KR100860062B1 - 비오틴의 아미노유도체 및 그의 마크로사이클릭킬레이트제와의 결합물 - Google Patents

비오틴의 아미노유도체 및 그의 마크로사이클릭킬레이트제와의 결합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 인간 및 동물의 진단과 치료, 특히 종양과 같은 병리 상태의 진단과 치료에 사용하기 위한 방사성 핵종과의 결합물의 제조를 위한 그의 용도를 개시한다:
화학식 I
Figure 112003029922113-pct00005
상기 식에서,
각 그룹들은 상기 정의한 바와 같다.

Description

비오틴의 아미노유도체 및 그의 마크로사이클릭 킬레이트제와의 결합물{AMINODERIVATIVES OF BIOTIN AND THEIR CONJUGATES WITH MACROCYCLIC CHELATING AGENTS}
본 발명은 인간 및 동물의 진단과 치료, 특히 종양과 같은 병리 상태의 진단과 치료에 사용하기 위한 방사성 핵종과의 결합물의 제조에 유용한 변경된 비오틴에 관한 것이다.
본 발명은 약제 제조의 기술 분야에 관한 것이다.
본 발명은 약학 분야에서 산업적인 용도로 적합한 화합물, 그의 제조 방법, 그의 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 진단과 치료 의학, 및 기관과 조직의 병적인 질환의 치료에 유용한 물질을 전달 및 방출시키는데 적합한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
특히, 배타적인 것은 아니지만, 본 발명은 진단용으로 유용한 물질과 암의 예방 및 치료에 유용한 물질 모두를 의미하는 항암 방사성 의약품의 분야에 관한 것이다.
종양 요법은 대개 암 세포의 파괴를 목표로 하는 물질의 사용을 통해 수행된다. 이는 최대한의 효과를 발휘하기 위해서 종양 세포에 침투해야 하는 세포독성 물질에 의해, 또는 종양 세포를 죽이기에 충분한 에너지를 상기 세포에 조사 처리함으로써 성취될 수 있다. 상기 두 경우 모두 상기 물질을 가능한 한 선택적인 방식으로 표적 세포로 전달하여 주변의 건강한 세포들에 가능한 손상을 피해야한다는 문제가 존재한다. 방사성 의약품, 즉 방사성 부분을 지니는 물질의 경우에, 상기 활성 부분(즉 방사성 부분)을 종양 표적으로 선택적으로 전달하여 방사성 핵종이 신체 중에 가능한 한 멀리 확산되거나 종양 주변의 건강한 세포와 상호 작용하는 것을 피하는 것이 특히 중요한 것으로 인식된다.
관련된 모든 쟁점들과 지금까지 제안된 해법들에 대한 논의에 대해서 네오렉스(Neorex)에게 양도된, 1992년 6월 9일자로 출원된 특허 출원을 기본으로 하는 미국 특허 제 5,283,342 호, 제 5,608,060 호 및 제 5,955,605 호를 참조하시오. 이들 특허는 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
이들 문헌에서, 특히 방사성 핵종을 지니는 분자가 신체의 대사적 공격에 저항하는 문제가 논의된다. 특히, 가장 주목을 받은 사례는 비오틴 분자로, 상기는 잘 알려진 아비딘과의 상호 작용 덕분에 방사성 핵종을 종양 세포로 전달하기 위한 첫 번째 선택들 중 하나이다. 비오틴은 확립된 실시로부터 알고 있는 바와 같이 링커를 통해 방사성 핵종-킬레이트화 부분, 예를 들어 DOTA의 분자에 결합된다. 실제로, 상기 네오렉스의 특허는 비오틴 분자로 이루어진 복합체가 링커를 통해 방사성 핵종에 결합 시 상기 복합체 중에 존재하는 펩티드 결합을 파괴하는 효소인 비오티니다제에 대해 내성이라는 것을 문제삼고 있다. 상기 결합은 킬레이트제와 비오틴의 합체로부터 생성된다.
상기 분자는 그의 많은 바람직한 특징들 가운데에서도 신체로부터 신속하고 효율적으로 제거되어야 하며 종양과 결합하게 될 세포외액에 쉽게 분배될 정도로 충분히 작아야 한다(m.w. < 1000). 또한, 상기는 비 종양 세포에 의해 단지 최소로 흡수되고 신속히 (신장) 제거되는 입증된 생체 내 안정성을 나타내어야 하며 대사되어서는 안 된다.
이러한 특징들에 대해서 비오틴 부분과 상기 분자의 킬레이트화 부분간에 특정한 정도의 안정성에 대한 요구가 추가될 것이다.
