WO2023163170A1 - 塞栓剤及び血管塞栓用キット - Google Patents

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WO2023163170A1
WO2023163170A1 PCT/JP2023/007042 JP2023007042W WO2023163170A1 WO 2023163170 A1 WO2023163170 A1 WO 2023163170A1 JP 2023007042 W JP2023007042 W JP 2023007042W WO 2023163170 A1 WO2023163170 A1 WO 2023163170A1
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WO
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group
carbon atoms
containing monomer
general formula
bond
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PCT/JP2023/007042
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海竜 范
俊也 長内
芝萍 金
孝幸 黒川
貴行 野々山
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国立大学法人北海道大学
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    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters

Definitions

  • the present invention relates to an embolic agent and a vascular embolization kit.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2022-030098 filed in Japan on February 28, 2022, the contents of which are incorporated herein.
  • Embolization involves partial or complete occlusion of blood vessels, restricting the flow of blood through them.
  • Therapeutic embolization is used to treat a variety of conditions, including cerebral and peripheral aneurysms, arteriovenous malformations, uterine fibroids, and to reduce or block blood flow to tumors.
  • Emboli are formed by a variety of means including the use of polymeric microspheres, metallic coils, metallic or polymeric plugs, and liquid embolic agents. Among these means, the appropriate means is selected based on the size of the vessel to be occluded, the desired duration of occlusion, the type of disease or condition to be treated, and the like.
  • liquid embolic substances include N-butyl cyanoacrylate (NBCA; trade name “TRUFILL (registered trademark)” manufactured by Codman & Shurtleff, etc.) and ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH; ev3 trade name manufactured by Endovascular). "Onyx (registered trademark)", etc.) (see, for example, Patent Document 1, etc.), and the like.
  • NBCA N-butyl cyanoacrylate
  • EVOH ethylene vinyl alcohol copolymer
  • Non-Patent Document 1 a cationic ⁇ polymer having an arrangement of adjacent cationic functional groups-aromatic groups. It is reported that the cationic ⁇ polymer has strong and reversible adhesion to negatively charged surfaces in an aqueous solution (0.7 M NaCl aqueous solution) containing a salt content similar to that of seawater.
  • NBCA and EVOH which are conventional liquid embolic substances, may adhere to the tip of the catheter, and may damage the inner wall of the blood vessel or the catheter insertion site when the catheter is pulled out, resulting in bleeding.
  • EVOH requires the use of dimethyl sulfoxide (DMSO) as a solvent.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EVOH requires the use of special catheters and syringes suitable for use with DMSO for administration, which is costly for the patient.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an embolic agent that has vascular embolism equivalent to that of conventional embolic agents, is injectable with a syringe, and is excellent in safety and stability in vivo. and a vascular embolization kit comprising the embolizing agent.
  • the inventors have made intensive studies to achieve the above object, and as a result, the inventors have developed a sequence in which a cationic functional group-containing monomer unit and an aromatic group-containing monomer unit are alternately arranged.
  • the copolymer having at least a part of the structure has good injectability with a syringe, and there is almost no resistance when the catheter is pulled out in the blood vessel.
  • the inventors have found that a safe and stable thrombus-like gel mass is formed by the electrostatic interaction of , and have completed the present invention.
  • An embolic agent containing, as an active ingredient, a copolymer of a monomer containing a cationic functional group and a monomer containing an aromatic group, the copolymer having at least a portion of the structure represented by the following general formula (I): .
  • R 11 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms
  • X 11 is an ammonium group or amino group.
  • n11 is an integer of 10 or more and 1000 or less.
  • Y 111 and Y 112 are each independently a hydroxyl group. , an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond, and an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms
  • Ar 111 is a phenyl group which may have a substituent X 111 is a quaternary ammonium group, n 111 is an integer of 10 or more and 1000 or less.
  • the molar ratio of units derived from the cationic functional group-containing monomer and units derived from the aromatic group-containing monomer is 1:4 to 4:1, (1) to (5) ) embolic agent according to any one of (7)
  • a vascular embolization kit comprising the embolization agent according to any one of (1) to (6) and a contrast medium.
  • embolic agent of the above aspect it is possible to provide an embolic agent that has vascular embolization properties equivalent to those of conventional embolic agents, as well as excellent injectability through a syringe and excellent safety and stability in vivo.
  • FIG. 4 is a graph showing an NMR spectrum in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing an NMR spectrum in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing an NMR spectrum in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing an NMR spectrum in Example 1.
  • FIG. 1 is a graph showing the copolymerization rate of a cationic functional group-containing monomer (ATAC) and an aromatic group-containing monomer (PEA) in Example 1.
  • FIG. FIG. 2 shows a protocol for a qualitative hemagglutination test in Example 2.
  • FIG. 2 is an image showing the results of a qualitative hemagglutination test in Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a quantitative blood coagulation test in Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of rheology tests in Example 2.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram of a syringe used in an injection force test in Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of an injection force test using a syringe in Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of an injection force test using a syringe in Example 3.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram of a syringe and a microcatheter used in an injection force test in Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing results of an injection force test using a syringe and a microcatheter in Example 3.
  • FIG. 10 is an image (left side) and a schematic configuration diagram (right side) of the device used in the traction force test in Example 4.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of a traction force test in Example 4.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of a traction force test in Example 4.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of biochemical tests in Example 5.
  • FIG. 10 is a hematoxylin and eosin (H&E) stained image of a tissue section of a polymer hydrogel-implanted site in Example 5.
  • FIG. FIG. 10 is a visual observation image (upper side) and a thermographic image (lower side) of hind limbs in Example 6.
  • FIG. 10 is a bright-field image (left side), an H&E-stained image (middle side), and an acid blue-stained image (right side) of a tissue section around the femoral artery of the hindlimb into which the polymer was injected in Example 6.
  • FIG. 11 is a computed tomography (CT) image in Example 7.
  • CT computed tomography
  • the embolizing agent of the present embodiment is a copolymer of a cationic functional group-containing monomer and an aromatic group-containing monomer, and has a structure represented by the following general formula (I) (hereinafter referred to as "structure (I) as an active ingredient, a copolymer having at least a portion of
  • Ar 11 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms
  • X 11 is an ammonium group or amino group.
  • n11 is an integer of 10 or more and 1000 or less. The wavy line represents a bond.
  • the embolic agent of the present embodiment has the above-described structure, and has vascular embolization properties equivalent to those of conventional embolic agents, while being excellent in injectability with a syringe and safety and stability in vivo.
  • containing as an active ingredient means containing a therapeutically effective amount of the copolymer.
  • therapeutically effective amount means a biological or medical It refers to the amount of copolymer or combination of copolymer and one or more active agents that elicits an effect or response.
  • a preferred therapeutically effective amount is an amount that ameliorates the symptoms of diseases requiring intravascular embolization. Specific examples of such diseases are described later.
  • the copolymer is obtained by copolymerizing a cationic functional group-containing monomer and an aromatic group-containing monomer, and has the structure (I) at least in part.
  • Structure (I) consists of a sequence of alternating cationic functional group-containing monomers and aromatic group-containing monomers.
  • the structure (I) can also be said to be a structure in which a unit consisting of one molecule of a cationic functional group-containing monomer and one molecule of an aromatic group-containing monomer is continuous.
  • the mechanism of blood coagulation by copolymers is that negatively charged blood components (erythrocytes, leukocytes, platelets, etc.) and proteins in the blood and cationic functional groups in the copolymers bind through electrostatic interactions, Blood vessels are embolized by forming a thrombus-like gel mass (hereinafter referred to as blood gel) containing It is presumed that the aromatic groups form a hydrophobic field in the blood gel, thereby stabilizing the blood gel in vivo.
  • the above mechanism is merely an example, and the mechanism is not limited to the above mechanism as long as the mechanism can produce the effect.
  • optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms means "unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms”. and "a substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms”.
  • the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms for R 11 and R 12 is preferably chain.
  • the chain alkyl group may be linear or branched.
  • the chain alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, A hexyl group and the like can be mentioned.
  • substituents for R 11 and R 12 include halogen atoms.
  • Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • the number of substituents that R 11 and R 12 have may be 1 or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • R 11 and R 12 are preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or an ethyl group.
  • Y 11 and Y 12 each independently contain a single bond or one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ester bond, an ether bond, a sulfide group, a carbonyl group, an amide bond, and a phosphodiester bond. , an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms.
  • the alkylene group of 20 or less means "one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ester bond, an ether bond, a sulfide group, a carbonyl group, an amide bond, and a phosphodiester bond.
  • a single bond or one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ester bond, an ether bond, a sulfide group, a carbonyl group, an amide bond, and a phosphodiester bond. 20 or less alkylene groups.
  • alkylene group having 1 to 20 carbon atoms and containing one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ester bond, an ether bond, a sulfide group, a carbonyl group, an amide bond, and a phosphodiester bond includes a hydroxyl group, An alkylene group having 1 to 20 carbon atoms and containing one or more and three or less selected from the group consisting of an ester bond, an ether bond, a sulfide group, a carbonyl group, an amide bond and a phosphodiester bond is preferred.
  • alkylene group having 1 to 20 carbon atoms in Y 11 and Y 12 examples include methylene group, ethylene group, propylene group, butylene group, pentylene group, hexylene group, heptylene group, octylene group, nonylene group, decylene group, undecylene group, dodecylene group, tetradecylene group, hexadecylene group, octadecylene group, nonadecylene group, icosylene group and the like.
  • the alkylene group for Y 11 and Y 12 is preferably a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, a heptylene group, an octylene group, a nonylene group or a decylene group, and a methylene group and an ethylene group.
  • a propylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, a heptylene group or an octylene group are more preferable, and a methylene group, an ethylene group, a propylene group or a butylene group is more preferable.
  • Y 11 and Y 12 may contain one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ester bond, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond, preferably one or more and three or less. It is preferably an alkylene group of 1 or more and 10 or less.
  • the lengths of the linkers Y 11 and Y 12 are approximately the same so that the distance between the cationic functional group and the aromatic group becomes close due to the ease of interaction between the cationic functional group and the aromatic group. More preferably, the absolute value of the difference in the number of carbon atoms in Y12 with respect to the number of carbon atoms in Y11 is 0 or more and 3 or less.
  • preferred Y 11 and Y 12 are, for example, groups represented by the following general formulas (Iy-1) to (Iy-7) (hereinafter sometimes referred to as "group (Iy-1)", etc. There is).
  • the groups (Iy-1) to (Iy-7) are merely examples of preferred Y 11 and Y 12 , and preferred Y 11 and Y 12 are not limited to these.
  • groups (Iy-1) to (Iy-7) the wavy line on the left is the bonding site with the carbon atom to which R 111 or R 112 is bonded, and the wavy line on the right is the bonding site with X 11 or Ar 11 . binding site.
  • Ar 11 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms.
  • the aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms in Ar 11 include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group and the like.
  • an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms means “a group having 6 to 16 carbon atoms and not having a substituent. Both "aromatic hydrocarbon group” and “substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms” are included.
  • substituents for Ar 11 include alkyl groups and halogen atoms.
  • alkyl group and the halogen atom examples include those exemplified for R 11 and R 12 above.
  • Ar 11 is a "substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms"
  • the aromatic hydrocarbon group preferably has 1 to 5 substituents. 1 or more and 3 or less are more preferable.
  • Ar 11 is preferably an optionally substituted phenyl group, more preferably an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents.
  • X 11 is a cationic functional group, an ammonium group or an amino group. Among them, X 11 is preferably an ammonium group, more preferably a quaternary ammonium group.
  • Preferred quaternary ammonium groups include, for example, groups represented by the following general formulas (Ix-1) to (Ix-7) (hereinafter sometimes referred to as "group (Ix-1)" and the like), and the like. mentioned.
  • the groups (Ix-1) to (Ix-7) are merely examples of preferred quaternary ammonium groups, and preferred quaternary ammonium groups are not limited to these.
