JP3103368B2

JP3103368B2 - 血管病変塞栓材料

Info

Publication number: JP3103368B2
Application number: JP02331498A
Authority: JP
Inventors: 徹高橋; 英樹中村; 勝彌後藤
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 2000-10-30
Anticipated expiration: 2015-10-30
Also published as: JPH04197359A

Description

【発明の詳細な説明】＜技術分野＞本発明は、二液を混合して得られるゲルを用いた血管
閉塞材に関し、動脈瘤、動静脈奇形（AVM）などの血管
病変の治療に好適に用いられる血管病変塞栓材料に関す
る。

＜従来技術＞解剖学的にアプローチ困難または巨大な動静脈奇形や
動脈瘤などの手術不能ないしは困難な脳血管病変の治療
成績向上のため、そして患者の肉体的精神的および経済
的負担の軽減のため手術侵襲を加えず、血管カテーテル
を応用して血管障害治療を行う血管内外科治療が近年盛
んに行われるようになった。

例えば、脳血管障害治療においては、微小なカテーテ
ルを超選択的に脳動脈患部に留置し、該カテーテルによ
り導入される塞栓物質により異常血流を遮断して血管の
修復を行うもので、脳動脈瘤、動静脈奇形（AVM）など
の治療を目的としている。脳血管は、他の部分とくらべ
て、外弾性膜を欠き、血管壁が薄いため、血流の側圧に
対して抵抗が弱く、また、頭蓋内で血管は複雑に走行
し、分岐部などにかかる応力によって障害が生じやす
い。脳動脈瘤は、成人100人に１人が動脈血管系に有す
る瘤であり、直径約1mmから約20mmのものまで広い形状
分布を持ち、発生部位もウイリス動脈輪（Willis rin
g）を中心として脳動脈の多枝に渡っている。このうち
約30％は破裂せずに経過するが、約70％は破裂をきた
し、クモ膜下出血を起こすといわれている。動静脈奇形
は、最も多く、またよく知られた脳血管奇形であり、蛇
行、拡張した流入および流出血管とそのあいだの動静脈
吻合を有する血管の集積からなっている。

塞栓術は、このような脳動脈患部を塞栓物質で閉塞
し、病変部の血流を止めて患部を固化し、治療するもの
で、必要な場合はさらに固化した患部の摘出を行う。

このため、種々の塞栓材が研究されている。

従来、血管病変個所の閉塞用の液体として、シアノア
クリレート系の材料が多く用いられてきた（J.Biomed,M
ater.Res.,17,167−177（1983）M.C.Harpers他）。

また最近では、エチレン−ビニルアルコール共重合体
（エバール）のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を
塞栓用の材料として用い、血液中でDMSOを拡散させ、エ
バールを析出させて血管を閉塞することが提案されて
いる（メディカルトリビューン、1989年10月26日、46〜
47頁）。

一方、カテーテルを用いて、動脈瘤内部で切り離し可
能なバルーンをふくらませて動脈瘤を塞ぎ、バルーンを
動脈瘤内に留置する離脱型バルーンを用いる方法もとら
れている（Journal of Neurosurgery,41,125−145（197
4）,F.A.Serbinenko）。

ほかにも従来から用いられているものとして、金属コ
イル（ミニコイル）、ポリビニルアルコール（PVA）ス
ポンジ、アルコールおよび縫合糸などが治療目的に応じ
て利用されてきた。

＜発明が解決しようとする課題＞シアノアクリレート系の従来の材料では、血管中で急
速に固化重合するため、塞栓物質の注入が難しく、強力
な接着作用を有する本剤によって、カテーテルが脳血管
内に糊付けされるのを防ぐため注入終了と同時にカテー
テルをシースの外まで一気に抜去しなければならず、取
り扱いが困難であり、閉塞状況が不十分でも再注入でき
ない。また、血管壁への刺激も大きいという問題があっ
た。

