ES2248522T3 - Aminoderivados de biotina y sus conjugados con agentes quelantes. - Google Patents

Aminoderivados de biotina y sus conjugados con agentes quelantes.

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ES2248522T3
ES2248522T3 ES02703851T ES02703851T ES2248522T3 ES 2248522 T3 ES2248522 T3 ES 2248522T3 ES 02703851 T ES02703851 T ES 02703851T ES 02703851 T ES02703851 T ES 02703851T ES 2248522 T3 ES2248522 T3 ES 2248522T3
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Giovanni Inst. Europeo di Oncologia PAGANELLI
Marco Instituto Europeo di Oncologia CHINOL
Mauro Dipartimento di Chimica GINANNESCHI
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): en la que: Q es un grupo -(CH2)n-, en el que n es un entero de 4 a 12, en cuyo caso R'' no existe, o Q se selecciona entre el grupo constituido por -(CH2)a-CH(R'')-(CH2)b-, donde a y b son, independientemente, enteros de 0 a n, y R'' como se define a continuación en este documento, o Q es ciclohexilo, fenilo, en cuyo caso R'' es un sustituto en el anillo de ciclohexilo o de fenilo; R es hidrógeno o -A, donde -A es un macrociclo de fórmula (II): en la que los diversos Y, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(CH2)m-COOH, donde m es un entero de 1 a 3; X es hidrógeno, o el grupo - CH2-U, donde U se selecciona entre metilo, etilo, p- aminofenilo, o X es el grupo -(CHW)o-Z, donde o es un entero de 1 a 5, W es hidrógeno, metilo o etilo, Z es un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N-R1, siendo R1 un átomo de hidrógeno oun grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, y S; o Z se selecciona entre -NH2, -NH-C(=NH)- NH2, o -S-R2 donde R2 es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; p es el entero 2 o 3; R'' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(CH2)q-T, donde T se selecciona entre el grupo constituido por S-CH3, -OH, o -COOH, y q es el entero 1 o 2; R" tiene los mismos significados que R, con las siguientes condiciones: si R es -A, R" es hidrógeno; si R es hidrógeno, R" es -A, o R y R" son -(CH2)r-A (para R), donde r es un entero de 4 a 12, y -A (para R"), respectivamente, siendo Q un grupo -(CH2)n- en el que n es

Description

Aminoderivados de biotina y sus conjugados con agentes quelantes.
Campo técnico
La invención descrita en este documento se refiere a biotinas modificadas útiles para la preparación de conjugados con radionúclidos para usar en diagnóstico y terapia de seres humanos y animales, en particular para el diagnóstico y tratamiento de afecciones patológicas tales como tumores.
La invención descrita en este documento se refiere al campo técnico de la preparación de medicamentos.
La invención descrita en este documento proporciona compuestos, procedimientos para su preparación, procedimientos para su uso y composiciones que los contienen, que son adecuados para la aplicación industrial en el campo farmacéutico.
La invención descrita en este documento proporciona compuestos, composiciones y procedimientos adecuados para el suministro y la liberación de sustancias útiles en diagnóstico y medicina terapéutica y en el tratamiento de trastornos patológicos de órganos y tejidos.
En particular, aunque no exclusivamente, la invención descrita en este documento se refiere al campo de los productos radiofarmacéuticos anticáncer, que se refiere a sustancias que son útiles con propósitos de diagnóstico y a sustancias que son útiles para la prevención y terapia del cáncer.
Antecedentes de la invención
La terapia tumoral se implementa fundamentalmente usando sustancias cuya diana es la destrucción de células cancerosas. Esto puede conseguirse con sustancias citotóxicas, que tienen que penetrar en las células tumorales para ejercer su efecto completo, o mediante el tratamiento de las células tumorales con radiación de energía suficiente para matar a las células. En ambos casos hay un problema de suministro de la sustancia de una manera tan selectiva como sea posible para las células diana, para evitar el posible daño a las células sanas circundantes. En el caso de productos radiofarmacéuticos, es decir, sustancias que llevan porciones radiactivas, el problema de suministrar de manera selectiva la parte activa (es decir, la parte radiactiva) al tumor diana, evitando tanto como sea posible la difusión del radionúclido en el organismo o la interacción con células sanas que rodean al tumor, se considera como algo particularmente importante.
