CN1531445A - 生物素的氨基衍生物及其与大环螯合剂的结合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了基团如下所定义的通式(I)化合物、其制备方法及其用于制备人和动物治疗和诊断、特别是诸如肿瘤这样的病理情况的诊断和治疗中与放射性核素的结合物的应用。
Description
技术领域
本文所述的本发明涉及用于制备人和动物诊断和疗法中、尤其是用于制备诸如肿瘤这样的病理情况的诊断和治疗中的与放射性核素的结合物的修饰的生物素。
本文所述的本发明涉及制备药物的领域。
本文所述的本发明提供了适合于药物领域中工业化应用的化合物、其制备方法、其使用方法和含有它们的组合物。
本文所述的本发明提供了适合于转运和释放诊断和治疗药物中所用的物质和治疗器官和组织病理性紊乱中的化合物、组合物和方法。
本文所述的本发明特别、但并非排他地涉及抗癌的放射性药物领域，即用于诊断目的的物质和用于癌症预防和疗法目的的物质。
发明背景
肿瘤疗法大部分通过使用目的在于破坏癌细胞的物质来实现。可以使用必须穿透肿瘤细胞以发挥其作用的细胞毒性物质或通过用足以杀伤肿瘤细胞的能量照射来治疗肿瘤细胞而实现上述目的。在这两种情况中，均存在将所述物质尽可能地以选择性方式转运至靶细胞以避免可能对周围健康细胞的损害的难题。就放射性药物、即携带放射性部分的物质而言，将选择性转运所述活性部分(即放射性部分)转运至肿瘤靶以尽可能避免放射性核素在体内扩散或与肿瘤周围的健康细胞发生相互作用的问题被视为是特别重要的。
为了讨论迄今为止涉及的所有问题和提出的解决方法，读者可参照Neorex的且基于1992年6月9日提交的美国专利US5,283,342、US 5,608,060和US 5,955,605。特别将这些专利文献引入本文作为参考目的。
在这些文献中探讨了携带放射性核素的分子耐体内代谢性攻击的问题等。特别地，最引起关注的情况是生物素分子，它是将放射性核素转运至肿瘤细胞的首选之一，因为它与抗生物素蛋白发生相互作用是众所周知的。正如我们从联合实践中得知的生物素通过连接键与螯合放射性核素的部分、例如DOTA分子结合。实际上，Neorex的专利提出了由通过连接键与放射性核素连接的生物素分子组成的复合物耐生物素化物酶的问题，所述的酶打断了该复合物中存在的肽键。该键是由螯合剂与生物素的结合所产生的。
在众多的所需特征中，所述分子必须从体内快速和有效地消除且必须小至足以(m.w.＜1000)易于分布入胞外液体，在那里它与肿瘤结合。此外，它必须在体内表现出经证实的非肿瘤细胞的最低吸收程度的稳定性和快速(肾脏)清除率且不必被代谢掉。
为了这些特征，应满足对分子的生物素部分与螯合部分之间特定稳定性的要求。
实际上，所述的螯合部分不必在体内释放，从而使对身体具有潜在危险的分子部分游离。本领域技术人员显然熟知由包括对身体而言完全是外源性的金属离子在内的螯合部分释放放射性核素的难题，所述的螯合部分可以带有各种类型的放射性乃至高能射线，由此它们是高度损害性的。
发明概述
目前已经发现作为下文代表的通式(I)化合物不仅满足了在可以用该类型化合物检测和治疗的肿瘤或其它疾病的治疗和诊断中对这类化合物的需求、而且提供了不进行能够释放分子螯合部分的代谢反应的优点。在这种方式中，所述的分子可以以未改变的形式从体内完全消除，由此避免了含有被束缚于其中的金属离子的螯合部分可能释放的问题。
本文所述的本发明的目的之一是通式(I)的化合物：
其中：
Q是-(CH2)n-基团，其中n是4-12的整数，在这种情况中R’不存在；或Q选自-(CH2)a-CH(R’)-(CH2)b-组成的组，其中a和b独立为0-n的整数，且R’如下所定义；或Q是环己基、苯基，在这种情况中R’是环己基或苯基环上的取代基；
R是氢或-Λ，其中-Λ是通式(II)的大环：
