JP4383656B2 - トリメチルシクロヘキサン誘導体、それを用いたメラニン生成抑制剤及び香料保留剤 - Google Patents
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Description
技術の分野
本発明は、新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体、このトリメチルシクロヘキサン誘導体を主成分として含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤、並びにこれらのメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を含有する皮膚外用剤に関する。
背景技術
皮膚への紫外線等の照射により日焼けを起こし、皮膚組織が色黒く変色を生じるのは、紫外線暴露による刺激やホルモン等が原因となって、色素細胞においてメラニンが生成、沈着することに起因する。そばかす、しみなどは皮膚局所において表皮全層にメラニンが滞って沈着している状態である。
この表皮におけるメラニン合成については、色素細胞の中で生合成された酸化酵素であるチロシナーゼがチロシンを酸化重合させることでメラニンが生成するとされている。
このような、メラニンの生成、沈着過程を抑制することが美白剤開発としての課題であり、様々な研究がなされてきた。
これまでにチロシナーゼの活性を阻害してメラニン生成を抑制する物質や、生成したメラニンを淡色漂白化する物質として、ビタミンＣ、システイン、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ハイドロキノンや天然物からの抽出物等の有効性が確認されている。しかしながら、これらの物質は安定性、安全性、匂い等の面で問題があり、美白効果も十分ではなく、未だ満足のいく美白剤は得られていない。
また、他のメラニン生成抑制効果のある化合物として、テトラヒドロヨノール、及びその誘導体（特開平８−７３３３４号公報、特開平８−７３３３５号公報、特開平８−７３３３６号公報、特開平８−７３３５９号公報）、β−ヨノン、及びそのジヒドロ体（特開平８−１９８７４７号公報）が報告されている。しかし、これら化合物のメラニン生成抑制効果は未だ充分ではない。また、比較的強い匂いを有するために製品香気への影響の削減も課題であった。
また、下記一般式（３）と一般式（４）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示す。Ｒ４はエチル基、ｎ−プロピル基及びｉｓｏ−ブチル基を示す。）
（式中、Ｒ５はエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基及びｉｓｏ−ブチル基を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体が知られている。
一般式（３）の化合物は、香料化合物である１−アルキル置換−３−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）プロパン−１−オールの合成中間体、あるいは副生成物としてのみ記載されており（特公平３−８０７８０号公報、特開平４−２２６９３０号公報）、また、一般式（４）の化合物は、香料として記載されている（特開平４−２１６４２号公報、特公平７−２５７０９号公報）だけである。強い有香物質であるため、香料保留剤としては使用することはできない。いずれの公報も、生きた色素細胞のメラニン産生に対する抑制作用については全く記載していない。
また、従来より有香物質を調香し、優れた香料組成物を調整するときには所望の香気を持続させるために、有香物質の芳香特性及び保留性を調整する各種保留剤が香料に配合されている。
具体的にはジプロピレングリコール、トリエチルシトレート、ベンジルベンゾエート等が利用されているが、これらの保留剤は、充分に満足のいく保留効果を有するとはいえなかった。
発明の開示
本発明の目的は、メラニン生成抑制剤として、又香料保留剤として有用な新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体を提供することである。本発明の他の目的は、該トリメチルシクロヘキサン誘導体を主成分として含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を提供することである。さらに、本発明の他の目的は、これらメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を含有する皮膚外用剤を提供することである。
このような現状の問題点について、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）、
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは２を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表される新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体が上記課題を解決することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明者らは、上記一般式（１）で表される化合物（１）が、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制作用を有し、化合物（１）からなるメラニン生成抑制剤が、安定性、安全性に優れ、従来品と比べ著しく高いメラニン生成抑制効果があり、さらに、化合物（１）が香料の香気を長時間持続させる保留作用を有し、化合物（１）からなる香料保留剤が所望の芳香特性、残香性を著しく高める効果があることを見いだした。
さらに、化合物（１）自体が無臭であるため、これを含有した皮膚外用剤の匂いに全く影響を与えず、処方系中もしくは基剤中で安定で且つ安全で、優れたメラニン生成抑制効果、優れた香料保留効果があることを見いだした。
このような本発明の前記一般式（１）で表される新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体（１）、該化合物を含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤、並びに該メラニン生成抑制剤及び／又は該香料保留剤を含有する皮膚外用剤は、以下に示すとおりである。
（１） 下記一般式（１）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは２を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（２） 前記第（１）項記載の一般式（１）において、Ｒ２が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（３） 前記第（１）項記載の一般式（１）において、Ｒ２が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（４） 前記第（１）項乃至前記第（３）項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（５） 前記第（１）項乃至前記第（３）項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とする香料保留剤。
