JP4469133B2 - ビオチン誘導体およびキレート化剤とのその複合体 - Google Patents
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Description
このたび、下記に示す式(I)の化合物が、このタイプの化合物により検出および治療できる腫瘍またはその他の疾患の治療および診断における化合物に要求される条件を満たすだけでなく、分子の錯化部分を放出し得る代謝反応を経ることがないという利点を有するということが見出された。このように該分子は変化を受けない形態で身体から完全に除去され、内部に金属イオンを含むキレート化部分の放出可能性の問題を避けることが出来る。
Rは水素または−Λであり、ここでΛは式(II)の巨大環である:
mは1から3の整数である;
Xは水素または−CH2−U基(Uはメチル、エチル、p−アミノフェニルからなる群から選択される)、あるいはXは−(CHW)O−Z基(oは1から5の整数であり、Wは水素、メチルまたはエチルであり、ZはO、N−R1およびSから選択される1または複数のヘテロ原子を含む五員環または六員環の複素環基であり、ここでR1は水素原子または直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基である;あるいは、Zは−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−S−R2(R2は直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基)から選択される);
pは2または3の整数である)、
R’は水素、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル、−(CH2)q−T(TはS−CH3、−OHまたは−COOHからなる群から選択される、qは1または2の整数)からなる群から選択される;
R’’は以下の条件にしたがってRと同じ意味である:
Rが−Λの場合、R’’は水素であり;Rが水素の場合、R’’は−Λであり、あるいはRおよびR’’はそれぞれRが−(CH2)r−Λ(rは4から12の整数)およびR’’が−Λである、Qは−(CH2)n−基(nは4から12の整数)である]。
本明細書において記載する本発明の化合物は以下のスキームによって調製され、これは以下の工程を含む:
a)ビオチンのカルボキシル基とH2N−Q−NH2ジアミンの一級アミン基の間にアミド結合を形成し、もう一方の一級アミン基は所望により好適に例えばBoc基により保護する;
b)一級アミン基の脱保護;
c)アミド基からアミン基への還元;
d)所望の式(II)のキレート化剤−Λとの結合。
a)ビオチンのカルボキシル基とH2N−Q−NH2ジアミンの一級アミン基の間にアミド結合を形成し、もう一方の一級アミン基は所望により好適に例えばBoc基により保護する;
b)保護基が例えばBoc基などのBH3・THFによる処理に感受性のアルキルウレタン型の場合、一級アミン基の脱保護;
c)その後の還元に対して耐性であってビオチン環を損傷することなく脱離可能であると文献に報告されているものの中から選択される保護基での該一級アミン基の選択的保護(T. W. Greene, P. G. M. Wuts,"Protective groups in organic synthesis", 3rd Ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999; Handbook of Reagents for Organic Synthesis,"Oxidizing and Reducing Agents", Edited by S. D. Burke and R. L. Danheiser, J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999);
d)BH3・THFによるアミド基からアミン基への還元;
e)先の保護基に直交する(orthogonal)保護基による二級アミン基の保護;
f)一級アミン基の脱保護;
g)上記の所望のキレート化剤との結合;
h)二級アミン基の脱保護;
i)あるいはRが巨大環キレート化剤−ΛであってR’’が水素の場合、工程d)の後に:
j)所望のキレート化剤−Λとの結合;
k)一級アミン基の脱保護。
a)ペプチド合成の公知の方法に従った(P. Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt,"Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, Boca Raton, New York, 1997)ビオチンの−COOH基の活性化;
b)以下の一般式のアミンとの活性化ビオチンの結合:BocNH(CH2)nNH(CH2)qNHBoc(ここでnおよびqは独立に4から12の間である)
c)保護基Bocの脱離;
d)所望により上記のようにして行うことが出来るアミドの還元;
e)所望のキレート化剤−Λとの結合。
式(I)の好適な化合物、即ち、Rが水素、Qが−(CH2)n−(ここでnは好ましくは6)、R’’が−Λ、Yが常に−CH2−COOH;Xが水素、pが2であるものの調製について以下に詳細に記載する。
a)ビオチンのカルボキシル基と、所望により例えばBoc基で好適に保護されたヘキサメチレンジアミンの一級アミン基の間のアミド結合の形成;
b)ヘキサメチレンジアミンのアミン基の脱保護;
c)アミド基からアミン基への還元;
d)所望のキレート化剤との結合。
Mp:174−176℃;1H−NMR,δH:1.1−1.65[14H,CH(CH2)3およびNHCH2(CH2)4],1.34(s,9H,tBu),2.05(t,2H,CH2CO),2.54(d,1H,HCHS),2.74−3.15(6H,2xCH2N、HCHSおよびCHS),4.12(m,1H,CHCHNH),4.28(m,1H,CH2CHNH),6.36および6.42(2つのs,2xビオチン NH),6.74(t,1H,Boc NH),7.74(t,1H,アミド NH);ESI−MS:m/e計算値.[M+H]+443.1,実測値443.1.
元素分析:計算値.C21H38N4O4S・O,5H2O:C55.85;H8.7;N12.4.実測値:C56.2;H8.8;N12.4.
