PL202898B1 - Związek, związek kompleksowy, kompozycja farmaceutyczna lub diagnostyczna i ich zastosowanie oraz zestaw do radioterapii lub diagnozowania nowotworów - Google Patents
Związek, związek kompleksowy, kompozycja farmaceutyczna lub diagnostyczna i ich zastosowanie oraz zestaw do radioterapii lub diagnozowania nowotworówInfo
- Publication number
- PL202898B1 PL202898B1 PL365279A PL36527902A PL202898B1 PL 202898 B1 PL202898 B1 PL 202898B1 PL 365279 A PL365279 A PL 365279A PL 36527902 A PL36527902 A PL 36527902A PL 202898 B1 PL202898 B1 PL 202898B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- integer
- compound
- biotin
- Prior art date
Links
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 54
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 38
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 38
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N Chinol Natural products COC1=C(O)C(C)=C(C)C(O)=C1OC ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 3
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039206 Biotinidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026044 Biotinidase Human genes 0.000 description 1
- 101000702579 Crotalus durissus terrificus Snaclec crotocetin Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zmodyfikowanych biotyn użytecznych do otrzymywania koniugatów z radionuklidami, służących ludzkiej i weterynaryjnej diagnostyce i terapii, wykorzystywanych zwłaszcza w warunkach stanów patologicznych, takich jak nowotwory.
Opisany poniżej wynalazek dotyczy strony technicznej przygotowywania leków.
Wynalazek opisany poniżej dostarcza informacji na temat związków, sposobów ich otrzymywania, metod ich zastosowania oraz kompozycji zawierających związki, odpowiednie do przemysłowego zastosowania w branży farmaceutycznej.
Wynalazek opisany poniżej dostarcza informacji na temat związków, kompozycji i metod odpowiednich do przenoszenia, i uwalniania substancji użytecznych do praktyk diagnostycznych lub terapeutycznych, oraz do leczenia zaburzeń patologicznych w funkcjonowaniu narządów i tkanek.
W szczególnoś ci, jakkolwiek nie wyłącznie, niniejszy wynalazek obejmuje zakres przeciwnowotworowych radiofarmaceutyków, co oznacza substancji użytecznych zarówno do celów diagnostycznych, substancji zapobiegających rakowi, jak i tych wykorzystywanych w terapii.
Tło wynalazku
Terapia przeciwnowotworowa jest w większości przypadków przeprowadzana poprzez zastosowanie substancji ukierunkowanych na zniszczenie komórek rakowych. Powyższy efekt można osiągnąć poprzez działanie substancjami cytotoksycznymi, które muszą wniknąć do wnętrza komórek rakowych, by umożliwiło to ich pełne działanie; albo poprzez oddziałanie na komórki rakowe promieniowaniem o energii dostatecznej do zabicia komórek. W obu przypadkach pojawia się problem dostarczenia substancji w sposób możliwie selektywny do komórek docelowych tak, aby uniknąć prawdopodobnego zniszczenia otaczających je zdrowych komórek. W przypadku radiofarmaceutyków, np. substancji przenoszących radioaktywne partie, za szczególnie istotny uważa się problem selektywnego dostarczania części aktywnej (tj. części radioaktywnej) docelowym komórkom w taki sposób, by możliwie najskuteczniej uniknąć dyfuzji radionuklidów w organizmie lub ich interakcji ze zdrowymi komórkami, otaczającymi komórki nowotworowe.
Dyskusję wszystkich aspektów i aktualnych rozwiązań zawarto się na stronach poniższych dokumentów: US Patents 5.283.342, 5.608.060 i 5.955.605, zgłoszonych przez Neorex i opartych na zgłoszeniu patentowym z dnia 9 czerwca 1992 roku.
We wspomnianych dokumentach, jako jeden z wielu, omówiony jest problem oporności cząsteczki przenoszącej radionuklidy na metabolityczne ataki organizmu. Szczególnym przypadkiem, któremu poświęcono najwięcej uwagi, jest cząsteczka biotyny, będąca jedną z pierwszych cząstek wybranych do przenoszenia radionuklidów do komórek nowotworowych, ze względu na jej dobrze znaną interakcję z awidynami. Biotyna, jak wiadomo z długotrwałej praktyki, łączy się wiązaniem z radionuklidowo-chelatującą częścią, np. cząsteczką DOTA. W rzeczywistości patenty Neorexa przytaczają problem oporności kompleksu zawierającego cząsteczkę biotyny połączoną z radionuklidem, na biotynidazy, enzymy, które rozrywają wiązanie peptydowe obecne w kompleksie. Wiązanie to uniemożliwia powstanie związku pomiędzy czynnikiem chalatującym a biotyną.
Do najbardziej pożądanych własności cząsteczki należy usuwanie jej z organizmu w sposób szybki i skuteczny oraz odpowiednia wielkość cząsteczki (masa cząsteczkowa niższa od 1000), umożliwiająca jej swobodną dystrybucję do zewnątrzkomórkowych płynów, gdzie łączy się z nowotworem. Co więcej, cząsteczka taka musi wykazywać sprawdzoną doświadczalnie stabilność in vivo wraz z minimalnym udziałem komórek nie-nowotworowych oraz natychmiastowym jej usuwaniem z tychże komórek; cząsteczka nie może być również metabolizowana.
Cząsteczka powinna jednocześnie charakteryzować się określonym zakresem stabilności pomiędzy częścią biotynową a częścią chelatującą.
W rzeczywistości część chelatująca nie może być wydzielana in vivo, co mogłoby doprowadzić do uwolnienia części molekuły będącej potencjalnym zagrożeniem dla organizmu. Znawcom dziedziny nie jest obcy problemem uwalniania przez partie chelatujące radionuklidu, który stanowią jony metali całkowicie obcych dla organizmu, wyposażone w różnego typu radioaktywność a nawet wysoko energetyczne promieniowanie. Uwalnianie radionuklidów może być w związku z tym bardzo szkodliwe.