실제로, 상기 킬레이트화 부분은 생체 내에서 방출되어서는 안되며, 상기 분자의 부분들이 유리되면 이는 신체에 잠재적으로 위험하다. 당해 분야의 전문가들은 신체에 대해 전적으로 이질적인 금속 이온을 포함한 킬레이트화 부분(상기는 다양한 유형의 방사능과 심지어는 고 에너지 조사를 부여할 수 있으며, 따라서 매우 해롭다)에 의해 방사성 핵종이 방출되는 문제에 분명히 익숙하다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 하기 나타내는 화학식 I의 화합물이 종양 또는 상기 유형의 화합물에 의해 탐지 및 치료될 수 있는 다른 질병의 치료 및 진단에 있어서 상기와 같은 화합물에 대한 필요 조건들을 만족시킬 뿐만 아니라 상기 분자의 착화 부분을 방출시킬 수 있는 대사 반응들을 겪지 않는다는 이점을 제공함을 발견하였 다. 이러한 방식으로, 상기 분자는 변경되지 않은 형태로 신체에 의해 완전히 제거될 것이며, 따라서 금속 이온을 포함하고 있는 킬레이트화 부분의 방출 가능성 문제가 면제될 것이다.
따라서 본 발명의 목적들 중 하나는 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112003029922113-pct00001
상기 식에서,
Q는 -(CH2)n- 그룹(이때 n은 4 내지 12의 정수이고, 이 경우에 R'는 존재하지 않는다)이거나, 또는
Q는 -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-(이때 a 및 b는 독립적으로 0 내지 n의 정수이고, R'는 하기 정의하는 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
Q는 사이클로헥실, 페닐이고, 이 경우에 R'는 상기 사이클로헥실 또는 페닐 고리 상의 치환체이고;
R은 수소 또는 -Λ이고, 이때 -Λ는 하기 화학식 II의 마크로사이클이고:
Figure 112003029922113-pct00002
[상기 식에서,
다양한 Y들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)m-COOH(여기에서 m은 1 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 수소 또는 -CH2-U 그룹(이때 U는 메틸, 에틸, p-아미노페닐 중에서 선택된다)이거나, 또는
X는 -(CHW)o-Z 그룹(이때 o는 1 내지 5의 정수이고, W는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Z는 O, N-R1(이때 R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 Z는 -NH2, -NH-C(=NH)-NH2 및 -S-R2(이때 R2는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 중에서 선택되고;
p는 2 또는 3의 정수이다];
R'는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)q-T(이때 T는 S-CH3, -OH 및 -COOH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, q는 1 또는 2의 정수이다)로 이루어진 그룹 중 에서 선택되고;
R"는 하기의 조건에 따라 R과 동일한 의미를 갖는다:
R이 -Λ인 경우, R"는 수소이고; R이 수소인 경우 R"는 -Λ이거나, 또는 R 및 R"가 각각 -(CH2)r-Λ(R의 경우)(이때 r은 4 내지 12의 정수이다) 및 -Λ(R"의 경우)이고, 이때 Q는 -(CH2)n- 그룹이고, 이때 n은 4 내지 12의 정수이다.
직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이 의미하는 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다.
5 또는 6원의 헤테로사이클이 의미하는 것은 고리에 O, N-R1 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 또는 비 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 R이 수소이고, Q가 -(CH2)n-(이때 n은 4 내지 8의 정수, 바람직하게는 6이다)이고, R"가 -Λ이고, Y가 항상 -CH2-COOH이고; X가 수소이고, p가 2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 진단 및/또는 치료 용도의 방사성 동위원소를 갖는 화학식 I의 화합물이다. 이러한 동위원소의 예로는 Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, I-123, I-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177 및 Au-198이 있다.
본 발명에 따른 바람직한 복합체의 첫 번째 그룹은 R이 수소이고, Q가 -(CH2)n-(이때 n은 4 내지 8의 정수, 바람직하게는 6이다)이고, R"가 -Λ이고, Y가 항상 -CH2-COOH이고; X가 수소이고, p가 2이고 방사성 동위원소가 Y-90인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I 화합물 및 상기 화합물과 방사성 의약품과의 복합체의 제조 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물 및 상기 나타낸 바와 같은 복합체를 함유하는 약학 및/또는 진단 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 특히 종양 요법 또는 진단에 유용한 약제의 제조를 위한 약제 또는 진단 도구로서의 화학식 I 화합물 및 상기 화합물과 방사성 동위원소와의 복합체의 용도이다.
