JP4476481B2 - カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法、特に、実質的にナトリウムおよびアンモニウムを含まないカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
合成ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2は、多孔質、粒状、プラズマ吹付および稠密形態において、骨置換材料として使用されていることが報告されている。ヒドロキシアパタイトは、構造的に骨物質と類似していることが研究により示されている。しかし、ヒドロキシアパタイトは、化学量論的燐酸カルシウムアパタイトの１種である。ヒトおよび動物の骨無機物質は、３〜７重量％の有意量のカーボネートを含有することが報告されている。カーボネート基は、それぞれＢおよびＡと称される２つの部位、ホスフェート部位およびヒドロキシル部位において置換し得ることが明らかにされており、骨無機物質は主としてＢ型アパタイトである。化学組成におけるこの類似性の結果として、カーボネート化ヒドロキシアパタイトは、金属インプラントへのプラズマ吹付被膜および多孔質ヒドロキシアパタイトセラミック骨置換物のような商業用途に現在使用されている未置換化学量論的ヒドロキシアパタイトより高い生物活性を有すると考えられる。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、クロマトグラフィーおよび精製、例えば、吸着による重金属イオンの除去にも使用し得る。
【０００３】
カーボネート置換ヒドロキシアパタイトセラミック材料の製造は、商業的に利用するために、簡単かつ再現性でなければならない。さらに、焼成/焼結の際に、好ましくない二次相（secondary phases）（例えば、燐酸三カルシウムまたは酸化カルシウム）に分解しないように、カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は熱安定性でなければならない。さらに、この熱処理の際に、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシアパタイト構造内に置換されたカーボネートイオンを失ってはならない。
【０００４】
これまでのところ、カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物を製造するために報告されている方法は、下記の方法の１つを含む。
【０００５】
ＣＯ2雰囲気中、約９００℃において、数日間にわたって、化学量論的ヒドロキシアパタイトセラミック組成物を加熱する方法（R. Wallaeys, Silicon Sulphur, Phosphates, Coll. Int. Union Pure Appl. Chem. Munster (1954) 183-190）。この方法は、低レベルのカーボネート置換を生じ、カーボネート置換度およびサンプル全体の置換の均質性に関する制御の点で劣っている。さらに、カーボネート置換が、骨に相当する物質の製造に対して間違った部位、即ちＡ部位に存在する。
【０００６】
Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、または（ＮＨ4）2ＣＯ3をカーボネートイオン源として使用する湿式沈殿法は、追加イオン、Ｎａ+またはＮＨ4+のヒドロキシアパタイト構造内への置換、焼成/焼結の際の生成物の低い熱安定性、加熱の際の多量のカーボネートイオンの喪失、およびカーボネート置換度の低い制御を生じる。例えば、下記を参照：Y. Doi. Y. Moriwaki, T. Aoba, M. Okazati, J. TakahashiおよびK. Joshin, 「Carbonate apatites from aqueous and non-aqueous media studied by esr, IR and X-Ray Diffraction：Effect of NH4+ ion on crystallographic parameters」, J. Deut. Res. 61(1982) 429-434。D.G.A. NelsonおよびJ.D.B. Featherstone,「Preparation analysis and characterization of Carbonated apatites」, Calcif. Tiss. Int. 34(1082) 569-581。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０７２２７７３およびＪＰ−Ａ−８２２５３１２は、カーボネートイオンにより構造中のＯＨ-イオンが置換されているＡ型置換ヒドロキシアパタイトの製造を開示している。
【０００８】
ＥＰ−Ａ−０６２６５９０は、Ｃａ/Ｐ比が約１.６６に維持され、ナトリウムイオンおよびカーボネートイオンが格子内に共に置換され、置換されるカーボネートの量が、反応に使用される炭酸水素ナトリウムの量によって制御される、カーボネート置換アパタイトの製造を開示している。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−９４/０８４５８は、出発物質が室温において混合され、該出発物質が室温または生理学的温度において硬化してセメントを形成する、カーボネート化ヒドロキシアパタイトの製造法を開示している。カーボネートイオン源は、固体炭酸カルシウムである。製造される物質は、ナトリウムイオンを含有する低結晶質または非晶質アパタイトである。
【００１０】
ＪＰ−Ａ−６１１５１０１１は、ＣａＨＰＯ4のスラリーへのＣａ（ＯＨ）2およびＣａＣＯ3の添加を開示している。ＣＯ3イオンは、不溶性ＣａＣＯ3として、溶液を介さずに反応混合物に導入される。使用されるＣａ/Ｐ比は、常に１．６７未満である。１０００℃〜１１００℃において焼結した後、得られる物質のカーボネート含有量は０.１％未満である。
【００１１】
これらの方法によってカーボネート置換ヒドロキシアパタイトセラミック材料を工業的に製造することができない理由は、主として、それら製造法の有する前記の問題点による。
【００１２】
（発明の開示）
先行技術法の問題点を解決し、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンを含有しない、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の新規製造法を我々は見い出した。