Para un análisis de todos los asuntos implicados y las soluciones propuestas hasta la fecha, se remite al lector a las Patentes de Estados Unidos Nº 5.283.342, 5.608.060 y 5.955.605, cedidas a Neorex, y basadas en una solicitud de patente presentada el 9 de junio de 1992. Estas patentes se incorporan específicamente en este documento con propósito de referencia.
En estos documentos, se analiza el problema, entre otros, de la resistencia de la molécula que lleva el radionúclido a los ataques metabólicos del organismo. Específicamente, el caso al que se presta más atención es la molécula de biotina, que es una de las primeras elecciones para suministrar el radionúclido a las células tumorales, gracias a su interacción bien conocida con las avidinas. La biotina, como se sabe por la práctica consolidada, se une a la porción de quelación del radionúclido, por ejemplo una molécula de DOTA, mediante un engarce. De hecho, las patentes de Neorex plantean el problema de la resistencia del complejo compuesto por la molécula de biotina, conectado al radionúclido mediante el engarce, a biotinidasas, enzimas que degradan el enlace peptídico presente en el complejo. Este enlace es el resultado de la unión del agente quelante y de biotina.
Entre sus características más deseadas, la molécula debe eliminarse del organismo rápida y eficazmente y debe ser suficientemente pequeña (p.m. < 1000) para permitir la fácil distribución en el fluido extracelular donde se unirá con el tumor. Además, debe mostrar estabilidad probada in vivo con sólo la captación mínima por células no tumorales y un aclaramiento (renal) rápido y no debe metabolizarse.
A estas características debería añadirse la necesidad de una cierta cantidad de estabilidad entre la parte de biotina y la porción de quelación de la molécula.
De hecho, la porción de quelación no debe liberarse in vivo, liberando partes de la molécula, que son potencialmente peligrosas para el organismo. A los expertos en este campo les resulta claramente familiar el problema de la liberación de radionúclido mediante la porción de quelación, incluyendo iones metálicos que son completamente extraños para el organismo, que pueden estar dotados de radioactividad de diversos tipos e incluso radiación de alta energía, que es por lo tanto muy dañina.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que el compuesto de fórmula (I), como se representa a continuación en este documento, no solo satisface los requisitos para dicho compuesto en la terapia y diagnóstico de tumores u otras enfermedades que pueden detectarse y tratarse con compuestos de este tipo, aunque presenta también la ventaja que no experimentar reacciones metabólicas capaces de liberar la parte complejante de la molécula. En este sentido, la molécula se eliminará completamente del organismo en forma no alterada, evitando de esta manera el problema de la posible liberación de la parte quelante, que contiene iones metálicos atrapados en su interior.
Uno de los objetos de la invención descrita en este documento es por lo tanto un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
Q es un grupo -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un entero de 4 a 12, en cuyo caso R' no existe, o Q se selecciona entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{a}-CH(R')-(CH_{2})_{b}-, donde a y b son, independientemente, enteros de 0 a n, y R' se define a continuación en este documento, o
Q es ciclohexilo, fenilo, en cuyo caso R' es un sustituto en el anillo de ciclohexilo o de fenilo;
R es hidrógeno o -A, donde -A es un macrociclo de fórmula (II):
2
en la que los diversos Y, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{m}-COOH, donde m es un entero de 1 a 3; X es hidrógeno, o el grupo -CH_{2}-U, donde U se selecciona entre metilo, etilo, p-aminofenilo, o X es el grupo -(CHW)_{o}-Z, donde o es un entero de 1 a 5, W es hidrógeno, metilo o etilo, Z es un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N-R_{1}, siendo R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y S; o Z se selecciona entre -NH_{2}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, o -S-R_{2} donde R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
p es el entero 2 o 3;
R' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{q}-T, donde T se selecciona entre el grupo constituido por S-CH_{3}, -OH, o -COOH, y q es el entero 1 o 2;
R'' tiene los mismos significados que R, con las siguientes condiciones: si R es -A, R'' es hidrógeno; si R es hidrógeno, R'' es -A, o R y R'' son -(CH_{2})_{r}-A (para R), donde r es un entero de 4 a 12, y -A (para R''), respectivamente, siendo Q un grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n es un entero de 4 a 12.