エバールをDMSO溶媒にとかして用いる系は、動脈瘤
内部に析出したエバールの中心部に、いつまでも溶媒
が残存したり、血管中で析出した物質は、血液の乱流に
よって微小な小片が飛散しやすく、また、動脈瘤出口か
ら血管中にはみ出した部分は、分岐部の流れにそって付
着するという問題がある。

また、溶媒のDMSOは、化学物質であるため、臨床応用
が限定される場合もあり（第11回日本バイオマテリアル
学会大会予稿集（1989）68、II−22 岩田博夫ほか）、
さらに樹脂製の機器に障害を与えるなど、望ましい溶媒
ではない。

また、バルーンを用いる場合では、バルーンと瘤内壁
との反応が弱いので、瘤内部空腔が充分埋まらないで、
わずかでも内腔が残った場合再発の危険性が高い。でき
るだけバルーンを大きく膨らませて瘤の内腔を多く埋め
ようとするとバルーンの内圧が高まり動脈瘤の形を変え
ることになり、動脈瘤破裂の危険がある。また、バルー
ンをカテーテルから切り離すときに索引力をかけねばな
らず、これまた動脈瘤破裂の危険性を増す。

現時点では、離脱型バルーン、ミニコイルなどを用い
る方法でも、動脈瘤頸部の完全遮断が困難で、親動脈の
一部を閉塞する近位閉塞法を行うことが多い（医学のあ
ゆみ154.（７）.432.（1990）高橋明）が、この方法
では、親動脈を犠牲にしなければならず、脳を血流障害
の危険にさらすことになる。

その他、PVA顆粒、アルコール、縫合糸などの材料
は、取扱いが困難であることに加えて、治療効果が不十
分であることなど治療上問題点が多い。

＜課題を解決するための手段＞本発明の目的は、従来技術における、血管中への小片
の飛散や、用いる溶媒の副作用、取り扱いが困難である
等の問題点を解決し、残り扱いやすく、血管中への小片
の飛散や、溶媒の副作用がない血管病変塞栓材料を提供
することにある。

本発明は、複数の一価アニオン性の官能基を有する水
溶性高分子を含む溶液と、多価カチオンを含む溶液との
二液を主成分とする血管病変塞栓材料である。

ここで、好ましくは、一価アニオン性の官能基がカル
ボキシ基であり、水溶性高分子がアルカリ金属塩であ
る。

多価カチオンが、金属多価カチオンであり、好ましく
は、カルシウムイオンである。

また、二液の少なくとも一方に、血液凝固性、Ｘ線造
影剤、治療用薬剤を含有していてもよい。

この二液は、血管修復部位またはその近傍にて混合
し、ゲル化して用いるのがよく、また、カテーテルによ
って、血管病変部位またはその近傍に導入されるのが良
い。

以下に、本発明の構成を詳述する。

本発明の血管病変塞栓材料は、複数の一価アニオン性
の官能基を有する水溶性高分子を含む溶液と、多価カチ
オンを含む溶液との二液を主成分とするものであり、こ
の二液は混合されると複数の一価アニオン性の官能基が
多価カチオンをとり囲んで結合し、高分子の錯体化や架
橋反応によって固化したり、あるいはゲル状物質とな
る。

特に、一価アニオン性の官能基が、カルボキシル基で
あると、多価カチオンとの反応が進行しやすく好まし
い。

このような水溶性高分子としては、アルギン酸、カル
ボキシメチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの多
糖類およびそのアルカリ金属塩、ポリグルタミン酸など
のポリペプチドおよびこれらの生体高分子、ポリアクリ
ル酸およびそのエステル、ポリメタクリル酸およびこれ
らの共重合体等の合成高分子がある。

これらの水溶性高分子を含む溶液の溶媒は、水、アル
コール、カルボン酸等の親水性溶媒であり、溶媒中の水
溶性高分子の濃度は、0.1〜10wt％とすると、注入、移
動等の作業性が良く、ゲル状物質の形成も良好である。

一方、多価カチオンとしては、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Ba⁺⁺、Sr
⁺⁺などの多価金属イオンのほか、キトサン、ポリアクリ
ルアミドなどのいわゆるポリカチオンも用いることがで
きる。