其中各个Ys可以相同或不同，它们选自氢、直链或支链C1-C4烷基、-(CH2)m-COOH组成的组，其中m是1-3的整数；X是氢或-CH2-U基团，其中U选自甲基、乙基、对氨基苯基；或X是-(CHW)o-Z基团，其中o是1-5的整数，W是氢、甲基或乙基，Z是带有5或6元环的杂环基，所述的5或6元环上含有一个或多个选自O、N-R1和S的杂原子，其中R1是氢原子或直链或支链C1-C4烷基；或Z选自-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-S-R2，其中R2是直链或支链C1-C4烷基；
p是2或3的整数；
R’选自氢、直链或支链C1-C4烷基、-(CH2)q-T组成的组，其中T选自S-CH3、-OH或-COOH组成的组，且q是1或2的整数；
R″具有与R相同的含义，但条件如下：
如果R是-Λ，那么R″是氢；如果R是氢，那么R″是-Λ，或R和R″分别为：-(CH2)r-Λ(对R而言)，其中r是4-12的整数；和-Λ(对R″而言)，Q为-(CH2)n-基团，其中n是4-12的整数。
所谓直链或支链C1-C4烷基指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
所谓带有5或6元环的杂环指的是在环上含有至少一个选自O、N-R1或S的杂原子的芳香或非芳香杂环，诸如：例如2-、3-或4-吡啶基或2-、4-或5-咪唑基。
本发明的第一组优选的化合物在于通式(I)的化合物，其中R是氢，Q是-(CH2)n-，其中n是4-8的整数，优选6，R″是-Λ，Y始终是-CH2-COOH；X是氢，且p是2。
本文所述的本发明的另一个目的在于通式(I)的化合物与放射性同位素的诊断和/或治疗应用。这些同位素的实例是：Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Bi-212、Bi-213、Rh-105、Sm-153、Lu-177和Au-198。
本发明的第一组优选的复合物是这样一些复合物，其中在通式(I)的化合物中，R是氢，Q是-(CH2)n-，其中n是4-8的整数，优选6，R″是-Λ，Y始终是-CH2-COOH；X是氢，p是2且所述的放射性同位素是Y-90。
本文所述的本发明的其它目的是通式(I)化合物的制备方法及其与放射性药物的复合物。
本文所述的本发明的其它目的是含有通式(I)化合物及其如上所述的复合物的药物和/或诊断组合物。
本文所述的本发明的其它目的是通式(I)的化合物及其与放射性同位素的复合物作为药物或诊断工具的应用、特别是在制备用于肿瘤疗法或诊断的药物中的应用。
在下文所述的部分中、另外通过实验例来具体解释涉及本文所述的本发明的这些和其它目的。
发明详述
按照下列流程制备本文所述的本发明化合物，所述的流程包括下列步骤：
a)在生物素的羧基与H2N-Q-NH2二胺的伯胺基之间形成酰胺键，如果必要，用Boc基适当保护另一个伯胺基；
b)使伯胺基脱保护；
c)将酰胺部分还原成胺基；
d)与所需的通式(II)螯合剂-Λ结合。
生物素是商购产品。H2N-Q-NH2二胺类是市售可得的且在任何情况下均可以使用公知方法制备。
使用诸如、例如Boc这样的已知且任何情况下均可以在销售目录和一般文献中找到的保护基易于实现对伯胺基的保护。
另一方面，可以按照下列流程制备本发明的通式(I)的化合物，条件是R是氢且R″是大环螯合剂-Λ：
a)在生物素的羧基与H2N-Q-NH2二胺的伯胺基之间形成酰胺键，如果必要，用Boc基适当保护另一个伯胺基；
b)如果保护基属于例如Boc基这样对BH3·THF处理敏感的烷基脲烷型，那么使伯胺基脱保护；