  • the wavy line indicates the binding site with Y11 .
  • a quaternary ammonium group is usually supplied in a state of ionically bonding with a suitable anion.
  • anions that ionically bond with quaternary ammonium groups include halogen ions such as chloride ions, bromide ions, fluoride ions and iodine ions, hydroxide ions, sulfate ions, acetate ions, etc. Among them, chloride ions is preferred.
  • n11 is an integer of 10 or more and 1000 or less, preferably an integer of 30 or more and 1000 or less, more preferably an integer of 50 or more and 1000 or less, further preferably an integer of 70 or more and 1000 or less, and 100 An integer of 1000 or less is particularly preferable.
  • the wavy line portion on the side of the cationic functional group-containing monomer unit and the wavy line portion on the side of the aromatic group-containing monomer unit are each independently binding sites to any of the following. 1) a hydrogen atom; 2) a unit derived from a polymerization initiator; 3) In the case of the wavy line portion on the cationic functional group-containing monomer unit side, one or more cationic functional group-containing monomer units; 4) In the case of the wavy line portion on the aromatic group-containing monomer unit side, one or more aromatic group-containing monomer units.
  • a copolymer can have one or more structures (I). That is, when the cationic functional group-containing monomer unit is A and the aromatic group-containing monomer unit is B, examples of copolymers include those having the following sequences. The following sequences are only examples of copolymer sequences, and the copolymer sequences are not limited to the following. In the sequences below, H represents a hydrogen atom, M represents a unit derived from a polymerization initiator, n11 is the same as n11 above, and n12 and n13 are each independently an integer of 1 or more.
  • Preferred structures (I) include, for example, structures represented by the following general formula (I-1) (hereinafter sometimes referred to as "structure (I-1)"). Structure (I-1) is merely an example of preferred structure (I), and preferred structure (I) is not limited thereto.
  • Y 111 and Y 112 are each independently a hydroxyl group. , an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond, and an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms
  • Ar 111 is a phenyl group which may have a substituent X 111 is a quaternary ammonium group, n 111 is an integer of 10 or more and 1000 or less, and the wavy line represents a bond.
  • Y 111 and Y 112 are each independently an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms which may contain one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group and a phosphodiester bond.
  • an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms which may contain one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond
  • Alkylene groups having 1 to 20 carbon atoms that do not contain one or more selected from the group consisting of hydroxyl groups, ether bonds, sulfide groups, and phosphodiester bonds and "hydroxyl groups, ether bonds, sulfide groups, and phosphor "an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms and containing one or more selected from the group consisting of a diester bond.
  • alkylene group having 1 to 20 carbon atoms containing one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond includes a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond.
  • An alkylene group having 1 or more and 20 or less carbon atoms containing one or more and three or less selected from the group consisting of diester bonds is preferable.
  • Examples of the alkylene group having 1 to 20 carbon atoms for Y 111 and Y 112 include those exemplified for Y 11 and Y 12 above. Among them, Y 111 and Y 112 may contain one or more, preferably one or more and three or less selected from the group consisting of hydroxyl group, ether bond, sulfide group and phosphodiester bond, and have 1 to 10 carbon atoms.
  • alkylene groups are preferable; one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond, preferably one or more and three or less, may contain 1 to 6 carbon atoms More preferably, the following alkylene group; an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, which may contain one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond.
  • an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms that does not contain one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphodiester bond, or a hydroxyl group, an ether bond, a sulfide group, and a phosphor More preferably, it is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms and containing 1 or more and 3 or less selected from the group consisting of diester bonds.
  • Ar 111 is a phenyl group optionally having a substituent. Substituents include those exemplified for Ar 11 above. Ar 111 is preferably a phenyl group having no substituent or a phenyl group having 1 to 3 substituents.
  • X 111 is a quaternary ammonium group.
  • Examples of the quaternary ammonium group include those exemplified for X 11 above.
  • n111 is an integer of 10 or more and 1000 or less, preferably an integer of 30 or more and 1000 or less, more preferably an integer of 50 or more and 1000 or less, further preferably an integer of 70 or more and 1000 or less, and 100 An integer of 1000 or less is particularly preferable.
  • the wavy line portion on the cationic functional group-containing monomer unit side and the wavy line portion on the aromatic group-containing monomer unit side are respectively the cationic functional group-containing monomer unit side wavy line portions in structure (I) above. and the wavy line portion on the side of the aromatic group-containing monomer unit.
  • Preferred structures (I-1) include, for example, structures represented by the following general formulas (I-1-1) to (I-1-6). Structures (I-1-1) to (I-1-6) are merely examples of preferred structure (I-1), and preferred structure (I-1) is not limited thereto.
  • n112 is the same as n111 above.
  • the cationic functional group-containing monomer may have a cationic functional group and a polymerizable functional group, for example, a compound represented by the following general formula (Ia) (hereinafter referred to as "compound (Ia)" There is) and the like.
  • R a11 , Y a11 and X a11 are the same as R 11 , Y 11 and X 11 above, respectively.
  • Preferred compounds (Ia) include, for example, compounds represented by the following general formula (Ia-1) (hereinafter sometimes referred to as "compound (Ia-1)").
  • Compound (Ia-1) is a monomer having a (meth)acrylate skeleton.
  • Compound (Ia-1) is merely an example of preferred compound (Ia), and preferred compound (Ia) is not limited thereto.
  • R a111 , Y a111 and X a111 are the same as R 111 , Y 111 and X 111 above, respectively.
  • Preferred compounds (Ia-1) include, for example, compounds represented by the following general formulas (Ia-1-1) to (Ia-1-4) (hereinafter referred to as "compound (Ia-1-1) etc.” may be called), etc.
  • Compounds (Ia-1-1) to (Ia-1-4) are monomers having a (meth)acrylate skeleton.
  • Compounds (Ia-1-1) to (Ia-1-4) are merely examples of preferable compound (Ia-1), and preferable compound (Ia-1) is not limited to these.
  • Compound (Ia-1-1) is 2-(acryloyloxy)ethyl trimethylammonium.
  • Compound (Ia-1-2) is 2-(acryloyloxy)ethyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate.
  • Compound (Ia-1-3) is 2-(methacryloyloxy)ethyl trimethylammonium.
  • Compound (Ia-1-4) is 2-(methacryloyloxy)ethyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate.
  • the aromatic group-containing monomer may have an aromatic group and a polymerizable functional group, for example, a compound represented by the following general formula (Ib) (hereinafter sometimes referred to as "compound (Ib)” ) and the like.
  • R b11 , Y b11 and Ar b11 are the same as R 12 , Y 12 and Ar 11 above, respectively.
  • Preferred compounds (Ib) include, for example, compounds represented by the following general formula (Ib-1) (hereinafter sometimes referred to as "compound (Ib-1)").
  • Compound (Ib-1) is a monomer having a (meth)acrylate skeleton.
  • Compound (Ib-1) is merely an example of preferred compound (Ib), and preferred compound (Ib) is not limited thereto.
  • R b111 , Y b111 and Ar b111 are the same as R 112 , Y 112 and Ar 111 above, respectively.
  • Preferred compounds (Ib-1) include, for example, compounds represented by the following general formulas (Ib-1-1) to (Ib-1-10) (hereinafter referred to as "compound (Ib-1-1) etc.” may be called), etc.
  • Compounds (Ib-1-1) to (Ib-1-10) are monomers having a (meth)acrylate skeleton.
  • Compounds (Ib-1-1) to (Ib-1-10) are merely examples of preferred compound (Ib-1), and preferred compound (Ib-1) is not limited to these.
  • Compound (Ib-1-1) is benzyl acrylate.
  • Compound (Ib-1-2) is 2-phenylethyl acrylate (PEA).
  • Compound (Ib-1-3) is 2-(2-phenoxyethoxy)ethyl acrylate.
  • Compound (Ib-1-4) is 2-(phenylsulfanyl)ethyl acrylate.
  • Compound (Ib-1-5) is 2-hydroxy-3-phenoxypropyl acrylate.
  • Compound (Ib-1-6) is benzyl methacrylate.
  • Compound (Ib-1-7) is 2-phenylethyl methacrylate.
  • Compound (Ib-1-8) is 2-(2-phenoxyethoxy)ethyl methacrylate.
  • Compound (Ib-1-9) is 2-(phenylsulfanyl)ethyl methacrylate.
  • Compound (Ib-1-10) is 2-hydroxy-3-phenoxypropyl methacrylate.
  • the copolymer may contain units derived from other monomers in addition to the units derived from the cationic functional group-containing monomer and the aromatic group-containing monomer.
  • Other monomers may be those that do not have a cationic functional group and an aromatic group and have a polymerizable functional group that can be polymerized with the above-mentioned cationic functional group-containing monomer and the above-mentioned aromatic group-containing monomer.
  • Examples of such other monomers include those shown below. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the molar ratio of the units derived from the monomer containing the cationic functional group and the units derived from the monomer containing the aromatic group can be from 1:10 to 10:1, preferably from 1:8 to 8:1.
  • the copolymer is obtained by mixing the cationic functional group-containing monomer and the aromatic group-containing monomer in a predetermined solvent in the presence of a polymerization initiator, followed by solution polymerization.
  • a polymerization initiator for polymerization
  • As the cationic functional group-containing monomer and the aromatic group-containing monomer those having the same R 11a in the general formula (Ia) and R 11b in the general formula (Ib) are used.
  • the interaction between the cationic functional group and the aromatic group results in
  • the cationic functional group-containing monomer unit and the aromatic group-containing monomer unit are likely to be alternately arranged, and the proportion of the structure (I) in the copolymer can be increased.
  • the temperature during mixing can be, for example, 19°C or higher and 35°C or lower.
  • the amount ratio (molar ratio) of the cationic functional group-containing monomer and the aromatic group-containing monomer may be 1:10 to 10:1, 1:8 to 8:1, or 1:1. 5 to 5:1, preferably 1:4 to 4:1, more preferably 1:2 to 2:1, 1.5:1 to 1:1.5 more preferably 1.2:1 to 1:1.2, particularly preferably 1.1:1 to 1:1.1, preferably 1:1 Most preferred.
  • the amount of other monomers to be used may be determined within a range that does not prevent the alternating arrangement of the cationic functional group-containing monomer unit and the aromatic group-containing monomer unit.
  • the total molar amount of the group-containing monomer and the aromatic group-containing monomer it can be 50 mol% or less, can be 30 mol% or less, preferably 10 mol% or less, and more 5 mol% or less.
  • 1 mol % or less is more preferable, and 0 mol % is particularly preferable.
  • the polymerization initiator may be any compound that initiates the polymerization reaction by heat or light, and examples thereof include 2-oxoglutaric acid, benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile, potassium persulfate, sodium persulfate, and the like. .
  • the amount of the polymerization initiator used can be 0.001 mol% or more and 0.100 mol% or less, and 0.005 mol% or more and 0.050 mol% with respect to the total molar amount of the monomers used in the polymerization reaction. % or less, and 0.010 mol % or more and 0.030 mol % or less.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • the amount of organic solvent used is preferably such that the total concentration of the monomers used in the polymerization reaction is 1 mol/L or more.
  • the upper limit of the total concentration of the monomers in the reaction solution may be any concentration that does not increase the viscosity of the reaction solution too much, and can be, for example, 2 mol/L.
  • the polymerization reaction is started by heating the reaction solution to a temperature of, for example, 50°C or higher and 100°C or lower, or by irradiating it with light such as UV.
  • the polymerization reaction temperature can be appropriately set according to the types of monomers and polymerization initiators used, and can be, for example, 20°C or higher and 100°C or lower.
  • the polymerization reaction time can be 1 hour or more and 12 hours or less.
  • Purification of the copolymer may be performed after the polymerization reaction. Purification of the copolymer is carried out, if necessary, by a known technique, and the copolymer is taken out. Specifically, post-treatment operations such as filtration, washing, extraction, pH adjustment, dehydration, and concentration are carried out either singly or in combination of two or more as appropriate, and concentration, reprecipitation, and column chromatography are performed. etc. to purify the copolymer.