【００１３】
従って、本発明は、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法であって、
（ｉ）Ｈ+イオンおよびＣａ ２＋ 以外のカチオンを含まず、ＣＯ3 2-およびＰＯ4 3-イオンを含有する水溶液を調製し；
（ii）工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液と混合し；
（iii）工程（ii）において形成された沈殿物を、回収し、乾燥する
ことを含んで成り、
カルシウム含有溶液または懸濁液および燐含有溶液を混合した際に、Ｃａ/Ｐ比が１.６７を超える値に保持される製造方法を提供する。
【００１４】
本発明によって製造される単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物、すなわち、Ｃａ/Ｐのモル比が１.６７より大きく、ヒドロキシアパタイト構造のＢ（ＰＯ4）部位またはＢおよびＡ部位において置換されているＣＯ3 2-イオンを５重量％までの量で含んで成り、該ＣＯ3 2-イオンの少なくとも５０％がＢ部位において置換され、Ｎａ+またはＮＨ4+イオンを含有しない、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は新規であると考えられる。
【００１５】
本発明の方法を実施する際、工程（ｉ）の水溶液は、水中に二酸化炭素を通気して炭酸を形成し、次に燐酸Ｈ3ＰＯ4をそれに添加するか、または、二酸化炭素ガスを高圧下に水に添加し、次に燐酸をそれに添加することによって調製することができる。溶液によって吸収される二酸化炭素の量は、Ｈ3ＰＯ4の添加前の溶液のｐＨから計算することができる。約４.０のｐＨにおいて、溶液は二酸化炭素によって充分に飽和される。一般に、反応にＰＯ4 3-イオンを与えるために、Ｈ3ＰＯ4が炭酸溶液に添加される。
【００１６】
あるいは、Ｈ3ＰＯ4の溶液に二酸化炭素を通気するか、または加圧下に二酸化炭素をその溶液に添加して、系中でＣＯ3 2-イオンを形成することによって、工程（ｉ）の水溶液を調製することができる。気化する際に溶液をカーボネート化する固体として、ＣＯ2を導入することもできる。
【００１７】
工程（ii）において、工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液と混合する。例えば、硝酸カルシウムＣａ（ＮＯ3）2の溶液、または水酸化カルシウムＣａ（ＯＨ）2の懸濁液を使用することができる。工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム含有溶液または懸濁液に滴下することによって、混合を行うのが好ましい。しかし、合わした混合物を激しく攪拌して沈殿反応が生じるようにすることができるなら、溶液および懸濁液を大量に混合することができる。
【００１８】
工程（ii）の混合の際に、混合物中に二酸化炭素を通気することができる。
混合した際に、カルシウム含有溶液または懸濁液、および燐含有溶液におけるＣａ/Ｐ比を１．６７より高く保持して、ＡおよびＢ部位の両方における置換を促進して、式：
【化１】
Ｃａ10（ＰＯ4）6-x（ＣＯ3）x（ＯＨ）2-y（ＣＯ3）y
で示されるＡＢ置換ヒドロキシアパタイトを得る。
【００１９】
好ましくは、Ｃａ/Ｐ比は、１．６７超〜１．８４、より好ましくは１．６７超〜１．７６に保持される。
【００２０】
反応物の添加が終了した後、必要であれば、アンモニアを添加して混合物のｐＨをｐＨ１０〜１１に調節する。このようにアンモニアが添加される場合には、最終生成物からアンモニアを除去する適切な工程が行われる。
【００２１】
ＥＰ−０６２５４９０Ｂの開示に従って、工程（iii）からの乾燥沈殿物を、湿潤二酸化炭素雰囲気中で焼成/焼結する。特に、気体１リットルあたり０.００１ｇ〜０.１０ｇの水を含有する二酸化炭素中で、７００℃〜１２００℃、好ましくは９００℃〜１２００℃の温度において、乾燥沈殿物を焼成する。焼結雰囲気として使用される二酸化炭素が、気体１リットルあたり０.０１ｇ〜０.０２ｇの水を含有するのが好ましい。焼結時間は一般に、２４時間まで、好ましくは１０分〜４時間である。
【００２２】
焼結は一般に、大気圧、即ち非負荷圧において行われるが、使用される炉の特定の形態によって大気圧よりわずかに高い圧力が生じる場合もある。
【００２３】
本発明の方法によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は一般に、５重量％まで、好ましくは３〜５重量％のＣＯ3 2-イオンを含んで成る。さらに、カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は一般に、Ｂ部位において置換されたＣＯ3 2-イオンを５０〜８５％含有する。
【００２４】
本発明の方法によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は、Ｈ+およびＣａ2+以外のカチオンの実質的不存在下において製造される。従って、該組成物は、それらの構造中に置換されたＮａ+またはＮＨ4+のような他のカチオンを含まず、従って、生物適合性である。本発明によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は、ヒドロキシアパタイトが使用されるどのような用途においても使用することができ、例えば、金属インプラントにおけるプラズマ吹付被膜の形成、多孔質セラミック骨置換物の形成、高密度ポリエチレンのようなポリマー物質との複合材料の製造、骨欠陥をパッキングするかまたは充填する顆粒またはビーズ、クロマトグラフィーに使用される物質、または吸着による重金属の除去のような精製法に用いられる物質として、使用することができる。
【００２５】
下記実施例によって、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
実施例１〜５
３８.２５ｇのＣａ（ＯＨ）2（AnalaR、ＢＤＨ）を、１リットルの脱イオン水に分散させて、水酸化カルシウムの懸濁液を調製した。次の反応の前に、この懸濁液を１５分間攪拌して溶液Ａを生成した。
【００２６】