（６） 前記第（４）項乃至前記第（５）項記載のメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（７） 下記一般式（２）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは０を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種または２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（８） 前記第（７）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の化合物（１）のＲ２は、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、７−メチルオクチル基、８−メチルノニル基、１−メチルブチル基、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、１−メチルオクチル基、１−メチルノニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、５−メチル−４−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基、７−メチル−６−オクテニル基、８−メチル−７−ノネニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基、等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ｒ２において、好ましくは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基である。
さらに好ましくは、メラニン生成抑制作用が特に高い、炭素数３〜４、つまりｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基等の炭素数３〜４をもつ炭化水素基が挙げられる。
Ｒ２において、最も好ましくはｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
本発明のメラニン生成抑制剤として用いられる化合物（２）のＲ３は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤として用いられる化合物（１）の好ましい具体例として、以下の表に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、本発明の化合物（１）は、下記の構造式で示される（１）−１、（１）−２、（１）−３及び（１）−４の４種類に分けられる。
さらに、前記した本発明化合物（１）の他に、本発明メラニン生成抑制剤として用いられる化合物（２）の好ましい具体例として、以下の表に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、化合物（２）も、化合物（１）と同様、下記の構造式で示される（２）−１、（２）−２、（２）−３及び（２）−４、の４種類に分けられる。
本発明の一般式（１）で示される（１）−１、（１）−２、（１）−３および（１）−４の化合物は、例えば、下記反応式のようにして合成することができる。
下記の反応式中、Ｒ１は水素、またはメチル基を、またＲ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。
すなわち、２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（５）と相当するケトン（Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２）とを、公知の条件下、アルドール縮合反応により、一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体とし、それを公知の還元剤を用いた還元反応により、一般式（１）−２で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オール誘導体とし、さらに公知の水素化触媒を用いた水素化反応により、一般式（１）−４で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−３−オール誘導体へ導くことができる。あるいは、一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体を前述の公知の水素化触媒を用いた水素化反応により、一般式（１）−３で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−３−オン誘導体とし、さらに前述の公知の還元剤を用いた還元反応により、一般式（１）−４で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−３−オール誘導体へ導くことができる。
出発物質である化合物（５）は、公知の方法であるシトロネラールの環化反応（特開昭６３−４４５４４号公報）、あるいはメトキシシトロネラールの環化反応（特開平４−２１６４２号公報）によって合成することができる。また、シクロシトラールの二重結合を水素化することでも入手できる。
以下、本発明の式（１）の合成法をさらに詳細に説明する。
２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（５）と相当するケトン（Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２）とのアルドール縮合反応は、通常の縮合条件をそのまま用いて実施することができる。
この反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルコキシド、アルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド、またはアルカリ金属アミドが挙げられる。好ましくは、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドである。さらに好ましくは、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。
塩基の使用量は、反応基質であるケトン順に対してモル比で１／１０００〜１０倍、好ましくは１／１０〜５倍の範囲である。
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍程度が好ましい。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体、あるいは一般式（１）−３で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−３−オン誘導体の還元反応は、通常の還元条件をそのまま用いて実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属ヒドリド試薬が挙げられる。還元剤の使用量は反応基質に対してモル比で１〜１０倍、好ましくは１〜２倍の範囲である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍、好ましくは１〜１０倍の範囲である。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
一般式（１）−２で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オール誘導体、あるいは一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体の水素化反応は、通常の水素化条件をそのまま用いて実施することができる。
水素化触媒としては、ニッケル、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金等の金属粉末自体、あるいは担体として炭素粉末、アルミナ粉末、またはシリカゲル粉末等に吸着させた不均一系金属触媒、あるいはＷｉｌｋｉｎｓｏｎ錯体に代表されるロジウム−フォスフィン触媒やイカリヤ型錯体に代表されるルテニウム−フォスフィン触媒等の均一系有機金属触媒が挙げられる。触媒の使用量は反応基質に対し０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲である。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。水素圧は１〜２００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍、好ましくは１〜５倍の範囲である。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。