  • the structure of the copolymer can be confirmed by known techniques such as nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and infrared spectroscopy (IR).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • IR infrared spectroscopy
  • drying may be performed.
  • the drying method include ventilation drying, drying in a constant temperature bath, reduced pressure drying, hot air circulation drying, and freeze drying. Among them, freeze-drying is preferred. When freeze-drying, a cryoprotectant can be further included from the viewpoint of more effectively suppressing an increase in particle size of fine particles formed by the copolymer.
  • Cryoprotectants are not particularly limited as long as they are known as “cryoprotectants” or “lyoprotectants” and include, for example, disaccharides, sorbitol, dextran, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, glycerol, polyvinylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like.
  • Disaccharides are not particularly limited, and examples include sucrose, lactulose, lactose, maltose, trehalose, cellobiose, kojibiose, nigerose, isomaltose, isotrehalose, neotrehalose, sophorose, laminaribiose, gentiobiose, turanose, maltulose, palatinose, gentiobiulose, mannobiose, melibiose, melibiulose, neolactose, galactosucrose, sylabiose, neohesperidose, rutinose, rutinulose, bicianose, xylobiose, primeverose and the like.
  • the amount of cryoprotectant to be used is not particularly limited, and can be appropriately set by a person skilled in the art according to a known method.
  • the copolymer can be in solid, semi-solid or liquid form.
  • Solid forms include powder, granules, tablets and the like. Among them, the solid is preferably a freeze-dried powder.
  • semi-solids forms such as gels can be mentioned.
  • a liquid it may be in the form of an aqueous solution or suspension in which powder is dissolved in water or the like.
  • the concentration of the copolymer is 10 mg/L or more and 100 mg/L or less, preferably 20 mg/L or more and 70 mg/L or less, more preferably 30 mg/L or more and 50 mg/L or less.
  • An aqueous solution is preferred.
  • the concentration of the copolymer is equal to or higher than the above lower limit, it can interact with blood to form embolism more efficiently.
  • the content is equal to or less than the above upper limit, even when stored for a long period of time, such as about one month, the increase in viscosity can be further suppressed and storage can be performed in a stable state.
  • the concentration of the copolymer is 10 mg/L or more and 100 mg/L or less, preferably 20 mg/L or more and 70 mg/L or less, more preferably 30 mg/L or more and 50 mg/L or less.
  • An aqueous solution is preferred.
  • the concentration of the copolymer is equal to or higher than the above lower limit, it can interact with blood to form
  • Subjects to which the embolic agent of the present embodiment is administered include, but are not limited to, humans, monkeys, dogs, cows, horses, sheep, pigs, rabbits, mice, rats, guinea pigs, and hamsters. . Among them, mammals are preferred, and humans are particularly preferred.
  • the copolymer interacts with blood to form a gel
  • administration to patients or animals is preferably local administration to the site where embolization is desired.
  • intra-arterial injection for example, intra-arterial injection, intravenous injection, etc.
  • intra-arterial injection can be performed by methods known to those skilled in the art using a syringe, a microcatheter, or the like.
  • the dosage varies depending on the patient's weight and age, patient's symptoms, administration method, etc., but a person skilled in the art can appropriately select an appropriate dosage.
  • the embolic agent of the present embodiment is administered in the form of an injection at a copolymer concentration of preferably 20 mg/L or more and 60 mg/L or less.
  • the dosage of Onyx which is a commercial product, is generally limited to about 4.5 mL or less per day for adults (with a body weight of 60 kg) due to the toxicity of DMSO, the solvent.
  • the embolic agent of this embodiment is water-soluble, it can be administered without using DMSO.
  • the embolic agent of the present embodiments can also be dosed at a higher dose than Onyx, eg, greater than about 4.5 mL per day for a typical adult (assuming a body weight of 60 kg).
  • the required amount at the site of administration is small, for example, for an adult generally (with a body weight of 60 kg), the amount may be about 4.5 mL or less per day.
  • the frequency of administration may be a single administration of the above doses, and the above doses are given once every 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, or every six months. It may be administered once, or multiple times of two or more times.
  • the embolic agent of the present embodiment is water-soluble, and unlike conventional embolic agents such as EVOH, it can have a composition that does not contain organic solvents such as DMSO that are harmful to the body.
  • a single dose can be administered.
  • the embolic agent of this embodiment can be used as a pharmaceutical composition in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier those that are usually used for formulation of pharmaceutical compositions can be used without particular limitation. More specific examples include solvents for injections such as water, ethanol, and glycerin.
  • the pharmaceutical composition may further contain additives.
  • additives include lubricants such as calcium stearate and magnesium stearate; stabilizers such as benzyl alcohol and phenol; solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol; antioxidants;
  • the pharmaceutical composition can be formulated by appropriately combining the embolic agent, the pharmaceutically acceptable carriers and additives, and mixing them in a unit dose form generally required for pharmaceutical practice. .
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is preferably an injection.
  • the pharmaceutical composition is preferably used for treating diseases to which known embolic agents are applied.
  • diseases include cerebral arteriovenous malformation; uterine fibroids, brain tumors, liver cancer (the embolic agent of the present embodiment can be applied to arterial embolization in these diseases); cerebral aneurysm; dural arteriovenous fistula coronary arteriovenous fistula; hemorrhage due to vascular injury due to trauma; epistaxis;
  • the present invention provides a method of treating a disease comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the embolic agent described above.
  • Diseases include those exemplified for the above pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides use of the embolic agent for manufacturing a pharmaceutical composition for treating diseases.
  • the embolic agent and the contrast agent can be provided as a vascular embolization kit containing them.
  • Contrast agents include, for example, gadolinium, Gd-DTPA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-DO3A, iodine, iron, iron oxide, chromium, manganese, tantalum, and complexes thereof and chelate complexes thereof. .
  • Example 1 (Production of cationic ⁇ polymer (poly(cation-adj- ⁇ )))
  • the cationic ⁇ polymer (poly(cation-adj- ⁇ )) is composed of a cationic functional group-containing monomer (0.5 M), an aromatic group-containing monomer (0.5 M), and 2-oxoglutaric acid (0 .25 mM) was dissolved in DMSO, and the resulting mixture was irradiated with UV light of 365 nm (4 mW/cm 2 ) at room temperature (approximately 25° C.) for 11 hours for copolymerization to obtain a cationic ⁇ -polymer.
  • the combinations of cationic functional group-containing monomers and aromatic group-containing monomers used are shown in the table below.
  • P(ATAC-adj-PEA) is a random copolymer of ATAC and PEA consisting of a cationic functional group-containing monomer (0.5 M), an aromatic group-containing monomer (0.5 M), and a photopolymerized 2-oxoglutaric acid (0.25 mM) as an initiator was dissolved in dimethyl sulfide (DMS), and the resulting mixture was irradiated with UV light of 365 nm for 11 hours at room temperature (about 25°C) for random copolymerization.
  • Manufactured by P(PEA) is a homopolymer obtained by homopolymerizing PEA. A circled + indicates ATAC and a hexagon indicates PEA.
  • each polymer was dissolved in a deuterated DMSO (DMSO- d6 ) solution with a concentration of 1 to 5 mg/mL, and analyzed using 1 H-NMR (Agilent 500 MHz). did.
  • DMSO- d6 deuterated DMSO
  • the phenyl proton signal exhibits a symmetrical broadening around the peak of the phenyl proton of the aromatic group-containing monomer, and the cationic functional group and the aromatic group were adjacently distributed on the polymer chain.
  • the phenyl proton signal has a new broad peak at high magnetic field, similar to the signal of the homopolymer of the aromatic group-containing monomer, indicating that the aromatic group-containing monomer has a long polymer difference. It showed homopolymerization in segments.
  • NMR spectra of P (ATAC-adj-BZA), P (ATAC-adj-PDEA), and P (ATAC-adj-PSEA) are shown in FIGS. 1B to 1D, respectively.
  • the phenyl proton signals It was located at a higher chemical shift than the homopolymer signal. Furthermore, in P(ATAC-adj-BZA), P(ATAC-adj-PDEA), and P(ATAC-adj-PSEA), the peak of the phenyl proton signal is the phenyl proton signal of the homopolymer of the aromatic group-containing monomer.
  • P(ATAC-adj -PEA) were prepared.
  • the copolymerization rate of cationic functional group-containing monomer (ATAC) and aromatic group-containing monomer (PEA) was determined by analyzing the polymers with different reaction times using 1 H-NMR (Agilent 500 MHz). The results are shown in FIG. 1E.
  • f indicates the molar ratio of PEA. For example, at f 0.243, 0.757M ATAC and 0.243M PEA were used.
  • Each resulting cationic ⁇ -polymer was then dialyzed to change the solvent from DMSO to distilled water and lyophilized (holding at ⁇ 40° C. under vacuum ( ⁇ 30 Pa) for several hours to several days, depending on quantity). After that, it was dissolved in water to prepare 30 mg/mL, 40 mg/mL, and 50 mg/mL aqueous polymer solutions.
  • Example 2 Quantative and quantitative hemagglutination test
  • a qualitative hemagglutination test was performed by adding 150 ⁇ L of polymer solutions of different concentrations (30 mg/mL, 40 mg/mL, or 50 mg/mL) to the well plate and covering the entire bottom with polymer. An equal volume of citrated blood was then added to each well. The wells were washed repeatedly with saline to remove all non-aggregated blood components until the solution was clear (see Figure 2A). 150 ⁇ L of citrated blood containing 0.1 M calcium chloride (CaCl 2 ) was used as a control. The results are shown in Figure 2B.
  • the blood gels formed with each cationic ⁇ -polymer were stable even after washing with saline.
  • the blood gel formed using the ATAC homopolymer collapsed and flowed out when washed with physiological saline. From the above results, it was clarified that the cationic ⁇ -polymer can form a stable gel with blood under a physiological environment.
  • a quantitative blood coagulation test was performed as follows. First, 500 ⁇ L of citrated blood was first added to a microcentrifuge tube, followed by different concentrations (30 mg/mL, 40 mg/mL, or 50 mg/mL) and different amounts (42 ⁇ L to 320 ⁇ L) of polymer (P(ATAC-adj- The PEA)) aqueous solution was slowly added to the blood. Immediately after injection, the aggregates were removed and the surface liquid was removed. The aggregate weight was then measured. The results are shown in FIG.
  • the mass of the blood gel was almost constant at 100 ⁇ L or more of the polymer aqueous solution. That is, it was clarified that there is a saturated mass of blood gel at a constant amount of blood.
  • as-prepared coagulation indicates a control coagulation
  • as-prepared agglomerate indicates a blood gel formed using an aqueous solution of polymer (P(ATAC-adj-PEA))
  • 60 days indicates that the blood gel was stored for 60 days in physiological saline (changed daily) at 37°C.
  • the vertical axis of the graph indicates shear stress (Pa), “G'” indicates storage elastic modulus (spring elasticity), and “G''” indicates loss elastic modulus (viscous portion).
  • the horizontal axis indicates frequency (rad/s).
  • the blood gel was found to be soft, viscoelastic, and stable for a long period of time.
  • Example 3 An injection force test was performed using a 1 mL plastic syringe (see Figure 5A). A syringe (needle size: 32 gauge (G), ID 0.26 mm) was fixed to the tester so that the syringe did not move during the test, and injected at a rate of 1 mL/min and 1.5 mL/min, respectively. and the injection pressure (N) was measured. In the needle injection test, 1 mL of polymer (P(ATAC-adj-PEA)) aqueous solution with different concentrations (30 mg/mL, 40 mg/mL, or 50 mg/mL) was added to the syringe and injected. A similar test was performed using physiological saline as a control. The results are shown in Figures 5B and 5C.
