CN110964131B - 含有多羟基的聚合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种含有多羟基的聚合物及其制备方法和用途；所述聚合物具有较好的生物相容性、同表面含氧、氮等易于形成氢键的物质较强的结合性能等；该聚合物形成的溶液与插管微导管的粘结性差，但与血管、皮肤和玻璃的粘结性强，可用作血管栓塞剂使用。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域，尤其涉及一种含有多羟基的聚合物及其制备方法和在血管栓塞中的应用。
背景技术
介入治疗是二十一世纪发展最迅速的医学学科之一，目前已同内科治疗、外科治疗并驾齐驱，成为第三种治疗体系。栓塞术是介入治疗的重要组成部分，是利用现代高科技手段进行的微创性治疗，栓塞治疗是在医学影像设备的引导下，经动脉或静脉内导管将栓塞物有控制地注入到病变器官的供应血管内，使之发生闭塞，中断血供，以期达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能之目的。
脑动静脉畸形(AVM)和动脉瘤是临床最为常见的出血性脑血管疾病，易发生癫痫抽搐、神经功能障碍及破裂出血，致残率及病死率都很高。因此，较早阶段进行栓塞或者封堵成为治疗这类疾病最佳的治愈手段。
较早的栓塞大脑动脉瘤的方法是采用外科手术法，通过剪断、结扎和用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住等方法对已经形成的动脉瘤进行封堵，阻断血液对动脉瘤的冲击。但是，这种方法存在耗时长，而且有可能造成动脉瘤破损的缺点。
近年来，随着血管影像技术的进步，血管内介入治疗技术的快速发展，传统的外科手术已逐步被血管内栓塞术取代。该技术可以给病人提供神经动能保全最好、效果最佳、安全度最大、创伤痛苦最小的治疗，逐渐成为AVM和动脉瘤综合治疗中的重要组成部分。尤其是微导管技术和导引线技术的发展已能够接近到直径小至1mm的血管，实现血管内多种损伤的治疗。
栓塞可采用白金弹簧圈的栓塞方法，美国专利文献US6537293和US6527790述及电解可脱性弹簧圈及其辅助器械在栓塞治疗中的使用。电解可脱性弹簧圈的推进器与弹簧圈的连接采用微焊接技术，弹簧圈极柔软，对瘤壁压力小，可以反复调整弹簧圈的位置，推进器接电源正极通弱电流(0.5-2mA)，铂弹簧圈与推进器间的未覆盖绝缘层的不锈钢即被电解，弹簧圈即可脱落。但电解可脱性弹簧圈存在因匹配性不理想造成栓塞不完全、血栓形成率低的缺陷，而且术中易引起破裂出血，加上制造工艺复杂，价格昂贵，电解可脱性弹簧圈并不是一种理想的栓塞材料。
WO97/04657和美国专利文献US6476069中描述了使用氰基丙烯酸酯类化合物作为预聚物的栓塞技术。氰基丙烯酸酯类化合物是由甲醛和相应的烷基氰乙酸酯合成、再经水解蒸馏所得常温下呈液态的聚合物单体。由于氰基和羧基的双重吸电子作用，使碳原子受血液中的阴离子催化而迅速阴离子聚合，从而起到永久栓塞的作用。氰基丙烯酸酯类预聚物液体可通过细长微导管直接注入预设血管，容易操作，相对来讲是比较理想的栓塞材料。但是，现有的氰基丙烯酸酯类栓塞材料仍存在“粘管”的缺点，不仅要求医师操作技术熟练，在注射后极易将微导管粘附于血管壁，造成手术失败。另外，单体阴离子聚合时候会放出热量，也是该栓塞材料的一个缺点。
栓塞微球是目前常见的栓塞载体，可用材料有明胶、聚乳酸等生物降解性材料和乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)等非生物降解性材料。由于PVA安全、生物相容性好以及具有永久性栓塞特点而成为最常用的栓塞材料。但是，该微球栓塞术的疗效受制于介入医师的个人插管技术；不同的病灶位置对微球的颗粒要求不同、同时还需考虑微球的溶胀率及溶胀压的影响。因此，栓塞微球研究报道多，但真正用于临床的上市产品却少。
WO97/04657述及以乙烯乙烯醇聚合物(EVOH)作为生物相容性聚合物，二甲亚砜作为溶剂，加入生物相容水不溶的显影剂组成的组合物。该组合物通过导管释放在预设血管部位形成栓塞。
发明内容
采用非水溶性生物相容性聚合物作为栓塞主要材料的导管释放技术给病人提供神经动能保全最好、效果最佳、安全度最大、创伤痛苦最小的治疗方法，逐渐成为肿瘤治疗，损伤治疗例如动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、动静脉瘘(AVF)、失控性出血和它类似损伤治疗的重要手段。