Por grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado se entiende metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o terc-butilo.
Por heterociclo con 5 o 6 miembros se entiende es un heterociclo aromático o no aromático que tiene en el anillo al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N-R_{1}, o S, tal como, por ejemplo, 2-, 3 o 4-piridilo, o 2-, 4-, o 5-imidazolilo.
Un primer grupo de compuestos preferidos de acuerdo con la invención está compuesto por los compuestos de fórmula (I) en la que R es hidrógeno, Q es -(CH_{2})_{n}-, donde n es un entero de 4 a 8, preferiblemente 6, R'' es -A, Y es siempre -CH_{2}-COOH; X es hidrógeno, y p es 2.
Un objeto adicional de la invención descrita en este documento está compuesto por compuestos de fórmula (I) con radioisótopos para uso diagnóstico y/o terapéutico. Los ejemplos de estos isótopos son: Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, I-123, 1-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177, y Au-198,
Un primer grupo de complejos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos en los que, en los compuestos de fórmula (I), R es hidrógeno, Q es - (CH_{2})_{n}-, donde n es un entero de 4 a 8, preferiblemente 6, R'' es -A, Y es siempre -CH_{2}-COOH; X es hidrógeno, p es 2 y el radioisótopo es Y-90.
Otros objetos de la invención descrita en este documento son procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus complejos con productos radiofarmacéuticos.
Otros objetos de la invención descrita en este documento son composiciones farmacéuticas y/o de diagnóstico que contienen compuestos de fórmula (I) y sus complejos como se ha indicado anteriormente.
Otros objetos de la invención descrita en este documento son el uso de compuestos de fórmula (I) y sus complejos con radioisótopos como medicamentos o herramientas de diagnóstico, en particular para la preparación de medicamentos que son útiles en la terapia o diagnóstico tumoral.
Estos y otros objetos relacionados con la invención descrita en este documento se ilustrarán con detalle en la parte que sigue en este documento a continuación, también mediante ejemplos experimentales.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de acuerdo con la invención descrita en este documento se prepara de acuerdo con el siguiente esquema, incluyendo las etapas de:
a) formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de la biotina y un grupo amina primaria de la diamina H_{2}N-Q-NH_{2}, protegiéndose adecuadamente el otro grupo amina primaria, por ejemplo, con, si fuera necesario.
b) desprotección del grupo amina primaria;
c) reducción del grupo amida a un grupo amina;
d) conjugación con el agente quelante -A de fórmula (II) deseado.
La biotina es un producto comercial. Las diaminas H_{2}N-Q-NH_{2} están disponibles en el mercado y pueden prepararse en cualquier caso usando procedimientos conocidos.
La protección del grupo amina primaria se consigue fácilmente usando grupos protectores conocidos, tales como, por ejemplo, Boc, y que en cualquier caso pueden encontrarse en los catálogos comerciales y en la bibliografía general.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema, si R es hidrógeno y R'' es un agente quelante -A macrocíclico:
a) formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de la biotina y un grupo amina primaria de la diamina H_{2}N-Q-NH_{2}, protegiéndose adecuadamente el otro grupo amina primaria, por ejemplo, con un grupo Boc, si fuera necesario;
b) desprotección del grupo amina primaria si el grupo protector es del tipo alquil uretano, sensible al tratamiento con BH_{3}-THF, tal como, por ejemplo, un grupo Boc;
c) protección selectiva de dicho grupo amina primaria con un grupo protector seleccionado entre aquellos de los que se informa en la bibliografía como resistentes a la reducción posterior y que pude separarse sin dañar el anillo de biotina (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3ª Ed., J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999); Handbook of Reagents for Organic Synthesis, "Oxidizing and Reducing Agents", editado por S. D. Burke y R. L. Danheiser, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999);
d) reducción del grupo amida a un grupo amina con BH_{3} THF;
e) protección del grupo amina secundaria con protección ortogonal respecto a los grupos protectores anteriores;
f) desprotección del grupo amina primaria;
g) conjugación con el agente quelante deseado como se ha definido anteriormente;
h) desprotección del grupo amina secundaria;
i) o, si R es un agente quelante -A macrocíclico y R'' es hidrógeno, después de la etapa d):
j) conjugación con el agente quelante deseado -A;
k) desprotección del grupo amina primaria.