  • P(ATAC-adj-PEA) polymer
  • FIG. 6A An injection test using a 1 mL plastic syringe and microcatheter was also conducted (see Fig. 6A).
  • a polymer (P(ATAC-adj-PEA)) aqueous solution (40 mg/mL) containing tantalum powder (0.25 mg/mL) was injected from a syringe into a clinically used 150 cm long microcatheter (I.D. 0.17 inches (0.43 mm)) into the anticoagulated blood at a rate of 1 mL/min, injecting for 7 seconds and stopping for 3 seconds was repeated four times, and the injection pressure (N) was measured. did.
  • a similar test was performed using a conventional embolic substance EVOH (ev3, trade name "Onyx (registered trademark)" manufactured by Endovascular) as a control. The results are shown in Figure 6B.
  • Example 4 (Traction test) Polyethylene tubes (ID 0.28 mm, OD 0.61 mm) filled with polymer (P(ATAC-adj-PEA)) aqueous solutions of different concentrations (30 mg/mL, 40 mg/mL, or 50 mg/mL) ) was passed through a large polyethylene tube (ID 1.4 mm, OD 1.9 mm) containing 0.1 mL of citrated blood, and the same amount of each polymer solution was injected. After leaving for 30 minutes, the force (N) when the thin polyethylene tube was pulled out at a speed of 1.0 mm/min was measured (see FIG. 7A). A similar test was performed using a conventional embolic substance EVOH (trade name “Onyx (registered trademark)” manufactured by ev3 Endovascular) and physiological saline as controls. The results are shown in Figures 7B and 7C.
  • EVOH trademark “Onyx (registered trademark)” manufactured by ev3 Endovascular
  • Onyx required a force of about 0.25 N to pull out due to fixation by adhesion.
  • the polymer P(ATAC-adj-PEA)
  • the pulling force was approximately the same level as that of physiological saline.
  • Example 5 In vivo safety test A 1 cm long skin incision was made on the right dorsal side of 8-week-old male Sprague-Dawley rats under anesthesia to create a subcutaneous pocket. 40 mg/mL polymer (P(ATAC-adj-PEA)), a hydrogel disk (5 mm diameter, 1 mm thickness) of polymer (P(ATAC-adj-PEA)) was placed in a subcutaneous pocket.
  • P(ATAC-adj-PEA) polymer
  • a hydrogel disk 5 mm diameter, 1 mm thickness
  • the polymer (P(ATAC-adj-PEA)) hydrogel was prepared by the following method and then cut into the above size. First, monomers (ATAC 1.2 M and PEA 1.2 M) and 2-oxoglutarate (6 mM) as a polymerization initiator were dissolved in DMSO. The mixture was then poured into a reaction cell consisting of a pair of glass plates. Polymerization was carried out by irradiating UV light (4 mW/cm 2 ) of 365 nm at room temperature (about 25° C.) for 11 hours in a glove box at intervals of 1 mm. After polymerization, the prepared hydrogel was immersed in a large amount of physiological saline to wash away DMSO and residual monomers to obtain a hydrogel.
  • ALT alanine aminotransferase
  • AST aspartate aminotransferase
  • CREA creatinine
  • BUN urea nitrogen
  • the ALT and AST levels in the blood, and the CREA and BUN levels in the blood were comparable to those in the control, and there were no abnormalities in liver function and renal function. I was not able to admit.
  • Example 6 Intravascular administration test
  • 8-week-old male Sprague-Dawley rats made a longitudinal 1-cm incision in the forelimb of the right hindlimb and the femoral artery was exposed under a surgical microscope, then using a 32-gauge needle.
  • 0.1 mL of 40 mg/mL polymer (P(ATAC-adj-PEA)) aqueous solution was injected distal to the artery.
  • the incision was then closed and the rat was allowed to recover from anesthesia.
  • Rats injected with the same volume of saline were used as controls.
  • Five minutes after surgery the skin color of the hind limbs was visually observed.
  • the surface temperature of the hind limbs was measured by thermography (PI640i manufactured by Optris). The results are shown in FIG.
  • the right hind limb was harvested and histologically sectioned for histological analysis (H&E staining for tissue observation and acid blue staining for polymer observation). ) was also performed. The results are shown in FIG. In FIG. 10 the scale bar is 100 ⁇ m. Arrows in the stained images indicate leukocyte nuclei stained with hematoxylin.
  • the embolic substance was formed by blood components and polymer.
  • Example 7 (computed tomography (CT) imaging) A 40 mg/mL polymer (P(ATAC-adj-PEA)) aqueous solution containing tantalum powder (0.25 g/mL) was prepared preoperatively and tested at different injection doses (0.1 mL or ⁇ 2 ⁇ L and ⁇ 3 ⁇ L). went. In the first study, 0.1 mL of an aqueous polymer solution containing tantalum powder was injected into the right femoral artery of 8-week-old male Sprague-Dawley rats within 5 seconds. Forty-five minutes after injection, a CT scan of the right hindlimb was taken to confirm embolization. The results are shown on the left side of FIG.
  • an aqueous polymer solution containing tantalum powder was injected into the right femoral artery of 8-week-old male Sprague-Dawley rats as a one-shot injection (2 ⁇ L or more and 3 ⁇ L or less) using the same procedure as above.
  • a CT scan of the right hind limb was taken to confirm embolization. The results are shown on the right side of FIG.
  • embolic agent of the present embodiment it is possible to provide an embolic agent that has vascular embolization properties equivalent to those of conventional embolic agents, as well as excellent injectability through a syringe and excellent safety and stability in vivo. .

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Abstract

本発明に係る塞栓剤は、カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとのコポリマーであって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、又は、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１＝Ｒ１２を満たす。Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立に、単結合又は炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１は置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基である。Ｘ１１は、アンモニウム基又はアミノ基である。ｎ１１は１０以上１０００以下の整数である。）で表される構造を少なくとも一部に有するコポリマーを有効成分として含有する。

Description

塞栓剤及び血管塞栓用キット
　本発明は、塞栓剤及び血管塞栓用キットに関する。
　本願は、２０２２年２月２８日に日本国に出願された特願２０２２－０３００９８号に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　塞栓形成は、血管の部分的又は完全な閉塞を伴い、血管を通る血液の流れを制限する。治療における塞栓形成は、脳及び末梢動脈瘤、動静脈奇形、子宮筋腫等、様々な病態を治療し、腫瘍への血流を減少、或いは遮断させるために使用される。ポリマーミクロスフェア、金属コイル、金属プラグ又はポリマープラグ、及び液状塞栓物質の使用等、様々な手段によって塞栓は形成される。これらの手段の内、閉塞されるべき血管の大きさ、所望する閉塞の持続時間、又は、治療すべき疾患若しくは病態の種類等に基づいて、適当な手段が選択される。
　従来から使用されている液状塞栓物質としては、Ｎ－ブチルシアノアクリレート（ＮＢＣＡ；Ｃｏｄｍａｎ＆Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ社製の商品名「ＴＲＵＦＩＬＬ（登録商標）」等）やエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ；ｅｖ３　Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ社製の商品名「Ｏｎｙｘ（登録商標）」等）（例えば、特許文献１等参照）等が挙げられる。主要な作用機序としては、ＮＢＣＡは血液との重合反応、ＥＶＯＨは血液内での析出、及び凝集作用によりそれぞれ血管を塞栓する。
　一方、発明者らは、隣接するカチオン性官能基－芳香族基の配列を有するカチオンπポリマー（ｐｏｌｙ（ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊ－π））を開発している（例えば、非特許文献１等参照）。該カチオンπポリマーが、海水と同程度の塩を含む水溶液（０．７Ｍ　ＮａＣｌ水溶液）中で負に帯電した表面に、強力でありながら、可逆的な接着性を有することを報告している。
特表２０００－５１７２９８号公報
Fan H et al., "Adjacent cationic-aromatic sequences yield strong electrostatic adhesion of hydrogels in seawater.", NATURE COMMUNICATIONS, Vol. 10, No. 5127, 2019. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）発行、「承認審査報告書（新医療機器）」、一般名称：その他のチューブ及びカテーテルの周辺関連器具（血管塞栓セット　１００４２０９９７）、平成２０年８月１日。