본 발명과 관련된 상기 및 다른 목적들은 하기 및 실시예에 의해 부분적으로 상세히 예시될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은
a) 비오틴의 카복실 그룹과 H2N-Q-NH2 디아민의 1 차 아민 그룹간의 아미드 결합의 형성 단계(다른 1 차 아민 그룹은 경우에 따라 예를 들어 Boc 그룹으로 적합하게 보호된다);
b) 상기 1 차 아민 그룹의 탈보호 단계;
c) 상기 아미드 그룹의 아민 그룹으로의 환원 단계;
d) 목적하는 화학식 II의 킬레이트제 -Λ와의 결합 단계
를 포함하는 반응식에 따라 제조된다.
비오틴은 상업적인 제품이다. H2N-Q-NH2 디아민은 시중에서 입수할 수 있으며 임의의 경우 공지된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
1 차 아민 그룹의 보호는 공지된 보호 그룹들, 예를 들어 Boc, 및 임의의 경우 판매 목록 및 일반적인 문헌에서 찾을 수 있는 것들을 사용하여 쉽게 수행된다.
한편으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, R이 수소이고 R"가 마크로사이클릭 킬레이트제 -Λ인 경우에 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
a) 비오틴의 카복실 그룹과 H2N-Q-NH2 디아민의 1 차 아민 그룹간에 아미드 결합을 형성시키는 단계(다른 1 차 아민 그룹은 경우에 따라 예를 들어 Boc 그룹으로 적합하게 보호된다);
b) 상기 보호 그룹이 BH3·THF의 처리에 민감한 알킬 우레탄 유형의 것, 예를 들어 Boc 그룹인 경우에 상기 1 차 아민 그룹을 탈보호시키는 단계;
c) 상기 1 차 아민 그룹을 비오틴 고리의 손상 없이 후속의 환원 반응에 내성이고 분리 가능한 것으로서 문헌에 보고된 보호 그룹들 중에서 선택된 보호 그룹으로 선택적으로 보호하는 단계(T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3rd Ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999; Handbook of Reagents for Organic Synthesis, "Oxidizing and Reducing Agents", Edited by S.D. Burke and R.L. Danheiser, J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999);
d) 상기 아미드 그룹을 BH3-THF에 의해 아민 그룹으로 환원시키는 단계;
e) 2 차 아민 그룹을 선행의 보호 그룹에 직교하는 보호로 보호하는 단계;
f) 상기 1 차 아민 그룹을 탈보호시키는 단계;
g) 상기 정의된 바와 같은 목적하는 킬레이트제와 결합시키는 단계;
h) 상기 2 차 아민 그룹을 탈보호시키는 단계;
i) 또는 R이 마크로사이클릭 킬레이트제 -Λ이고 R"가 수소인 경우 상기 단계 d) 후에:
j) 목적하는 킬레이트제 -Λ와 결합시키는 단계;
k) 상기 1 차 아민 그룹을 탈보호시키는 단계.
상기 단계 a)에서 1 차 아민 그룹의 보호는 이미 상기에 예시되어 있다. 단계 c)에서 아민 그룹의 보호 및 2 차 아민 그룹의 보호에 관하여, 보통 수준의 기술자는 당해 분야의 지식을 근거로 적합한 보호 그룹을 선택할 수 있다.
R이 -(CH2)r-Λ이고 R"가 Λ인 경우에, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
a) 펩티드 합성에 대해 공지된 방법에 따라 비오틴의 -COOH 그룹을 활성화시키는 단계(P. Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, Boca Raton, New York, 1997);
b) 활성화된 비오틴을 화학식 BocNH(CH2)nNH(CH2)qNHBoc(이때 n 및 q는 다양할 수 있으며, 독립적으로 4 내지 12이다)의 아민과 결합시키는 단계;
c) 상기 보호 그룹 Boc를 분리시키는 단계;
d) 경우에 따라 상기와 같이 수행될 수 있는 아미드를 환원시키는 단계;
e) 목적하는 킬레이트제 -Λ와 결합시키는 단계.
상기 단계 b)에 예시된 다수의 2 차 아민들을 시중에서 얻을 수 있으며; 다른 것들은 통상적인 방법들(예를 들어 문헌[J.B. Hansen, M.C. Nielsen, U. Ehrbar, O. Buchardt, Synthesis, 1982, 404]을 참조하시오)을 적합하게 변경시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 방사성 동위원소를 결합시켜 본 발명과 관련하여 직시되는 복합체를 제조하는 것은 당해 분야에 공지된 전통적인 방법들을 사용하여, 예를 들어 문헌[Paganelli, Chinol et al. European Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, No 4; April 1999; 348-357]에 개시된 바와 같이 수행된다.
