size:0.45 μm)로 걸러서 필터를 통과한 불순물이 제거된 글리콜 키토산 수용액을 준비하였다. 금염(HAuCl4ㆍ3H2O, 0.03 g)을 100 ml의 물에 녹여서 1 mM의 농도로 용액을 만든 후 70℃로 가열하여 금염 수용액을 제조하였다. 상기 글리콜 키토산 수용액 300 ml에 상기 금염 수용액 100 ml를 혼합하고 교반기에서 24 시간 동안 반응시켜 글리콜 키토산이 코팅된 금 나노입자(GC@Gold NP, GC@Au NP)를 제조하였다.
[비교예 2] 피브린 표적 펩타이드가 결합된 글리콜 키토산-금 나노입자(Fib-GC@Gold NP, Fib-GC@Au NP)의 제조
글라이콜 키토산 금 나노입자와 피브린 표적 펩타이드를 1:5000의 중량 비율로 DMSO (Dimethyl sulfoxide)(ml)에 첨가하고, EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, MW 155.24 g/mol)와 동일한 비율의 NHS (N-hydroxysuccinimide, MW 115.09 g/mol)를 가한 다음 최종 부피가 0.5 ml가 되도록 하여 15 분 동안 교반시켰다. 그 다음 상기 용액을 상기 비교에 1 단계에서 얻은 글리콜 키토산-금 나노입자(GC@Gold NP, GC@Au NP) 수용액에 넣고 4 시간 동안 반응시킨 후, 세척을 위해 9000 rpm, 24℃ 에서 45 분 동안 원심분리하여 상청액을 제거하고 증류수에 재분산시켜 피브린 표적 펩타이드가 결합된 글리콜 키토산-금 나노입자(Fib-GC@Gold NP, Fib-GC@Au NP)를 제조하였다.
[실험예 1]
도 10 은 본원의 실시예 3 [도 10의 (A)] 및 비교예 1 [도 10의 (B)]에 따른 나노입자의 CT 영상화 세기 및 그 결과를 화소값으로 정량한 값[도 10의 (C)]을 나타낸 이미지이다.
이를 통하여, 나노입자의 농도 증가에 따라 얻어지는 CT 영상화 세기가 증가함을 확인할 수 있었으며, 나노입자에 포함된 아이오딘에 의해 높은 농도에서 높은 CT 조영능력을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2]
도 11 은 실시예 3(GC@PO NP), 실시예 4(Fib-GC@PO NP) 및 비교예 1(GC@Gold NP, GC@Au NP) 에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 촬영한 경동맥 혈전증의 CT 영상 이미지이다.
구체적으로, 생쥐(C57/BL6)를 3% 이소플루란(isoflurane)으로 흡입 마취시킨 상태에서 체온 유지 장치(Homeothermic blanket, Panlab)를 이용해 37℃를 유지시켰다. 수술용 현미경(leica, EZ4, 8X)에 생쥐를 올려둔 후 절개하여 왼쪽 경동맥(common carotid artery)을 노출시킨 후 10% 페릭 클로라이드(Ferric chloride) 용액에 5분간 담궜던 여과 종이(filter paper) 1 X 1mm2 또는 1 X 2mm2를 경동맥에 5분간 올려두었다. 혈전증이 유발된 뒤 30분 후에 상기 실시예 4 에서 제조한 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자 (15 mg/mL 또는 30 mg/mL) 200μl를 꼬리정맥에 주입하였다. 기존의 금 나노입자와의 비교를 위해 상기 비교예 1 에서 제조한 글리콜 키토산-금 나노입자 2.5 mg/mL을 꼬리정맥에 주입하였다. 그리고, 5분 뒤 micro CT (Nanofocusray, Polaris-G90, parameter: 65KV, 60uA, 512 X 512 reconstruction)로 영상을 획득하였다. 획득한 영상에서 혈전의 위치 및 크기를 관찰하였다.