Streszczenie wynalazku
Niniejszym zostało stwierdzone, że związek o wzorze (I) przedstawionym poniżej, nie tylko spełnia wymagania takiego związku w terapii i diagnozowaniu nowotworów lub innych chorób, które
PL 202 898 B1 mogą być wykryte i leczone związkami tego typu, ale także posiada zaletę nie wchodzenia w reakcje metabolityczne, w wyniku których mogłoby się pojawić prawdopodobieństwo uwolnienia skompleksowanej części molekuły.
W ten sposób, cząsteczka będzie całkowicie usuwana z organizmu w niezmienionej formie, co rozwiązuje problem możliwego uwolnienia części chelatującej, zawierającej jon metalu uwięziony wewnątrz.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
gdzie:
Q jest grupą -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12, w którym to przypadku R' nie istnieje, lub Q jest wybrany z grupy obejmującej -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-, gdzie a i b są, niezależnie, liczbami całkowitymi od 0 do n, a R' jest zdefiniowany poniżej, lub Q jest cykloheksylem, fenylem, w którym to przypadku R' jest podstawnikiem w cykloheksylu lub w pier ś cieniu fenylowym;
R jest wodorem lub -Λ , gdzie - Λ jest zwią zkiem makrocyklicznym o wzorze (II):
gdzie różne Y, które mogą być takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4, -(CH2)m-COOH, gdzie m jest liczbą całkowitą od 1-3; X jest wodorem, lub grupą -CH2-U, gdzie U jest wybrany z metylu, etylu, p-aminofenylu, lub X jest grupą -(CHW)o-Z, gdzie o jest liczbą całkowitą od 1 do 5, W jest wodorem, metylem lub etylem, Z jest grupą heterocykliczną z 5 lub 6 elementami zawierającymi jeden lub więcej hetero atomów wybranych z grupy O, N-R1, R1 będącego atomem wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4, lub siarką; lub Z jest wybrany z -NH2,-NH-C(=NH)-NH2, lub -S-R2, gdzie R2 jest prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4;
p jest liczbą cał kowitą 2 lub 3
R' jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4,
-(CH2)q-T, gdzie T jest wybrany z grupy obejmującej S-CH3, -OH, lub -COOH, i q jest liczbą całkowitą 1 lub 2;
R oznacza to samo co R gdy spełnione są następujące warunki:
R jest -A, R jest wodorem; jeżeli R jest wodorem, R jest - Λ, lub jeżeli R i R są - (CH2)r- Λ (dla R), gdzie r jest liczbą całkowitą od 4 do 12, i - Λ (dla R), odpowiednio, Q będąc grupą -(CH2)n- gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek kompleksowy użyteczny do celów terapeutycznych i/lub diagnostycznych, charakteryzujący się tym, że zawiera radioizotop i związek o wzorze (I).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek kompleksowy charakteryzujący się tym, że radioizotop jest wybrany z grupy obejmującej Fe-52,Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, 1-123, 1-125, 1-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177 i Au-198.
PL 202 898 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest opisany powyżej związek kompleksowy, charakteryzujący się tym, że w związku o wzorze (I), Q jest -(CH2)n- , gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 8, korzystnie 6, Y jest -CH2-COOH a radioizotopem jest Y-90.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i/lub diagnostyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie rozczynnikiem i/lub zaróbką, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższego związku do otrzymywania leku użytecznego w leczeniu nowotworów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i/lub diagnostyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie rozczynnikiem i/lub zaróbką, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompleksu określonego powyżej do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zestaw do radioterapii lub diagnozowania nowotworów, charakteryzujący się tym, że co najmniej jeden z komponentów rzeczonego zestawu zawiera związek określony powyżej.
Zatem w niniejszym wynalazku ujawniono związek o wzorze (I):
gdzie:
Q jest grupą -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12, w którym to przypadku R' nie istnieje, lub Q jest wybrany z grupy obejmującej -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-, gdzie a i b są, odpowiednio, liczbami całkowitymi od 0 do n, a R' jest zdefiniowany poniżej, lub Q jest cykloheksylem, fenylem, w którym to przypadku R' jest substytutem pier ś cienia cykloheksylowego lub fenylowego;
R jest wodorem lub - Λ , gdzie - Λ jest czą steczką makrocykliczną o wzorze (II):
gdzie różne Ys, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4, -(CH2)m-COOH, gdzie m jest liczbą całkowitą od 1-3; X jest wodorem, lub grupą-CH2-U, gdzie U jest wybrany z metylu, etylu, p-aminofenylu, lub X jest grupą -(CHW)o-Z, gdzie o jest liczbą całkowitą od 1 do 5, W jest wodorem, metylem lub etylem, Z jest grupą heterocykliczną z 5 lub 6 elementami zawierającymi jeden lub więcej hetero atomów wybranych z grupy O, N-R1, R1 będącego atomem wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4, i S; lub Z jest wybrany z grupy -NH2,-NH-C(=NH)-NH2, lub -S-R2, gdzie R2 jest prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4;
p jest liczbą cał kowitą 2 lub 3;
R' jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4,
-(CH2)q-T, gdzie T jest wybrany z grupy obejmującej S-CH3, -OH, lub -COOH, i q jest liczbą całkowitą 1 lub 2;
PL 202 898 B1
R ma to samo znaczenie co R, pod warunkiem, gdy:
R jest - Λ , R jest wodorem; R jest wodorem, R jest - Λ , lub R i R są -(CH2)r- Λ (dla R), gdzie r jest liczbą całkowitą od 4 do 12, i - Λ (dla R), odpowiednio, Q jest grupą -(CH2)n-gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12.
Poprzez prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4 rozumie się metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl lub ter-butyl.
Poprzez związek heterocykliczny z 5 lub 6 elementami rozumie się aromatyczny lub niearomatyczny związek heterocykliczny mający w pierścieniu przynajmniej jeden hetero atom wybrany z O, N-R1, lub S, taki jak, np. 2-,3- lub 4-pirydyl, lub 2-,4-, lub 5-imidiazol.
Pierwsza grupa preferowanych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze (I), gdzie R jest wodorem, Q jest -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 8, z preferencją 6, R jest - Λ, Y jest zawsze -CH2-COOH; X jest wodorem, i p jest 2.
Ponadto ujawniono związki opisane wzorem (I) z radioizotopami służące diagnostycznemu i terapeutycznego zastosowaniu. Przykładami takich izotopów są: Fe-52,Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-11 1, 1-123, 1-125, 1-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177i Au-198.