La protección del grupo amina primaria en la etapa a) ya se ha ilustrado anteriormente. Con respecto a la protección del grupo amina en la etapa c) y la protección del grupo amina secundaria, el técnico medio es capaz, basándose en su conocimiento del campo, de seleccionar el grupo protector apropiado.
Si R es -(CH_{2})_{r}-A y R'' es -A, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
a) activación del grupo -COOH de biotina de acuerdo con los procedimientos conocidos de síntesis de péptidos (P. Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, Boca Raton, Nueva York, 1997);
b) conjugación de biotina activada con una amina de fórmula general: BocNH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{q}NHBoc, donde n y q pueden variar, independientemente, de 4 a 12;
c) separación del grupo protector Boc;
d) reducción de la amida, si así se desea, que puede realizarse como en el caso anterior;
e) conjugación con el agente quelante deseado -A.
diversas de las aminas secundarias ilustradas en la etapa b) pueden obtenerse en el mercado; otras pueden prepararse adecuadamente modificando procedimientos convencionales (por ejemplo véase J. B. Hansen, M. C. Nielsen, U. Ehrbar, O. Buchardt, Synthesis, 1982, 404).
La conjugación del compuesto de acuerdo con la invención con el radioisótopo para producir los complejos previstos en el contexto de la invención descrita en este documento se realiza usando los procedimientos tradicionales conocidos en el campo, como se describe, por ejemplo, en Paganelli, Chinol et al. European Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, Nº 4; Abril 1999; 348-357.
Descripción de la realización preferida de la invención
A continuación se expone una descripción detallada de la preparación del compuesto preferido de fórmula (I), es decir, uno en el que R es hidrógeno, Q es -(CH_{2})_{n}-, donde n es preferiblemente 6, R'' es -A, Y es siempre -CH_{2}-COOH; X es hidrógeno, p es 2.
El procedimiento comprende:
a) formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de la biotina y el grupo amina primaria de hexametilendiamina, protegido adecuadamente, por ejemplo con un grupo Boc, si fuera necesario;
b) desprotección del grupo amina de hexametilendiamina;
c) reducción del grupo amida a un grupo amina;
d) conjugación con el agente quelante deseado.
Etapa a) el procedimiento de acuerdo con la invención descrita en este documento está consiste en la formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de la biotina y el grupo amina primaria de hexametilendiamina-Boc. La biotina se trató con HATU para formar un éster extremadamente activo in situ que reacciona con el grupo amina de hexametilendiamina-Boc para formar la amida pertinente. Este mecanismo de activación, que se usa sobre todo para la síntesis de péptidos en fase sólida, requiere un medio básico. Para evitar que la base reaccione con el éster activo, se usan bases orgánicas terciarias tales como di-isopropiletilamina (DIPEA) o N-metilmorfolina (NMM). La protección de uno de los dos grupos amina de hexametilendiamina con Boc (terc-butiloxicarbonilo) es necesaria para evitar que la biotina se una a ambos extremos de la cadena de diamina. El producto final se aísla del medio de reacción después de la evaporación del disolvente (DMF) y de la precipitación con agua. El producto, recristalizado con propanol, se caracterizó mediante ^{1}H-RMN, análisis elemental y ESI-EM. El rendimiento de la reacción es de aproximadamente un 88%.
En la etapa b), la biotinil-hexametilendiamina-Boc se solubiliza en una mezcla de AcOEt/HCl, aproximadamente 3 M, para separar el grupo Boc. Después de retirar la mezcla de disolventes el producto se liofilizó hasta eliminar completamente el HCl. La muestra se purificó mediante recristalización con una solución acuosa a pH básico y se caracterizó por ^{1}H-RMN y TLC.
En la etapa c), la reducción del grupo amida se realizó con BH_{3}\cdotTHF. Como el agente reductor es extremadamente reactivo, el procedimiento debe realizarse en condiciones anhidras. El producto de partida se mantuvo al vacío antes de la reacción y después se solubilizó en THF anhidro (destilado con sodio y benzofenona). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno hasta que tuvo lugar la reducción completa del grupo amida (controlado por los espectros de ^{1}H-RMN). Después de evaporar el disolvente a presión reducida, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de HCl. Después de liofilizar la solución ácida, el producto se purificó por recristalización en una solución acuosa a pH básico y después por cromatografía en columna de fase inversa. El análisis del producto se realizó por TLC analítica que puso de manifiesto su pureza. El rendimiento de la reacción es de aproximadamente el 55%.