이제 바람직한 화학식 I의 화합물, 즉 R이 수소이고, Q가 -(CH2)n-(이때 n은 바람직하게는 6이다)이고, R"가 -Λ이고, Y가 항상 -CH2-COOH이고; X가 수소이고, p가 2인 화합물의 제조 방법에 대해 상세히 개시한다.
상기 방법은
a) 비오틴의 카르복실 그룹과, 경우에 따라 예를 들어 Boc그룹으로 적합하게 보호된 헥사메틸렌디아민의 1 차 아민 그룹간의 아미드 결합의 형성 단계;
b) 상기 헥사메틸렌디아민의 아민 그룹의 탈보호 단계;
c) 상기 아미드 그룹의 아민 그룹으로의 환원 단계;
d) 목적하는 킬레이트제와의 결합 단계
를 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서 단계 a)는 비오틴 카르복실 그룹과 헥사메틸렌디아민-Boc의 1 차 아민 그룹 간의 아미드 결합의 형성 단계이다. 상기 비오틴을 HATU로 처리하여 동일 반응계 내에서 매우 활성인 에스테르를 형성시키고 이를 헥사메틸렌디아민-Boc의 아민 그룹과 반응시켜 관련 아미드를 형성시켰다. 무엇보다도 고체 상태의 펩티드 합성에 사용되는 상기 활성화 기전은 염기성 매질을 필요로 한다. 염기가 활성 에스테르와 반응하는 것을 방지하기 위해서, 3 차 유기 염기, 예를 들어 디-이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM)을 사용한다. 상기 디아민 쇄의 양쪽 단부에 비오틴이 결합하는 것을 방지하기 위해서 상기 헥사메틸렌디아민의 2 개의 아민 그룹들 중 하나를 Boc(3급-부틸옥시카보닐)로 보호하는 것이 필요하다. 용매(DMF)를 증발시키고 물로 침전시킨 후에 최종 생성물을 반응 매질로부터 단리시킨다. 프로판올로 재결정시킨 생성물을 1H-NMR, 원소 분석 및 ESI-MS에 의해 특성화하였다. 반응 수율은 약 88% 정도이다.
단계 b)에서, 비오티닐-헥사메틸렌디아민-Boc를 AcOEt/HCl(약 3M)의 혼합물에 용해시켜 상기 Boc 그룹을 분리시킨다. 용매 혼합물을 제거한 후에, 생성물을 동결건조시켜 HCl을 완전히 제거하였다. 샘플을 염기성 pH의 수용액을 사용하여 재결정에 의해 정제하고 1H-NMR 및 TLC에 의해 특성화하였다.
단계 c)에서, 아미드 그룹의 환원을 BH3·THF를 사용하여 수행하였다. 환원제는 매우 반응성이므로, 상기 공정을 무수 조건 하에서 수행해야 한다. 출발 생성물을 반응 전에 진공 하에서 유지시키고 이어서 무수 THF(나트륨과 벤조페논으로 증류시킨 것)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아미드 그룹이 완전히 환원될 때까지(1H-NMR 스펙트럼에 의해 모니터함) 질소 분위기에서 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에, 반응 혼합물을 HCl 수용액으로 처리하였다. 산 용액을 동결건조시킨 후에, 생성물을 염기성 pH의 수용액으로부터 재결정시키고 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물에 대한 분석은 그의 순도를 밝히는 분석 TLC에 의해 수행하였다. 반응 수율은 약 55% 정도이다.
단계 d)는 수성 매질, 즉 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 술포-NHS 중에서 아미드 결합의 형성을 위한 특정의 시약들을 사용하여 수행된, 환원된 비오티닐-헥사메틸렌디아민과 DOTA와의 결합 반응을 제공한다. DOTA를 물에 용해시키고 pH를 pKa3 내지 pKa4 값으로 순차적으로 조절하여 대개 4 개의 카르복실 그룹들 중 하나를 활성화시켰다. 이와 같은 방식으로, 부 생성물이 수득될 가능성을 감소시킬 수 있다. 상기 염기성 용액에 술포-NHS와 마지막으로 EDC를 가하였다. 동일 반응계에서 활성 에스테르를 형성 시킨 후에, 환원된 비오티닐-헥사메틸렌디아민을 가하고, 상기 용액의 pH가 약 8.6 정도로 유지되었는지를 검사하였다. 조 생성물의 정제를 반 예비 HPLC에 의해 수행하였다(C18; CH3CN/H2O/TFA 0.1%; CH3CN 5% 내지 25%, 20 분).