도 11 을 통하여, 나노입자를 15 mg/mL 의 농도로 주사한 경우 피브린 표적 펩타이드가 결합되었을 경우 약 26% 높은 영상화 강도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 30 mg/mL 의 농도로 주사된 나노입자는 경동맥 혈전 전체를 영상화 할 수 있는 비교예 1(GC@Gold NP, GC@Au NP) 2.5 mg/mL 을 주사하였을 때와 비슷한 영상화 강도를 나타내므로 금 나노입자를 대체하는 CT 조영물질로 사용이 가능함을 확인할 수 있었다.
[실험예 3]
도 2 는 실시예 3 에서 제조한 본원의 제 5 측면에 따른 나노입자(GC@PO NP)가 PBS 버퍼 상에서 실시예 1 에서 제조한 본원의 제 1 측면에 따른 화합물(ATIPA-diol)로 분해되는 과정을 나타낸 개념도이다.
도 12 는 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자(GC@PO NP)의 시험관내(in vitro) 조건에서의 분해능력을 나타낸 그래프이다.
구체적으로, 과산화수소(H2O2)가 포함된 PBS 버퍼 상에서 본원의 실시예 3에 따른 나노입자(GC@PO NP)의 분자량 변화를 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 분석하여 분해거동을 확인하였다.
이를 통하여, 실시예 3 에 따른 나노입자(GC@PO NP)가 과산화수소(H2O2)가 포함된 PBS 버퍼 상에서 본원의 실시예 1 에 따른 화합물(ATIPA-diol)로 모두 분해되는 것을 확인할 수 있었다.
도 13 내지 도 15 는 본원의 실시예 3에 따른 나노입자(GC@PO NP)의 시험관내(in vitro) 조건에서의 시간 경과에 따른 분해능력 및 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
이를 통하여, 본원의 실시예 3 에 따른 나노입자(GC@PO NP)가 PBS 버퍼 상에서 본원의 실시예 1 에 따른 화합물(ATIPA-diol)로 모두 분해되는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 4]
도 16 은 본원의 실시예 3(GC@PO NP), 실시예 4(Fib-GC@PO NP) 및 비교예 1 (GC@Gold NP, GC@Au NP)에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 시간의 흐름에 따라 촬영한 경동맥 혈전증의 CT 영상 이미지이다.
상기 실험예 2 에서의 CT 조영능력 확인 후, 24 시간 경과 후 CT 를 측정하였을 때 CT 조영능력 변화를 통해 본원의 실시예 3(GC@PO NP) 및 실시예 4(Fib-GC@PO NP)에 따른 나노입자의 분해능력을 확인하였다.