c)用选自文献中报导的耐随后的还原且可分离而不会破坏生物素环的保护基对所述的伯胺基进行选择性保护(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(″Protective groups inorganic synthesis″)，第3版，J.Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1999；《有机合成用试剂手册》(Handbook of Reagentsfor Organic Synthesis)-“氧化剂与还原剂(″Oxidizing andReducing Agents″)”，S.D.Burke和R.L.Danheiser编辑，J.Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)；
d)用BH3·THF将酰胺基还原成胺基；
e)用与所述保护基直交的保护来保护仲胺基；
f)使伯胺基脱保护；
g)如上所定义的与所需螯合剂结合；
h)使仲胺基脱保护；
i)或如果R是大环螯合剂-Λ且R″是氢，那么在步骤d)后是下列步骤：
j)与所需螯合剂-Λ结合；
k)使伯胺基脱保护。
上述已经说明了步骤a)中伯胺基的保护。就步骤c)中胺基的保护和仲胺基的保护而言，本领域普通技术人员能够基于其在本领域的知识选择合适的保护基。
如果R是-(CH2)r-Λ且R″是-Λ，那么可以按照下列流程制备通式(I)的化合物：
a)按照肽合成中的已知方法使生物素中的-COOH基活化(P.Lloyd-Williams，F.Albericio，E.Giralt，《合成肽类和蛋白质的化学手段》(″Chemical Approaches to the Synthesis ofPeptides and Proteins″)，CRC Press，Boca Raton，New York，1997)；
b)使用胺活化的生物素与下列一般通式结合：BocNH(CH2)nNH(CH2)qNHBoc，其中n和q可以独立地在4-12之间改变；
c)分离保护基Boc；
d)如果需要，可以如上所述进行酰胺的还原；
e)与所需的螯合剂-Λ结合。
步骤b)中说明的许多仲胺类可以从市场获得；可以通过适当改变的常规方法制备其它物质(例如，参见J.B.Hansen，，M.C.Nielsen，U.Ehrbar，O.Buchardt，《合成》(Synthesis)，1982，404)。
使用本领域中已知的常规方法、例如在Paganelli，Chinol等的《欧洲核医学杂志》(European Journal of Nuclear Medicine)第26卷，第4期；1999年4月；348-357中所述的方法使本发明的化合物与放射性同位素结合而产生了本文所述的本发明上下文中所关注的复合物。
本发明优选实施方案的描述
现在详细描述优选的通式(I)化合物的制备方法，即在所述的通式(I)化合物中，R是氢，Q是-(CH2)n-，其中n优选6，R″是-Λ，Y始终是-CH2-COOH；X是氢，p是2。
该制备方法包括下列步骤：
a)在生物素的羧基与如果必要适当用Boc基团保护的六亚甲基二胺的伯胺基之间形成酰胺键；
b)使六亚甲基二胺的胺基脱保护；
c)将酰胺基还原成胺基；
d)与所需的螯合剂结合。
本文所述的本发明方法中的步骤a)在于在生物素的羧基与六亚甲基二胺-Boc的伯胺基之间形成酰胺键。用HATU处理生物素就地形成活性极强的酯，它与六亚甲基二胺-Boc的胺基反应而形成相应的酰胺。上述所有肽的固相合成中所用的这一活化机理需要碱性介质。为了防止碱与所述的活性酯反应，使用叔有机碱，诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉(NMM)。用Boc(叔丁氧基羰基)保护六亚甲基二胺中的两个胺基之一是防止生物素与二胺链两个端基结合必不可少的。在蒸发溶剂(DMF)并用水沉淀后从反应介质中分离终产物。用丙醇重结晶的产物的特征在于1H-NMR、元素分析和ESI-MS。反应产率约为88％。