Pierwszą grupę preferowanych kompleksów stanowią, związki o wzorze (I), w których R jest wodorem, Q jest -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 8, korzystnie 6, R jest -A, Y jest zawsze -CH2-COOH; X jest wodorem, p jest 2 i radioizotopem jest Y-90.
W niniejszym wynalazku ujawniono procesy otrzymywania związków o wzorze (I) i ich kompleksów z radiofarmaceutykami.
Ujawniono także kompozycje farmaceutyczne lub/i diagnostyczne zawierające związki opisane wzorem (I) i ich kompleksy wyszczególnione powyżej.
W niniejszym wynalazku przedstawiono zastosowanie związków opisanych wzorem (I) oraz ich kompleksów z radioizotopami jako leków lub narzędzi diagnostycznych, w szczególności do wytwarzania leków użytecznych do terapii przeciwnowotworowej i diagnozowania.
Te i pozostałe przedmioty związane z niniejszym wynalazkiem zostaną przedstawione ze szczegółami, również za pomocą przykładów eksperymentów, w części poniżej.
Szczegółowy opis wynalazku
Związek według niniejszego wynalazku, otrzymywany jest zgodnie z procedurą składającą się z nastę pują cych etapów:
a) tworzenie wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową biotyny a pierwszorzędową grupą aminową diaminy H2N-Q-NH2, kolejną pierwszorzędową grupą aminową w razie konieczności odpowiednio blokowaną, np. grupą Boc.
b) odblokowanie pierwszorzędowej grupy aminowej;
c) redukcja grupy amidowej do grupy aminowej;
d) sprzężenie z żądanym czynnikiem chelatującym - Λ o wzorze (II).
Biotyna jest produktem komercyjnym. Diaminy H2N-Q-NH2 są dostępne na rynku i mogą być spreparowane za pomocą znanych metod.
Blokada pierwszorzędowej grupy aminowej jest łatwo osiągalna przy użyciu znanych grup blokujących, takich jak Boc, które można znaleźć w katalogach sprzedaży i w dostępnej literaturze.
Alternatywnie, związek opisany wzorem (I) według wynalazku, może być otrzymany zgodnie z następują cym schematem, wówczas, gdy R jest wodorem a R jest makrocyklicznym czynnikiem chelatującym - Λ.
a) tworzenie wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową biotyny a pierwszorzędową grupą aminową H2N-Q-NH2 diaminy, kolejną pierwszorzędową grupą aminową odpowiednio blokowaną w razie konieczności przez, np. grupę Boc.
b) odblokowanie pierwszorzędowej grupy aminowej w przypadku, gdy grupą blokującą jest grupa typu alkil uretanowy, podatna na traktowanie BHyTHF, taka jak, dla przykładu grupa Boc;
c) blokowanie selektywne powyższej pierwszorzędowej grupy aminowej grupą blokującą wybraną spośród opisanych w literaturze jako oporne na dalszą redukcję i odłączające się bez uszkodzenia pierścienia biotynowego (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999; Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidising and Reducing Agents, Edited by S.D. Burke and R.L. Danheiser, J. Wiley & Sons, Inc., New York 1999);
PL 202 898 B1
d) redukcja grupy amidowej do grupy aminowej za pomocą BH^THF;
e) blokowanie drugorzędowej grupy aminowej w układzie ortogonalnym w stosunku do następującej grupy blokującej;
f) odblokowanie pierwszorzędowej grupy aminowej;
g) sprzężenie z żądanym czynnikiem chelatującym wspomnianym powyżej;
h) odblokowanie drugorzędowej grupy aminowej;
i) lub w przypadku gdy R jest makrocyklicznym związkiem chelatującym - Λ a R jest wodorem, po etapie d):
j) sprzężenie z żądanym czynnikiem chelatującym - Λ;
k) odblokowanie pierwszorzędowej grupy aminowej;
Blokowanie pierwszorzędowej grupy aminowej z etapu a) zostało właśnie przedstawione powyżej. Biorąc pod uwagę blokowanie grupy aminowej według etapu c) i blokowanie drugorzędowej grupy aminowej, przeciętny technik jest w stanie, na podstawie swojej wiedzy, wyselekcjonować odpowiedni ą grup ę .
Jeżeli R jest -(CH^r-Λ a R jest -Λ, związek o wzorze (I) może być sporządzony zgodnie z następującym schematem:
a) aktywacja grupy -COOH biotyny według znanych metod syntezy peptydów (P. LloydWilliams, F. Albericio, E. Giralt, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, Boca Raton, New York, 1997);
b) sprzężenie biotyny aktywowanej aminą o wzorze ogólnym BocNH(CH2)nNH(CH2)qNHBoc, gdzie n i q mogą różnicować się niezależnie, od 4-12;
c) odłączenie grupy blokującej Boc;
d) redukcja amidów, która w razie konieczności może być przeprowadzona w sposób wspomniany powyżej;
e) sprzężenie z żądanym czynnikiem chelatującym - Λ.
Pewna ilość drugorzędowych amin przestawionych w etapie b) jest dostępna na rynku; pozostałe można otrzymać za pomocą konwencjonalnych metod odpowiednio zmodyfikowanych (np. patrz J.B. Hansen, M.C. Nielsen, U. Ehrbar, O. Buchardt, Synthesis, 1982, 404).
Sprzężenie związku według wynalazku, z radioizotopem do produkcji wspomnianego kompleksu jest przeprowadzane za pomocą znanych tradycyjnych metod stosowanych w tej dziedzinie, opisanych np. w Paganelli, Chinol et al. European Journal of Nuclear Medicine Vol.26, No 4; April 1999; 348-357.
Opis podstawowego zastosowania wynalazku
Poniżej opisano sporządzenie związku opisanego wzorem (I), to jest związku, w którym R jest wodorem, Q jest -(CH2)n, gdzie n jest preferencyjnie 6, R jest - Λ, Y jest zawsze -CH2-COOH; X jest wodorem, p jest 2.