二酸化炭素（ＣＯ2）ガスを、３０分間にわたって、０.７５リットルの脱イオン水中に通気し、その間に、溶液のｐＨが約７から約４に低下した。０.３モル（３４.５８８ｇ）の燐酸Ｈ3ＰＯ4（ＢＤＨ ＧＰＲ ８５％アッセイ）を、０.７５リットルのＣＯ2処理水に添加し、次に、脱イオン水を使用してこの溶液を合計１リットルにして、溶液Ｂを生成した。
【００２７】
溶液Ｂを溶液Ａに滴下し、絶えず攪拌した。溶液Ｂの添加は、約３時間にわたって室温において行った。溶液Ｂを添加した後、約１０ｍＬのアンモニア（ＢＤＨ AnalaR）を添加して、得られた混合物のｐＨを１０.５〜１１に調節した。その混合物を、２時間攪拌し、次に、攪拌せず一夜熟成させた。熟成された混合物を濾過し、フィルターケークを脱イオン水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、残留アンモニアを除去し、得られたフィルターケークを８０℃で一夜乾燥した。乾燥したフィルターケークを砕き、すりつぶして、１００μｍ未満の平均粒度を有する微細粉末にした。
【００２８】
種々の量のＣａ（ＯＨ）2を使用し、一方、同量（０.３モル）のＨ3ＰＯ4を使用して、前記に説明した手順を４回繰り返して、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトを製造した。
【００２９】
詳細を表１に示す。
【表１】
【００３０】
前記のように製造されたカーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ＣＯ2/Ｈ2Ｏ雰囲気中で９００℃〜１２００℃において熱安定性であった。これらより高い温度において、ヒドロキシアタパイトおよび酸化カルシウム/炭酸カルシウムの部分的分解が観察された。
【００３１】
沈殿し、焼成/焼結した粉末（９００℃、ＣＯ2/Ｈ2Ｏ）を、ＣＨＮ分析、ＸＲＦ、ＸＲＤ、およびＦＴＩＲ分析によって特性決定した。図１および図２は、実施例１〜５で製造し、焼成/焼結したカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのサンプル、および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。Ｘ線回折データは、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトをＡ型置換（カルシウム豊富）またはＢ型置換（カルシウム不足）メカニズムから得た場合に分解生成物として得られる酸化カルシウムまたは燐酸三カルシウムに帰属するピークを示さない。これは、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトがＡＢ型であることを示している。
【００３２】
１.６７〜１.７６のＣａ/Ｐ比を有する焼成/焼結サンプルのＸ線回折パターン（図２）は、ＨＡに対応するピークを示すに過ぎない。１.７６より大きいＣａ/Ｐ比を有する製造サンプルは、ＨＡを主相（＞９５％）として低レベルのＣａＣＯ3を示す。しかし、低い焼成温度（即ち、９００℃未満）は、ＣａＣＯ3への分解を生じない。
【００３３】
フーリエＩＲ分光分析（ＦＴＩＲ）によって、特性振動数によるＯＨ、ＰＯ4、およびＣＯ3のような種々の官能基の同定が可能であり、大部分の分子振動のエネルギーは、電磁スペクトルの赤外域に対応する。ＦＴＩＲ分光分析法は、ヒドロキシアパタイトにおける種々の官能基の存在または不存在を判断する理想的な方法である。化学量論的未置換ヒドロキシアパタイトは、ＦＴＩＲスペクトルにおいて、ＯＨおよびＰＯ4基に対応する振動バンドだけを生じる。ＦＴＩＲ分光分析法は、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおけるＣＯ3基の検出に加えて、ＨＡ格子において占める部位、即ち、ＰＯ4および/またはＯＨ基における、置換ＣＯ3基の効果を示す。
【００３４】
未置換ヒドロキシアパタイト、および本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）についてのＦＴＩＲスペクトルを、それぞれ図５および図６に示す。未置換ヒドロキシアパタイトは、約３５７１ｃｍ-1において、ＯＨ基に対応する鋭いピークを有し、かつ１０６５、１０４２、１０２３、９６１および６２９、５９９および５７０ｃｍ-1にＰＯ4基に対応するピークを有する。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトについては、１０８３、１０４５、１０２１、９６１および６３６、６０２および５８４ｃｍ-1にＰＯ4バンドに対応するピークが、未置換ヒドロキシアパタイトについて観測された数値から僅かにずれている。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトのスペクトルにおいて観測される顕著な変化は、ＯＨピークが他のピークと比較して低い強度を有することであり、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおける少ないＯＨ基を示唆している。さらに、カーボネート（ＣＯ3）基が、１５４２、１４５４、１４１０、および８７７ｃｍ-1におけるピークによって同定される。さらに、小さいショルダーが、１４５４ｃｍ-1におけるピークの両側に観察され、これらのピークは約１４２０および１４８０-1ｃｍであった。Le Gerosら（Specialia Experimentia 25, 5-7, 1969）、Nelsonら（Calcif. Tiss. Int. 34, 569-581, 1982）、およびDoiら（J. Dent. Res. 61, 429-434, 1982）による研究において報告されている、ＡおよびＢ型カーボネート置換ヒドロキシアタパイトのＦＴＩＲ分析の結果は、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）に関して観察されるピークが、ヒドロキシアパタイト格子におけるＣＯ3のＡＢ混合置換に対応することを示している。
【００３５】
製造されたままのカーボネート置換ヒドロキシアパタイト粉末、および結果として得られる加熱/焼結物質のＣＨＮ分析は、窒素（従って、アンモニア、ＮＨ3）が存在しないことを示した。カーボネート置換ヒドロキシアパタイト粉末、および結果として得られる加熱/焼結物質におけるカーボネートの量は、その物質のＣａ/Ｐ比に依存して０〜約５重量％であり、より高いＣａ/Ｐ比は、より多いカーボネート置換を生じた。