La Etapa d) proporciona la reacción de conjugación de la biotinil-hexametilendiamina reducida con DOTA, realizada con los reactivos específicos para la formación de enlaces amida en un medio acuoso: se solubilizó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y sulfo-NHS. DOTA se solubilizó en agua y se ajustó a un pH entre los valores de pKa_{3} y pKa_{4} para activar fundamentalmente uno de los cuatro grupos carboxílicos. De esta manera, podemos reducir la probabilidad de obtener productos secundarios. A la solución básica se le añadieron sulfo-NHS y finalmente EDC. Después de la formación del éster activo in situ, se añadió la biotinilhexametilendiamina reducida, comprobando que el pH de la solución permanecía alrededor de 8,6. La purificación del producto bruto se realizó por HPLC semipreparativa (C_{18};CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%; CH_{3}CN del 5% al 25% en 20 min).
Los objetos de la invención descrita en este documento son composiciones farmacéuticas o de diagnóstico que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I), también en la forma de un complejo con un radioisótopo o, en el caso de dicho compuesto de fórmula (I), en asociación con otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de las enfermedades indicadas en la invención descrita en este documento, por ejemplo otros productos que poseen actividad anticáncer; también en formas de dosificación diferentes o en formas adecuadas para terapia combinada.
El ingrediente activo de acuerdo con la invención estará en forma de una mezcla junto con vehículos y/o excipientes adecuados usados habitualmente en la tecnología farmacéutica tales como, por ejemplo, los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", última edición. Las composiciones de acuerdo con la invención contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. Las dosificaciones las determinará un experto en el campo, por ejemplo el médico de la clínica o el médico de atención primaria, de acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar y el estado del paciente, o conjuntamente con la administración de otros ingredientes activos.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas son aquellos que permiten la administración parenteral o loco-regional. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el propósito son soluciones, suspensiones, o formar liofilizadas para reconstituir en el momento de uso.
Las formas adecuadas para la aplicación industrial de la invención son kits para la radioterapia del cáncer, como se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Nº 0 496 074, en el documento de Paganelli, Chinol et al. publicado en la European Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, No 4; abril de 1999; 348-357, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.968.405 y en la bibliografía pertinente.
Otro objeto de la invención descrita en este documento es un kit para la terapia o diagnóstico de tumores mediante radioactividad, caracterizado porque al menos uno de los componentes de dicho kit contiene un compuesto de fórmula (I) o uno de sus complejos con un radioisótopo adecuado.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la preparación de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico para el tratamiento y diagnóstico de tumores.
Por ejemplo, pueden usarse en procedimientos de tratamiento de tumores con radiofarmacéuticos anticáncer, tales como, por ejemplo, los descritos en la Patente Europa Nº 0 496 074, en el documento de Paganelli, Chinol et al. publicado en la European Journal of Nuclear Medicine, Vol. 26, Nº 4; abril de 1999; 348-357, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.968.405 y en la bibliografía pertinente.
El siguiente ejemplo ilustra adicionalmente la invención.
Ejemplo
Los espectros de RMN se registraron en una solución de DMSO-d_{6}.
A una solución de biotina (1 g, 4,1 mmol) y NMM (0,451 ml, 1 eq) en DMF anhidra se añadió una solución de N-Boc-hexametilen-diamina HCl (1,03 g, 1 eq) y NMM (0,451 ml,1 eq) en DMF anhidra. Después de unos cuantos minutos se añadió una solución de HATU (1,56 g,1 eq) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El aceite obtenido de esta manera se cristalizó añadiendo agua y se recristalizó con n-propanol obteniendo 1,6 g (3,6 mmol; rendimiento del 88%) del compuesto 1.
El producto era puro según inspección por TLC (eluyente: DCM/MeOH = 5:1; detectado mediante fluorescamina o Cl_{2}/o-tolidina).