Proces obejmuje:
a) tworzenie wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową biotyny i pierwszorzędową grupą aminową heksametylenodiaminy, w razie konieczności odpowiednio blokowanej przez np. grupę Boc;
b) odblokowywanie grupy aminowej heksametylenodiaminy;
c) redukcję grupy amidowej do grupy aminowej;
d) sprzężenie z wymaganym czynnikiem chelatującym;
Etap a) procesu zgodnie z opisem niniejszego wynalazku, dotyczy tworzenia wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową biotyny a pierwszorzędową grupą aminową heksametylenodiaminy-Boc. Na biotynę działano HATU w celu utworzenia skrajnie aktywnego estru in situ, który reaguje z grupą aminową heksametylenodiaminy-Boc tworząc odpowiedni amid. Taki mechanizm aktywacyjny, który jest przede wszystkim stosowany do syntezy peptydów w fazie stałej, wymaga środowiska zasadowego. Aby zapobiec reakcji zasady z aktywnym estrem, stosuje się trzeciorzędowe zasady organiczne, takie jak diizopropyletyloamina (DIPEA) lub N-metylomorfolina (NMM). Blokowanie jednej z dwóch grup aminowych haksametylenodiaminy za pomocą Boc (ter-butyloksykarbonyl) jest niezbędne do uniemożliwienia biotynie wiązania do obu końców diaminowego łańcucha. Produkt końcowy jest izolowany ze środowiska reakcyjnego po odparowaniu rozpuszczalnika (DMF) i strąceniu wodą. Produkt zrekrystalizowany propanolem scharakteryzowano za pomocą 1H-NMR, analizy elementarnej i ESI-MS uzyskano wydajność reakcji ok. 88%.
PL 202 898 B1
W etapie b) w celu odłączenia grupy Boc, rozpuszczono biotynyloheksametylenodiaminę -Boc w mieszaninie AcOEt/HCl, w przybliżeniu 3 M, w celu odłączenia grupy Boc, po usuni ę ciu rozpuszczalnika produkt był liofilizowany w celu całkowitego usunięcia HCl. Próbkę oczyszczono poddając rekrystalizacji przy pomocy wodnego roztworu o pH zasadowym i odczytano za pomocą 1H-NMR TLC.
W etapie c) redukcję grupy amidowej przeprowadzono za pomocą BH3THF. Ponieważ czynnik redukujący jest wyjątkowo aktywny, reakcja musi być przeprowadzona w warunkach bezwodnych. Produkt początkowy znajdujący się wcześniej pod próżnią rozpuszczono w bezwodnym THF (destylacja sodem i benzenofenonem). Mieszaninę reakcyjną przemieszano z gazowym azotem do momentu zajścia całkowitej redukcji grup amidowych (co wykazały widma 1H-NMR). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, na mieszaninę reakcyjną podziałano wodnym roztworem HCl. Po liofilizacji roztworem kwasu, produkt oczyszczono przez rekrystalizację z roztworu wodnego przy pH zasadowym a następnie w odwróconym układzie faz na kolumnie chromatograficznej. Analizę czystości produktu przeprowadzono za pomocą metody analitycznej TLC. Wydajność reakcji wyniosła ok. 55%.
Etap d) to etap reakcji sprzężenia zredukowanej biotynylo-heksaetylenodiaminy z DOTA, przeprowadzonego za pomocą specjalnych reagentów do tworzenia wiązania amidowego w środowisku wodnym: 1-(3-dimetyloaminopropyl)-3-etylokarbodiimido chlorowodór (EDC) i sulfo-NHS. DOTA rozpuszczono w wodzie i doprowadzono do pH pomiędzy wartością pKa3 a pKa4, aby uaktywnić przede wszystkim jedną z czterech grup karboksylowych. W ten sposób, można wykluczyć prawdopodobieństwo wystąpienia produktów ubocznych. Do roztworu zasadowego dodano sulfo-NHS i w końcu EDC. Po utworzeniu aktywnego estru in situ, dodano biotynylo-heksylmetylenodiaminę, sprawdzając, aby pH roztworu pozostało na poziomie około 8.6. Oczyszczanie surowego produktu zostało przeprowadzone za pomocą HPLC (C18; CH3Cn/H2O/TFA 0.1%; CH3CN od 5% do 25% w ciągu 20 min.).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna lub diagnostyczna kompozycja zawierająca jako składnik aktywny przy najmniej jeden związek opisany wzorem (I), również w postaci kompleksu z radioizotopem, lub jak w przypadku powyższego związku o wzorze (I) w połączeniu z innymi aktywnymi składnikami użytecznymi w leczeniu chorób wyszczególnionych w niniejszym wynalazku. Przykładem takich składników są związki posiadające aktywność przeciwnowotworową występujące w oddzielnych formach dawkowania lub w postaci odpowiedniej dla terapii łączonej.
Składnik aktywny zgodnie z wynalazkiem, będzie miał postać mieszaniny z odpowiednim dopuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalnikiem i/lub zaróbką, takim jak np. opisane w najnowszym wydaniu „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Kompozycje te według wynalazku, powinny zawierać terapeutycznie skuteczną ilość aktywnego składnika. Dawki będą określone przez specjalistów, np. lekarzy pierwszego kontaktu, według typu leczonej choroby i stanu pacjenta, z uwzględnieniem podawania jednocześnie innych aktywnych składników.
Przykłady farmaceutycznych kompozycji to takie, które pozwalają na podawanie dootrzewnowe lub domiejscowe. Kompozycje farmaceutyczne przydatne w tym celu to roztwory, zawiesiny, formy liofilizowane rekonstytuowane w momencie podawania.
Formami odpowiednimi do przemysłowego zastosowania wynalazku są zestawy do radioterapii przeciwnowotworowej, takie jak opisane przykładowo w European Patent 0496 074, w publikacji Paganelli, Chinol et al. wydanej w European Journal of Nuclear Medicine Vol.26, No 4; April 1999; 348-357, w US Patent 5,968,405, i w odpowiedniej literaturze.
Dalszym przedmiotem opisanym w niniejszym wynalazku jest zestaw do terapii i diagnozowania raka za pomocą radioaktywności, charakteryzujące się tym, że przynajmniej jeden składnik powyższego zestawu zawiera związek opisany wzorem (I), lub jeden z jego kompleksów z odpowiednim radioizotopem.