【００３６】
焼結データ
本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、７５０℃〜１０５０℃の所定温度について、未置換ヒドロキシアパタイトより高い密度に焼結する。図３は、未置換ヒドロキシアパタイトおよび実施例３において製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトの焼結密度に対する焼結温度の効果を示す（焼結条件は以下の通りである：カーボネート置換ヒドロキシアパタイトについては、方法において記載されるＣＯ2/Ｈ2Ｏの雰囲気、および、未置換ヒドロキシアパタイトについては、空気雰囲気。両方の物質について、所定温度まで２.５℃/分の加熱速度、２時間の滞留時間、および室温まで１０℃/分の冷却速度）。ヒドロキシアパタイト格子へのカーボネートイオンの置換は、焼結により、一般にセラミックに関して低いと考えられる温度において高い密度を有するセラミックを形成する粉末を生じる。
【００３７】
本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトによって得られる高密度は、図４のミクロ硬度測定によって示されるように、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して優れた機械的特性を生じる。ミクロ硬度を測定するために、セラミックサンプルの研磨表面に１０秒間にわたって０.５ｋｇの負荷を与えた。窪みの平均対角線長さを測定し、ミクロ硬度ＨｖをＡＳＴＭ Ｅ３８４に記載されている方法によって計算した。所定の焼結温度に関して、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度は、未置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度より顕著に高かった。さらに、本発明に記載される方法の再現性も試験した。３つの反復バッチ（５０ｇ）を、同じ出発Ｃａ/Ｐ比（１.７６）を使用して製造した。大きい規模のバッチ（１５０ｇ）も製造した。これらの４つの粉末の、ＣＨＮ（重量％カーボネート測定）分析の結果を、表２に示す；製造されたままの状態（熱処理前の加工粉末）において、およびＣＯ2/Ｈ2Ｏ雰囲気中９００℃における焼結後に、サンプルを測定した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
カーボネート置換ヒドロキシアパタイトの生物活性の予備調査
ヒト血漿に存在するイオンの種類および濃度を含有するSimulated Body Fluid（SBF）中でセラミック試験片を試験することによって、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトの生物活性を、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して評価した。この試験は、新しい骨様アパタイト層が、セラミック試験片の表面に沈積するのに要する時間を示し、その時間が短いほど、その物質はより高い生物活性を有する。本発明によって製造されたカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）は、７日未満で新しい骨様アパタイトの形成を生じ、一方、未置換ヒドロキシアパタイトは２４〜２８日を要とした。この試験は、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトが、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して、向上した生物学的特性を有することを早期に示すものである。
【００４０】
これらの分析の結果は、カーボネート置換が、式：
【化２】
Ｃａ10（ＰＯ4）6-x（ＣＯ3）x（ＯＨ）2-y（ＣＯ3）y
で示されるＡＢ組合わせ型置換であり、少なくとも５０％のＣＯ3 2-がヒドロキシアパタイト構造のＢ部位において置換されていることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１〜５の組成物および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。
【図２】 実施例１〜５の組成物および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。
【図３】 未置換ヒドロキシアパタイトおよび実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおける、焼結密度に対する焼結温度の効果を示す。
【図４】 種々の温度において、実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトと比較した、未置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度を示す。
【図５】 空気中で９００℃において焼結した未置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図６】 ＣＯ2/Ｈ2Ｏ中で９００℃において焼結した実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルを示す。
（技術分野）
本発明は、カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法、特に、実質的にナトリウムおよびアンモニウムを含まないカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
合成ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2は、多孔質、粒状、プラズマ吹付および稠密形態において、骨置換材料として使用されていることが報告されている。ヒドロキシアパタイトは、構造的に骨物質と類似していることが研究により示されている。しかし、ヒドロキシアパタイトは、化学量論的燐酸カルシウムアパタイトの１種である。ヒトおよび動物の骨無機物質は、３〜７重量％の有意量のカーボネートを含有することが報告されている。カーボネート基は、それぞれＢおよびＡと称される２つの部位、ホスフェート部位およびヒドロキシル部位において置換し得ることが明らかにされており、骨無機物質は主としてＢ型アパタイトである。化学組成におけるこの類似性の結果として、カーボネート化ヒドロキシアパタイトは、金属インプラントへのプラズマ吹付被膜および多孔質ヒドロキシアパタイトセラミック骨置換物のような商業用途に現在使用されている未置換化学量論的ヒドロキシアパタイトより高い生物活性を有すると考えられる。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、クロマトグラフィーおよび精製、例えば、吸着による重金属イオンの除去にも使用し得る。