生物相容性聚合物组合物准确释放到预设血管部位是导管释放技术的关键，为此栓塞组合物中加入一种水不溶性、不透射线的显影剂，这样就可以采用例如透视检查的常规技术实时观察栓塞过程。采用水不溶性显影剂有利于在后期治疗过程中(如外科时)观察栓塞体，或者利于监控病情、进行再治疗。
加入治疗药物(如抗肿瘤药物等)的栓塞剂则具有栓塞和靶向性治疗的双重作用。对特定组织器官的治疗有靶向性高、栓塞效果好、可与化疗药及磁流体和放射性核素结合、可缓释药物等优点。
目前面世的液体栓塞剂中，比较好的是聚合物EVOH二甲亚砜溶液，EVOH结构为
是乙烯-醋酸乙烯酯(EVAc)聚合物进行皂化反应或者部分皂化反应的醇解产物。EVOH是一种高度结晶体，结构中乙烯含量25％-40％(摩尔百分数)，具有较好的阻隔性能，气体的渗透性随着乙烯含量的增加而增加。在EVOH液体栓塞剂使用过程中，析出的EVOH仍然会与PE材质微导管的管口粘结，析出的胶团与血管的粘结作用也不强，手术对医师的操作水平要求较高，而且析出胶团容易和微导管口粘连加大了手术失败的风险。
为了改善现有技术的不足，本发明的目的是提供一种含有多羟基的聚合物及其制备方法和用途。所谓“多羟基”，如式1所示，是指聚合物主链的两个相邻碳原子上各连一个羟基，以及任选地聚合物主链的碳原子上连一个羟基，聚合物主链上含有多个这样的结构单元；所述聚合物的聚合原料为二烯烃类单体，所述二烯烃类单体(例如1,3-丁二烯类单体或异戊二烯)经自聚，得到含有多个双键的如式5所示的聚合物，含双键的如式5所示的聚合物经氧化后制备成环氧化聚合物；环氧化聚合物催化加氢和/或水解得到C-C链上含有多羟基的聚合物。所述聚合物具有较好的生物相容性、同时与表面含氧、氮等易于形成氢键的物质有较强的结合性能等；本发明中的聚合物形成的溶液与插管微导管的粘结性差，但与血管、皮肤和玻璃的粘结性强，可用作血管栓塞剂使用。
本文目的是通过如下技术方案实现的：
一种聚合物，所述聚合物包括下述式1、式2、式3和式4所示的单元：
其中，m大于等于1，n、j、k大于等于0；R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H，C1-8烷烃中的至少一种；R3、R4选自H或羟基且R3、R4不相同，；R5、R6彼此独立地选自H或羟基。
根据本发明，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H或甲基。
根据本发明，k＝0；j>0。
根据本发明，所述聚合物可以为均聚物，也可以为无规则共聚物或者嵌段共聚物。
根据本发明，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0.1-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-99.9％，式3所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-99.9％，式4所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-99.9％。
优选地，所述聚合物中，式3所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0％。
优选地，所述聚合物中，式4所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0％。
优选地，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的25-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-75％；进一步优选地，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的50-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-50％；进一步优选地，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的75-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0-25％。
根据本发明，所述聚合物的数均分子质量为1-22万，优选2-20万，例如5-20万，例如6-20万。
