JP4469660B2 - ソフトカプセル製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ソフトカプセル製剤に関し、さらに詳細には、ゼラチンを主成分とするカプセル基材に所要の内容物を充填せしめたソフトカプセル製剤に関する。

一般に、食品、健康補助食品、医薬品、及び化粧品は、カプセル製剤として取り扱われるものが少なくない。カプセル製剤は、カプセル皮膜とそれに充填された内容物から構成されている。カプセル製剤の本来の第一の目的は、服用後にカプセル皮膜が良好に崩壊して適切な消化器官における充填内容物の効果的な溶解を可能にするものである。従って、このカプセル皮膜の崩壊性は、完成した製品が使用前の貯蔵期間にわたって安定であり続けることが必要である。一方、カプセル製剤は、内容物をできるだけ天然、自然な状態に維持し、かつその新鮮さを保持でき、製造過程において、添加物や水・熱・圧力・空気酸化等の品質劣化要因の少ない製品形態が求められる。そのため、カプセル皮膜は、崩壊性の他に、強度や弾性を保持しながら、カプセル同士の付着防止、透湿性、変色、経日変化などの改善が行われてきた。

一方、カプセル化技術が普及するに伴い、充填内容物として、合成薬物、タンパク質、抗体、酵素、ビタミンなど環境高感受性の物質が増加している。具体的には、空気中で酸化され易い不安定な内容物、あるいは刺激味、苦味成分、臭気性の強い内容物がカプセル化されるようになってきた。例えば、空気酸化され易い不安定な内容物としては、カロチンやビタミンＡなどが挙げられ、不安定でかつ刺激味、苦味成分、臭気性の強い内容物としてウコンなどが挙げられる。ウコンは、香辛料、黄色色素や生薬として従来から用いられてきたが、最近は健康補助食品として注目され、加工飲食品、錠剤などとしても市販されている。ところで、ウコンは独特の刺激味、苦味成分、臭いを有し、油脂成分のクルクミンが不安定で酸化され易い性状を備えている。ウコン自体も、いろいろな食品や調味料と混合加工せしめるべく、ウコンの任意成分だけを抽出、あるいは発酵するなどして苦味成分を除去したり抑制して風味が改善されている。

このような背景から、例えば、ウコン成分をカプセル製剤とした次の特許文献が知られている。
特開２００３−１３７７９９号公報 上記特許文献１記載の発明は、ウコン成分を溶出させたウコン含有ジアシルグリセロ−ル溶液をカプセル剤に封入したものである。かかる発明は、ウコン成分をカプセル製剤とすることにより、一つの食品形態として提供するものである。

また、多重殻を有するカプセル製剤として、次ぎの特許文献が知られている。
特表平１１−５０６７８５号公報 上記特許文献２記載の発明は、カプセルを形成するゼラチン皮膜を充填内容物から効果的に隔離する障壁層を備えた多重殻ゼラチンカプセル製剤を提供するものである。かかるカプセル製剤の障壁層は、充填内容物がゼラチン皮膜へ移動するのを防ぎ、ゼラチン皮膜と不利に相互作用を及ぼすことを防ぐもので、合成薬物、タンパク質、抗体、酵素、ビタミンなど環境高感受性の充填内容物をカプセル化して提供するものである。

上記特許文献１に記載されたカプセル製剤は、カプセル化によってウコンが有する独特の刺激味、臭い、苦味成分をマスキングして飲食することが出来るものである。しかしながら、カプセル化によって大気中の空気と遮断されるものの、従来のカプセル皮膜ではウコン成分を長期間安定に保持することが難しいものである。何故ならば、カプセル皮膜を製造する際には一般にゼラチンが用いられるが、かかるゼラチンの欠点は比較的高い含水率である。充填内容物を安定に保持する上で、最も問題になるのは、水と空気である。高い含水率環境下では、ウコン成分、特にクルクミンの安定性が保たれない。即ち、カプセルに充填されたクルクミンは、カプセル化によって大気中の空気酸化を遮断しているものの、カプセルに含水される水との反応、あるいは、カプセル充填クルクミンがカプセル皮膜に移動し、また、逆にカプセル皮膜の成分がカプセル充填クルクミンに移動し、それにより少なくとも充填クルクミンとカプセル皮膜との接触面に近い領域で相互作用が生じ、カプセル充填クルクミンの有利な性質が失われるなどの欠点を有するからである。他方、カプセル皮膜の含水率を低下せしめるとカプセル皮膜の弾性が消失し、さらに、熱及び湿度に敏感であり、カプセル同士の付着性や静電荷の付着を誘導しやすいなどの不都合が生じるものである。