在步骤b)，将生物素-六亚甲基二胺-Boc溶于约3M的AcOEt/HCl的混合物以分离Boc基。在除去溶剂混合物后，将产物冻干至完全消除HCl。通过用水溶液在碱性pH下重结晶而纯化样品且该样品的特征在于1H-NMR和TLC。
在步骤c)中，用BH3·THF还原酰胺基。由于还原剂反应性极强，所以反应过程必须在无水条件下进行。在反应前将原料保存在真空中且然后溶于无水THF(用钠和二苯酮蒸馏的)。将该反应混合物在氮气环境中回流至发生酰胺基完全还原为止(正如通过1H-NMR光谱所监测的)。在减压条件下蒸发溶剂后，用HCl水溶液处理该反应混合物。在冻干所述酸性溶液后，通过从碱性pH下的水溶液中重结晶且然后通过反相柱层析来纯化产物。通过显示纯度的分析型TLC对产物进行分析。反应产率约为55％。
步骤d)提供了还原的生物素-六亚甲基二胺与DOTA的结合反应，该反应使用在含水介质中形成酰胺键的特定试剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和磺基-NHS来进行。将DOTA溶于水并将pH调节至pKa3-pKa4值之间以便主要活化四个羧基之一。我们可以按照这种方式减少获得副产物的可能性。向该碱性溶液中加入磺基-NHS且最后加入EDC。就地形成活性酯后，加入还原的生物素-六亚甲基二胺，检查该溶液的pH，使其保持在8.6左右。通过半制备型HPLC对粗产物进行纯化(C18；CH3CN/H2O/TFA 0.1％；20分钟内CH3CN从5％至25％)。
本文所述的本发明的目的是含有至少一种通式(I)化合物作为其活性组分的药物或诊断组合物；该组合物也可以是通式(I)化合物与放射性同位素的复合物形式；或就所述的通式(I)化合物而言，它可以与用于治疗本文所述的本发明中所指定疾病的其它活性组分、例如具有抗癌活性的其它产品组合；该组合物也可以是单位剂型或适合于联合疗法的剂型。本发明的活性组分可以是与适合通常用于制药技术中的适宜载体和/或赋形剂的混合物的形式，例如，所述的载体和/或赋形剂诸如是那些描述在最新版《Remington氏药物科学手册》(″Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook″)中的物质。本发明的组合物应含有治疗有效量的活性组分。剂量由本领域技术人员、例如临床医师或主管医师根据所治疗疾病的类型和患者的情况或同时给予的其它活性组分来决定。
药物组合物的实例是允许非肠道或局部区域给药的那些药物组合物。适合于该目的的药物组合物是溶液、混悬液或在使用时再溶解的冻干形式。
适合于本发明工业化应用的剂型是用于癌症放疗的试剂盒，例如描述在欧洲专利EP 0 496 074中、Paganelli，Chinol等在公开的《欧洲核医学杂志》(European Journal of NuclearMedicine)1999年4月第26卷第4期348-357中的论文、美国专利US 5,968,405和相关文献中的那些试剂盒。
本发明的另一个目的是用于通过放射性治疗或诊断肿瘤的试剂盒，其特征在于所述试剂盒中的至少一种成分含有通式(I)的化合物或其与放射性同位素的复合物之一。
本发明的化合物用于制备治疗和诊断肿瘤的治疗剂和/或诊断试剂。
例如，可以将它们用于使用抗癌放射性药物的肿瘤治疗方法，诸如：例如描述在欧洲专利EP 0 496 074中、Paganelli，Chinol等在公开的《欧洲核医学杂志》(European Journal of NuclearMedicine)1999年4月第26卷第4期348-357中的论文、美国专利US 5,968,405和相关文献中的那些方法。
下列实施例进一步解释本发明。
实施例
在DMSO-d6溶液中记录NMR光谱