　しかしながら、従来の液状塞栓物質である、ＮＢＣＡ及びＥＶＯＨでは、カテーテル先端に塞栓物質が固着する場合があり、カテーテルの引き抜き等の際に血管内壁やカテーテル挿入部を傷つけ、出血を引き起こす虞がある。ＥＶＯＨは、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用する必要があり、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）発行の承認審査報告書（新医療機器）（非特許文献２）によると、ＥＶＯＨの市販品に関し、ＤＭＳＯによる局所神経障害や血管壁への障害可能性について記載がある。このことから神経毒性を引き起こさない量のＤＭＳＯに溶解できる量のＥＶＯＨしか投与することができず、２回以上の複数回投与する必要がある場合がある。さらに、ＥＶＯＨは、投与するためにＤＭＳＯを用いるに適した特別なカテーテル及びシリンジを使用する必要があり、コスト面で患者の負担が大きい。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、従来の塞栓剤と同等の血管塞栓性を有しながら、注射器による注入性、並びに、生体内における安全性及び安定性に優れる塞栓剤及び前記塞栓剤を備える血管塞栓用キットを提供する。
　発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、発明者らが開発した、カチオン性官能基含有モノマー単位と、芳香族基含有モノマー単位とが交互に配置された配列からなる構造を少なくとも一部に有するコポリマーが、注射器による注入性が良好であり、血管内でカテーテルを引き抜く際の抵抗もほとんどないこと、及び、該コポリマーを血管内に投与することで、血液構成成分との静電相互作用により、安全且つ安定的な血栓様ゲル塊を形成することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）　カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとのコポリマーであって、下記一般式（Ｉ）で表される構造を少なくとも一部に有するコポリマーを有効成分として含有する、塞栓剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、又は、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１＝Ｒ１２を満たす。Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立に、単結合、又は、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１は置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基である。Ｘ１１は、アンモニウム基又はアミノ基である。ｎ１１は１０以上１０００以下の整数である。）
（２）　前記一般式（Ｉ）において、前記Ａｒ１１が置換基を有してもよいフェニル基である、（１）に記載の塞栓剤。
（３）　前記一般式（Ｉ）において、前記Ｘ１１が第４級アンモニウム基である、（１）又は（２）に記載の塞栓剤。
（４）　前記一般式（Ｉ）において、前記Ｙ１１の炭素数に対する前記Ｙ１２の炭素数の差の絶対値が０以上３以下である、（１）～（３）のいずれか一つに記載の塞栓剤。
（５）　前記一般式（Ｉ）で表される構造が、下記一般式（Ｉ－１）で表される構造である、（１）～（４）のいずれか一つに記載の塞栓剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（一般式（Ｉ－１）中、Ｒ１１１及びＲ１１２は、水素原子又はメチル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１１＝Ｒ１１２を満たす。Ｙ１１１及びＹ１１２は、それぞれ独立に、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１１は置換基を有してもよいフェニル基である。Ｘ１１１は第４級アンモニウム基である。ｎ１１１は１０以上１０００以下の整数である。）
（６）　前記コポリマーにおいて、前記カチオン性官能基含有モノマーに由来する単位と、前記芳香族基含有モノマーに由来する単位のモル比が１：４～４：１である、（１）～（５）のいずれか一つに記載の塞栓剤。
（７）　（１）～（６）のいずれか一つに記載の塞栓剤と、造影剤と、を備える、血管塞栓用キット。
　上記態様の塞栓剤によれば、従来の塞栓剤と同等の血管塞栓性を有しながら、注射器による注入性、並びに、生体内における安全性及び安定性に優れる塞栓剤を提供することができる。
実施例１におけるＮＭＲスペクトラムを示すグラフである。 実施例１におけるＮＭＲスペクトラムを示すグラフである。 実施例１におけるＮＭＲスペクトラムを示すグラフである。 実施例１におけるＮＭＲスペクトラムを示すグラフである。 実施例１におけるカチオン性官能基含有モノマー（ＡＴＡＣ）及び芳香族基含有モノマー（ＰＥＡ）の共重合速度を示すグラフである。 実施例２における定性的血液凝集試験のプロトコールを示す図である。 実施例２における定性的血液凝集試験の結果を示す画像である。 実施例２における定量的血液凝集試験の結果を示すグラフである。 実施例２におけるレオロジー試験の結果を示すグラフである。 実施例３における注入力試験で使用したシリンジの概略構成図である。 実施例３におけるシリンジを使用した注入力試験の結果を示すグラフである。 実施例３におけるシリンジを使用した注入力試験の結果を示すグラフである。 実施例３における注入力試験で使用したシリンジ及びマイクロカテーテルの概略構成図である。 実施例３におけるシリンジ及びマイクロカテーテルを使用した注入力試験の結果を示すグラフである。 実施例４における牽引力試験で使用した装置の画像（左側）及び概略構成図（右側）である。 実施例４における牽引力試験の結果を示すグラフである。 実施例４における牽引力試験の結果を示すグラフである。 実施例５における生化学検査の結果を示すグラフである。 実施例５におけるポリマーハイドゲルの移植部位の組織切片のヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色像である。 実施例６における後肢の目視観察像（上側）及びサーモグラフィ画像（下側）である。 実施例６におけるポリマーを注入した後肢の大腿動脈周辺の組織切片の明視野像（左側）、Ｈ＆Ｅ染色像（中側）、及びアシッドブルー染色像（右側）である。 実施例７におけるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）像である。
≪塞栓剤≫
　本実施形態の塞栓剤は、カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとのコポリマーであって、下記一般式（Ｉ）で表される構造（以下、「構造（Ｉ）」と称する場合がある）を少なくとも一部に有するコポリマーを有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、又は、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１＝Ｒ１２を満たす。Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立に、単結合、又は、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１は置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基である。Ｘ１１は、アンモニウム基又はアミノ基である。ｎ１１は１０以上１０００以下の整数である。なお、波線は結合手を表す。）
　本実施形態の塞栓剤は、上記構成を有することで、従来の塞栓剤と同等の血管塞栓性を有しながら、注射器による注入性、並びに、生体内における安全性及び安定性に優れる。
　なお、本明細書において、「有効成分として含有する」とは、治療的に有効量のコポリマーを含有することを意味する。なお、ここでいう「治療的に有効な量」とは、望ましい治療措置に従って投与したときに、医師、臨床医、獣医、研究者、又は他の適切な専門家が求める生物学的、医学的効果若しくは応答を誘発するコポリマーの量、又はコポリマー及び１種類以上の活性剤の組み合わせの量を意味する。好ましい治療的に有効な量は、血管内塞栓形成を必要とする疾患の症状を改善する量である。そのような疾患の具体例については後述する。
＜コポリマー＞
　コポリマーは、カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとを共重合してなり、上記構造（Ｉ）を少なくとも一部に有する。構造（Ｉ）は、カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとが交互に配置された配列からなる。或いは、構造（Ｉ）は、カチオン性官能基含有モノマー１分子と、芳香族基含有モノマー１分子と、からなる単位が、連続した構造であるともいえる。
　コポリマーによる血液凝固のメカニズムとしては、負に帯電した血液成分（赤血球、白血球、血小板等）や血液中のタンパク質と、コポリマー中のカチオン性官能基とが静電相互作用を介して結合し、血液を内在した血栓様ゲル塊（以下、血液ゲルと称する）を形成することで、血管を塞栓する。血液ゲル中において、芳香族基が疎水場を形成することで、生体内で血液ゲルを安定化しているものと推察される。なお、本実施形態の塞栓剤において、上記メカニズムは一例に過ぎず、その効果を奏することができるメカニズムであれば、上記メカニズムに限定されない。
［Ｒ１１及びＲ１２］
　Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、又は、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。また、関係式：Ｒ１１＝Ｒ１２を満たす。なお、本発明及び本願明細書において、「置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基」とは、「置換基を有していない炭素数１以上２０以下のアルキル基」と、「置換基を有している炭素数１以上２０以下のアルキル基」の両方を含む。前記関係式を満たすカチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーを用いることで、構造（Ｉ）を少なくとも一部に有するコポリマーを得ることができる。
　Ｒ１１及びＲ１２における炭素数１以上２０以下のアルキル基としては、鎖状であるものが好ましい。鎖状アルキル基としては、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。鎖状アルキル基は、炭素数１以上６以下のものが好ましく、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ１１及びＲ１２における置換基としては、例えば、ハロゲン原子等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｒ１１及びＲ１２が有する置換基は、１個以上であればよく、１個以上５個以下が好ましく、１個以上３個以下がより好ましい。
　中でも、Ｒ１１及びＲ１２としては、水素原子又は炭素数１以上１０以下のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基がより好ましく、水素原子又はエチル基がより好ましい。
［Ｙ１１及びＹ１２］
　Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立に、単結合、又は、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。なお、本発明及び本願明細書において、「水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基」とは、「水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいない炭素数１以上２０以下のアルキレン基」と、「単結合、又は、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいる炭素数１以上２０以下のアルキレン基」の両方を含む。「水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいる炭素数１以上２０以下のアルキレン基」としては、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上３種以下を含んでいる炭素数１以上２０以下のアルキレン基が好ましい。
　Ｙ１１及びＹ１２における炭素数１以上２０以下のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘキサデシレン基、オクタデシレン基、ノナデシレン基、イコシレン基等が挙げられる。中でも、Ｙ１１及びＹ１２におけるアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基又はデシレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基又はオクチレン基がより好ましく、メチレン基、エチレン基、プロピレン基又はブチレン基がさらに好ましい。
　中でも、Ｙ１１及びＹ１２としては、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上、好ましくは１種以上３種以下を含んでもよい、炭素数１以上１０以下のアルキレン基であることが好ましい。
　また、カチオン性官能基と芳香族基との相互作用のしやすさから、それら官能基の距離が近くなるように、リンカーであるＹ１１及びＹ１２の長さは同程度の長さであることが好ましく、Ｙ１１の炭素数に対するＹ１２の炭素数の差の絶対値が０以上３以下であることがより好ましい。
　好ましいＹ１１及びＹ１２としてより具体的には、例えば、下記一般式（Ｉｙ－１）～（Ｉｙ－７）で表される基（以下、「基（Ｉｙ－１）」等と称する場合がある）が挙げられる。なお、基（Ｉｙ－１）～（Ｉｙ－７）は、好ましいＹ１１及びＹ１２の一例に過ぎず、好ましいＹ１１及びＹ１２はこれらに限定されない。基（Ｉｙ－１）～（Ｉｙ－７）において、左側の波線は、Ｒ１１１又はＲ１１２が結合している炭素原子との結合部位であり、右側の波線は、Ｘ１１又はＡｒ１１との結合部位である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［Ａｒ１１］
　Ａｒ１１は置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基である。Ａｒ１１における炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。なお、本発明及び本願明細書において、「置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基」とは、「置換基を有していない炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基」と、「置換基を有している炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基」の両方を含む。
　Ａｒ１１における置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。アルキル基及びハロゲン原子としては、上記Ｒ１１及びＲ１２において例示されたものと同様のものが挙げられる。Ａｒ１１が「置換基を有している炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基」である場合、当該芳香族炭化水素基が有する置換基は、１個以上５個以下が好ましく、１個以上３個以下がより好ましい。
　中でも、Ａｒ１１としては、置換基を有してもよいフェニル基が好ましく、置換基を有していないフェニル基又は置換基を１個以上３個以下有しているフェニル基がより好ましい。
［Ｘ１１］
　Ｘ１１は、カチオン性官能基であり、アンモニウム基又はアミノ基である。中でも、Ｘ１１は、アンモニウム基であることが好ましく、第４級アンモニウム基であることがより好ましい。
　好ましい第４級アンモニウム基としては、例えば、下記一般式（Ｉｘ－１）～（Ｉｘ－７）で表される基（以下、「基（Ｉｘ－１）」等と称する場合がある）等が挙げられる。なお、基（Ｉｘ－１）～（Ｉｘ－７）は、好ましい第４級アンモニウム基の一例に過ぎず、好ましい第４級アンモニウム基はこれらに限定されない。波線は、Ｙ１１との結合部位を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　第４級アンモニウム基は、通常、適当な陰イオンとイオン結合した状態で供給される。第４級アンモニウム基とイオン結合する陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、酢酸イオン等が挙げられ、中でも、塩素イオンが好ましい。
［ｎ１１］
　ｎ１１は１０以上１０００以下の整数であり、３０以上１０００以下の整数であることが好ましく、５０以上１０００以下の整数であることがより好ましく、７０以上１０００以下の整数であることがさらに好ましく、１００以上１０００以下の整数であることが特に好ましい。
　構造（Ｉ）において、カチオン性官能基含有モノマー単位側の波線部及び芳香族基含有モノマー単位側の波線部はそれぞれ独立に、以下に示すいずれかとの結合部位である。