また、上記特許文献２に記載されたカプセル製剤は、多重殻の複雑な構成になっているため、製造技術、及び生産管理が高度に要求され、結果としてコストが高くなる欠点を有する。具体的には、かかるカプセル製剤は通常用いられる打ち抜き法ではなく、滴下法と言われる製造方法に制限され、そのため、内容物が粉末状の物質に適用できないという制限が生じる。また、障壁層としてエチレンアクリル酸共重合体及び微結晶ワックスなどが用いられるため、特別な用途を除いて、食品、健康補助食品の分野においては好まれないものである。

本発明はかかる従来例の問題点を解決し、ゼラチン本来の優れた特性を保持しながら長期間安定なソフトカプセル製剤を提供しようとするものである。

上記の目的を達成するため、本願発明の請求項１記載の発明は、ゼラチンを主成分とするカプセル基材に所要の内容物が充填せしめられてなるソフトカプセル製剤であって、上記ゼラチンはｐＨが８〜１０で酸化還元電位が−１００ｍＶ〜−２００ｍＶである電解還元水に溶解して調製せしめられてなることを特徴とする、ソフトカプセル製剤を要旨とするものである。

そして、上記請求項１記載のソフトカプセル製剤において、充填内容物は、抗酸化剤、ウコン含有物、スクワレン含有物である。

本発明は上述のように構成されているから、カプセル基材の主成分であるゼラチンを電解還元水に溶解して調製せしめることにより、生成カプセル皮膜中の水素イオンを適正に制御せしめることが出来るものであって、常にゼラチン本来の優れた特性を保持しながら充填内容物である抗酸化剤、ウコン含有物、スクワレン含有物の経日変化を有効に防止せしめ、長期安定性にすぐれた効果を奏するものである。

本発明におけるソフトカプセル製剤は、カプセル皮膜と充填された内容物からなる。そして、かかるカプセル皮膜はゲル化剤に添加剤及び電解還元水を加えて調製されたカプセル基材を充填内容物と同時にカプセル状に形成する。

上記カプセル皮膜を形成するカプセル基材の主成分としては、比較的理想的な性質を有するため、ゼラチンが用いられる。ゼラチンは、牛、豚、魚などの動物由来コラ−ゲンから得られる。ゼラチンは、コラ−ゲンが変性した形態である。ゼラチンがカプセル皮膜として用いられる最大の性質は、ゼラチンのゾル・ゲル相変化特性である。ゼラチンは、加熱溶液ではランダム状の分子構造をとっている（ゾル）が、冷却されると元のコラ−ゲン様のらせん構造をとる（ゲル）。この相変化が常温に近い温度で行なえることが特徴であり、これによってゼラチンはゲル状では流動性を失う。このような性質を有するものは、一般にゲル化剤とよばれ、その他のゲル化剤として、寒天、カラギ−ナン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、ゼラチンを主成分とするカプセル基材に適宜配合せしめてもよい。

また、カプセル基材には、ゼラチンを主成分とするゲル化剤の他に、可塑剤やその他の種々の添加剤が必要に応じて加えられる。可塑剤としてはグリセリン、ポリグリセリン、ソルビト−ル、キシリト−ル、エリスリト−ル、エチレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、及びプロピレングリコ−ル等が挙げられ、必要に応じて単独あるいは複数配合して用いられる。また、添加物としては、本発明の効果を損なわないことを限度として、着色料、香料、甘味料、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、不透明化剤、矯味剤、矯臭剤、消泡剤、クエン酸やリンゴ酸などの有機酸なども必要により適宜用いることが出来る。しかしながら、食品や健康補助食品は、加工食品や食品添加物を乱用することは勿論好ましくないものである。

上記カプセル基材は、直接溶解法を用いて電解還元水に溶解して調製し、ゾル状のゼラチン溶液を生成せしめる。なお、従来より、溶解調製には一般に水、中性の水が用いられるが、本発明は、単に中性水ではなく、電解還元水を用いることに特徴がある。また、溶解法には、膨潤溶解法と直接溶解法とがあり、ゼラチンの粒度、ゼラチン溶液の濃度、溶解時間、容量、設備などにより適切な方法が採られるが、本発明では特に限定されるものではない。

上記電解還元水は、一般に、ｐＨがアルカリ性でかつ酸化還元電位がマイナスの電気分解された水である。かかる電解還元水は、水を電気分解する成水器により簡単に得られる
。本発明は、電解還元水を用いることに特徴があり、かかる電解還元水は、そのＰＨが８〜１０、好ましくはｐＨ９．５である。かかるｐＨが８以下の場合には、酸化還元電位がマイナスの電位を得られにくく、ｐＨが１０以上の場合には人体に好ましくないものとされている。また、電解還元水の酸化還元電位は−１００ｍＶ〜−２００ｍＶである。そして、かかる酸化還元電位が−２００ｍＶ以下の場合には、ｐＨが高くなり、−１００ｍＶ以上の場合にはカプセル皮膜中の水素イオン濃度を適正に制御しずらいものである。本発明におけるゼラチン溶液の調製は、単なる水を電解還元水に変更する以外は、従来のゼラチン溶液の知見を充分生かしながら調製することが可能である。