向生物素(1g，4.1mmol)和NMM(0.451ml，1当量)溶于无水DMF所得到的溶液中加入N-Boc-六亚甲基-二胺盐酸盐(1.03g，1当量)和NMM(0.451ml，1当量)溶于无水DMF所得的溶液。几分钟后加入HATU(1.56g，1当量)溶于DMF所得到的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜且然后在减压条件下蒸发。通过加入水并使由此获得的油状物结晶并使用正丙醇进行重结晶而得到1.6g(3.6mmol；88％产率)的化合物1。通过TLC检验(洗脱剂：DCM/MeOH＝5∶1；用荧光胺或Cl2/邻-联甲苯胺检测)证明产物是纯的。
Mp：174-176℃；1H-NMR，δH：1.1-1.65[14H，CH(CH2)3和NHCH2(CH2)4]，1.34(s，9H，tBu)，2.05(t，2H，CH2CO)，2.54(d，1H，HCHS)，2.74-3.15(6H，2x CH2N，HCHS和CHS)，4.12(m，1H，CHCHNH)，4.28(m，1H，CH2CHNH)，6.36和6.42(两个s，2x生物素NH)，6.74(t，1H，Boc NH)，7.74(t，1H，酰胺NH)；ESI-MS：m/e
计算值[M+H]+443.1，测定值443.1。
元素分析：对C21H38N4O4SO，5H2O的计算值：C 55.85；H 8.7；N 12.4.；测定值：C 56.2；H 8.8；N 12.4。
向生物素-六亚甲基二胺-Boc(1)(1.6g)溶于AcOEt所得到的混悬液中加入37％的HCl水溶液，直到获得约3M的HCl溶液为止。将该溶液保持在磁性搅拌下30分钟且然后在减压条件下蒸发。随后将油状产物用水冻干、用2M NaOH调节至pH为12并用冰冷却，此时将该溶液再冻干一次。用MeOH将获得的固体(化合物2)处理几次以除去存在的盐且然后通过向该甲醇溶液中加入乙醚沉淀而进行纯化，得到1.1g(90％产率)的化合物2。经硅胶TLC检验(洗脱剂：正丙醇/AcOH/H2O，1∶1∶1)、使用荧光胺的丙酮溶液在366nm下并使用Cl2/邻-联甲苯胺评价证明该化合物是纯的。
M.p.：179-182℃；化合物1的1H-NMR，没有tBu信号。
在0℃下和氮气环境中向8.8ml的1M BH3溶于THF所得到的溶液中加入胺2(1.5g，4.3mmol)细粉并将其悬浮于15ml的无水THF中。将该混合物保持在0℃下的磁性搅拌中约30分钟且然后回流至反应完全(通过用3M HCl热处理的反应混合物的等分部分的1H-NMR检验反应进展情况并在减压条件下蒸发)。在该反应结束时，加入3M HCl；然后将该反应混合物回流3小时并在减压条件下蒸发。在约12的pH下用水沉淀粗反应产物(化合物3)并通过RP-CC(LiChroprep RP-8，40-63μm；洗脱剂：H2O/CH3CN/TFA-92∶8∶0.1)纯化而得到1.3g(2.3mmol，55％)产率的化合物3，通过TLC检验证明该化合物是纯的(与用于化合物2的方法相同)。
1H-NMR，δH：1.30-1.58[16H，CH(CH2)4和NHCH2(CH2)4]，2.53(d，1H，HCHS)，2.82(7H，HCHS和3x CH2N)，3.05(m，1H，CHS)，4.12(m，1H，CHCHNH)，4.28(m，1H，CH2CHNH)，6.38(br，2x生物素NH)，8.03(br，NH3 +)，8.9(br，NH2 +).ESI-MS：m/e计算值[M+H]+328.23；测定值328.2