多価カチオンを含む溶液の溶媒は、水、アルコール、
カルボン酸等の親水性溶媒であり、溶媒中の多価カチオ
ンの濃度は、0.1〜10wt％とすると、ゲル状物質の形成
が良好である。

これらの多価カチオンは、金属塩化物、ポリマー固体
または粉末等を用いて溶液とする。

水溶性高分子と多価カチオンの組合わせの例を挙げる
と、アルギン酸ナトリウムとCa⁺⁺、Ba⁺⁺、Sr⁺⁺またはキ
トサンとの組合わせ、カルボキシメチルセルロースとキ
トサンとの組合わせ、ポリアクリル酸ナトリウムとC
a⁺⁺、Ba⁺⁺、Mg⁺⁺またはキトサンとの組合わせがある。

特に好ましい水溶性高分子溶液と多価カチオン溶液と
の組合せは、アルギン酸のアルカリ金属塩の水溶液と、
多価金属イオン水溶液の二液とする。アルギン酸のアル
カリ金属塩と多価金属イオンは、混合するとイオン交換
反応により不溶性の金属塩を形成しゲル化することが知
られており、紡糸等に用いられる（繊維学会誌46，
（５）202−205（1990）小林良生）。

アルギン酸のアルカリ金属塩としては、Na塩が好まし
く、多価金属イオンとしてはCaイオンが好ましい。アル
ギン酸ナトリウムは、以下の製造方法に限定されない
が、好ましくは褐藻中からアルカリにより水溶性の塩と
して分離される。抽出された粗アルギン酸ナトリウム
は、鉱酸またはCaCl₂を加えて遊離酸またはCa塩の形で
再沈澱させて精製する。

アルギン酸のアルカリ金属塩溶液を、多価金属イオン
溶液の二液を混合して得られるゲルは、安全性が高い、
生体適合性にも優れ、体内で消失しても大部分は短時間
で排泄される特性をもつことが知られている（蛋白質核
酸酵素31（111）1066−1077（1986）小林良生）。

さらに、本発明の血管病変塞栓材料は、それ自体血液
凝固性を有する溶液を用いたり、または二液の少なくと
も一方に血液凝固性を付与したり、Ｘ線造影剤を添加し
たり、治療用薬剤を添加することができる。

血液凝固性を付与する方法の１例としては、フィブリ
ノゲン、トロンビン、カルシウムイオン等の血液凝固性
因子を、二液の少なくとも一方に加える。本発明の血管
病変塞栓材料に、血液凝固性を付与すると、血管病変部
位の血液の凝固が促進され、一層治療効果が高くなる。

Ｘ線造影剤としては、水溶性高分子溶液または多価カ
チオン溶液の溶媒に溶解または分散可能で、血管造影法
に通常使われる化合物を、二液の少なくとも一方に混合
して使用できる。例えば、アミドトリゾ酸、イオタラム
酸、メトリゾ酸、メトリザミド、イオキサグル酸および
イオパミドール等の水溶性ヨード剤等を用いることがで
きる。これらの化合物は、水溶性高分子溶液を単独でゲ
ル化させたり、二液を混合して得られるゲル化物を脆弱
にすることがないので好ましい。

本発明の血管病変塞栓材料を用いて、血管病変部の血
管を閉塞する方法は、上述の二液を、血管病変部位また
はその近傍で混合し、ゲル化する方法であり、特に限定
されない。好ましくは、カテーテルを用いて、遂次にま
たは同時に二液を必要な部位に導入し、混合する。

カテーテル内を移送する手段は、シリンジで加圧する
方法が例示される。好ましくは、カテーテル内に、大ル
ーメンと小ルーメンとを有する複数のルーメンを備え、
二液をそれぞれほぼ同時に移送する。