Pf:174-176ºC; ^{1}H-RMN, \deltaH: 1,1-1,65 [14 H, CH (CH_{2})_{3} y NHCH_{2}(CH_{2})_{4}], 1,34 (s, 9 H, tBu), 2,05 (t, 2 H, CH_{2}CO), 2,54 (d, 1 H, HCHS), 2,74-3,15 (6 H, 2 x CH_{2}N, HCHS y CHS), 4,12 (m, 1 H, CHCHNH), 4,28 (m, 1 H, CH_{2}CHNH), 6,36 y 6,42 (dos s, 2 x biotina NH), 6,74 (t,1 H, Boc NH), 7,74 (t,1 H, amida NH); ESI-EM: m/e calculado [M+H]^{+} 443,1, encontrado 443,1.
Análisis elemental: Calculado para C_{21}H_{38}N_{4}O_{4}S 0,5H_{2}O: C 55,85; H 8,7; N 12,4. Encontrado: C 56,2; H 8,8; N 12,4,
A una suspensión de biotinil-hexametilendiamina-Boc (1) (1,6 g) en AcOEt se le añadió HCl acuoso al 37% hasta que se obtuvo una solución de aproximadamente 3 M en HCl. La solución se mantuvo en agitación magnética durante 30 min y después se evaporó a presión reducida. El producto oleoso se liofilizó después con agua, se ajustó a pH 12 con NaOH 2 M, y se enfrió con hielo, mientras la solución se liofilizaba una vez más. El sólido obtenido (compuesto 2) se trató varias veces con MeOH para eliminar las sales presentes y después se purificó por precipitación añadiendo éter etílico a la solución de metanol, obteniendo 1,1 g (rendimiento del 90%) del compuesto 2. El compuesto era puro a TLC sobre gel de sílice (eluyente: propanol/AcOH/H_{2}O, 1:1:1) como se evaluó con una solución de fluorescamina en acetona a 366 nm y con Cl_{2}/o-tolidina.
P.f.:179-182ºC; ^{1}H-RMN, de acuerdo con el compuesto 1, que carece de la señal de tBu.
A una solución de 8,8 ml de BHs 1 M en THF, mantenida en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se añadió la amina 2 (1,5 g, 4,3 mmol) pulverizada finamente y suspendida en 15 ml de THF anhidro. La mezcla se mantuvo en agitación magnética a 0ºC durante aproximadamente 30 min y después se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción (el progreso de la reacción se comprobó por ^{1}H-RMN sobre alícuotas de la mezcla de reacción tratadas en caliente con HCl 3 M y evaporadas a presión reducida). Al final de la reacción se añadió HCl 3 M; la mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 3 horas y se evaporó a presión reducida. El producto bruto de la reacción (compuesto 3) se hizo precipitar con agua a un pH de aproximadamente 12 y se purificó por RP-CC (LiChroprep RP-8, 40-63 pm; eluyente: H_{2}O/CH_{3}CN/TFA -92:8:0,1) obteniendo 1,3 g (2,3 mmol, rendimiento del 55%) del compuesto 3, que era puro mediante inspección por TLC (el mismo procedimiento usado para el compuesto 2).
^{1}H-RMN, \deltaH: 1,30-1,58 [16 H, CH(CH_{2})_{4} y NHCH_{2} (CH_{2})_{4}], 2,53 (d,1 H, HCHS), 2,82 (7 H, HCHS y 3 x CH_{2}N), 3,05 (m,1 H, CHS), 4,12 (m, 1 H, CHCHNH), 4,28 (m, 1 H, CH_{2}CHNH), 6,38 (a, 2 x biotina NH), 8,03 (a, NH_{3}^{+}), 8,9 (a, NH_{2}^{+}). ESI-EM: m/e calculado [M+H]^{+} 328,23; encontrado 328,2.