Składniki według wynalazku, są użyteczne do przygotowania terapeutycznych lub diagnostycznych czynników służących leczeniu i diagnozowaniu nowotworów.
Dla przykładu, mogą zostać wykorzystane w metodach leczenia nowotworów wraz z przeciwnowotworowymi radiofarmaceutykami, takimi jak przykładowe, opisane w European Patent 0 496 074, w publikacji Paganelli, Chinol et al. Wydanej w European Journal of Nuclear Medicine Vol.26, No 4; April 1999; 348-357, w US Patent 5.968.405. i w odpowiedniej literaturze.
Wynalazek zilustrowano poniższym przykładem.
P r z y k ł a d
Widma spektroskopowe NMR zostały zarejestrowane w roztworze DMSO-d6.
Do roztworu biotyny (1 g, 4.1 mmol) i NMM (0.451 ml, 1 eq) w bezwodnego DMF dodano roztwór N-Boc-heksametyleno-diamino HCl (1.03 g, 1 eq) i NMM (0.451 ml, 1 eq) w bezwodnym DMF. Po
PL 202 898 B1 kilku minutach dodano roztwór HATU (1.56 g, 1 eq) w DMF. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany w ten sposób olej skrystalizowano przez dodanie wody i zrekrystalizowano za pomocą n-propanolu otrzymując 1.6 g (3.6 mmol; wydajność 88%) związku 1. Czystość produktu potwierdzono wykorzystując chromatografię cienkowarstwową TLC (eluent: DMC/MeOH=5:1; jako system detekcyjny fluorescamina lub Cl2/o-toluidyna).
Mp: 174-176 °C; 1H-NMR, δΗ: 1.1-1.65 [14 H, CH(CH2)3 I NHCH2(CH2)4], 1.34 (s, 9 H, /Bu), 2.05 (t, 2 H, CH2CO), 2.54 Id, 1 H, HCHS), 2.74-3.15 (6 H, 2 x CH2N, HCHS i CHS), 4.12 (m, 1 H, CHCHNH), 4.28 (m, 1 H, CH2CHNH), 6.36 i 6.42 (dwa s, 2x biotynaNH), 6.74 (t, 1 H, BocNH), 7.74 (t, 1 H, amid NH); ESI-MS: m/e, [M+H]+443.1.
Analiza elementarna: Obliczone dla C21H38N4O4SO: C 55.85; H 8.7; N 12.4. Znaleziono: C 56.2; H 8.8; N 12.4.
Do zawiesiny biotynylo-heksametylenodiaminy-Boc (1) (1.6) g w AcOEt dodawano 37% wodny roztwór HCl do momentu otrzymania roztworu w przybliżeniu 3M w HCl. Roztwór mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego przez 30 min, następnie roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Oleisty produkt liofilizowano wodą, doprowadzono do pH 12 za pomocą 2M NaOH, schłodzono lodem, po czym roztwór liofilizowano ponownie. Na otrzymany produkt stały (związek 2) podziałano kilkakrotnie MeOH, aby usunąć obecne sole, a następnie związek oczyszczono przez wytracanie eterem etylowym dodanym do roztworu metanolu, otrzymując 1.1 g (wydajność 90%) związku 2. Czystość produktu zbadano za pomocą chromatografii TLC na żelu silikonowym (eluent: n-propanol//AcOH/H2O, 1:1:1) z wykorzystaniem jako układu detekcyjnego roztworu fluorescaminy w acetonie przy długości fali 366 i Cl2/o-toluidyna.
M.p.: 179-182°C; 1 H-NMR, zgodnie ze związkiem 1, nie dającym sygnału /Bu.
Do roztworu 8.8 ml IM BH3 w THF umieszczonego w atmosferze azotu w temperaturze 0°C, dodano aminę 2 (1.5 g 4.3 mmol) dokładnie sproszkowaną i rozprowadzoną w 15 ml bezwodnym THF. Mieszaninę poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze 0°C na czas około 30 min, następnie mieszano ponownie do przeprowadzenia reakcji do końca (postęp reakcji był sprawdzany za pomocą 1H-NMR na nastrzykach mieszaniny reakcyjnej potraktowanej na gorąco 3M HCl i odparowanej pod obniżonym ciśnieniem). W końcowym etapie reakcji dodano 3 M HCl; wówczas mieszanina reakcyjna była ponownie mieszana i odparowana pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji (związek 3) strącono przy użyciu wody w pH o wartości w przybliżeniu 12 i oczyszczono przy użyciu RP-CC (LiChroprep RP-8, 40-63 μm; eluent: H2O/CH3CN/TFA-92:8:0.1) otrzymując 1.3 g (2.3 mmol, wydajność 55%) związku 3, którego czystość wykazał test kontrolny z wykorzystaniem TLC (w procesie identycznym jak dla związku 2).
1H-NMR, <SH: 1.30-1.58 [16 H, CH(CH2)4 i NHCH2(CH2)4], 2.53 (d,1 H,HCHS), 2.82 (7 H, HCHS i 3x CH2N), 3.05 (m, 1 H, CHS), 4,12 (m, 1 H, CHCHNH), 428 (m, 1 H, CH2CHNH), 6.38 (br, 2 x biotyna NH), 8.03 (br, NH3+), 8.9 (br, NH2+). ESI-MS: m/e oblicz. [M+H]+ 328.23; znaleziono 328.2.
Do roztworu DOTA-3H2O (100 mg, 0.2 mmol) w wodzie, doprowadzonego do pH 9.2, dodano roztwór sulfo-NHS (86.8 mg, 0.4 mmol) w 1 ml wody. Po kilku minutach wkroplono roztwór EDC (76.7 mg, 0.4 mmol) w 0.5 ml wody i schłodzono lodem. Mieszaninę reakcyjną poddano mieszaniu przez około 20 min, po czym wkroplono roztwór aminy 3 (111 mg, 0.2 mmol) rozpuszczony w 1 ml wody w pH 8.6. Po czasie około 3 godzin roztwór reakcyjny został zliofilizowany a surowy produkt 4 został oczyszczony w układzie faz odwróconych HPLC (C,8 A: 0.1% TFA w CH3CN; B: 0.1% TFA w wodzie; od 10 do 15% B w czasie 20 min; czas retencji: 12.6 min), przy czym otrzymano 53 mg (20%) produktu, którego czystość zbadano przy pomocy TLC (proces identyczny jak dla związku 2). Test z fluorescaminą w acetonie przeprowadzony w celu wykazania obecności pierwszorzędowej grupy aminowej dał wynik negatywny.