根据本发明，所述聚合物可溶于二甲亚砜、醋酸、乙醇等生物相容性良好的有机溶剂。
本发明还提供上述聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将含双键的式5所示聚合物通过氧化反应制备成式6所示的环氧化聚合物，其中R1、R2的定义如上所述，p＝m+n+k，l＝m+n，j、k、m和n的定义如上所述；
(2)再将式6所示的环氧化聚合物催化加氢和/或水解，制备得到所述聚合物产物。
根据本发明，步骤(1)中，所述式5所示的聚合物可以是二烯烃类单体自聚得到的，所述二烯烃类单体例如可以是1,3-丁二烯，或异戊二烯；
所述式5所示的聚合物的制备方法如下所述：
采用连续式溶液聚合法，将1,3-丁二烯或异戊二烯，与烷烃、芳烃或二者混合物，比如甲苯-庚烷混合溶剂混合，在30-65℃下，加入引发剂环烷酸镍-BF3-Et3Al引发反应，加入辛醇调节分子量，加入乙醇做反应终止剂，制备得到式5所示的聚合物。
根据本发明，步骤(1)中，所述氧化反应包括但不限于氯醇法、过氧化物环氧化法或者氧气直接氧化法。
示例性地，所述的过氧化物可以选用双氧水、过氧甲酸、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢等中的一种或多种的混合物。
示例性地，所述的氧化反应可以在高分子的有机溶液、水/有机溶剂乳液中进行，所述有机溶剂包含但并不局限于脂肪烷烃、卤代脂肪烃、芳烃、环烷烃、溶剂油等，优先选择己烷、环己烷、庚烷、二氯甲烷、苯、甲苯、溶剂油等。
示例性地，所述的氧化反应的温度为0～120℃，优选20～80℃。
根据本发明，步骤(2)中，所述催化加氢可以通过催化加氢等方法打开环氧化聚合物的环氧环，得到C-C链上含有羟基的聚合物；所述水解可以用常规的酸性或碱性物质将环氧化聚合物进行水解，将环氧环打开，得到C-C链上含有毗邻双羟基的聚合物。
这里所述的催化加氢和水解的具体反应条件和物料配比等均为本领域的常规选择，在此没有特别的限定。
示例性地，所述酸性物质包括卤化氢水溶液、硫酸、硝酸等无机酸；烷基磺酸等有机酸；固体酸；杂多酸等等。
示例性地，所述催化加氢在雷尼镍或铂、钯等催化下进行。
示例性地，所述的催化加氢反应可以在高分子的有机溶液、水/有机溶剂乳液中进行，所述有机溶剂包含但并不局限于脂肪烷烃、卤代脂肪烃、环烷烃、溶剂油、环醚化合物、醇等，优先选择己烷、环己烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇等。所述的催化加氢反应的温度为0～120℃，优选20～80℃。
示例性地，所述的水解反应可以在高分子的有机溶液、水/有机溶剂乳液中进行，所述有机溶剂包含但并不局限于脂肪烷烃、卤代脂肪烃、芳烃、环烷烃、溶剂油、环醚化合物、亚砜、砜、吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮等，优先四氢呋喃、二甲亚砜、甲基吡咯烷酮等。所述的水解反应的温度为-20～150℃，优选-10～80℃。
本发明还提供上述聚合物的用途，其用于血管栓塞。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种含有多羟基的聚合物及其制备方法和用途；所述聚合物具有较好的生物相容性、同表面含氧、氮等易于形成氢键的物质有较强的结合性能等；本发明中的聚合物形成的溶液与插管微导管的粘结性差，但与血管、皮肤和玻璃的粘结性强，可用作血管栓塞剂使用。
附图说明
图1为液体栓塞剂体外实验装置结构示意图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
物质结构测试1HNMR、13CNMR使用JOEL公司600兆脉冲傅立叶变换核磁共振谱仪；IR由Thermofisher公司傅里叶红外变换光谱仪nicolet is50测试；Tg值测试使用TA公司Q100差示扫描量热仪测定。聚合物分子量由安捷伦公司PL-GPC50(配示差折光检测器和蒸发光散射检测器)测试。
EVOH-1、EVOH-2和EVOH-3均购买自Kuraray，三者的区别在于乙烯的含量不同，具体参见测试例1中的表。
实施例1
聚顺丁二烯：商购聚丁二烯胶块(购买自四川石油化工有限公司，1,4-顺式含量≥98％，以及2％的1,4-反式和式4所示结构；数均分子量
)剪成约2mm胶粒。