＜作用＞以下に本発明の血管病変塞栓材料を用いて病巣内の血
流を閉塞する方法を説明する。

第１図（ａ）は、血管７のＹ字形分岐部に動脈瘤６が
形成された病巣を示す模式図である。

はじめに、血管７内に大ルーメン３と小ルーメン４と
の複数のルーメンで構成されるカテーテル、すなわちダ
ブルルーメンカテーテル５を挿入し、カテーテル先端を
動脈瘤６内に誘導する。

本発明の血管病変塞栓材料である二液を例えば、それ
ぞれ大ルーメン３および小ルーメン４を経て病巣付近に
遂次または同時に導入し、カテーテル５の先端で両溶液
を接触混合させる。

第１図（ａ）では、大ルーメン３から一方の液である
第１液１が流出し、他方の液である第２液２は小ルーメ
ン４内にある状態を示している。

二液は混合されてゲル状となり病変部の血管を閉塞す
る。

動脈瘤６の大きさ、形状によって、大ルーメン３およ
び小ルーメン４から挿入する溶液の量をそれぞれ調整
し、形成されるゲル状物質の体積などを適切にコントロ
ールする。その後ダブルルーメンカテーテル５を血管か
ら抜き去る。

一度形成されたゲル状物質は、血液によって溶解する
こともなく、動脈瘤６に無理な圧力を加えることもない
ので本発明の血管病変塞栓材料を用いると動脈瘤６内を
充分に安全に閉塞できる。

動脈瘤６内で形成されたゲル状物質は、造影性および
弱い生体反応（血栓形成）を惹起し治療に有効である。
また、カテーテル５の抜去が容易であり、むりな力をか
けるなどの手技にわずらわされることもない。

二液の少なくとも一方に、さらに血液凝固性、Ｘ線造
影剤または治療用薬剤を含有している場合には、形成さ
れたゲル状物質内にこれらの成分が保持されるので、血
液凝固性、Ｘ線による監視、治療等に有効である。

＜実施例＞以下に、本発明を動脈瘤モデルにおける実施例により
具体的に説明するが、本発明は、動静脈奇形にも好適の
塞栓物質と考えられる。

（実施例１）アルギン酸ナトリウム0.10gを蒸留水10.0mlに溶解
し、1.0w/v％水溶液とした。得られた溶液の粘度は、25
℃で266センチポアズであった。これと別に、0.1モル／
の塩化カルシウム水溶液を調整した。

（実施例２）第３図に示す分岐部11に動脈瘤の形をした瘤部14が形
成されたＹ字型の血管12のモデル20を作製した。血管12
の内径は4.0mm、瘤部14の最大径は5.5mmとした。この血
管モデル20の上流側を、第２図に示す流入管（内径5.0m
m）15を介して、ローラーポンプ16（MED TECK製 MARK
−17）に接続した。一方血管モデル20の下流側には排出
管17を接続して、蒸留水を、流量104ml/min、流速13.8c
m/secで潅流した。流入管16のローラーポンプ側にＹコ
ネクタ18をとりつけ、Ｙコネクタ18の一方をローラーポ
ンプ16と連通し、他方をチューブ装入口19とした。流入
管15のＹコネクタ18側にはエアー抜き部21を設けた。

この第２図に示す実験系にダブルルーメンカテーテル
（外径1.5mm、大ルーメン径0.80mm、小ルーメン径0.45m
m）22をチューブ挿入口19より挿入し、カテーテル先端
を第３図に示すモデル20の瘤部14へ誘導した。実施例１
により作成したアルギン酸ナトリウム水溶液を大ルーメ
ンへ、一方塩化カルシウム水溶液を小ルーメンへ、それ
ぞれシリンジにより導入した。両シリンジを同時に押
し、カテーテル先端で二液を接触、混合するとただちに
アルギン酸ゲルが形成された。両溶液それぞれ0.1mlず
つ注入をして、瘤内部をゲルでほぼ完全に閉塞した。こ
の間ゲルはすべて瘤部内にとどまり、水流によって持ち
去られる現象は生じなかった。また、カテーテル22の抜
去も容易であった。