도 16 을 통하여, 비교예 1(GC@Gold NP, GC@Au NP)은 24 시간 경과 후 CT 조영 능력의 감소 폭이 4 % 이하로 거의 감소하지 않지만 실시예 3(GC@PO NP) 및 실시예 4(Fib-GC@PO NP)에 따른 나노입자는 혈전표적물질의 도입 여부에 관계없이 약 70% 의 CT 조영 능력이 감소됨을 확인할 수 있었다. 이를 통하여, 본원의 실시예 3(GC@PO NP) 및 실시예 4(Fib-GC@PO NP)에 따른 나노입자가 체내에서 분해되어 나노입자의 형태를 잃고 체외로 배출되는 것을 확인할 수 있었다.
한편, 본원의 실시예 3(GC@PO NP) 및 실시예 4(Fib-GC@PO NP)에 따른 나노입자 및 비교예 1 (GC@Gold NP, GC@Au NP)을 안정화시키는 코팅물질은 글리콜 키토산으로 동일하므로 본원의 실시예 3(GC@PO NP) 및 실시예 4(Fib-GC@PO NP)에 따른 나노입자 자체의 안정성 문제로 혈전의 영상화에 영향을 나타나는 것은 아님을 확인할 수 있었다.
[실험예 5]
도 17 은 본원의 실시예 4(Fib-GC@PO NP) 및 비교예 2(Fib-GC@Au NP, Fib-GC@Gold NP) 에 따른 나노입자를 조영제로 사용하여 촬영한 뇌혈전증의 CT 영상 이미지이다.
구체적으로, 생쥐(C57/BL6) 에서 500 μL 의 혈액을 채취한 후 150 μL 의 혈액을 분취하여 Cy5.5 수용액과 (20 μmol/L, 20 μL; FXIII probe) 섞어주었다. 얻어진 혼합물은 주사기를 이용하여 30 cm 폴리에틸렌 튜브 (직경 : 0.15 mm) 에 채워준 후 상온에서 2 시간, 4℃ 에서 22 시간 보관하였다. 생성된 혈전을 폴리에틸렌 튜브에서 분리한 후 PBS buffer 로 3 회 washing 하였다.
이어서, 생쥐(C57/BL6)를 3% 이소플루란(isoflurane)으로 흡입 마취시킨 상태에서 체온 유지 장치(Homeothermic blanket, Panlab)를 이용해 37℃ 를 유지시켰다. Cy5.5 가 도입된 혈전(직경 0.15 mm, 길이 15 mm)을 중뇌동맥분지부-전대뇌동맥 분기점에 카테터를 이용하여 주사하여 뇌혈전증을 유발하였다. 뇌혈전증이 유발된 뒤 30 분 후에 상기 실시예 4 에서 제조한 피브린 표적 펩타이드가 결합된 나노입자 (50 mg/mL) 300 μl 를 꼬리정맥에 주입하였다. 기존의 금 나노입자와의 비교를 위해 상기 비교예 2 에서 제조한 피브린 표적 펩타이드가 결합된 글리콜 키토산-금 나노입자 2.5 mg/mL 을 꼬리정맥에 주입하였다. 5 분 뒤, micro CT (Nanofocusray, Polaris-G90, parameter: 65KV, 60uA, 512 X 512 reconstruction)로 영상을 획득하였다. 획득한 영상에서 혈전의 위치 및 크기를 관찰하였다.도 17 을 통하여, 나노입자를 50 mg/mL 의 농도로 주사한 경우 뇌혈전 전체를 영상화 할 수 있는 비교예 2(Fib-GC@Au NP, Fib-GC@Gold NP) 2.5 mg/mL 을 주사하였을 때와 비슷한 CT 영상정보를 제공하므로 금 나노입자를 대체하는 CT 조영물질로 사용이 가능함을 확인할 수 있었다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 2 로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3 으로서 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1 로서 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022078702585-pat00051