　１）水素原子；
　２）重合開始剤に由来する単位；
　３）カチオン性官能基含有モノマー単位側の波線部の場合には、１分子以上のカチオン性官能基含有モノマー単位；
　４）芳香族基含有モノマー単位側の波線部の場合には、１分子以上の芳香族基含有モノマー単位。
　コポリマーは、１以上の構造（Ｉ）を有することができる。すなわち、カチオン性官能基含有モノマー単位をＡ、芳香族基含有モノマー単位をＢとした場合に、コポリマーとしては、例えば、以下の配列を有するものが挙げられる。以下の配列は、コポリマーの配列の一例に過ぎず、コポリマーの配列は以下に限定されない。なお、以下の配列において、Ｈは水素原子、Ｍは重合開始剤に由来する単位を表し、ｎ１１は上記ｎ１１と同じものであり、ｎ１２及びｎ１３はそれぞれ独立に１以上の整数である。
　１）Ｈ－（ＡＢ）ｎ１１－Ｈ；
　２）Ｍ－（ＡＢ）ｎ１１－Ｈ；
　３）Ｈ－（ＡＢ）ｎ１１－Ｍ；
　４）Ｍ－（ＡＢ）ｎ１１－Ｍ；
　５）Ａ－（ＡＢ）ｎ１１－Ｂ；
　６）Ａ－（ＡＢ）ｎ１１－（Ｂ）ｎ１２－（ＡＢ）ｎ１１－Ｂ；
　７）Ａ－（ＡＢ）ｎ１１－（Ｂ）ｎ１２－（Ａ）ｎ１３－（ＡＢ）ｎ１１－Ｂ
　好ましい構造（Ｉ）としては、例えば、下記一般式（Ｉ－１）で表される構造（以下、「構造（Ｉ－１）」と称する場合がある）等が挙げられる。なお、構造（Ｉ－１）は、好ましい構造（Ｉ）の一例に過ぎず、好ましい構造（Ｉ）はこれに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（一般式（Ｉ－１）中、Ｒ１１１及びＲ１１２は、水素原子又はメチル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１１＝Ｒ１１２を満たす。Ｙ１１１及びＹ１１２は、それぞれ独立に、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１１は置換基を有してもよいフェニル基である。Ｘ１１１は第４級アンモニウム基である。ｎ１１１は１０以上１０００以下の整数である。なお、波線は結合手を表す。）
［Ｒ１１１及びＲ１１２］
　Ｒ１１１及びＲ１１２は、水素原子又はメチル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１１＝Ｒ１１２を満たす。
［Ｙ１１１及びＹ１１２］
　Ｙ１１１及びＹ１１２は、それぞれ独立に、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。なお、本発明及び本願明細書において、「水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基」とは、「水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいない、炭素数１以上２０以下のアルキレン基」と、「水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいる、炭素数１以上２０以下のアルキレン基」の両方を含む。「水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいる、炭素数１以上２０以下のアルキレン基」としては、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上３種以下を含んでいる炭素数１以上２０以下のアルキレン基が好ましい。
　Ｙ１１１及びＹ１１２における炭素数１以上２０以下のアルキレン基としては、上記Ｙ１１及びＹ１２において例示されたものと同様のものが挙げられる。
　中でも、Ｙ１１１及びＹ１１２としては、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上、好ましくは１種以上３種以下を含んでもよい、炭素数１以上１０以下のアルキレン基であることが好ましく；水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上、好ましくは１種以上３種以下を含んでもよい、炭素数１以上６以下のアルキレン基であることがより好ましく；水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上４以下のアルキレン基であることがさらに好ましく；水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでいない炭素数１以上４以下のアルキレン基、又は、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上３種以下を含んでいる炭素数１以上４以下のアルキレン基であることがよりさらに好ましい。
［Ａｒ１１１］
　Ａｒ１１１は置換基を有してもよいフェニル基である。置換基としては、上記Ａｒ１１において例示されたものと同様のものが挙げられる。Ａｒ１１１としては、置換基を有していないフェニル基、又は、置換基を１個以上３個以下有しているフェニル基が好ましい。
［Ｘ１１１］
　Ｘ１１１は、第４級アンモニウム基である。第４級アンモニウム基としては、上記Ｘ１１において例示されたものと同様のものが挙げられる。
［ｎ１１１］
　ｎ１１１は１０以上１０００以下の整数であり、３０以上１０００以下の整数であることが好ましく、５０以上１０００以下の整数であることがより好ましく、７０以上１０００以下の整数であることがさらに好ましく、１００以上１０００以下の整数であることが特に好ましい。
　構造（Ｉ－１）において、カチオン性官能基含有モノマー単位側の波線部及び芳香族基含有モノマー単位側の波線部は、それぞれ上記構造（Ｉ）におけるカチオン性官能基含有モノマー単位側の波線部及び芳香族基含有モノマー単位側の波線部と同じである。
　好ましい構造（Ｉ－１）としては、例えば、下記一般式（Ｉ－１－１）～（Ｉ－１－６）で表される構造等が挙げられる。なお、構造（Ｉ－１－１）～（Ｉ－１－６）は、好ましい構造（Ｉ－１）の一例に過ぎず、好ましい構造（Ｉ－１）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（上記一般式において、ｎ１１２は、上記ｎ１１１と同じである。）
［カチオン性官能基含有モノマー］
　カチオン性官能基含有モノマーは、カチオン性官能基及び重合性官能基を有するものであればよく、例えば、下記一般式（Ｉａ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉａ）」と称する場合がある）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（一般式（Ｉａ）中、Ｒａ１１、Ｙａ１１、及びＸａ１１はそれぞれ上記Ｒ１１、Ｙ１１、及びＸ１１と同じである。）
　好ましい化合物（Ｉａ）としては、例えば、下記一般式（Ｉａ－１）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉａ－１）」と称する場合がある）等が挙げられる。化合物（Ｉａ－１）は、（メタ）アクリル酸エステル骨格を有するモノマーである。なお、化合物（Ｉａ－１）は、好ましい化合物（Ｉａ）の一例に過ぎず、好ましい化合物（Ｉａ）はこれに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（一般式（Ｉａ－１）中、Ｒａ１１１、Ｙａ１１１、及びＸａ１１１はそれぞれ上記Ｒ１１１、Ｙ１１１、及びＸ１１１と同じである。）
　好ましい化合物（Ｉａ－１）としては、例えば、下記一般式（Ｉａ－１－１）～（Ｉａ－１－４）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉａ－１－１）等」と称する場合がある）等が挙げられる。化合物（Ｉａ－１－１）～（Ｉａ－１－４）は、（メタ）アクリル酸エステル骨格を有するモノマーである。なお、化合物（Ｉａ－１－１）～（Ｉａ－１－４）は、好ましい化合物（Ｉａ－１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（Ｉａ－１）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物（Ｉａ－１－１）は、２－（ａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍである。
　化合物（Ｉａ－１－２）は、２－（ａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　２－（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ）ｅｔｈｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅである。
　化合物（Ｉａ－１－３）は、２－（ｍｅｔａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍである。
　化合物（Ｉａ－１－４）は、２－（ｍｅｔａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　２－（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ）ｅｔｈｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅである。
［芳香族基含有モノマー］
　芳香族基含有モノマーは、芳香族基及び重合性官能基を有するものであればよく、例えば、下記一般式（Ｉｂ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉｂ）」と称する場合がある）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（一般式（Ｉｂ）中、Ｒｂ１１、Ｙｂ１１、及びＡｒｂ１１はそれぞれ上記Ｒ１２、Ｙ１２、及びＡｒ１１と同じである。）
　好ましい化合物（Ｉｂ）としては、例えば、下記一般式（Ｉｂ－１）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉｂ－１）」と称する場合がある）等が挙げられる。化合物（Ｉｂ－１）は、（メタ）アクリル酸エステル骨格を有するモノマーである。なお、化合物（Ｉｂ－１）は、好ましい化合物（Ｉｂ）の一例に過ぎず、好ましい化合物（Ｉｂ）はこれに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（一般式（Ｉｂ－１）中、Ｒｂ１１１、Ｙｂ１１１、及びＡｒｂ１１１はそれぞれ上記Ｒ１１２、Ｙ１１２、及びＡｒ１１１と同じである。）
　好ましい化合物（Ｉｂ－１）としては、例えば、下記一般式（Ｉｂ－１－１）～（Ｉｂ－１－１０）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉｂ－１－１）等」と称する場合がある）等が挙げられる。化合物（Ｉｂ－１－１）～（Ｉｂ－１－１０）は、（メタ）アクリル酸エステル骨格を有するモノマーである。なお、化合物（Ｉｂ－１－１）～（Ｉｂ－１－１０）は、好ましい化合物（Ｉｂ－１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（Ｉｂ－１）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化合物（Ｉｂ－１－１）は、ｂｅｎｚｙｌ　ａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－２）は、２－ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｙｌ　ａｃｒｙｌａｔｅ（ＰＥＡ）である。
　化合物（Ｉｂ－１－３）は、２－（２－ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－４）は、２－（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ　ａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－５）は、２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐｙｌ　ａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－６）は、ｂｅｎｚｙｌ　ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－７）は、２－ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｙｌ　ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－８）は、２－（２－ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－９）は、２－（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ　ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅである。
　化合物（Ｉｂ－１－１０）は、２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐｙｌ　ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅである。
［その他モノマー］
　コポリマーは、上記カチオン性官能基含有モノマー及び上記芳香族基含有モノマーに由来する単位に加えて、その他モノマーに由来する単位を含んでもよい。
　その他モノマーとしては、カチオン性官能基及び芳香族基を有さず、上記カチオン性官能基含有モノマー及び上記芳香族基含有モノマーと重合し得る重合性官能基を有するものであればよい。そのようなその他モノマーとしては、例えば、以下に示すものが挙げられる。これらを単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
（ｉ）（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸－ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸－ｓｅｃ－ブチル、（メタ）アクリル酸－ｔｅｒｔ－ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸イソペンチル、（メタ）アクリル酸へキシル、（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ウンデシル、（メタ）アクリル酸ドデシル（（メタ）アクリル酸ラウリル）、（メタ）アクリル酸トリデシル、（メタ）アクリル酸テトラデシル、（メタ）アクリル酸ペンタデシル、（メタ）アクリル酸ヘキサデシル、（メタ）アクリル酸ヘプタデシル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸イソステアリル、（メタ）アクリル酸ノナデシル、（メタ）アクリル酸エイコシル等の（メタ）アクリル酸エステル類。
（ｉｉ）（メタ）アクリル酸－２－ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸－２－ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸－２－ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸－４－ヒドロキシルブチル、（メタ）アクリル酸－６－ヒドロキシヘキシル、（メタ）アクリル酸－８－ヒドロキシオクチル等の水酸基を持つ（メタ）アクリル酸エステル類。
（ｉｖ）グリセリンの（メタ）アクリル酸モノエステル、トリメチロールプロパンの（メタ）アクリル酸モノエステル等の多価ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステル類。
（ｖ）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、イタコン酸等の不飽和カルボン酸。
（ｖｉ）Ｎ－メチロールアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド等の不飽和アミド。
（ｖｉｉ）（メタ）アクリル酸グリシジル等のエポキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステル類。
（ｖｉｉｉ）（メタ）アクリル酸－２－カルボシキエチル等のカルボシキ基を有する（メタ）アクリル酸エステル類。
（ｉｘ）酢酸ビニル、（メタ）アクリロニトリル等。
［コポリマーの構造］