向DOTA·3H2O(100mg，0.2mmol)溶于水、调节至pH9.2所得到的溶液中加入磺基-NHS(86.8mg，0.4mmol)溶于1ml水所得到的溶液。几分钟后逐滴加入EDC(76.7mg，0.4mmol)溶于0.5ml水所得到的溶液并用冰冷却。将该反应混合物搅拌约20分钟，此后逐滴加入pH8.6下的溶于1ml水所得到的胺3(111mg，0.2mmol)的溶液。约3小时后将该反应混合物冻干并通过反相HPLC(C18，A：0.1％TFA的CH3CN溶液；B：0.1％TFA水溶液；20分钟内B从10至15％；Rt：12.6分钟)纯化粗产物4而得到53mg(20％)产物，通过TLC检验证明它是纯的(与用于化合物2的方法相同)。使用用于确定伯胺基存在的荧光胺的丙酮溶液的试验产生了阴性结果。
1H NMR，δH：1.3-1.6[16H，CH(CH2)4和NHCH2(CH2)4]，2.60(d，1H，HCHS)，2.8-2.9(7H，HCHS和3x CH2N)，3.04(br s，16H，8xDOTA-环CH2)，3.11(m，1H，CHS)，3.61(br s，8H，4x DOTA CH2CO)，4.15(m，1H，CHCHNH)，4.33(m，1H，CH2CHNH)，6.40和6.44(两个s，2x生物素NH)，8.27(br，酰胺NH)，8.54(br，NH2 +)。
FAB-MS：[M+H]+计算值715.9；测定值715.6.；ESI-MS：[M+H]+测定值715，4。
元素分析：对C32H58N8O8S·4TFA·H2O的计算值：C，40.41；H，5.43；N，9.42.测定值：C，40.48；H，5.45；N，9.09。
使用上述实施例中说明的化合物进行标记试验、抗生物素蛋白结合试验和血清稳定性试验。
结合研究
使抗生物素蛋白与增量的标记生物素的90Y-DOTA-生物素反应。通过FPLC、使用上述等度条件检验除抗生物素蛋白-生物素复合物之外的其它放射性的存在。相当于90Y-DOTA-生物素/抗生物素蛋白复合物的放射性峰显示保留时间为9分钟，而未结合的90Y-DOTA-生物素峰在15分钟时洗脱下来。
将天然1∶4摩尔比的和过量摩尔的抗生物素蛋白(1∶2)下的抗生物素蛋白与实施例1的90Y标记的生物素衍生物之间的亲和性研究结果概括在表1中。
表1抗生物素蛋白/生物素-DOTA摩尔比
| 抗生物素蛋白∶生物素摩尔比 | 1∶2 | 1∶4 |
| 90Y-DOTA-生物素(μg) | 1 | 2 |
| 抗生物素蛋白(μg) | 51 | 51 |
| 结合(％) | 99.8 | 99.7 |
观察到从过量摩尔的抗生物素蛋白开始、在放射性色谱图中仅观察到一个峰相当于抗生物素蛋白-生物素复合物。使用两倍增量的90Y-DOTA-生物素获得了相同的FPLC分布，从而证明该系统的天然亲和力得到了维持。
亲和性研究
研究了从1∶4比例的抗生物素蛋白∶生物素开始通过天然生物素(维生素-H)的作用由抗生物素蛋白取代90Y-DOTA-生物素。开始通过大小排阻FPLC、使用上述条件检查1∶4抗生物素蛋白∶生物素摩尔比时的完全结合率。向来自该溶液的等分部分中加入增加摩尔量的维生素-H且在室温下保温15分钟后通过EPLC对每份样品进行分析。通过与取代的90Y-DOTA-生物素放射性峰的升高相比抗生物素蛋白-生物素放射性峰的下降来计算取代程度。将结果概括在表2中。
表2使用生物素进行的亲和力研究
| 抗生物素蛋白∶维生素H摩尔比 | 1∶2 | 1∶4 | 1∶8 | 1∶16 | 1∶32 |
| 90Y-DOTA-生物素(μg) | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 偶联的抗生物素蛋白(μg) | 6.4 | 6.4 | 6.4 | 6.4 | 6.4 |
| 加入的生物素(μg) | 0.047 | 0.094 | 0.188 | 0.376 | 0.752 |
| 取代(％) | 0.2 | 0.0 | 0.8 | 0.0 | 0.0 |