본 발명의 목적은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 방사성 동위원소와의 복합체 형태로, 또는 화학식 I 화합물의 경우에 본 발명에 지시된 질병들의 치료에 유용한 다른 유효 성분들, 예를 들어 항암 활성을 갖는 다른 생성물들과 함께; 또한 별도의 투여 형 또는 복합 요법에 적합한 형태로 함유하는 약학 또는 진단 조성물이다. 본 발명에 따른 유효 성분은 제약 기술에 통상적으로 사용되는 적합한 비히클 및/또는 부형제, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science Handbook", 최신판]에 개시된 것들과 함께 혼합물의 형태로 존재할 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 치료 유효량의 유효 성분을 함유할 것이다. 상기 용량은 치료하려는 질병의 유형 및 환자의 조건에 따라서, 또는 다른 유효 성분들의 투여에 따라 당해 분야의 숙련가, 예를 들어 임상의 또는 주치의에 의해 결정될 것이다.
약학 조성물의 예로는 비 경구 또는 이동-국소 투여를 허용하는 것들이 있다. 상기 목적에 적합한 약학 조성물은 용액, 현탁액, 또는 사용 시 재 조성하는 동결건조된 형태이다.
본 발명의 산업적인 적용에 적합한 형태는 암 방사선요법용 키트이다(예를 들어 유럽 특허 제 0 496 074 호, 문헌[Paganelli, Chinol et al., the European Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, No 4; April 1999; 348-357], 미국 특허 제 5,968,405 호 및 관련 문헌들을 참조하시오).
본 발명의 추가의 목적은 방사능에 의해 종양을 치료 또는 진단하는 키트로, 상기 키트의 구성요소들 중 하나 이상이 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물과 적합한 방사성 동위원소와의 복합체들 중 하나를 함유함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 종양의 치료 및 진단용 치료제 및/또는 진단제의 제조에 유용하다.
예를 들어, 상기 화합물을 항암 방사성 의약품을 사용하는 종양 치료 방법에 사용할 수 있다(예를 들어 유럽 특허 제 0 496 074 호, 문헌[Paganelli, Chinol et al., the European Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, No 4; April 1999; 348-357], 미국 특허 제 5,968,405 호 및 관련 문헌들을 참조하시오).
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
NMR 스펙트럼을 DMSO-d6 용액 중에서 기록하였다.
무수 DMF 중의 비오틴(1 g, 4.1 밀리몰) 및 NMM(0.451 ㎖, 1 당량) 용액에 무수 DMF 중의 N-Boc-헥사메틸렌-디아민 HCl(1.03 g, 1 당량) 및 NMM(0.451 ㎖, 1 당량) 용액을 가하였다. 수 분 후에, DMF 중의 HATU(1.56 g, 1 당량) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 감압 하에서 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 오일을 물을 가하여 결정화시키고 n-프로판올로 재결정시켜 화합물 1 1.6 g(3.6 밀리몰; 88% 수율)을 수득하였다.
상기 생성물은 TLC 검사(용출제: DCM/MeOH = 5:1; 플루오레스카민 또는 Cl2/o-톨리딘에 의해 검출)에 의하면 순수하였다.
Mp: 174-176 ℃; 1H-NMR δH: 1.1-1.65[14 H, CH(CH2)3 및 NHCH 2(CH2)4], 1.34(s, 9H, tBu), 2.05(t, 2H, CH2CO), 2.54(d, 1H, HCHS), 2.74-3.15(6H, 2 x CH2N, HCHS 및 CHS), 4.12(m, 1H, CHCHNH), 4.28(m, 1H, CH2CHNH), 6.36 및 6.42(2 개의 s, 2 x 비오틴 NH), 6.74(t, 1H, Boc NH), 7.74(t, 1H, 아미드 NH); ESI-MS: m/e 계산치[M+H]+ 443.1, 실측치 443.1.
원소 분석: C21H38N4O4S·0.5H2O에 대한 계산치: C 55.85; H 8.7; N 12.4; 실측치: C 56.2; H 8.8; N 12.4.