上記ゾル状ゼラチンを主成分とするカプセル基材は充分なろ過、脱泡を行なった後、ブレ−ド法によってシ−ト状に加工する。該カプセル基材シ−トは、２枚を合わせて回転式のロ−タリ−ダイ法によるカプセル金型で各カプセル形状に打ち抜き、ヒ−トシ−ルせしめてカプセル皮膜を形成する。このさい、同時に内容物の充填を行なう。カプセル形状はオバ−ル型、オブロング型、ラウンド型が一般的であり、打ち抜き法は形状が自在に対応できる。ついで、通常の乾燥工程により仕上げ、ゼラチン皮膜の膜厚、含水率、重量、寸法などを制御せしめる。本発明では、通常の打ち抜き法にてソフトカプセルを製造するものとされているが、特に本方法に制限されるものではない。なお、回転式のロ−タリ−ダイ法は、打ち抜きカプセル金型では一般によく用いられているものである。

上記充填内容物は抗酸化剤、即ち、酸化され易い物質に特に効果的である。具体的にはウコン、スクワレン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチン、フラボノイドやタンニンなどのポリフェノ−ル、カフェ−誘導体、リグナン類、サポニン類などの酸化され易く、あるいはまた独特の刺激味、苦味成分、臭いを有する天然の内容物が挙げられる。なお、ウコン内容物、その他の内容物も本来成分の安定性を損なうことなく、混合物として充填しててもよい。さらに本発明のカプセル皮膜は、酸化され易く、あるいはまた独特の刺激味、苦味成分、臭いを有する内容物を長期間安定に貯蔵できる目的で開発されたものであり、特に上記性状に該当する内容物に制限されるものではない。

本発明におけるソフトカプセル製剤は、溶解時の粘度特性、及びゼラチン皮膜の含水率
、強度、弾性、透明性、崩壊性等ゼラチン本来の特性を損なうことなく、経日変化を有効に防止せしめ、長期安定性に優れている。

そして、かかる本発明の効果は、以下の理由によるものと思われる。
即ち、ゼラチンが水に溶解されるのは、ゼラチン分子内のアミノ基、カルボキシル基などの極性基と水分子との水素結合に基づくものと考えられている。アミノ基やカルボキシル基などが反応して修飾ゼラチンが形成されると、水の溶解度が変わってしまう。従って
、本発明の電解還元水で調製されたゼラチンは、反応物質が何等添加されることもないので、ゼラチン特性を損なうことが無かったものと理解される。また、ゼラチンは、コラ−ゲンから得られ、構造的にはコラ−ゲンと大きく異なるが、そのアミノ酸組成及び配列はほぼ同じである。コラ−ゲン中のアミノ酸の３５％は側鎖に極性基を有し、その内の酸性基が一部アマイド化されるため、コラ−ゲンの等電点はほぼｐＨ９を示す。ゼラチンは、製造工程中に脱アミド化されてカルボキシル基に変化するため、アルカリ処理されると等電点はほぼｐＨ５であり、酸処理されるとほぼｐＨ８である。このような等電点近くで形成されたゼラチンを用いた従来のカプセル基材は、酸性である。従って、ゼラチンに取り込まれた水は、水素イオンリッチである。また、等電点近くのゼラチンは、カルボキシルイオンを形成しているため、水素イオンが結合しやすく、結果として、ゼラチン自身が水素イオン過剰状態になり、水素イオンを供給し易い。従って、カプセル皮膜は酸性度が高く、ゼラチン皮膜の劣化、変質が起こり、経日変化する。ゼラチン自身が変質すると同時に、カプセル皮膜が酸化剤の働きをし、充填内容物を酸化させてしまう結果となる。これに対し、本発明のカプセル基材は電解還元水で調製されるため、等電点よりアルカリ性である。従って、ゼラチンに取り込まれた水は、ヒドロキシイオンリッチである。等電点よりアルカリ性のゼラチンもまた、カルボキシルイオンを形成しているため、水素イオンが結合し易いが、アルカリ性の場合は水素イオン不足が補われてゼラチン自身が安定化する
。従って、カプセル皮膜中の含水は水素イオンプア−と推測される。しかも、ゼラチン皮膜中に水素イオンが生じてもヒドロキシイオンと平衡して水として安定に維持される。即ち、ゼラチン皮膜にもまた充填内容物にも安定であると考えられる。従来、最適な粘度や強度を得るため、等電点近くのｐＨでカプセル基材を溶解することが常識とされてきたが
、本発明は、等電点より離れたｐＨ、即ちアルカリ性を示す電解還元水を用いることにより、特に、カプセル皮膜中の水素イオンを適正に制御し、ソフトカプセル製剤の経日変化を有効に防止せしめ、長期安定性に著しい効果をもたらすものである。