（比較例１）修復材料として、エバール（クラレ、EP F104）の
10％ジメチルスルホキシド溶液をシングルルーメンチュ
ーブを用いて、実施例２と同様の実験系を用いて同様の
モデルの瘤内部に挿入した。第３図に示すように、溶液
から析出したエバールが瘤部14を塞いだものの瘤部14
のネック13から余分にあふれた溶液から析出したエバー
ル25が分岐した管壁23に付着した。瘤14内部は透明で
ジメチルスルホキシド24が残留し、ほとんど固化するこ
とはなかった。

以上、本発明を実施側により具体的に説明したが、本
発明の目的に合致すれば、これらに限定されるものでは
ない。

＜発明の効果＞本発明は血管病変塞栓において、水溶性高分子溶液お
よび多価カチオン溶液の二液を混合して用いることによ
り固化して生じるゲルで血管病変塞栓材料を形成して病
変部の血管を閉塞し血管の塞栓を行うものであるから、
血管中で析出した小片が飛散したり、溶媒が副作用をお
よぼすこともない。また、血管病変塞栓材料を構成する
二液は、それぞれカテーテルなどの細径チューブを容易
に通過させることができる。また、材料をゲル化させた
後にチューブ先端と血管壁が接着したりすることもな
く、チューブを抜き去る力も軽微ですみ、手技に煩らさ
われることもない。

また、血管病変部の内部から、患部に応じた任意の形
状に埋めてゆくことができ、体積のコントロールも容易
である。また、血管病変塞栓材料に血液凝固性を付与す
ることによって生体反応（血栓形成）を惹起して、患部
を効率的に閉塞することができる。

さらに、アルギン酸は出血のカバー材にも利用される
など、安全性が高く、また生体内で経時的に分解される
ので、特に好適な血管病変塞栓材料とすることができ
る。

また、血管病変塞栓材料を構成する二液の少なくとも
一方に、血液凝固性を付与したり、血管造影剤または治
療用薬剤を含有させれば、血管病変塞栓部位の血液の凝
固を促進したり、Ｘ線監視下で血管病変塞栓部位へ血管
病変塞栓材料を導入し、また、術後管理を行ったり、治
療用効果を高めたりすることができる。

【図面の簡単な説明】

第1a図は、本発明の作用を説明する模式図である。第1b
図は、第1a図に示したカテーテルの断面図である。第２図は、実施例の実験系を説明する模式図である。第３図は、第２図に示す破線部分の拡大平面図であり、
Ｙ字形の血管モデルを説明する模式図である。符号の説明１……第１液、２……第２液、３……大ルーメン、４……小ルーメン、５……ダブルルーメンカテーテル、６……動脈瘤、７……血管、 11……分岐部、 12……血管、 13……ネック、 14……瘤部、 15……流入管、 16……ローラーポンプ、 17……排出管、 18……Ｙコネクタ、 19……チューブ挿入口、 20……モデル、 21……エアー抜き部、 22……ダブルルーメンカテーテル、 23……管壁、 24……ジメチルスルホキシド、 25……析出したエバール

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭63−281660（ＪＰ，Ａ) 特開昭49−22790（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 31/

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】複数の一価アニオン性の官能基を有する水
溶性高分子を含む溶液と、多価カチオンを含む溶液とか
らなり、血管病変部位またはその近傍で混合してゲル化
させるための二液を主成分とすることを特徴とする血管
内病変塞栓材料。
【請求項２】前記水溶性高分子が、アルギン酸のアルカ
リ金属塩である請求項１に記載の血管内病変塞栓材料。
【請求項３】前記二液の少なくとも一方に、血管凝固性
を付与してなる請求項１または２のいずれかに記載の血
管内病変塞栓材料。
【請求項４】前記二液の少なくとも一方に、Ｘ線造影剤
を有する請求項１ないし３のいずれかに記載の血管内病
変塞栓材料。
【請求項５】前記二液の少なくとも一方に、治療用薬剤
を含有する請求項１ないし４のいずれかに記載の血管内
病変塞栓材料。