　コポリマーにおいて、カチオン性官能基含有モノマーに由来する単位と、芳香族基含有モノマーに由来する単位のモル比は、１：１０～１０：１とすることができ、１：８～８：１とすることができ、１：５～５：１とすることができ、１：４～４：１であることが好ましく、１：２～２：１であることがより好ましく、１．５：１～１：１．５であることがさらにより好ましく、１．２：１～１：１．２であることがさらに好ましく、１．１：１～１：１．１であることが特に好ましく、１：１であることが最も好ましい。
［コポリマーの製造方法］
　コポリマーは、上記カチオン性官能基含有モノマーと、上記芳香族基含有モノマーと、を、所定の溶媒中、重合開始剤存在下で混合し、溶液重合することで、得られる。カチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーは、上記一般式（Ｉａ）中のＲ１１ａ及び上記一般式（Ｉｂ）中のＲ１１ｂが同じものを用いる。
　また、重合反応の前に、カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーと、を所定の溶媒中で混合することで、カチオン性官能基と芳香族基との間の相互作用により、カチオン性官能基含有モノマー単位と芳香族基含有モノマー単位とが交互に配置されやすく、コポリマー中の上記構造（Ｉ）の割合を向上させることができる。
　また、カチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーに加えて、その他モノマーを用いる場合には、上記カチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーの混合の前又は後に混合することができる。
　混合時の温度としては、例えば、１９℃以上３５℃以下とすることができる。
　カチオン性官能基含有モノマーと芳香族基含有モノマーの使用量比（モル比）は、１：１０～１０：１とすることができ、１：８～８：１とすることができ、１：５～５：１とすることができ、１：４～４：１であることが好ましく、１：２～２：１であることがより好ましく、１．５：１～１：１．５であることがさらにより好ましく、１．２：１～１：１．２であることがさらに好ましく、１．１：１～１：１．１であることが特に好ましく、１：１であることが最も好ましい。
　その他モノマーの使用量としては、カチオン性官能基含有モノマー単位と芳香族基含有モノマー単位とが交互に配置されることの妨げにならない範囲で決定されればよく、具体的には、カチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーの総モル量に対して、５０モル％以下とすることができ、３０モル％以下とすることができ、１０モル％以下が好ましく、５モル％以下がより好ましく、１モル％以下がさらに好ましく、０モル％が特に好ましい。
　重合開始剤としては、熱又は光によって重合反応を開始する化合物であればよく、例えば、２－オキソグルタル酸、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　重合開始剤の使用量は、重合反応に使用するモノマーの総モル量に対して、０．００１モル％以上０．１００モル％以下とすることができ、０．００５モル％以上０．０５０モル％以下とすることができ、０．０１０モル％以上０．０３０モル％以下とすることができる。
　溶液重合に用いられる有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が好ましい。
　有機溶媒の使用量は、重合反応に使用するモノマーの総濃度が１ｍｏｌ／Ｌ以上となる量が好ましい。なお、反応溶液中のモノマーの総濃度の上限は、反応溶液の粘度が高くなりすぎない程度の濃度であればよく、例えば、２ｍｏｌ／Ｌとすることができる。
　反応溶液の温度が例えば５０℃以上１００℃以下程度となるように加熱する、或いは、ＵＶ等の光を照射することで、重合反応を開始する。
　重合反応温度は、使用するモノマーや重合開始剤の種類に応じて適宜設定することができるが、例えば、２０℃以上１００℃以下とすることができる。
　重合反応時間は、１時間以上１２時間以下とすることができる。
　重合反応後に、コポリマーの精製を行ってもよい。
　コポリマーの精製は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、コポリマーを取り出す。具体的には、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、コポリマーを精製する。
　コポリマーは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
　また、得られたコポリマーは、生体への毒性を有する有機溶媒をできる限り取り除くために、透析等によって、溶媒を有機溶媒から水に溶媒を置換することが好ましい。
　上記コポリマーの精製又は溶媒置換の後に、乾燥を行ってもよい。乾燥方法としては、例えば通風乾燥、恒温槽中での乾燥、減圧乾燥、熱風循環式乾燥、凍結乾燥等が挙げられる。中でも、凍結乾燥が好ましい。凍結乾燥を行う場合に、コポリマーが形成する微粒子の粒径の増大をより効果的に抑制する観点から、凍結保護剤を更に含むことができる。
　凍結保護剤は、「凍結保護剤」又は「凍結乾燥保護剤」として知られているものであれば特に限定されず、例えば、二糖類、ソルビトール、デキストラン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、ポリビニルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　二糖類としては特に限定されず、例えば、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、イソトレハロース、ネオトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオラクトース、ガラクトスクロース、シラビオース、ネオヘスペリドース、ルチノース、ルチヌロース、ビシアノース、キシロビオース、プリメベロース等が挙げられる。
　凍結保護剤の使用量は、特に限定されず、公知の方法に従い、当業者が適宜設定することができる。
　コポリマーは、固体、半固体又は液体の形態とすることができる。
　固体の場合、粉末、顆粒、錠剤等の形態が挙げられる。中でも、固体としては、凍結乾燥粉末であることが好ましい。
　半固体の場合、ゲル等の形態が挙げられる。
　液体の場合、粉末を水等により溶解した水溶液又は懸濁した懸濁液等の形態が挙げられる。
　本実施形態の塞栓剤が液体である場合に、コポリマーの濃度が１０ｍｇ／Ｌ以上１００ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは２０ｍｇ／Ｌ以上７０ｍｇ／Ｌ以下、より好ましくは３０ｍｇ／Ｌ以上５０ｍｇ／Ｌ以下となる水溶液であることが好ましい。コポリマーの濃度が上記下限値以上であることで、血液と相互作用して塞栓をより効率的に形成することができる。一方で、上記上限値以下であることで、１カ月程度の長期間保存した場合にも粘度の上昇がより抑制されて安定した状態で保存することができる。また、後述する実施例に示すように、生体内に投与した際に、注射器やマイクロカテーテルによる注入性により優れ、且つ、それらを血管から引き抜く際もほとんど抵抗なく、より安全に引き抜くことができる。
　本実施形態の塞栓剤を投与する対象としては、限定されるものではないが、例えば、ヒト、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター等が挙げられる。中でも、哺乳動物が好ましく、ヒトが特に好ましい。
　患者又は患畜への投与は、コポリマーが血液と相互作用してゲルを形成することから、塞栓を形成させたい部位への局所投与であることが好ましい。
　具体的な投与方法としては、例えば、動脈内注射、静脈内注射等、注射器やマイクロカテーテル等を用いた当業者に公知の方法により行うことができる。
　投与量は、患者の体重や年齢、患者の症状、投与方法等により変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。本実施形態の塞栓剤は、注射剤の形で、コポリマーの濃度が好ましくは２０ｍｇ／Ｌ以上６０ｍｇ／Ｌ以下の濃度で、投与される。
　市販品であるＯｎｙｘは、投与量が、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、溶媒であるＤＭＳＯの毒性から、１日あたり約４．５ｍＬ以下に制限されている。しかしながら、本実施形態の塞栓剤は、水溶性であることから、ＤＭＳＯを使用することなく投与できる。よって、本実施形態の塞栓剤は、Ｏｎｙｘよりも多い投与量、例えば、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約４．５ｍＬ超とすることもできる。或いは、投与箇所における必要量が少ない場合には、例えば、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約４．５ｍＬ以下の量とすることもできる。
　投与回数は、上述した投与量の単回投与であってもよく、上述した投与量を、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は半年毎に１回、或いは２回以上の複数回投与であってもよい。なお、本実施形態の塞栓剤は水溶性を有し、ＥＶＯＨ等の従来の塞栓剤と異なり、ＤＭＳＯ等の生体に有害な有機溶媒を含まない組成とすることができるため、局所に必要な投与量を単回投与することができる。
≪医薬組成物≫
　本実施形態の塞栓剤は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物として用いることができる。
　薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤等が挙げられる。
　医薬組成物は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。
　医薬組成物は、上記塞栓剤と、上記薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
　医薬組成物の剤形としては、注射剤であることが好ましい。
　医薬組成物は、公知の塞栓剤が適用される疾患の治療に好ましく用いられる。そのような疾患としては、脳動静脈奇形；子宮筋腫、脳腫瘍、肝がん（本実施形態の塞栓剤は、これら疾患における動脈塞栓術に適用され得る）；脳動脈瘤；硬膜動静脈瘻；冠動静脈瘻；外傷による血管損傷による出血；鼻出血；産科出血（弛緩出血、胎盤早期剥離）等が挙げられる。
≪その他実施形態≫
　一実施形態において、本発明は、治療的に有効量の上記塞栓剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療方法を提供する。
　疾患としては、上記医薬組成物において例示されたものと同様のものが挙げられる。
　また、一実施形態において、本発明は、疾患の治療のための医薬組成物を製造するための上記塞栓剤の使用を提供する。
　一実施形態において、上記塞栓剤と、造影剤とは、これらを包含する、血管塞栓用キットとすることができる。
　造影剤としては、例えば、ガドリニウム、Ｇｄ－ＤＴＰＡ、Ｇｄ－ＤＴＰＡ－ＢＭＡ、Ｇｄ－ＨＰ－ＤＯ３Ａ、ヨード、鉄、酸化鉄、クロム、マンガン、タンタル、並びに、その錯体及びそのキレート錯体等が挙げられる。
　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
（カチオンπポリマー（ｐｏｌｙ（ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊ－π））の製造）
　カチオンπポリマー（ｐｏｌｙ（ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊ－π））は、カチオン性官能基含有モノマー（０．５Ｍ）、芳香族基含有モノマー（０．５Ｍ）、及び光重合開始剤として２－オキソグルタル酸（０．２５ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解し、得られた混合物に３６５ｎｍのＵＶ光（４ｍＷ／ｃｍ２）を室温（２５℃程度）下で１１時間照射して、共重合させてカチオンπポリマーを得た。
　使用したカチオン性官能基含有モノマー及び芳香族基含有モノマーの組み合わせは以下の表に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　代表的な結果として、ＡＴＡＣとＰＥＡを用いて製造したＤＭＳＯに溶解した状態のカチオンπポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））のＮＭＲスペクトラムを図１Ａに示す。図１Ａにおいて、Ｐ（ＡＴＡＣ－ｃｏ－ＰＥＡ）は、ＡＴＡＣとＰＥＡのランダムコポリマーであって、カチオン性官能基含有モノマー（０．５Ｍ）、芳香族基含有モノマー（０．５Ｍ）、及び光重合開始剤として２－オキソグルタル酸（０．２５ｍＭ）をジメチルスルフィド（ＤＭＳ）に溶解し、得られた混合物に３６５ｎｍのＵＶ光を室温（２５℃程度）下で１１時間照射して、ランダム共重合させて製造したものである。Ｐ（ＰＥＡ）は、ＰＥＡを単独重合したホモポリマーである。丸で囲まれた＋は、ＡＴＡＣを示し、六角形はＰＥＡを示す。
　また、１Ｈ－ＮＭＲの測定条件としては、各ポリマーを１～５ｍｇ／ｍＬの濃度の重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ－ｄ６）溶液に溶解し、１Ｈ－ＮＭＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ　５００ＭＨｚ）を使用して分析した。
　図１Ａに示すように、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ）では、フェニルプロトンシグナルは、芳香族基含有モノマーのフェニルプロトンのピークの周辺で対称的な広がりを示し、カチオン性官能基及び芳香族基がポリマー鎖上において隣接して分散していることを示した。一方、Ｐ（ＡＴＡＣ－ｃｏ－ＰＥＡ）では、フェニルプロトンシグナルは、芳香族基含有モノマーのホモポリマーのシグナルと同様に、高磁場に新しい広いピークを持ち、芳香族基含有モノマーがポリマー差の長いセグメントに単独重合されていることを示した。
　また、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＢＺＡ）、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＤＥＡ）、及びＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＳＥＡ）のＮＭＲスペクトラムをそれぞれ図１Ｂ～図１Ｄに示す。
　図１Ｂ～図１Ｄに示すように、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＢＺＡ）、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＤＥＡ）、及びＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＳＥＡ）では、フェニルプロトンシグナルが、芳香族基含有モノマーのホモポリマーのシグナルよりも高い化学シフトに位置していた。さらに、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＢＺＡ）、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＤＥＡ）、及びＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＳＥＡ）では、フェニルプロトンシグナルのピークは、芳香族基含有モノマーのホモポリマーのフェニルプロトンシグナルのピークよりも、広い形状を示した。これらの違いから、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＢＺＡ）、Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＤＥＡ）、及びＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＳＥＡ）では、カチオン性官能基及び芳香族基がポリマー鎖上において隣接して分散していることを示した。
　さらに、総モノマー濃度を１．０Ｍ、重合開始剤として２－オキソグルタル酸０．２５ｍＭ、溶媒としてＤＭＳＯを用いて、ＡＴＡＣとＰＥＡのモル比をふって、上記と同様の方法でＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ）を製造した。異なる反応時間のポリマーを１Ｈ－ＮＭＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ　５００ＭＨｚ）を使用して分析することで、カチオン性官能基含有モノマー（ＡＴＡＣ）及び芳香族基含有モノマー（ＰＥＡ）の共重合速度を決定した。結果を図１Ｅに示す。図１Ｅにおいて、ｆはＰＥＡのモル比を示す。例えば、ｆ０．２４３では、０．７５７ＭのＡＴＡＣ、及び０．２４３ＭのＰＥＡを用いた。