【０００３】
カーボネート置換ヒドロキシアパタイトセラミック材料の製造は、商業的に利用するために、簡単かつ再現性でなければならない。さらに、焼成/焼結の際に、好ましくない二次相（secondary phases）（例えば、燐酸三カルシウムまたは酸化カルシウム）に分解しないように、カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は熱安定性でなければならない。さらに、この熱処理の際に、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシアパタイト構造内に置換されたカーボネートイオンを失ってはならない。
【０００４】
これまでのところ、カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物を製造するために報告されている方法は、下記の方法の１つを含む。
【０００５】
ＣＯ2雰囲気中、約９００℃において、数日間にわたって、化学量論的ヒドロキシアパタイトセラミック組成物を加熱する方法（R. Wallaeys, Silicon Sulphur, Phosphates, Coll. Int. Union Pure Appl. Chem. Munster (1954) 183-190）。この方法は、低レベルのカーボネート置換を生じ、カーボネート置換度およびサンプル全体の置換の均質性に関する制御の点で劣っている。さらに、カーボネート置換が、骨に相当する物質の製造に対して間違った部位、即ちＡ部位に存在する。
【０００６】
Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、または（ＮＨ4）2ＣＯ3をカーボネートイオン源として使用する湿式沈殿法は、追加イオン、Ｎａ+またはＮＨ4+のヒドロキシアパタイト構造内への置換、焼成/焼結の際の生成物の低い熱安定性、加熱の際の多量のカーボネートイオンの喪失、およびカーボネート置換度の低い制御を生じる。例えば、下記を参照：Y. Doi. Y. Moriwaki, T. Aoba, M. Okazati, J. TakahashiおよびK. Joshin, 「Carbonate apatites from aqueous and non-aqueous media studied by esr, IR and X-Ray Diffraction：Effect of NH4+ ion on crystallographic parameters」, J. Deut. Res. 61(1982) 429-434。D.G.A. NelsonおよびJ.D.B. Featherstone,「Preparation analysis and characterization of Carbonated apatites」, Calcif. Tiss. Int. 34(1082) 569-581。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０７２２７７３およびＪＰ−Ａ−８２２５３１２は、カーボネートイオンにより構造中のＯＨ-イオンが置換されているＡ型置換ヒドロキシアパタイトの製造を開示している。
【０００８】
ＥＰ−Ａ−０６２６５９０は、Ｃａ/Ｐ比が約１.６６に維持され、ナトリウムイオンおよびカーボネートイオンが格子内に共に置換され、置換されるカーボネートの量が、反応に使用される炭酸水素ナトリウムの量によって制御される、カーボネート置換アパタイトの製造を開示している。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−９４/０８４５８は、出発物質が室温において混合され、該出発物質が室温または生理学的温度において硬化してセメントを形成する、カーボネート化ヒドロキシアパタイトの製造法を開示している。カーボネートイオン源は、固体炭酸カルシウムである。製造される物質は、ナトリウムイオンを含有する低結晶質または非晶質アパタイトである。
【００１０】
ＪＰ−Ａ−６１１５１０１１は、ＣａＨＰＯ4のスラリーへのＣａ（ＯＨ）2およびＣａＣＯ3の添加を開示している。ＣＯ3イオンは、不溶性ＣａＣＯ3として、溶液を介さずに反応混合物に導入される。使用されるＣａ/Ｐ比は、常に１．６７未満である。１０００℃〜１１００℃において焼結した後、得られる物質のカーボネート含有量は０.１％未満である。
【００１１】
これらの方法によってカーボネート置換ヒドロキシアパタイトセラミック材料を工業的に製造することができない理由は、主として、それら製造法の有する前記の問題点による。
【００１２】
（発明の開示）
先行技術法の問題点を解決し、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンを含有しない、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の新規製造法を我々は見い出した。
【００１３】
従って、本発明は、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法であって、
（ｉ）Ｈ+イオンおよびＣａ ２＋ 以外のカチオンを含まず、ＣＯ3 2-およびＰＯ4 3-イオンを含有する水溶液を調製し；
（ii）工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液と混合し；
（iii）工程（ii）において形成された沈殿物を、回収し、乾燥する
ことを含んで成り、
カルシウム含有溶液または懸濁液および燐含有溶液を混合した際に、Ｃａ/Ｐ比が１.６７を超える値に保持される製造方法を提供する。
【００１４】