1H-NMR, <SH: 1.3-1.6 [16 H, CH(CH2)4 i NHCH2(CH2)4], 2.60 (d, 1 H, HCHS), 2.8-2.9 (7 H, HCHS i 3x CH2N), 3.04 (br s, 16 H, 8x DOTA-pierścień CH2) 3.11 (m, 1 H, CHS), 3.61 (br s, 8 H, 4x DOTA CH2CO), 4.15 (m, 1 H, CHCHNH), 4.33 (m, 1 H, CH2CHNH), 6.40 16.44(dwa s x biotyna NH), 8.27 (br, amid NH), 8.54 (br, NH2+). FAB-MS: [M+H]+ obliczono 715.9 znaleziono 715.6.; ESI-MS: [M+H]+ znaleziony 715.4.
Analiza elementarna. Obliczono dla C32H58N8O8S4TFA82O: C, 40.41; H, 5.43; N, 9.42.
Znaleziono C, 40.48; H, 5.45; N, 9.09.
Testy wiązania z awidyną, testy stabilności kompleksu w obecności surowicy były przeprowadzone przy użyciu związków przedstawionych na poniższym przykładzie.
PL 202 898 B1
Badanie przyłączania
Awidyna wchodziła w reakcję z 90Y-DOTA-biotyną przy rosnących ilościach znakowanej biotyny. Obecność innych radioaktywnych pików, oprócz piku pochodzącego od kompleksu awidyna - biotyna, wykazano za pomocą FPLC stosując warunki izokratyczne opisane powyżej. Pik odpowiadający kompleksowi 90Y-DOTA-biotyna/awidyna charakteryzuje się czasem retencji 9 min, podczas gdy czas elucji dla kompleksu 90Y-DOTA-biotyna wynosi 15 min.
Wyniki badania powinowactwa pomiędzy awidyną a pochodną biotyny znakowaną 90Y i opisaną w przykładzie 1, w naturalnym stosunku molowym 1:4 i przy nadmiarze molowym awidyny (1:2) zestawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Wartości stosunków molowych awidyna/biotyna-DOTA
| Awi:Biot. Stosunek molowy | 1:2 | 1:4 |
| 90Y-DOTA-Biotyna (pg) | 1 | 2 |
| Awidyna (pg) | 51 | 51 |
| Wiązanie (%) | 99.8 | 99.7 |
Rozpoczynając badanie od zaaplikowania molowego nadmiaru awidyny zaobserwowano na radiochromatogramie tylko jeden pik, odpowiadający kompleksowi awidyna-biotyna. Identyczny profil FPLC otrzymano stosując dwukrotnie większą ilość 90Y-DOTA-biotyny, co potwierdziło ustalenie układu naturalnego powinowactwa.
Badanie powinowactwa
Przeprowadzono test kompetencyjny 90Y-DOTA-biotyny w kompleksie z awidyną poprzez działanie naturalną biotyną (witamina-H), począwszy od stosunku awidyna : biotyna 1:4. Całkowite przyłączanie przy stosunku molowym awidyna : biotyna 1:4 było początkowo sprawdzane za pomocą szybkiej chromatografii białkowej FPLC w warunkach wspomnianych powyżej. Próbki roztworu badano ze wzrostem zawartości molowej witaminy H i po 15 min inkubacji w temperaturze pokojowej każda z nich była analizowana za pomocą FPLC. Wypieranie 90Y-DOTA-biotyny z kompleksu przez naturalną biotynę było monitorowane poziomem radioaktywności. Rezultaty zestawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Badanie powinowactwa z zastosowaniem biotyny
| Awi:Wit.H Stosunek molowy | 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 |
| 90Y-DOTA-biotyna | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| Połączona Awidyna (pg) | 6.4 | 6.4 | 6.4 | 6.4 | 6.4 |
| Dodana Biotyna (pg) | 0.047 | 0.094 | 0.188 | 0.376 | 0.752 |
| Przyłączanie (%) | 0.2 | 0.0 | 0.8 | 0.0 | 0.0 |
Wyniki mniejsze od 1% uznano za mieszczące się poniżej granicy błędu pomiarowego. Zauważono, że nawet duży nadmiar molowy witaminy H nie jest w stanie usunąć 90Y-DOTA-biotyny wcześniej przyłączonej do awidyny.
Badanie stabilności pl mieszaniny zawierającej kompleks, odpowiadające 1.85 MBq 90Y rozcieńczono dwudziestokrotnie roztworem białek lub surowicą ludzką i inkubowano w temperaturze 37°C. Roztwór analizowano w różnych momentach czasowych aż do 144 godziny po utworzeniu kompleksu. W celu przeprowadzenia analizy próbkę inkubowanej mieszaniny dodano do nadmiaru awidyny. Stosunek kompleksu 90Y-DOTA-biotyna/awidyna do wolnego 90Y oznaczono za pomocą FPLC jak opisano powyżej.
Badanie stabilności wykazało, że w roztworze soli czynnik radioaktywny był całkowicie związany z kompleksem aż do 144 godziny.
W surowicy początkowo tylko jeden pik został zarejestrowany na chromatogramach próbek inkubowanych przez 48 godzin, jakkolwiek później zaobserwowano stałą dysocjację 90Y z kompleksu DOTA-biotyny, której maksimum wyniosło 55% po czasie 144 godzin.
PL 202 898 B1
Rozpoczynając badanie od próbki inkubowanej 72 h zaobserwowano na chromatogramie drugi pik z niższym czasem retencji (8.2 min), oznaczający, że na aktywność 90Y miały wpływ związki o dużej masie cząsteczkowej, prawdopodobnie transferyna surowicy.