本発明の化合物（１）は、側鎖が置換しているシクロヘキサン環上１’位の（Ｒ，Ｓ）構造とメチル置換の６’位（Ｒ，Ｓ）構造に加え、側鎖官能基がアルコールの場合の３位の（Ｒ，Ｓ）構造および側鎖の分岐により生ずる不斉炭素上の（Ｒ，Ｓ）構造が存在し、光学活性体を含めた複数の異性体が存在するが、本発明においては、これらのいずれの異性体であっても、またこれらの複数の混合物であっても用いることができる。
本発明のメラニン生成抑制剤は、下記一般式（１）で示される本発明化合物（１）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは２を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体を必須成分として含有する。さらに、本発明のメラニン生成抑制剤は、下記一般式（２）で示される化合物（２）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは０を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体を必須成分とすることができる。
本発明の香料保留剤は、一般式（１）で示される下記本発明化合物（１）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは２。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体、を必須成分として含有する。
これらの必須成分の他にケトン類、アルデヒド類、エステル類、アルコール類、テルペン類、天然精油、その他通常使用される香料を適宜組み合わせて配合することができる。
さらに、本発明化合物（１）を２種以上組み合わせて配合することにより、所望の芳香特性、残香性の作用効果は特に高められる。
本発明において、上記したメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を、剤型中に含有させて皮膚外用剤とすることができる。
皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
皮膚外用剤の剤型中のメラニン生成抑制剤の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、好ましくは０．００００１〜１０重量％、更に好ましくは０．０００１〜５重量％の範囲とするのが良い。
皮膚外用剤の剤型中の香料保留剤の濃度は、基剤の種類、他の香料保留剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、外用剤総量を基準として、好ましくは０．００００１〜１０重量％、更に好ましくは０．０００１〜５重量％の範囲とするのが良い。
皮膚外用剤の基剤としては、公知の皮膚外用剤の基剤を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることはなく、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、本発明化合物のメラニン生成抑制効果、芳香特性及び残香性を損なわない範囲において、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色料、香料、抗酸化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤、等を適宜添加することができる。
さらに、前述の成分の他に、他の美白成分の１種また２種以上を配合しても良く、例えば、パンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸およびこれらの誘導体、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、エラグ酸、グリチルリチン酸、甘草抽出物等と併用することにより、効果をより一層高めることができる。
また、前述の成分の他に、通常使用される他の香料保留剤の１種また２種以上を配合しても良く、例えば、ジプロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、トリメチルシトレート、ジエチルフタレート等と併用することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例によって本発明を記述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中において用いる測定機器および測定条件を以下に示す。
（１）ガスクロマトグラフ（転換率の測定）；
機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社製）
カラム：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｏｎｄｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ＯＶ−１
（２５ｍ×０．２５ｍｍ）
（ジーエルサイエンス株式会社製）
キャリアーガス：ヘリウム
測定温度：１００〜２２０℃（１０℃／分で昇温）
（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）；
機器：ＩＲ−８１０型（日本分光工業株式会社製）
測定方法：フィルム法
（３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）；
機器：ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
（４）質量スペクトル（ＭＳ）；
機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅＶ）
（株式会社日立製作所製）
実施例１
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）の合成
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液５ｇを２００ｍｌの反応フラスコに秤りとり、メタノール１０ｍｌを加えて、還流管を付し、１１０℃の油浴で加熱した。
メタノールが還流し始めてから、滴下ロートより２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド３０．８ｇ（２００ミリモル）と２−ヘプタノン３０．０ｇ（２６３ミリモル）の混合物を２時間かけて滴下した。
滴下終了後も加熱還流を継続し、ガスクロマトグラフにより反応を追跡した結果、滴下終了後８時間で、原料である２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒドの消失を確認した。
反応溶液を冷却後、５％塩酸水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、反応を停止後、ヘキサンで抽出し、この溶液を分液ロート中で飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水と順次それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
固形物を濾過後、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって、３７．５ｇの１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）１５０ミリモルが得られた。この結果を以下に示す。
収率 ：７５％