本発明によって製造される単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物、すなわち、Ｃａ/Ｐのモル比が１.６７より大きく、ヒドロキシアパタイト構造のＢ（ＰＯ4）部位またはＢおよびＡ部位において置換されているＣＯ3 2-イオンを５重量％までの量で含んで成り、該ＣＯ3 2-イオンの少なくとも５０％がＢ部位において置換され、Ｎａ+またはＮＨ4+イオンを含有しない、単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は新規であると考えられる。
【００１５】
本発明の方法を実施する際、工程（ｉ）の水溶液は、水中に二酸化炭素を通気して炭酸を形成し、次に燐酸Ｈ3ＰＯ4をそれに添加するか、または、二酸化炭素ガスを高圧下に水に添加し、次に燐酸をそれに添加することによって調製することができる。溶液によって吸収される二酸化炭素の量は、Ｈ3ＰＯ4の添加前の溶液のｐＨから計算することができる。約４.０のｐＨにおいて、溶液は二酸化炭素によって充分に飽和される。一般に、反応にＰＯ4 3-イオンを与えるために、Ｈ3ＰＯ4が炭酸溶液に添加される。
【００１６】
あるいは、Ｈ3ＰＯ4の溶液に二酸化炭素を通気するか、または加圧下に二酸化炭素をその溶液に添加して、系中でＣＯ3 2-イオンを形成することによって、工程（ｉ）の水溶液を調製することができる。気化する際に溶液をカーボネート化する固体として、ＣＯ2を導入することもできる。
【００１７】
工程（ii）において、工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液と混合する。例えば、硝酸カルシウムＣａ（ＮＯ3）2の溶液、または水酸化カルシウムＣａ（ＯＨ）2の懸濁液を使用することができる。工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム含有溶液または懸濁液に滴下することによって、混合を行うのが好ましい。しかし、合わした混合物を激しく攪拌して沈殿反応が生じるようにすることができるなら、溶液および懸濁液を大量に混合することができる。
【００１８】
工程（ii）の混合の際に、混合物中に二酸化炭素を通気することができる。
混合した際に、カルシウム含有溶液または懸濁液、および燐含有溶液におけるＣａ/Ｐ比を１．６７より高く保持して、ＡおよびＢ部位の両方における置換を促進して、式：
【化１】
Ｃａ10（ＰＯ4）6-x（ＣＯ3）x（ＯＨ）2-y（ＣＯ3）y
で示されるＡＢ置換ヒドロキシアパタイトを得る。
【００１９】
好ましくは、Ｃａ/Ｐ比は、１．６７超〜１．８４、より好ましくは１．６７超〜１．７６に保持される。
【００２０】
反応物の添加が終了した後、必要であれば、アンモニアを添加して混合物のｐＨをｐＨ１０〜１１に調節する。このようにアンモニアが添加される場合には、最終生成物からアンモニアを除去する適切な工程が行われる。
【００２１】
ＥＰ−０６２５４９０Ｂの開示に従って、工程（iii）からの乾燥沈殿物を、湿潤二酸化炭素雰囲気中で焼成/焼結する。特に、気体１リットルあたり０.００１ｇ〜０.１０ｇの水を含有する二酸化炭素中で、７００℃〜１２００℃、好ましくは９００℃〜１２００℃の温度において、乾燥沈殿物を焼成する。焼結雰囲気として使用される二酸化炭素が、気体１リットルあたり０.０１ｇ〜０.０２ｇの水を含有するのが好ましい。焼結時間は一般に、２４時間まで、好ましくは１０分〜４時間である。
【００２２】
焼結は一般に、大気圧、即ち非負荷圧において行われるが、使用される炉の特定の形態によって大気圧よりわずかに高い圧力が生じる場合もある。
【００２３】
本発明の方法によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は一般に、５重量％まで、好ましくは３〜５重量％のＣＯ3 2-イオンを含んで成る。さらに、カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は一般に、Ｂ部位において置換されたＣＯ3 2-イオンを５０〜８５％含有する。
【００２４】
本発明の方法によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は、Ｈ+およびＣａ2+以外のカチオンの実質的不存在下において製造される。従って、該組成物は、それらの構造中に置換されたＮａ+またはＮＨ4+のような他のカチオンを含まず、従って、生物適合性である。本発明によって製造されるカーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物は、ヒドロキシアパタイトが使用されるどのような用途においても使用することができ、例えば、金属インプラントにおけるプラズマ吹付被膜の形成、多孔質セラミック骨置換物の形成、高密度ポリエチレンのようなポリマー物質との複合材料の製造、骨欠陥をパッキングするかまたは充填する顆粒またはビーズ、クロマトグラフィーに使用される物質、または吸着による重金属の除去のような精製法に用いられる物質として、使用することができる。
【００２５】
下記実施例によって、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
実施例１〜５
３８.２５ｇのＣａ（ＯＨ）2（AnalaR、ＢＤＨ）を、１リットルの脱イオン水に分散させて、水酸化カルシウムの懸濁液を調製した。次の反応の前に、この懸濁液を１５分間攪拌して溶液Ａを生成した。
【００２６】
二酸化炭素（ＣＯ2）ガスを、３０分間にわたって、０.７５リットルの脱イオン水中に通気し、その間に、溶液のｐＨが約７から約４に低下した。０.３モル（３４.５８８ｇ）の燐酸Ｈ3ＰＯ4（ＢＤＨ ＧＰＲ ８５％アッセイ）を、０.７５リットルのＣＯ2処理水に添加し、次に、脱イオン水を使用してこの溶液を合計１リットルにして、溶液Ｂを生成した。
【００２７】
溶液Ｂを溶液Ａに滴下し、絶えず攪拌した。溶液Ｂの添加は、約３時間にわたって室温において行った。溶液Ｂを添加した後、約１０ｍＬのアンモニア（ＢＤＨ AnalaR）を添加して、得られた混合物のｐＨを１０.５〜１１に調節した。その混合物を、２時間攪拌し、次に、攪拌せず一夜熟成させた。熟成された混合物を濾過し、フィルターケークを脱イオン水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、残留アンモニアを除去し、得られたフィルターケークを８０℃で一夜乾燥した。乾燥したフィルターケークを砕き、すりつぶして、１００μｍ未満の平均粒度を有する微細粉末にした。
【００２８】