Claims (9)
1. Związek o wzorze (I) gdzie:
Q jest grupą -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12, w którym to przypadku R' nie istnieje, lub Q jest wybrany z grupy obejmującej -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-, gdzie a i b są, niezależnie, liczbami całkowitymi od 0 do n, a R' jest zdefiniowany poniżej, lub Q jest cykloheksylem, fenylem, w którym to przypadku R' jest podstawnikiem w cykloheksylu lub w pierścieniu fenylowym;
R jest wodorem lub -Λ, gdzie -Λ jest związkiem makrocyklicznym o wzorze (II):
gdzie różne Y, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4, -(CH2)m-COOH, gdzie m jest liczbą całkowitą od 1-3; X jest wodorem, lub grupą-CH2-U, gdzie U jest wybrany z metylu, etylu, p-aminofenylu, lub X jest grupą -(CHW)o-Z, gdzie o jest liczbą całkowitą od 1 do 5, W jest wodorem, metylem lub etylem, Z jest grupą heterocykliczną z 5 lub 6 elementami zawierającymi jeden lub więcej hetero atomów wybranych z grupy O, N-R1, R1 będącego atomem wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4, i S; lub Z jest wybrany z grupy -NH2,-NH-C(=NH)-NH2, lub -S-R2, gdzie R2 jest prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową C1-C4;
p jest liczbą całkowitą 2 lub 3;
R' jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony alkil C1-C4,
-(CH2)q-T, gdzie T jest wybrany z grupy obejmującej S-CH3, -OH, lub -COOH, i q jest liczbą całkowitą 1 lub 2;
R oznacza to samo co R, gdy spełnione są następujące warunki:
R jest - Λ, R jest wodorem; jeżeli R jest wodorem, R jest - Λ, lub jeżeli R i R są -(CH2)r- Λ (dla R), gdzie r jest liczbą całkowitą od 4 do 12, i - Λ (dla R), odpowiednio, Q będąc grupą -(CH2)n-gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 12.
2. Związek kompleksowy użyteczny do celów terapeutycznych i/lub diagnostycznych, znamienny tym, że zawiera radioizotop i związek według wzoru (I).
3. Związek kompleksowy według zastrz. 2, znamienny tym, że radioizotop jest wybrany z grupy obejmującej: Fe-52,Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-11 1, 1-123, 1-125, 1-131,
PL 202 898 B1
P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177i Au-198.
4. Związek kompleksowy według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w związku o wzorze (I). Q jest -(CH2)n-, gdzie n jest liczbą całkowitą od 4 do 8, korzystnie 6, Y jest -CH2-COOH; a radioizotopem jest Y-90.
5. Kompozycja farmaceutyczna i/lub diagnostyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie rozczynnikiem i/lub zaróbką, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1 albo 2.
6. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2 do otrzymywania leku użytecznego w leczeniu nowotworów.
7. Kompozycja farmaceutyczna i/lub diagnostyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie rozczynnikiem i/lub zaróbką, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 2, 3 albo 4.
8. Zastosowanie kompleksu według zastrz. od 2, 3 albo 4, do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.
9. Zestaw do radioterapii lub diagnozowania nowotworów, znamienny tym, że co najmniej jeden z komponentów rzeczonego zestawu zawiera związek według zastrz. 1 albo 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000079A ITRM20010079A1 (it) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | Amminoderivati della biotina e loro coniugati con chelanti macrociclici. |
| PCT/IT2002/000091 WO2002066075A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-02-15 | Biotin-derivatives and their conjugates with chelating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365279A1 PL365279A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL202898B1 true PL202898B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=11455227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365279A PL202898B1 (pl) | 2001-02-16 | 2002-02-15 | Związek, związek kompleksowy, kompozycja farmaceutyczna lub diagnostyczna i ich zastosowanie oraz zestaw do radioterapii lub diagnozowania nowotworów |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7390828B2 (pl) |
| EP (1) | EP1359943B1 (pl) |
| JP (1) | JP4469133B2 (pl) |
| KR (1) | KR100860062B1 (pl) |
| CN (1) | CN100457192C (pl) |
| AT (1) | ATE306283T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002237517B2 (pl) |
| BR (1) | BR0207327A (pl) |
| CZ (1) | CZ305442B6 (pl) |
| DE (1) | DE60206599T2 (pl) |
| DK (1) | DK1359943T3 (pl) |
| ES (1) | ES2248522T3 (pl) |
| HK (1) | HK1068251A1 (pl) |
| HU (1) | HU229160B1 (pl) |
| IT (1) | ITRM20010079A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03007317A (pl) |
| PL (1) | PL202898B1 (pl) |
| SK (1) | SK286112B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002066075A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20030196A1 (it) * | 2003-04-24 | 2004-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di reagenti per la preparazione di un medicamento |
| ITRM20040105A1 (it) * | 2004-02-27 | 2004-05-27 | Tecnogen Scpa | Anticorpo monoclonale antitenascina umana. |
| ITRM20050345A1 (it) * | 2005-06-30 | 2007-01-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sintesi di deossi-biotinil esametilen diammina-dota. |
| TWI381852B (zh) | 2005-09-27 | 2013-01-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 生物素二胺基衍生物類及其與大環螯合劑之共軛物 |
| CA2682296C (en) | 2007-04-04 | 2017-02-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Anti-epcam antibody and uses thereof |
| GB0922369D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Hammersmith Imanet Ltd | Labelled biotin conjugates |
| RU2013122898A (ru) * | 2010-10-22 | 2014-11-27 | Университы До Страсбур | Похоксимовые конъюгаты, применимые для лечения связанных с hsp90 патологий, композиция и способ лечения с их помощью |
| BR112014002593B1 (pt) | 2011-08-02 | 2022-11-29 | Alfasigma S.p.A | Composição farmacêutica de avidina oxidada apropriada para inalação e kits relacionados |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6416738B1 (en) * | 1973-12-07 | 2002-07-09 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US5283342A (en) * | 1992-06-09 | 1994-02-01 | Neorx Corporation | Biotinylated small molecules |