　図１Ｅに示すように、ＡＴＡＣ：ＰＥＡ＝０．７５７Ｍ：０．２４３Ｍ～０．３４６Ｍ：０．６５４Ｍの範囲において同程度の速度でポリマーが形成された。よって、上記モル比の範囲内においてＰ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ）を製造できることが確認された。
　次いで、得られた各カチオンπポリマーは、透析により溶媒をＤＭＳＯから蒸留水に変更し、凍結乾燥（量に応じて、数時間から数日間、真空（＜３０Ｐａ）、－４０℃で保持）させた後、水に溶解させて、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、及び５０ｍｇ／ｍＬの各ポリマー水溶液を調整した。
［実施例２］
（定性的及び定量的血液凝集試験）
　定性的血液凝集試験は、異なる濃度（３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリマー溶液１５０μＬをウェルプレートに添加し、底面全体をポリマーで覆った。次に、同量のクエン酸処理した血液を各ウェルに加えた。溶液が透明になるまで、生理食塩水でウェルを繰り返し洗浄し、凝集していないすべての血液成分を除去した（図２Ａ参照）。０．１Ｍの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を含む１５０μＬのクエン酸血液をコントロールとして使用した。結果を図２Ｂに示す。
　図２Ｂに示すように、各カチオンπポリマーを用いて形成された血液ゲルは、生理食塩水で洗浄しても安定していた。一方、ＡＴＡＣのホモポリマーを用いて形成された血液ゲルは、生理食塩水による洗浄で崩壊し流れ出していた。
　上記結果から、カチオンπポリマーは、生理的環境下において血液と安定したゲルを形成できることが明らかとなった。
　続いて、定量的血液凝集試験を以下のように実施した。まず、５００μＬのクエン酸血液を最初にマイクロ遠心チューブに加え、異なる濃度（３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ）で異なる量（４２μＬ以上３２０μＬ以下）のポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液をゆっくりと血液に加えた。注入後、すぐに凝集物を取り出し、表面の液体を取り除いた。その後、凝集体の重量を測定した。結果を図３に示す。
　図３に示すように、いずれの濃度においても、ポリマー水溶液１００μＬ以上で、血液ゲルの質量がほぼ一定となった。すなわち、一定量の血液において、血液ゲルの飽和質量が存在することが明らかとなった。
　また、１ｍＬのクエン酸血液に対して、４０ｍｇ／ｍＬのポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液６００μＬを加えて得られた凝集物について、レオロジー試験を、ＡＲＥＳ－Ｇ２レオメーター（ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を使用して実施した。５００μＬのクエン酸血液に対して、０．１Ｍの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）水溶液１５０μＬを加えて、コントロールの凝固物を得た。結果を図４に示す。図４において、「ａｓ－ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ」はコントロールの凝固物を示し、「ａｓ－ｐｒｅｐａｒｅｄ　ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ」はポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液を用いて形成された血液ゲルを示し、「６０ｄａｙｓ　ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ」は前記血液ゲルを６０日間、３７℃の生理食塩水中（毎日交換）で保存したものを示す。グラフ縦軸は、せん断応力（Ｐａ）を示し、「Ｇ’」は貯蔵弾性率（バネ弾性）、「Ｇ’’」は損失弾性率（粘性部分）を示す。横軸は周波数（ｒａｄ／ｓ）を示す。
　図４に示すように、血液ゲルは、柔らかく、粘弾性を有し、且つ長期間安定していることが明らかとなった。
［実施例３］
（注入試験）
　１ｍＬプラスチックシリンジを使用した注入力試験を行った（図５Ａ参照）。試験中に注射器が動かないように、注射器（ニードルのサイズ：３２ゲージ（Ｇ）、Ｉ．Ｄ．０．２６ｍｍ）をテスターに固定し、それぞれ１ｍＬ／分及び１．５ｍＬ／分の速度で注入し、注入圧（Ｎ）を測定した。注射針注入試験では、異なる濃度（３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液１ｍＬをシリンジに添加し、注入した。生理食塩水をコントロールとして同様の試験を行った。結果を図５Ｂ及び図５Ｃに示す。
　図５Ｂ及び図５Ｃに示すように、いずれの濃度のポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液においても、４Ｎ以上８Ｎ以下程度の比較的少ない力でスムーズに注入できることが確かめられた。
　次いで、１ｍＬプラスチックシリンジ及びマイクロカテーテルを使用した注入試験も行った（図６Ａ参照）。タンタル粉末（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を含むポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液（４０ｍｇ／ｍＬ）をシリンジから、臨床に用いられている長さ１５０ｃｍマイクロカテーテル（Ｉ．Ｄ．０．０１７インチ（０．４３ｍｍ））から抗凝固処理された血液に向けて、１ｍＬ／分の速度で、７秒間の注入、３秒間の停止を４回繰り返して注入し、注入圧（Ｎ）を測定した。従来の塞栓物質ＥＶＯＨ（ｅｖ３　Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ社製の商品名「Ｏｎｙｘ（登録商標）」）をコントロールとして同様の試験を行った。結果を図６Ｂに示す。
　図６Ｂに示すように、Ｏｎｙｘでは、注入／一時停止の回数が増すごとに注入圧が増加する傾向がみられた。一方で、ポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液では、１１Ｎ以下程度の注入圧で、注入／一時停止を繰り返しても、注入圧が増すことなくマイクロカテーテルによってスムーズに注入できることが確かめられた。
［実施例４］
（牽引力試験）
　異なる濃度（３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液を満たしたポリエチレンチューブ（Ｉ．Ｄ．０．２８ｍｍ、Ｏ．Ｄ．０．６１ｍｍ）を、０．１ｍＬのクエン酸血液を含む太いポリエチレンチューブ（Ｉ．Ｄ．１．４ｍｍ、Ｏ．Ｄ．１．９ｍｍ）に通し、同量の各ポリマー溶液を注入した。３０分間放置した後、細いポリエチレン管を１．０ｍｍ／分の速度で引き抜いた際の力（Ｎ）を測定した（図７Ａ参照）。従来の塞栓物質ＥＶＯＨ（ｅｖ３　Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ社製の商品名「Ｏｎｙｘ（登録商標）」）及び生理食塩水をコントロールとして同様の試験を行った。結果を図７Ｂ及び図７Ｃに示す。
　図７Ｂ及び図７Ｃに示すように、Ｏｎｙｘでは、固着による固定化によって、引き抜くために、０．２５Ｎ程度の力が必要であった。一方で、ポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液では、血液と反応後において、固着による固定化はなく、引き抜く力は、生理食塩水とほぼ同じレベルであった。
［実施例５］
（生体内安全性試験）
　麻酔下で８週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの右背側に１ｃｍの長さの皮膚切開を行い、皮下ポケットを作製した。４０ｍｇ／ｍＬポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））、ポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））のハイドロゲルのディスク（直径５ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を皮下ポケットに入れた。
　なお、ポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））のハイドロゲルは、以下の方法で作製した後、上記サイズに切り出した。まず、モノマー（ＡＴＡＣ　１．２Ｍ及びＰＥＡ　１．２Ｍ）、並びに、重合開始剤として２－オキソグルタル酸（６ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解した。次に、混合物をガラス板のペアからなる反応セルに注いだ。グローブボックス内で１ｍｍ間隔で、３６５ｎｍのＵＶ光（４ｍＷ／ｃｍ２）を室温（２５℃程度）下で１１時間照射して、重合させた。重合後、調製されたハイドロゲルを大量の生理食塩水に浸して、ＤＭＳＯと残留モノマーを洗い流して、ハイドロゲルを得た。
　次に、切開を縫合した。外科的切開のみを行ったラットをコントロールとした。術後７日目、及び２８日目に、血液の生化学検査を行う。検査のためにラットの静脈血を遠心し、血清を獲得した。血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、及び尿素窒素（ＢＵＮ）の濃度を専門機構（ＳＲＬ，Ｉｃｎ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）で測定した。一般に、血液中のＡＬＴ量及びＡＳＴ量は肝機能の指標であり、血液中のＣＲＥＡ量及びＢＵＮ量は腎機能の指標である。結果を図８Ａに示す。
　図８Ａに示すように、術後２８日目においても、血液中のＡＬＴ量及びＡＳＴ量、並びに、血液中のＣＲＥＡ量及びＢＵＮ量はコントロールと同程度であり、肝機能及び腎機能に異常は認められなかった。
　また、術後７日目、及び２８日目にラットを安楽死させた後、４０ｍｇ／ｍＬポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））を注入した部分、ハイドロゲルを移植した部分、及び外科的切開した部分の組織切片を作製し、組織学的分析（ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色）も行った。結果を図８Ｂに示す。図８Ｂにおいて、スケールバーは２ｍｍである。
　図８Ｂに示すように、移植後に、移植部において重度の炎症反応は認められなかった。
［実施例６］
（血管内投与試験）
　麻酔下で８週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの右後肢の前腿に縦方向に１ｃｍの切開を行い、大腿動脈を外科用顕微鏡下で露出させ、次に、３２ゲージの針を使用して、４０ｍｇ／ｍＬのポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液０．１ｍＬを動脈の遠位に注入した。その後、切開を閉じ、ラットを麻酔から回復させた。同量の生理食塩水を注入したラットをコントロールとした。手術の５分後に、後肢の皮膚の色が目視で観察した。また、サーモグラフィ（Ｏｐｔｒｉｓ社製、ＰＩ６４０ｉ）により後肢の表面温度を測定した。結果を図９に示す。
　図９に示すように、手術の５分後には、後肢の皮膚の色が変化し、表面温度も低下していたことから、塞栓が認められた。
　手術の５分後にラットを安楽死させた後、右後肢を採取して、組織切片を作製し、組織学的分析（組織観察のためのＨ＆Ｅ染色、及び、ポリマーを観察するためのアシッドブルー染色）も行った。結果を図１０に示す。図１０において、スケールバーは１００μｍである。染色像中の矢印はそれぞれヘマトキシリンで染色された白血球の核である。
　図１０に示すように、塞栓物質が血液成分とポリマーによって形成されていることが確かめられた。
［実施例７］
（コンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージング）
　タンタル粉末（０．２５ｇ／ｍＬ）を含む４０ｍｇ／ｍＬのポリマー（Ｐ（ＡＴＡＣ－ａｄｊ－ＰＥＡ））水溶液を手術前に調製し、異なる注射用量（０．１ｍＬ又は２μＬ以上３μＬ以下）で試験を行った。最初の試験では、０．１ｍＬのタンタル粉末含有ポリマー水溶液を、８週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの右大腿動脈に５秒以内で注入した。注入の４５分後に、塞栓形成を確認するために右後肢のＣＴスキャンを撮影した。結果を図１１の左側に示す。
　次の試験では、タンタル粉末含有ポリマー水溶液をワンショット注射（２μＬ以上３μＬ以下）で、上記と同じ手順で８週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの右大腿動脈に注射した。注入の３時間後に、塞栓形成を確認するために右後肢のＣＴスキャンを撮影した。結果を図１１の右側に示す。
　図１１の左側のＣＴ像から、塞栓が注入箇所から遠位にまで達していることが確認された。
　図１１の右側のＣＴ像から、注入箇所における塞栓形成が確認された。
　これらの結果から、注入量を適宜調整し、且つ、注入箇所を適宜選択することで、生体内の所望の箇所及び範囲で塞栓を形成できることが明らかとなった。
　本実施形態の塞栓剤によれば、従来の塞栓剤と同等の血管塞栓性を有しながら、注射器による注入性、並びに、生体内における安全性及び安定性に優れる塞栓剤を提供することができる。

Claims (7)

  1. 　カチオン性官能基含有モノマーと、芳香族基含有モノマーとのコポリマーであって、下記一般式（Ｉ）で表される構造を少なくとも一部に有するコポリマーを有効成分として含有する、塞栓剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （一般式（Ｉ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、又は、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１＝Ｒ１２を満たす。Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立に、単結合、又は、水酸基、エステル結合、エーテル結合、スルフィド基、カルボニル基、アミド結合、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１は置換基を有してもよい炭素数６以上１６以下の芳香族炭化水素基である。Ｘ１１は、アンモニウム基又はアミノ基である。ｎ１１は１０以上１０００以下の整数である。）
  2. 　前記一般式（Ｉ）において、前記Ａｒ１１が置換基を有してもよいフェニル基である、請求項１に記載の塞栓剤。
  3. 　前記一般式（Ｉ）において、前記Ｘ１１が第４級アンモニウム基である、請求項１又は２に記載の塞栓剤。
  4. 　前記一般式（Ｉ）において、前記Ｙ１１の炭素数に対する前記Ｙ１２の炭素数の差の絶対値が０以上３以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の塞栓剤。
  5. 　前記一般式（Ｉ）で表される構造が、下記一般式（Ｉ－１）で表される構造である、請求項１～４のいずれか一項に記載の塞栓剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （一般式（Ｉ－１）中、Ｒ１１１及びＲ１１２は、水素原子又はメチル基であり、且つ、関係式：Ｒ１１１＝Ｒ１１２を満たす。Ｙ１１１及びＹ１１２は、それぞれ独立に、水酸基、エーテル結合、スルフィド基、及びホスホジエステル結合からなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい、炭素数１以上２０以下のアルキレン基である。Ａｒ１１１は置換基を有してもよいフェニル基である。Ｘ１１１は第４級アンモニウム基である。ｎ１１１は１０以上１０００以下の整数である。）
  6. 　前記コポリマーにおいて、前記カチオン性官能基含有モノマーに由来する単位と、前記芳香族基含有モノマーに由来する単位のモル比が１：４～４：１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の塞栓剤。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の塞栓剤と、造影剤と、を備える、血管塞栓用キット。
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