A una solución de DOTA\cdot3H_{2}O (100 mg, 0,2 mmol) en agua, ajustada a pH 9,2, se añadió a solución de sulfo-NHS (86,8 mg, 0,4 mmol) en 1 ml de agua. Después de unos cuantos minutos se añadió gota a gota una solución de EDC (76,7 mg, 0,4 mmol) en 0,5 ml de agua y se enfrió con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 min, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de la amina 3 (111 mg, 0,2 mmol) disuelta en 1 ml de agua a pH 8,6. Después de aproximadamente 3 horas la solución de reacción se liofilizó y el producto bruto 4 se purificó por HPLC en fase inversa (C_{18}, A: TFA al 0,1% en CH_{3}CN; B: TFA al 0,1% en agua; del 10 al 15% de B en 20 min; Tr: 12,6 min) obteniendo 53 mg (20%) del producto, que se comprobó que era puro por TLC (el mismo procedimiento usado para el compuesto 2). El ensayo con fluorescamina en acetona para determinar la presencia de un grupo amina primaria produjo resultados negativos.
^{1}H RMN, \deltaH: 1,3-1,6 [16 H, CH(CH_{2})_{4} y NHCH_{2}(CH_{2})_{4}], 2,60 (d,1 H, HCHS), 2,8-2,9 (7 H, HCHS y 3 x CH_{2}N), 3,04 (s a, 16 H, 8 x anillo-DOTA CH_{2}), 3,11 (m,1 H, CHS), 3,61 (s a, 8 H, 4 x DOTA CH_{2}CO), 4,15 (m, 1 H, CHCHNH), 4,33 (m,1 H, CH_{2}CHNH), 6,40 y 6,44 (dos s, 2 x biotina NH), 8,27 (a, amida NH), 8,54 (a, NH_{2}^{+}).
FAB-EM: [M+H]^{+} calculado 715,9; encontrado 715,6; ESI-EM: [M+H]^{+} encontrado 715, 4.
Análisis elemental. Calculado para C_{32}H_{58}N_{8}O_{8}S\cdot4TFA\cdotH_{2}O: C, 40,41; H, 5,43; N, 9,42. Encontrado: C, 40,48; H, 5,45;N, 9,09.
Los ensayos de marcaje, los ensayos de unión a avidina, y los ensayos de estabilidad en suero se realizaron con el compuesto ilustrado en el ejemplo anterior.
Estudios de unión
La avidina se hizo reaccionar con ^{90}Y-DOTA-biotina en cantidades crecientes de biotina marcada. Se comprobó la presencia de otros picos radiactivos aparte de el del complejo avidina-biotina por FPLC usando las condiciones isocráticas descritas anteriormente. El radiopico correspondiente al complejo ^{90}Y-DOTA-biotina/avidina mostró un tiempo de retención de 9 min mientras que el pico de ^{90}Y-DOTA-biotina no unido eluyó a los 15 min.
En la Tabla 1 se resumen los resultados de los estudios de afinidad entre la avidina y el derivado de biotina marcado con ^{90}Y del Ejemplo 1 a la proporción molar natural 1:4 y en un exceso molar de avidina (1:2).
TABLA 1 Proporciones molares de avidina/biotina-DOTA
Proporción molar Avi:Biot 1:2 1:4
^{90}Y-DOTA-Biotina (\mug) 1 2
Avidita (\mug) 51 51
Unión (%) 99,8 99,7
Empezando con un exceso molar de avidina, solo se observó un pico en el radiocromatograma, correspondiente al complejo avidina-biotina. Se obtuvo el mismo perfil FPLC con un aumento de dos veces de la cantidad de ^{90}Y-DOTA-biotina lo que demuestra que se mantuvo la afinidad natural del sistema.
Estudios de afinidad
Se estudió el desplazamiento de la ^{90}Y-DOTA-biotina de la avidina por la acción de la biotina natural (vitamina-H), partiendo de una proporción 1:4 de avidina:biotina. La unión completa a una proporción molar de 1:4 de avidina:biotina se comprobó inicialmente por FPLC de exclusión de tamaño usando las condiciones mencionadas anteriormente. Se añadieron alícuotas de esta solución con cantidades molares en aumento de vitamina-H y después de 15 min. de incubación a temperatura ambiente se analizó cada una de ellas por FPLC. Se calculó la extensión por la reducción del radiopico de avidina-biotina comparado con el aumento del radiopico de ^{90}Y-DOTA-biotina desplazado. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2 Estudios de afinidad con biotina
Prop. Molar Avi:Vit.H 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32
^{90}Y-DOTA-Biotina (\mug) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Biotina Acoplada (\mug) 6,4 6,4 6,4 6,4 6,4
Biotina Añadida (\mug) 0,047 0,094 0,188 0,376 0,752
Desplazamiento (%) 0,2 0,0 0,8 0,0 0,0
Los resultados < 1% se consideraron por debajo del error experimental.