| US6075010A (en) * | 1992-06-09 | 2000-06-13 | Neorx Corporation | Small molecular weight ligand-hexose containing clearing agents |
| DE3713842A1 (de) * | 1987-04-22 | 1988-11-17 | Schering Ag | Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| IT1245748B (it) | 1990-12-21 | 1994-10-14 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Preparazione includente anticorpi monoclonali biotinilati, avidina e biotina, per la diagnosi di affezioni tumorali e suo impiego |
| US5914312A (en) * | 1992-06-09 | 1999-06-22 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US5578287A (en) * | 1992-06-09 | 1996-11-26 | Neorx Corporation | Three-step pretargeting methods using improved biotin-active agent |
| US6358490B2 (en) * | 1992-06-09 | 2002-03-19 | Neorx Corporation | Three-step pretargeting methods and compounds |
| US5911969A (en) * | 1992-06-09 | 1999-06-15 | Neorx Corporation | Pretargeting protocols for enhanced localization of active agents to target sites |
| US5616690A (en) * | 1992-06-09 | 1997-04-01 | Neorx Corporation | Hexose derivatized human serum albumin clearing agents |
| ATE210464T1 (de) * | 1992-06-09 | 2001-12-15 | Neorx Corp | BIOTIN-DOTA KONJUGATE UND DEREN VERWENDUNG IN ßPRETARGETINGß VERFAHREN |
| US5624896A (en) * | 1992-06-09 | 1997-04-29 | Neorx Corporation | Clearing agents useful in pretargeting methods |
| US5541287A (en) * | 1992-06-09 | 1996-07-30 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US5976535A (en) * | 1992-06-09 | 1999-11-02 | Neorx Corporation | Pretargeting protocols for the enhanced localization of cytotoxins to target sites and cytotoxic combinations useful therefore |
| US6217869B1 (en) * | 1992-06-09 | 2001-04-17 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US6120768A (en) * | 1993-05-17 | 2000-09-19 | Immunomedics, Inc. | Dota-biotin derivatives |
| JPH0730748U (ja) * | 1993-11-29 | 1995-06-13 | 花王株式会社 | 歯ブラシ |
| US5955605A (en) * | 1995-02-21 | 1999-09-21 | Neorx Corporation | Biotinidase resistant biotin-DOTA conjugates |
| WO1997010854A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Mallinckrodt Medical, Inc. | (radio) labelled biotin derivatives |
| JP3427871B2 (ja) * | 1996-06-24 | 2003-07-22 | 戸田工業株式会社 | コバルト被着型針状磁性酸化鉄粒子粉末 |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
-
2001
- 2001-02-16 IT IT2001RM000079A patent/ITRM20010079A1/it unknown
-
2002
- 2002-02-15 CZ CZ2003-1989A patent/CZ305442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 ES ES02703851T patent/ES2248522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 MX MXPA03007317A patent/MXPA03007317A/es active IP Right Grant
- 2002-02-15 HU HU0303151A patent/HU229160B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 CN CNB02805086XA patent/CN100457192C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-15 AU AU2002237517A patent/AU2002237517B2/en not_active Ceased
- 2002-02-15 KR KR1020037010689A patent/KR100860062B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-15 SK SK1115-2003A patent/SK286112B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 DE DE60206599T patent/DE60206599T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 DK DK02703851T patent/DK1359943T3/da active
- 2002-02-15 EP EP02703851A patent/EP1359943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 JP JP2002565633A patent/JP4469133B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-15 US US10/468,075 patent/US7390828B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 PL PL365279A patent/PL202898B1/pl unknown
- 2002-02-15 BR BR0207327-7A patent/BR0207327A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 WO PCT/IT2002/000091 patent/WO2002066075A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-15 AT AT02703851T patent/ATE306283T1/de active
-
2005
- 2005-01-13 HK HK05100340.2A patent/HK1068251A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-27 US US11/987,060 patent/US8044081B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4469133B2 (ja) | 2010-05-26 |
| JP2004524305A (ja) | 2004-08-12 |
| MXPA03007317A (es) | 2004-06-30 |
| HK1068251A1 (en) | 2005-04-29 |
| CN1531445A (zh) | 2004-09-22 |
| SK11152003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| CZ305442B6 (cs) | 2015-09-23 |
| US20040067199A1 (en) | 2004-04-08 |
| AU2002237517B2 (en) | 2006-11-30 |
| CN100457192C (zh) | 2009-02-04 |
| EP1359943A2 (en) | 2003-11-12 |
| DK1359943T3 (da) | 2006-01-02 |
| ITRM20010079A1 (it) | 2002-08-16 |
| ES2248522T3 (es) | 2006-03-16 |
| WO2002066075A3 (en) | 2003-01-30 |
| ATE306283T1 (de) | 2005-10-15 |
| HUP0303151A3 (en) | 2010-01-28 |
| HU229160B1 (hu) | 2013-09-30 |
| DE60206599T2 (de) | 2006-06-22 |
| BR0207327A (pt) | 2004-02-10 |
| DE60206599D1 (de) | 2005-11-17 |
| WO2002066075A2 (en) | 2002-08-29 |
| EP1359943B1 (en) | 2005-10-12 |
| SK286112B6 (sk) | 2008-03-05 |
| US8044081B2 (en) | 2011-10-25 |
| KR100860062B1 (ko) | 2008-09-24 |
| ITRM20010079A0 (it) | 2001-02-16 |
| HUP0303151A2 (hu) | 2003-12-29 |
| KR20030072627A (ko) | 2003-09-15 |
| US20080085239A1 (en) | 2008-04-10 |
| CZ20031989A3 (cs) | 2004-02-18 |
| PL365279A1 (pl) | 2004-12-27 |
| US7390828B2 (en) | 2008-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8044081B2 (en) | Aminoderivative of biotin and their conjugates with macrocyclic chelating agents | |
| EP0971748B1 (en) | Tetraaza- or n2s2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy | |
| CA3222226A1 (en) | Trislinker-conjugated dimeric labeling precursors and radiotracers derived therefrom | |
| TWI381852B (zh) | 生物素二胺基衍生物類及其與大環螯合劑之共軛物 | |
| AU2002237517A1 (en) | Biotin-derivatives and their conjugates with chelating agents | |
| CA2232411A1 (en) | (radio) labelled biotin derivatives | |
| CA2436242C (en) | Biotin-derivatives and their conjugates with chelating agents |