环氧化：在装有搅拌器、温度计的250ml三口烧瓶中，加入7g上述聚丁二烯胶粒和100ml二氯甲烷。恒温水浴室温溶解、搅拌，待完全溶解为粘稠状时，通入氮气数分钟。加入9.90g甲酸，边搅拌边滴加21.40g 30％过氧化氢水溶液；继续保温反应约15h，1HNMR(CDCl3)分析，1,4-顺式双键特征化学位移峰消失(环氧基团特征化学位移δ＝2.98，1,4-顺式双键特征化学位移δ＝5.40)。反应产物用10％碳酸钠溶液中和至pH＝7，分去水相，水洗，分液，向分出的胶液中加入无水乙醇，析出沉淀，分离析出的沉淀，用无水乙醇洗涤一次，滤去废液，得到的湿胶，室温晾12h后在真空干燥箱里40℃干燥约24小时至恒重，得环氧化顺丁橡胶7.3g。
水解：取1g上述制备的环氧化顺丁橡胶溶解在100ml四氢呋喃中，在25℃下边搅拌边滴加由5ml水、1ml高氯酸配置的溶液，30min滴加完毕后继续在25℃下搅拌12小时。1HNMR(DMSO)分析，环氧化顺丁橡胶特征化学位移峰消失(环氧基团特征化学位移δ＝2.98，毗邻双羟基特征化学位移δ＝4.18)。反应液加入碳酸钠中和。向反应液中滴加1000ml水，析出沉淀，分离出沉淀，加400ml水浸泡24h，滤出水，将所得高分子物质在室温下晾24h，再在真空烘箱中40℃下干燥到恒重。得固体物质1.12g。产物分子量
Tg值56℃。
实施例2
聚顺丁二烯：500ml无水无氧反应瓶中加入180ml干燥石油醚(60-90℃)，5℃下通入干燥1,3-丁二烯(成都科源气体有限公司，纯度大于等于99.5％)，吸收到丁二烯20g。密封反应瓶，放入40℃水浴中，边搅拌边注入0.4ml环烷酸镍和三异丁基铝的陈化液，再注入0.38mlBF3乙醚络合物和0.4ml正辛醇，搅拌反应2h，加入2ml乙醇终止反应。反应液中加入200ml无水乙醇，析出固胶。干燥后得聚顺1,4-丁二烯19g。GPC分析聚顺丁二烯数均分子量91000。HNMR测定，cis-1,4双键比例98.5％，凝胶含量低于0.1％。
环氧化：步骤同实施例1。
水解：步骤实施例1。
制备得到固体产物1.1g，数均分子量72000，Tg值48℃。
实施例3
聚顺丁二烯：其他步骤同实施例2，区别仅在于将聚合温度由40℃替换为25℃，正辛醇的加入量增加到0.6ml。获得聚顺丁二烯聚合物17.8g，数均分子量为23000，cis-1,4双键比例98.5％。
环氧化：步骤同实施例1。
水解：步骤实施例1。
制备得到固体产物1.1g，数均分子量21000，Tg值28℃。
实施例4
聚顺丁二烯：其他步骤同实施例2，区别仅在于将聚合温度由40℃替换为30℃，辛醇加入量为0.4ml。获得聚顺丁二烯聚合物的数均分子量为50500，cis-1,4双键比例99％。
环氧化：步骤同实施例1。
水解：步骤实施例1。
制备得到固体产物的数均分子量49000，Tg值35℃。
实施例5
聚顺丁二烯：其他步骤同实施例2，区别仅在于将聚合温度由40℃替换为45℃，不加正辛醇。获得聚顺丁二烯聚合物的数均分子量250000，cis-1,4双键比例99％。
环氧化：步骤同实施例1。
水解：步骤实施例1。
制备得到固体产物的数均分子量245000，Tg值72℃。
实施例6
2g实施例1环氧化产物溶解在200ml新蒸馏的四氢呋喃后加入500ml不锈钢高压反应釜中；加入0.4g雷尼镍(乙醇覆盖，加入反应器前用四氢呋喃冲洗3次)；高压釜氮气充压到1Mpa，泄到常压，充氮泄压重复3次。在50℃下边搅拌边通入氢气，充压到1Mpa。保存氢气压力，搅拌反应12小时。1HNMR测试，环氧基团开环度约为75％(mol)。
反应液降温到0℃，泄压。滤除催化剂。
滤除催化剂的反应液，滴加由5ml水、1ml高氯酸、5ml四氢呋喃配置的溶液，30min滴加完毕，反应温度允许升到25℃，保温搅拌12小时。1HNMR(DMSO)分析，环氧化顺丁橡胶特征化学位移峰消失；拥有毗邻双羟基丁二烯单元占24.5％。反应液中加0.37g固体碳酸钠，搅拌2小时。向反应液中滴加水，析出沉淀，加水浸泡24h，滤出水，将所得高分子物质在室温下晾24h，再在真空烘箱中40℃下干燥到恒重。得固体物质2.35g。数均分子量133000，Tg值为66℃。
实施例7
将10g实施例1中水解产物加入到100mlDMSO中，在50℃下、氮气气氛中搅拌12h，得到聚合物溶液。聚合物溶液装入容器灭菌存放备用。
将上述的聚合物溶液注入生理盐水中，立刻析出沉淀，沉淀有内向外逐渐变牢固、密集。实验表明，通过本发明提供的栓塞组合物能够迅速固化、固化后形成弹性固体。