AcOEt 중의 비오티닐-헥사메틸렌디아민-Boc(1)(1.6 g)의 현탁액에 HCl 중의 약 3 M 용액이 수득될 때까지 37% 수성 HCl을 가하였다. 상기 용액을 자기 교반 하에서 30 분간 유지시키고 이어서 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 유질 생성물을 물로 동결 건조시키고, NaOH(2M)로 pH 12로 조절하고, 얼음으로 냉각시키며, 그 후에 상기 용액을 다시 한번 동결건조시켰다. 수득된 고체(화합물 2)를 MeOH로 여러 번 처리하여 존재하는 염을 제거하고 이어서 상기 메탄올 용액에 에틸 에테르를 가하여 침전시킴으로써 정제하여 화합물 2 1.1 g(90% 수율)을 수득하였다. 상 기 화합물은 366 ㎚에서 아세톤 중의 플루오레스카민 용액 및 Cl2/o-톨리딘에 의해 평가 시 실리카겔 상의 TLC(용출제: n-프로판올/AcOH/H2O, 1:1:1)에서 순수하였다.
Mp: 179-182 ℃; 1H-NMR, 화합물 1에 따라 tBu 신호가 결여됨.
0 ℃, 질소 분위기 하에서 유지된, THF 중의 1M BH3 8.8 ㎖ 용액에 미세하게 분말화된 아민 2(1.5 g, 4.3 밀리몰)를 가하고 무수 THF 15 ㎖에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 약 30 분 동안 자기 교반 하에 유지시키고, 이어서 반응이 완료될 때까지(반응의 진행을 3M HCl로 고온 처리하고 감압 하에서 증발시킨 반응 혼합물의 분액들에 대해 1H-NMR에 의해 검사하였다) 환류시켰다. 반응의 끝에서 3M HCl을 가하고; 이어서 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고 감압 하에서 증발시켰다. 조 반응 생성물(화합물 3)을 약 12의 pH에서 물로 침전시키고 RP-CC(LiChroprep RP-8, 40-63 ㎛; 용출제: H2O/CH3CN/TFA-92:8:0.1)에 의해 정제하여 화합물 3 1.3 g(2.3 밀리몰, 55% 수율)을 수득하였으며, 상기는 TLC 검사(화합물 2의 경우와 동일한 과정) 시 순수하였다.
1H-NMR δH: 1.30-1.58[16 H, CH(CH2)4 및 NHCH2(CH 2)4], 2.53(d, 1H, HCHS), 2.82(7H, HCHS 및 3 ×CH2N), 3.05(m, 1H, CHS), 4.12(m, 1H, CHCHNH), 4.28(m, 1H, CH2CHNH), 6.38(br, 2 x 비오틴 NH), 8.03(br, NH3 +), 8.9(br, NH2 +). ESI-MS: m/e 계산치: [M+H]+ 328.23; 실측치: 328.2
pH 9.2로 조절된, 수 중의 DOTA·3H2O(100 ㎎, 0.2 밀리몰) 용액에 물 1 ㎖ 중의 술포-NHS(86.8 ㎎, 0.4 밀리몰) 용액을 가하였다. 수 분 후에, 물 0.5 ㎖ 중의 EDC(76.7 ㎎, 0.4 밀리몰) 용액을 적가하고 얼음으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 약 20 분 동안 교반하고, 그 후에 pH 8.6에서 물 1 ㎖ 중에 용해된 아민 3(111 ㎎, 0.2 밀리몰) 용액을 적가하였다. 약 3 시간 후에, 반응 용액을 동결건조시키고 조 생성물 4를 역상 HPLC(C18, A: CH3CN 중의 0.1% TFA; B: 수 중의 0.1% TFA; B 10 내지 15%, 20 분; Rt: 12.6 분)에 의해 정제시켜 생성물 53 ㎎(20%)을 수득하였으며, 이는 TLC(화합물 2의 경우와 동일한 과정)에서 순수하였다. 아세톤 중의 플루오레스카민에 의한 시험으로 1 차 아민 그룹의 존재를 확인하였으며, 이는 음의 결과를 제공하였다.
1H-NMR δH: 1.30-1.6[16 H, CH(CH2)4 및 NHCH2(CH 2)4], 2.60(d, 1H, HCHS), 2.8-2.9(7H, HCHS 및 3 ×CH2N), 3.04(br s, 16H, 8 x DOTA-고리 CH2), 3.11(m, 1H, CHS), 3.61(br s, 8H, 4 ×DOTA CH2CO), 4.15(m, 1H, CHCHNH), 4.33(m, 1H, CH2CHNH), 6.40 및 6.44(2 개의 s, 2 ×비오틴 NH), 8.27(br, 아미드 NH), 8.54(br, NH2 +).
FAB-MS: [M+H]+ 계산치: 715.9; 실측치 715.6; ESI-MS: [M+H]+ 실측치 715.4.