以下に、本発明の一実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１及び２、比較例１及び２
表１に示す配合割合に基づいて配合し、直接溶解法によりカプセル基材を調製せしめた
。そして、市販の回転式自動ソフトカプセル成型充填機を用い、１個のソフトカプセルの重量が４５０ｍｇ，その内、充填内容物が３００ｍｇ，カプセル皮膜が１５０ｍｇからなるソフトカプセル製剤を形成せしめると共に、乾燥工程でカプセル皮膜含水量、及びカプセル弾性を適正に調整せしめた。なお、電解還元水は、レベラックＤＸ（Ｔ ＹＨ−９１ＮＥＧ，エナジック社製）により、所定のｐＨ及び酸化還元電位に設定して生成したものを用いた。また、充填内容物として粉末状ウコンをＤＨＡ油に配合して用いた。得られたソフトカプセル製剤について味、色、臭い、付着性、剥離性について確認し、崩壊時間、含水率、粘度、安定性について評価試験を行い、その結果を表２に示す。

なお、上記ソフトカプセル皮膜の崩壊時間試験は、日本薬局方に準じて行なった。基準液はシャ−レに水道水を採取し、得られたソフトカプセル製剤を浸漬してカプセル皮膜が完全に溶解するまでの時間を目視にて観測した。なお、目視法によるため、サンプル数ｎは３とし、それらの平均値を崩壊時間とした。

含水率の試験は、ソフトカプセル製剤のカプセル皮膜のみを３ｍｍ角に切り、１１０℃の恒温槽に２時間放置した後、放置前の重量から放置後の重量を減じて乾燥減量を算出した。上記カプセル皮膜の組成、及び含水率（４０％）は予めわかっているため、水分のみが減量されたと仮定して、乾燥後の含水率を求めた。

粘度の試験は、高粘度測定に最適なＢ型粘度計（東京計器社製）を用いて常法により測定した。

安定性の試験は、４０℃の恒温槽に６ケ月間保持した後、味、臭い、色、艶などについて、常法により官能試験を行なった（一般に、４０℃、６ケ月間の条件下は、室温で３年間に相当するものとされている）。また、試験前、試験後のＤＨＡ油のＰＯＶ値（過酸化物価）を測定した。かかる測定は、電流滴定によるＰＯＶ計（飯島電子工業社製）により行なった。ＤＨＡ油のＰＯＶ値測定は間接的であるが、ソフトカプセル製剤の充填内容物の安定性に関する評価が可能である。即ち、ＤＨＡ油が安定であれば、充填内容物のウコンやスクワレンなどの抗酸化剤も安定であることが推測されるものである。

表２から明らかな通り、実施例１・２、及び比較例１・２は味、臭い、付着性、剥離性
、崩壊性についてはほぼ同等で差異は殆んどなく、ゼラチンが本来有する特性を全く損なうことがなかった。粘度においても若干の差異がみられたが、製造工程に変更を要するほどのものではない。しかしながら、安定性試験の結果中、色・艶には顕著な差異が見られた。即ち、実施例１及び２は色、艶とも異常が無かったのに対し、比較例１及び２は色が少し濃くなり、艶を失っていた。また、崩壊時間に若干の差異が認められたことも、カプセル皮膜の硬化に関連すると推測される。いずれも間接的ではあるものの、カプセル皮膜の安定性に差異があると理解される。充填内容物の安定性については、実施例１・２及び比較例１．２に関し、ＤＨＡ油のＰＯＶ値（過酸化物価）の測定結果から、両者共製造直後のＤＨＡ油のＰＯＶ値が０．５であったのに対し、４０℃の恒温槽に６ケ月間保持せしめた後においては、比較例１・２は実施例１・２に対し、ＤＨＡ油の著しい含量低下が見られ、ＤＨＡ油の劣化が進行したことが理解される。ＤＨＡ油のＰＯＶ値の変化が小さいことは、充填内容物のウコンやスクワレンなどの抗酸化剤が安定であることを示すものである。

Claims (4)

1. ゼラチンを主成分とするカプセル基材に所要の内容物が充填せしめられてなるソフトカプセル製剤であって、上記ゼラチンはｐＨが８〜１０で酸化還元電位が−１００ｍＶ〜−２００ｍＶである電解還元水に溶解して調製せしめられてなることを特徴とする、ソフトカプセル製剤。
2. 充填内容物が抗酸化剤であることを特徴とする、請求項１記載のソフトカプセル製剤。
3. 充填内容物が少くともウコンを含有せしめてなることを特徴とする、請求項２記載のソフトカプセル製剤。
4. 充填内容物が少くともスクワレンを含有せしめてなることを特徴とする、請求項２記載のソフトカプセル製剤。