Puede observarse que incluso un exceso molar mayor de vitamina-H no desplazaría la ^{90}Y-DOTA-biotina ya unida a avidina.
Estudios de estabilidad
50 \mul de la mezcla de marcado, correspondientes a 1,85 MBq de ^{90}Y se diluyeron 20 veces con solución salina o suero humano y se incubaron a 37ºC. La solución se analizó en diferentes momentos, hasta 144 horas después del marcado. Para realizar el análisis, se añadió una alícuota de la mezcla de incubación a un exceso molar de avidina. La proporción del complejo ^{90}Y-DOTA-biotina/avidina frente a ^{90}Y libre, se determinó por FPLC como se ha descrito anteriormente.
Los estudios de estabilidad mostraron que en solución salina, la radioetiqueta aún estaba completamente asociada con el complejo avidina-biotina hasta 144 h.
En suero, inicialmente solo se detectó un radiopico en los cromatogramas de las muestras incubadas hasta 48 h, sin embargo, posteriormente se observó una disociación uniforme de ^{90}Y de DOTA-biotina alcanzando un máximo del 55% a 144 h.
Empezando en la muestra incubada 72 h, se observó un segundo pico a un tiempo de retención menor (8,2 min.) en el radiocromatograma, lo que indicaba que la actividad de ^{90}Y estaba asociada con especies de alto peso molecular, presumiblemente transferrina en suero.

Claims (9)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
1
en la que:
Q es un grupo -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un entero de 4 a 12, en cuyo caso R' no existe, o Q se selecciona entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{a}-CH(R')-(CH_{2})_{b}-, donde a y b son, independientemente, enteros de 0 a n, y R' como se define a continuación en este documento, o Q es ciclohexilo, fenilo, en cuyo caso R' es un sustituto en el anillo de ciclohexilo o de fenilo;
R es hidrógeno o -A, donde -A es un macrociclo de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que los diversos Y, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{m}-COOH, donde m es un entero de 1 a 3; X es hidrógeno, o el grupo -CH_{2}-U, donde U se selecciona entre metilo, etilo, p-aminofenilo, o X es el grupo -(CHW)_{o}-Z, donde o es un entero de 1 a 5, W es hidrógeno, metilo o etilo, Z es un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N-R_{1}, siendo R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y S; o Z se selecciona entre -NH_{2}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, o -S-R_{2} donde R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
p es el entero 2 o 3;
R' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{q}-T, donde T se selecciona entre el grupo constituido por S-CH_{3}, -OH, o -COOH, y q es el entero 1 o 2;
R'' tiene los mismos significados que R, con las siguientes condiciones: si R es -A, R'' es hidrógeno; si R es hidrógeno, R'' es -A, o R y R'' son -(CH_{2})_{r}-A (para R), donde r es un entero de 4 a 12, y -A (para R''), respectivamente, siendo Q un grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n es un entero de 4 a 12.
2. El complejo de un compuesto de fórmula (I) con un radioisótopo útil para propósitos terapéuticos y/o de diagnóstico.
3. El complejo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el radioisótopo se selecciona entre el grupo constituido por Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, I-123, I-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, I-131, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177, y Au-198.
4. El complejo de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, en el que, en el compuesto de fórmula (I), Q es -(CH_{2})_{n}-, donde n es un entero de 4 a 8, preferiblemente 6, Y es -CH_{2}-COOH y el radioisótopo es Y-90.
5. Una composición farmacéutica y/o de diagnóstico que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en una mezcla con los vehículos y/o excipientes adecuados.
6. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un fármaco útil en el tratamiento de tumores.
7. Una composición farmacéutica y/o de diagnóstico que contiene un complejo de acuerdo con una de las reivindicaciones 2, 3 o 4, en una mezcla con los vehículos y/o excipientes adecuados.
8. El uso de un complejo de acuerdo con una de las reivindicaciones 2, 3 o 4 como producto radiofarmacéutico anticáncer.
9. Kit para la radioterapia o diagnóstico de tumores, caracterizado porque al menos uno de los componentes de dicho kit contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
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