원소 분석: C32H58N8O8S·4TFA·H2O에 대한 계산치: C, 40.41; H, 5.43; N, 9.42. 실측치: C, 40.48; H, 5.45; N, 9.09.
표지 시험, 아비딘 결합 시험, 및 혈청 안정성 시험을 상기 실시예에 예시된 화합물을 사용하여 수행하였다.
결합 시험
아비딘을 표지된 비오틴 량이 증가하는 90Y-DOTA-비오틴과 반응시켰다. 상기 아비딘-비오틴 복합체의 피크 이외에 다른 방사성 피크의 존재에 대해서 상술한 바와 동일한 조건을 사용하여 FPLC에 의해 검사하였다. 상기 90Y-DOTA-비오틴/아비딘 복합체에 해당하는 방사성 피크는 9 분의 체류 시간을 나타낸 반면, 결합되지 않은 90Y-DOTA-비오틴의 피크는 15 분째에 용출되었다.
천연의 1:4 몰비와 과잉량의 아비딘(1:2)에서의 상기 실시예 1의 아비딘과 90Y 표지된 비오틴 유도체간의 친화성 연구의 결과를 표 1에 요약한다.
아비딘/비오틴-DOTA 몰비
아비딘:비오틴 몰비 1:2 1:4
90Y-DOTA-비오틴(㎍) 1 2
아비딘(㎍) 51 51
결합율(%) 99.8 99.7
몰 과량의 아비딘으로 출발하여, 방사성 크로마토그램에서 상기 아비딘-비오 틴 복합체에 해당하는 단지 하나의 피크만이 관찰되었다. 동일한 FPLC 프로파일이 2 배 증가량의 90Y-DOTA-비오틴에서 수득되었으며, 이는 상기 시스템의 천연 친화성이 유지되었음을 입증한다.
친화성 연구
1:4의 아비딘:비오틴 몰비로 출발하여, 천연 비오틴(비타민-H)의 작용에 의한 아비딘으로부터 90Y-DOTA-비오틴의 치환을 연구하였다. 1:4의 아비딘:비오틴 몰비에서의 완전한 결합을 초기에 상기 언급한 조건을 사용하여 크기 배제 FPLC에 의해 검사하였다. 상기 용액으로부터의 분액들에 증가하는 몰량의 비타민-H를 가하고 실온에서 15 분 배양시킨 후에 이들 각각을 FPLC에 의해 분석하였다. 상기 치환의 정도를 치환된 90Y-DOTA-비오틴 방사성 피크의 증가에 대한 아비딘-비오틴 방사성 피크의 감소에 의해 계산하였다. 결과를 표 2에 요약한다.
비오틴에 대한 친화성 연구
아비딘:비타민 H 몰비 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32
90Y-DOTA-비오틴(㎍) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
커플링된 아비딘(㎍) 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4
첨가된 비오틴(㎍) 0.047 0.094 0.188 0.376 0.752
치환율(%) 0.2 0.0 0.8 0.0 0.0
<1%의 결과는 실험 오차 아래인 것으로 간주하였다.
큰 몰 과량의 비타민 H 조차도 이미 아비딘에 결합된 90Y-DOTA-비오틴을 치환시킬 수 없음을 알 수 있다.
안정성 연구
90Y 1.85 MBq에 상응하는 표지 혼합물 50 ㎕를 생리식염수 또는 인간 혈청으로 20 배 희석하고 37 ℃에서 배양시켰다. 용액을 표지 후에 상이한 시점에서 144 시간까지 분석하였다. 상기 분석을 수행하기 위해서, 배양 혼합물 분액을 몰 과잉의 아비딘에 가하였다. 상기 90Y-DOTA-비오틴/아비딘 복합체 대 자유 90Y의 비를 상술한 바와 같이 FPLC에 의해 측정하였다.
안정성 연구는 염수 중에서 방사성 표지가 아비딘-비오틴 복합체와 144 시간 까지도 여전히 완전히 결합됨을 보였다.
혈청에서, 단지 하나의 방사성 피크만이 48 시간까지 배양된 샘플의 크로마토그램에서 초기에 탐지되었으나, 그 후에 DOTA-비오틴으로부터 90Y의 꾸준한 해리가 관찰되었으며 144 시간 째에 최대 55%에 도달하였다.