    [화학식 2]
    Figure 112022078702585-pat00026
    ;
    [화학식 3]
    Figure 112022078702585-pat00027

    (화학식 1 및 3 에서,
    R, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, (CH2)p (p 는 1 내지 6 의 정수)임).
  3. 하기 화학식 4 내지 화학식 6 중 어느 하나의 구조식으로서 표시되는, 고분자 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112022078702585-pat00028
    ;

    [화학식 5]
    Figure 112022078702585-pat00029
    ;
    [화학식 6]
    Figure 112022078702585-pat00030

    (화학식 4 내지 화학식 6 에서,
    R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, (CH2)p (p 는 1 내지 6 의 정수)이고,
    n 은 1 내지 100 이고,
    l 및 m 은, 각각 독립적으로, 1 내지 10 임).
  4. 하기 화학식 1 로서 표시되는 화합물, 2.3.5-트리아이오도벤조산-디올(2,3,5-triiodobenzoic acid-diol), 이오딕사놀(iodixanol), 아이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 아이오메프롤(Iomeprol), 이오프로마이드(Iopromide), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를
    옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate), 디애시드클로라이드(diacidchloride), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 축합중합시키는 단계를 포함하는,
    제 3 항에 따른 고분자 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022078702585-pat00052

    (화학식 1에서,
    R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, (CH2)p (p 는 1 내지 6 의 정수)임).
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C2-C10 의 지방족 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 고분자 화합물의 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 디클로로옥소아세테이트(dichlorooxoacetate)는 (에탄-1,2-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[ethane-1,2-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[propane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[butane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (옥탄-1,8-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[octane-1,8-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸프로판-1,3-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylpropane-1,3-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (2-메틸부탄-1,4-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylbutane-1,4-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (메틸헵탄-1,7-디일)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[2-methylheptane-1,7-diyl bis(2-chloro-2-oxoacetate)], [사이클로헥산-1,4-디일비스(메틸렌)]비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[cyclohexane-1,4-diylbis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)], (1,4-페닐렌비스메틸렌)비스(2-클로로-2-옥소아세테이트)[1,4-phenylenebis(methylene) bis(2-chloro-2-oxoacetate)] 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 고분자 화합물의 제조 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 선형, 가지형 또는 고리형의 C3-C10 의 지방족 디애시드클로라이드(diacidchloride) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 고분자 화합물의 제조 방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 디애시드클로라이드(diacidchloride)는 숙시닐 클로라이드(succinyl chloride), 글루타릴 클로라이드(glutaryl chloride), 아디포일 클로라이드(adipoyl chloride), 피멜로일 클로라이드(Pimeloyl chloride), 수베로일 클로라이드(suberoyl chloride), 아젤라일 클로라이드(azelaoyl chloride) 세바코일 클로라이드(sebacoyl chloride), 3-메틸헥산디올 디클로라이드(3-methylhexanedioyl dichloride), 3-메틸옥테인디일 디클로라이드 (3-methyloctanedioyl dichloride), 사이클로헥산-1,4-디카보닐 디클로라이드(cyclohexane-1,4-dicarbonyl dichloride), 2,2’-(사이클로헥산-1,4-디일)디아세틸 클로라이드[2,2'-(cyclohexane-1,4-diyl)diacetyl chloride], 테레프탈로일 클로라이드(terephthaloyl chloride), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 고분자 화합물의 제조 방법.
  9. 제 3 항에 따른 고분자 화합물을 포함하는 나노입자에 있어서,
    상기 고분자 화합물은 양이온형 고분자, 비이온형 고분자, 이들의 공중합체, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 코팅된 것인, 나노입자.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 양이온형 고분자 및 비이온형 고분자는, 각각 독립적으로, 키토산(chitosan), 글리콜 키토산(glycol chitosan), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 폴리-L-라이신(poly-L-lysin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 폴리에틸렌글리콜(polyethylen glycol, PEG), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 나노입자.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 공중합체는, PEG-(폴리-L-라이신), PEG-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올-(폴리-L-라이신), PEG-그라프트 키토산, PEG-그라프트 글리콜 키토산, PEG-그라프트 폴리-L-라이신, 폴리비닐알코올-그라프트 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 글리콜 키토산, 폴리비닐알코올-그라프트 폴리-L-라이신, 메틸셀룰로스-그라프트 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 글리콜 키토산, 메틸셀룰로스-그라프트 폴리-L-라이신, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 나노입자.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 나노입자는 150 nm 내지 250 nm 의 직경을 가지는 것인, 나노입자.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 나노입자는 체내에서 생물학적 대사를 통해 제 1 항에 따른 화합물로 분해되어 체외로 배출되는 것인, 나노입자.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 고분자 화합물은 하기 화학식 7 로서 표시되는 화합물에 의해 코팅된 것인, 나노입자:
    [화학식 7]
    Figure 112020057950888-pat00031

    (화학식 7 에서,
    k 는 10 내지 3,000 임).
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 나노입자 상에 피브린 표적 펩타이드가 추가 결합된 것인, 나노입자.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 피브린 표적 펩타이드는 티로신 (tyrosine), D-글루타메이트 (glutamate), 시스테인 (cysteine), 하이드록시프롤린 (hydroxyproline), L-3-클로로티로신 (chlorotyrosine), 글리신 (glycine), 류신 (leucine), 시스테인 (cysteine), 티로신 (tyrosine), 이소류신 (isoleucine), 및 글루타메이트 (glutamate)의 순서로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 나노입자.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 피브린 표적 펩타이드는 하기 화학식 8 로서 표시되는 것인, 나노입자:
    [화학식 8]
    Figure 112020057950888-pat00032
    .
  18. 제 9 항에 따른 나노입자를 포함하는, 조영제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 조영제는 체내에서 생물학적 대사를 통해 분해되어 체외로 배출되는 것인, 조영제.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 조영제는 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 또는 초음파 촬영을 위한 것인, 조영제.

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