種々の量のＣａ（ＯＨ）2を使用し、一方、同量（０.３モル）のＨ3ＰＯ4を使用して、前記に説明した手順を４回繰り返して、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトを製造した。
【００２９】
詳細を表１に示す。
【表１】
前記のように製造されたカーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ＣＯ2/Ｈ2Ｏ雰囲気中で９００℃〜１２００℃において熱安定性であった。これらより高い温度において、ヒドロキシアタパイトおよび酸化カルシウム/炭酸カルシウムの部分的分解が観察された。
【００３１】
沈殿し、焼成/焼結した粉末（９００℃、ＣＯ2/Ｈ2Ｏ）を、ＣＨＮ分析、ＸＲＦ、ＸＲＤ、およびＦＴＩＲ分析によって特性決定した。図１および図２は、実施例１〜５で製造し、焼成/焼結したカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのサンプル、および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。Ｘ線回折データは、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトをＡ型置換（カルシウム豊富）またはＢ型置換（カルシウム不足）メカニズムから得た場合に分解生成物として得られる酸化カルシウムまたは燐酸三カルシウムに帰属するピークを示さない。これは、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトがＡＢ型であることを示している。
【００３２】
１.６７〜１.７６のＣａ/Ｐ比を有する焼成/焼結サンプルのＸ線回折パターン（図２）は、ＨＡに対応するピークを示すに過ぎない。１.７６より大きいＣａ/Ｐ比を有する製造サンプルは、ＨＡを主相（＞９５％）として低レベルのＣａＣＯ3を示す。しかし、低い焼成温度（即ち、９００℃未満）は、ＣａＣＯ3への分解を生じない。
【００３３】
フーリエＩＲ分光分析（ＦＴＩＲ）によって、特性振動数によるＯＨ、ＰＯ4、およびＣＯ3のような種々の官能基の同定が可能であり、大部分の分子振動のエネルギーは、電磁スペクトルの赤外域に対応する。ＦＴＩＲ分光分析法は、ヒドロキシアパタイトにおける種々の官能基の存在または不存在を判断する理想的な方法である。化学量論的未置換ヒドロキシアパタイトは、ＦＴＩＲスペクトルにおいて、ＯＨおよびＰＯ4基に対応する振動バンドだけを生じる。ＦＴＩＲ分光分析法は、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおけるＣＯ3基の検出に加えて、ＨＡ格子において占める部位、即ち、ＰＯ4および/またはＯＨ基における、置換ＣＯ3基の効果を示す。
【００３４】
未置換ヒドロキシアパタイト、および本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）についてのＦＴＩＲスペクトルを、それぞれ図５および図６に示す。未置換ヒドロキシアパタイトは、約３５７１ｃｍ-1において、ＯＨ基に対応する鋭いピークを有し、かつ１０６５、１０４２、１０２３、９６１および６２９、５９９および５７０ｃｍ-1にＰＯ4基に対応するピークを有する。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトについては、１０８３、１０４５、１０２１、９６１および６３６、６０２および５８４ｃｍ-1にＰＯ4バンドに対応するピークが、未置換ヒドロキシアパタイトについて観測された数値から僅かにずれている。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトのスペクトルにおいて観測される顕著な変化は、ＯＨピークが他のピークと比較して低い強度を有することであり、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおける少ないＯＨ基を示唆している。さらに、カーボネート（ＣＯ3）基が、１５４２、１４５４、１４１０、および８７７ｃｍ-1におけるピークによって同定される。さらに、小さいショルダーが、１４５４ｃｍ-1におけるピークの両側に観察され、これらのピークは約１４２０および１４８０-1ｃｍであった。Le Gerosら（Specialia Experimentia 25, 5-7, 1969）、Nelsonら（Calcif. Tiss. Int. 34, 569-581, 1982）、およびDoiら（J. Dent. Res. 61, 429-434, 1982）による研究において報告されている、ＡおよびＢ型カーボネート置換ヒドロキシアタパイトのＦＴＩＲ分析の結果は、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）に関して観察されるピークが、ヒドロキシアパタイト格子におけるＣＯ3のＡＢ混合置換に対応することを示している。
【００３５】
製造されたままのカーボネート置換ヒドロキシアパタイト粉末、および結果として得られる加熱/焼結物質のＣＨＮ分析は、窒素（従って、アンモニア、ＮＨ3）が存在しないことを示した。カーボネート置換ヒドロキシアパタイト粉末、および結果として得られる加熱/焼結物質におけるカーボネートの量は、その物質のＣａ/Ｐ比に依存して０〜約５重量％であり、より高いＣａ/Ｐ比は、より多いカーボネート置換を生じた。
【００３６】
焼結データ
本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、７５０℃〜１０５０℃の所定温度について、未置換ヒドロキシアパタイトより高い密度に焼結する。図３は、未置換ヒドロキシアパタイトおよび実施例３において製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトの焼結密度に対する焼結温度の効果を示す（焼結条件は以下の通りである：カーボネート置換ヒドロキシアパタイトについては、方法において記載されるＣＯ2/Ｈ2Ｏの雰囲気、および、未置換ヒドロキシアパタイトについては、空気雰囲気。両方の物質について、所定温度まで２.５℃/分の加熱速度、２時間の滞留時間、および室温まで１０℃/分の冷却速度）。ヒドロキシアパタイト格子へのカーボネートイオンの置換は、焼結により、一般にセラミックに関して低いと考えられる温度において高い密度を有するセラミックを形成する粉末を生じる。
【００３７】