表1为实施例1-6中制备得到的聚合物的参数
*式1结构单元所占比例＝式1结构单元摩尔数/(式1结构单元摩尔数+式2结构单元摩尔数)×100％；式2结构单元所占比例＝式2结构单元摩尔数/(式1结构单元摩尔数+式2结构单元摩尔数)×100％。
从上述实施例1-6可以看出，当数均分子量低于5万时，聚合物Tg值低于35℃；分子量高于24万时，聚合物在二甲亚砜等溶剂中溶解困难，难以配置成溶液。
测试例1
*大鼠背部用电动去毛剪把毛去除干净后裸露的大鼠背部皮肤；参照实施例7制备EVOH溶液。
测试例1采用如下液体栓塞剂体外实验装置完成：
将直径2mm玻璃珠装满一次性输液器的滴壶，其上端与生理盐水瓶相连，生理盐水出口与垂挂的输液器底出口距离大于1.5m。微导管通过Y型接头置于玻璃珠容器内。将37℃生理盐水流速调定0.3ml/s。液体栓塞剂经恒速注射装置缓慢通过微导管注入滴壶中，注射过程中不间断测量生理盐水流速的变化。随着栓塞材料的注入，水流变慢直至完全中止。含实验例中化合物栓塞剂栓塞过程中未见栓塞材料通过玻璃珠容器流出，栓塞材料在玻璃珠容器中均匀弥散，达到很好的栓塞效果。析出栓塞团同微导管出口不粘连，证实实施例化合物对不同类型微导管兼容性好。
测试例2与玻璃的粘结性能测试
将EVOH-1(购买自Kuraray，乙烯mol％为27％)、实施例1、4和6制备的聚合物加入DMSO中溶解，配制成浓度为10％的溶液，将PVA(购买自上海臣启化工科技有限公司，分子量8万，醇解度99％)用乙醇溶解，配制成浓度为10％的溶液。
分别将上述的聚合物溶液倾倒在洁净超白玻璃表面，将涂覆有EVOH-1、实施例1、4和6制备的聚合物的玻璃放入湿度约为90％恒湿空间，12小时后，用水冲洗膜表面数次，将DMSO冲洗干净，烘干，剥离聚合物膜。将涂覆有PVA乙醇溶液的玻璃直接烘干，剥离聚合物膜。
本发明聚合物，由于具备毗邻双羟基，更容易和表面具有氧、氮等元素的物质形成牢固的氢键，对皮肤和玻璃等的粘结性大于EVOH和PVA。应用于栓塞剂，不仅具有EVOH的良好的析出性，同时成团性和栓塞位置粘结性大大增强。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种聚合物的用途，其特征在于，所述聚合物包括下述式1、式2、式3和式4所示的单元：
其中，m大于等于1，n、k大于0，j>0；R 1、R2相同或不同，彼此独立地选自H，C1-8烷烃中的至少一种；R3、R4选自H或羟基且R3、R4不相同；R5、R6彼此独立地选自H或羟基；所述聚合物的数均分子质量为6-20万；所述聚合物用于血管栓塞。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述聚合物为均聚物，或为无规则共聚物，或为嵌段共聚物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，R 1、R2相同或不同，彼此独立地选自H或甲基。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的0.1-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的99.9％以下，式3所示的重复单元的个数为总重复单元个数的99.9％以下，式4所示的重复单元的个数为总重复单元个数的99.9％以下。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的25-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的75％以下。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的50-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的50％以下。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述聚合物中，式1所示的重复单元的个数为总重复单元个数的75-100％，式2所示的重复单元的个数为总重复单元个数的25％以下。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述聚合物能够溶于二甲亚砜、醋酸、乙醇。
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