将结果＜1％看作在实验误差以下。可以看出即使较大摩尔过量的维生素-H也不能取代已经与抗生物素蛋白结合的90Y-DOTA-生物素。
稳定性研究
用盐水或人血清将相当于1.85MBq的90Y的50μl的标记混合物稀释20倍并在37℃下保温。在标记后的不同时间点分析溶液达144小时。为了进行分析，向过量摩尔的抗生物素蛋白中加入所述保温混合物的等分部分。如上所述通过FPLC测定90Y-DOTA-生物素/抗生物素复合物与游离90Y之比。
该稳定性研究表明放射性标记在盐水中仍然与抗生物素蛋白-生物素复合物完全结合达144小时。
在血清中，最初检测到保温达48小时的样品的色谱图中的唯一个放射性峰，不过，此后观察到90Y与DOTA-生物素稳定分离，在144小时时达到最大值55％。
从保温72小时的样品中开始，在放射性色谱图中观察到在低保留时间(8.2分钟)的第二个峰，从而表明90Y的活性与高分子量种类、据推定是血清运铁蛋白有关。
Claims (9)
1.通式(I)的化合物：
其中：
Q是-(CH2)n-基团，其中n是4-12的整数，在这种情况中R’不存在；或Q选自-(CH2)a-CH(R’)-(CH2)b-组成的组，其中a和b独立为0-n的整数，R’如下所定义；或Q是环己基、苯基，在这种情况中R’是环己基或苯基环上的取代基；
R是氢或-A，其中-A是通式(II)的大环：
其中各个Ys可以相同或不同，它们选自氢、直链或支链C1-C4烷基、-(CH2)m-COOH组成的组，其中m是1-3的整数；X是氢或-CH2-U基团，其中U选自甲基、乙基、对氨基苯基；或X是-(CHW)。-Z基团，其中o是1-5的整数，W是氢、甲基或乙基，Z是带有5或6元环的杂环基，所述的5或6元环上含有一个或多个选自O、N-R1和S的杂原子，其中R1是氢原子或直链或支链C1-C4烷基；或Z选自-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-S-R2，其中R2是直链或支链C1-C4烷基；
p是2或3的整数；
R’选自氢、直链或支链C1-C4烷基、-(CH2)q-T组成的组，其中T选自S-CH3、-OH或-COOH组成的组，且q是1或2的整数；
R″具有与R相同的含义，但条件如下：
如果R是-A，那么R″是氢；如果R是氢，那么R″是-A，或R和R″分别为：-(CH2)r-A(对R而言)，其中r是4-12的整数；和-A(对R″而言)，Q为-(CH2)n-基团，其中n是4-1 2的整数。
2.用于治疗和/或诊断目的的通式(I)化合物与放射性同位素的复合物。
3.权利要求2的复合物，其中所述的放射性同位素选自Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、I-131、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Bi-212、Bi-213、Rh-105、Sm-153、Lu-177和Au-198组成的组。
4.权利要求2和3的复合物，其中在通式(])的化合物中，Q是-(CH2)n-，其中n是4-8的整数、优选6，Y是-CH2-COOH且所述的放射性同位素是Y-90。
5.含有与适宜载体和/或赋形剂混合的权利要求1或2的化合物的药物和/或诊断组合物。
6.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
7.含有与适宜载体和/或赋形剂混合的权利要求2、3或4之一的复合物的药物和/或诊断组合物。
8.权利要求2、3或4之一的复合物作为抗癌的放射性药物的应用。
9.用于肿瘤的放疗或诊断的试剂盒，其特征在于所述试剂盒中的至少一种成分含有权利要求1或2的化合物。
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