M.p:179−182℃;化合物1による1H−NMR、tBuシグナルはなかった。
FAB−MS:[M+H]+計算値.715.9;実測値715.6.;ESI−MS:[M+H]+ 実測値715,4.
元素分析.計算値.C32H58N8O8S・4TFA・H2Oについて:C,40.41;H,5.43;N,9.42.実測値:C,40.48;H,5.45;N,9.09.
アビジンを標識化ビオチンの量を変動させて90Y−DOTA−ビオチンと反応させた。アビジン−ビオチン複合体以外の放射性ピークの存在を上記の定組成条件を用いてFPLCによって確認した。90Y−DOTA−ビオチン/アビジン複合体に対応する放射性ピークは保持時間9分を示し、非結合90Y−DOTA−ビオチンのピークは15分に溶出した。
天然のビオチン(ビタミンH)の作用によるアビジンからの90Y−DOTA−ビオチンの置換を、アビジン:ビオチン比1:4から開始して研究した。1:4アビジン:ビオチンモル比における完全な結合を最初に上記の条件を用いてサイズ排除FPLCによって確認した。この溶液からのアリコットに様々なモル量のビタミンHを添加し、室温での15分のインキュベーション後、これらのそれぞれをFPLCによって分析した。置換の程度を、置換された90Y−DOTA−ビオチン放射性ピークの上昇に対するアビジン−ビオチン放射性ピークの減少によって計算した。結果を表2に要約する。
1.85MBqの90Yに対応する、50μlの標識混合物を食塩水またはヒト血清で20倍に希釈して37℃でインキュベートした。溶液を標識後144時間までの様々な時点で分析した。分析を行うために、インキュベーション混合物のアリコットをモル過剰のアビジンに添加した。遊離の90Yに対する90Y−DOTA−ビオチン/アビジン複合体の比を上述のようにFPLCによって測定した。
Claims (9)
- 式(I)の化合物:
Qは−(CH2)n−基(nは4から12の整数)、−(CH2)a−CH(R’)−(CH2)b−(aおよびbは独立に0からnの整数であり、nは4から12の整数)、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基である、
但し、
Qが−(CH2)n−基(nは4から12の整数)である場合は、R’は存在せず、
Qが−(CH2)a−CH(R’)−(CH2)b−(式中、aおよびbは独立に0からnの整数である)である場合は、R’は水素、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル、−(CH2)q−T(TはS−CH3、−OHまたは−COOHからなる群から選択される、qは1または2の整数)からなる群から選択される基であり、
Qがシクロヘキシルまたはフェニルである場合は、R’はシクロヘキシルまたはフェニル環上の置換基である;
Rは水素、−Λまたは−(CH2)r−Λ(rは4から12の整数)であり
ここで、Λは式(II)の巨大環である:
各Yは同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル、−(CH2)m−COOH(mは1から3の整数である)からなる群から選択される;
mは1から3の整数である;
Xは水素または−CH2−U基(Uはメチル、エチル、p−アミノフェニルからなる群から選択される)、あるいはXは−(CHW)O−Z基であって、式中oは1から5の整数であり、Wは水素、メチルまたはエチルであり、ZはO、N−R1およびSから選択される1または複数のヘテロ原子を含む五員環または六員環の複素環基であり、ここでR1は水素原子または直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基である;あるいは、Zは−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−S−R2(R2は直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基)から選択される);
pは2または3の整数である;
R’は、存在しないか、または水素、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル、−(CH2)q−T(TはS−CH3、−OHまたは−COOHからなる群から選択され、qは1または2の整数)からなる群から選択される;
R’’は以下の条件にしたがってRと同じ意味である:
Rが−Λの場合、R’’は水素であり;Rが水素の場合、R’’は−Λであり;Rが−(CH2)r−Λ(rは4から12の整数)である場合、R’’は−Λであり;またはR’’が−(CH2)r−Λ(rは4から12の整数)である場合、Rは−Λである]。 - 治療および/または診断目的に有用な放射性同位元素と式(I)の化合物との錯体。
- 放射性同位元素がFe−52、Mn−52m、Co−55、Cu−64、Ga−67、Ga−68、Tc−99m、In−111、I−123、I−125、I−131、P−32、Sc−47、Cu−67、Y−90、Pd−109、Ag−111、I−131、Pm−149、Re−186、Re−188、At−211、Bi−212、Bi−213、Rh−105、Sm−153、Lu−177およびAu−198からなる群から選択される請求項2に記載の錯体。
- 式(I)の化合物において、Qが−(CH2)n−であり、nが4から8の整数であり、Yが−CH2COOHであり、放射性同位元素がY−90である、請求項2または3に記載の錯体。
- 請求項1に記載の化合物または2に記載の錯体を好適な媒体および/または賦形剤との混合物中に含有する、医薬および/または診断組成物。
- 腫瘍の治療に有用な薬剤の調製のための請求項1に記載の化合物または2に記載の錯体の使用。
- 請求項2、3または4のいずれかに記載の錯体を好適な媒体および/または賦形剤との混合物中に含有する、医薬および/または診断組成物。
- 抗癌放射性医薬品である、請求項7記載の組成物。
- キットの少なくとも1つの成分が請求項1に記載の化合物または2に記載の錯体を含有することを特徴とする、腫瘍の放射線治療または診断用のキット。
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