本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトによって得られる高密度は、図４のミクロ硬度測定によって示されるように、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して優れた機械的特性を生じる。ミクロ硬度を測定するために、セラミックサンプルの研磨表面に１０秒間にわたって０.５ｋｇの負荷を与えた。窪みの平均対角線長さを測定し、ミクロ硬度ＨｖをＡＳＴＭ Ｅ３８４に記載されている方法によって計算した。所定の焼結温度に関して、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度は、未置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度より顕著に高かった。さらに、本発明に記載される方法の再現性も試験した。３つの反復バッチ（５０ｇ）を、同じ出発Ｃａ/Ｐ比（１.７６）を使用して製造した。大きい規模のバッチ（１５０ｇ）も製造した。これらの４つの粉末の、ＣＨＮ（重量％カーボネート測定）分析の結果を、表２に示す；製造されたままの状態（熱処理前の加工粉末）において、およびＣＯ2/Ｈ2Ｏ雰囲気中９００℃における焼結後に、サンプルを測定した。
【００３８】
【表２】
カーボネート置換ヒドロキシアパタイトの生物活性の予備調査
ヒト血漿に存在するイオンの種類および濃度を含有するSimulated Body Fluid（SBF）中でセラミック試験片を試験することによって、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトの生物活性を、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して評価した。この試験は、新しい骨様アパタイト層が、セラミック試験片の表面に沈積するのに要する時間を示し、その時間が短いほど、その物質はより高い生物活性を有する。本発明によって製造されたカーボネート置換ヒドロキシアパタイト（実施例３）は、７日未満で新しい骨様アパタイトの形成を生じ、一方、未置換ヒドロキシアパタイトは２４〜２８日を要とした。この試験は、本発明によって製造されるカーボネート置換ヒドロキシアパタイトが、未置換ヒドロキシアパタイトと比較して、向上した生物学的特性を有することを早期に示すものである。
【００４０】
これらの分析の結果は、カーボネート置換が、式：
【化２】
Ｃａ10（ＰＯ4）6-x（ＣＯ3）x（ＯＨ）2-y（ＣＯ3）y
で示されるＡＢ組合わせ型置換であり、少なくとも５０％のＣＯ3 2-がヒドロキシアパタイト構造のＢ部位において置換されていることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１〜５の組成物および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。
【図２】 実施例１〜５の組成物および１.６７のＣａ/Ｐ比を有する未置換ヒドロキシアパタイトについてのＸ線回折データを示す。
【図３】 未置換ヒドロキシアパタイトおよび実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトにおける、焼結密度に対する焼結温度の効果を示す。
【図４】 種々の温度において、実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトと比較した、未置換ヒドロキシアパタイトのミクロ硬度を示す。
【図５】 空気中で９００℃において焼結した未置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図６】 ＣＯ2/Ｈ2Ｏ中で９００℃において焼結した実施例３のカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルを示す。
Claims (9)
- 単相カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法であって、
（ｉ）Ｈ+イオンおよびＣａ２＋以外のカチオンを含まず、ＣＯ3 2-およびＰＯ4 3-イオンを含有する水溶液を調製し；
（ii）工程（ｉ）からの溶液を、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液と混合し；
（iii）工程（ii）において形成された沈殿物を、回収し、乾燥する
ことを含んで成り、
カルシウム含有溶液または懸濁液および燐含有溶液を混合した際に、Ｃａ/Ｐ比が１.６７を超える値に保持される製造方法。 - 水中にＣＯ2を通気して炭酸の溶液を得、次にＨ3ＰＯ4をそれに添加することによって、工程（ｉ）の水溶液を調製する請求項１に記載の製造方法。
- 該炭酸溶液が、Ｈ3ＰＯ4の添加の前に、４のｐＨを有する請求項２に記載の製造方法。
- 工程（ｉ）からの溶液を、攪拌しながら、カルシウム化合物の水溶液または懸濁液に滴下する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 硝酸カルシウム溶液または水酸化カルシウム懸濁液を、工程（ii）において使用する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 混合工程（ii）の間に、工程（ｉ）からの溶液中にＣＯ2を通す請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- カルシウム含有溶液または懸濁液および燐含有溶液を混合した際に、Ｃａ/Ｐ比が１.６７超〜１.７６である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（iii）からの乾燥沈殿物を、気体１リットルあたり０.００１〜０.１０ｇの水を含有する二酸化炭素中で、７００℃〜１２００℃の温度において焼成する請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
- カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物が、５重量％までのＣＯ3 2-イオンを含んで成る請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
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