72 시간 배양한 샘플에서 시작하여, 보다 적은 체류 시간(8.2 분)에서 두 번째 피크가 방사성 크로마토그램에서 관찰되었으며, 이는 90Y 활성이 고분자량 종들, 추정 상 혈청 트랜스페린과 관련이 있음을 가리킨다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112008026712909-pct00006
    상기 식에서,
    Q는 -(CH2)n- 그룹(이때 n은 4 내지 12의 정수이고, 이 경우에 R'는 존재하지 않는다)이거나, 또는
    Q는 -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-(이때 a 및 b는 독립적으로 0 내지 n의 정수이고, R'는 하기 정의하는 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
    Q는 사이클로헥실 또는 페닐이고;
    R은 수소 또는 -Λ이고, 이때 -Λ는 하기 화학식 II의 마크로사이클이고:
    [화학식 II]
    Figure 112008026712909-pct00007
    상기 식에서,
    다양한 Y들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)m-COOH(여기에서 m은 1 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 수소 또는 -CH2-U 그룹(이때 U는 메틸, 에틸, p-아미노페닐 중에서 선택된다)이거나, 또는
    X는 -(CHW)o-Z 그룹(이때 o는 1 내지 5의 정수이고, W는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Z는 O, N-R1(이때 R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 Z는 -NH2, -NH-C(=NH)-NH2 및 -S-R2(이때 R2는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 중에서 선택되고;
    p는 2 또는 3의 정수이다];
    R'는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)q-T(이때 T는 S-CH3, -OH 및 -COOH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, q는 1 또는 2의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R"는 하기의 조건에 따라 R과 동일한 의미를 갖는다:
    R이 -Λ인 경우, R"는 수소이고; R이 수소인 경우 R"는 -Λ이거나, 또는 R 및 R"가 각각 -(CH2)r-Λ(R의 경우)(이때 r은 4 내지 12의 정수이다) 및 -Λ(R"의 경우)이고, 이때 Q는 -(CH2)n- 그룹이고, 이때 n은 4 내지 12의 정수이다.
  2. 하기 화학식 I 화합물과 방사성 동위원소의 복합체.
    [화학식 I]
    Figure 112008026712909-pct00008
    상기 식에서,
    Q는 -(CH2)n- 그룹(이때 n은 4 내지 12의 정수이고, 이 경우에 R'는 존재하지 않는다)이거나, 또는
    Q는 -(CH2)a-CH(R')-(CH2)b-(이때 a 및 b는 독립적으로 0 내지 n의 정수이고, R'는 하기 정의하는 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
    Q는 사이클로헥실 또는 페닐이고;
    R은 수소 또는 -Λ이고, 이때 -Λ는 하기 화학식 II의 마크로사이클이고:
    [화학식 II]
    Figure 112008026712909-pct00009
    상기 식에서,
    다양한 Y들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)m-COOH(여기에서 m은 1 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 수소 또는 -CH2-U 그룹(이때 U는 메틸, 에틸, p-아미노페닐 중에서 선택된다)이거나, 또는
    X는 -(CHW)o-Z 그룹(이때 o는 1 내지 5의 정수이고, W는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Z는 O, N-R1(이때 R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 Z는 -NH2, -NH-C(=NH)-NH2 및 -S-R2(이때 R2는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹이다) 중에서 선택되고;
    p는 2 또는 3의 정수이다];
    R'는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, -(CH2)q-T(이때 T는 S-CH3, -OH 및 -COOH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, q는 1 또는 2의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R"는 하기의 조건에 따라 R과 동일한 의미를 갖는다:
    R이 -Λ인 경우, R"는 수소이고; R이 수소인 경우 R"는 -Λ이거나, 또는 R 및 R"가 각각 -(CH2)r-Λ(R의 경우)(이때 r은 4 내지 12의 정수이다) 및 -Λ(R"의 경우)이고, 이때 Q는 -(CH2)n- 그룹이고, 이때 n은 4 내지 12의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 방사성 동위원소가 Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, I-123, I-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, I-131, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177 및 Au-198로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 복합체.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Q가 -(CH2)n-이고, 이때 n이 4 내지 8의 정수, Y가 -CH2-COOH이고 방사성 동위원소가 Y-90인 복합체.
  5. 제 1 항의 화합물 또는 제 2 항의 복합체를 비히클 또는 부형제와의 혼합물로 함유하는 종양의 치료 또는 진단용 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항에 따른 복합체를 비히클 또는 부형제와의 혼합물로 함유하는 종양의 치료 또는 진단용 조성물.
  8. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항에 따른 복합체를 포함하는 항암 방사성 의약품.
  9. 구성요소들 중 적어도 하나 이상 제 1 항의 화합물 또는 제 2 항의 복합체를 함유함을 특징으로 하는, 종양의 방사선 요법 또는 진단을 위한 키트.
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