ｂｐ ：１２０〜１２１℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２５０（Ｍ＋），２３５，２０７，１９４，１７９，１６７，１５１，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例２
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１−エン−３−オンの（化合物１’ｋ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、６−メチル−２−ヘプタノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７２％
ｂｐ ：１２８〜１２９℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４９，２２１，２０７，１９４，１７９，１６１，１５１，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４３．
実施例３
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１，６−ジエン−３−オン（化合物１’ｌ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、６−メチル−５−ヘプテン−２−オンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７６％
ｂｐ ：１２１〜１２２℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６２（Ｍ＋），２４７，１９４，１７９，１６１，１５１，１３７，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４３．
実施例４
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−２−メチルオクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｘ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、３−オクタノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：４７％
ｂｐ ：１３０〜１３１℃（３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６６５，１４５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．０５−２．５５（ｍ，１７Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４９，２２１，２０８，１９３，１７９，１６５，１３６，１２３，１０９，９５，８１，６９，５５，４１．
実施例５
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−１−エン−３−オン（化合物１’ｍ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、２−ノナノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７３％
ｂｐ ：１３１℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５０，２９２０，２８６０，１９６５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．７０（ｍ，１７Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２７８（Ｍ＋），２６３，２３５，２０７，１９４，１７９，１６６，１５３，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例６
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−１−エン−３−オン（化合物１’ｏ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、２−ウンデカノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７０％
ｂｐ ：１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５０，２９２０，２８６０，１９６５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．７０（ｍ，２１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：３０６（Ｍ＋），２９１，２６３，２３５，２０７，１９４，１７９，１６６，１５３，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例７
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｉ）の合成
５００ｍｌの反応フラスコにメタノール３００ｍｌを入れ、−１８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム４．８ｇ（１２７ミリモル）を添加した。水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解してから、滴下漏斗管より実施例１で製造した１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（１’ｉ）３０．０ｇ（１２０ミリモル）を滴下した。
全量を滴下後、氷浴を取り外し、室温で１時間撹拌した後、油浴で４０℃に加熱した。
薄層クロマトグラフで反応を追跡した結果、加熱後２時間で、原料である化合物（１’ｉ）の消失を確認した。
反応溶液を５％塩酸水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、反応を停止後、ヘキサンで抽出した後、この溶液を分液ロート中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、さらに飽和食塩水で順次それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
固形物を濾過後、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって目的化合物である１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オール（１”ｉ）２６．７ｇ（１０６ミリモル）を得た。
収率 ：８８％
ｂｐ ：９７〜９８℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．６４（ｍ，１５Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２５２（Ｍ＋），２３４，２１９，１８１，１６３，１４９，１２７，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２８．
実施例８
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｋ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例２で得られた（１’ｋ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９９％
ｂｐ ：１１９〜１２０℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−０．９５（ｍ，１６Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２６６（Ｍ＋），２４８，２３３，２０９，１８１，１６３，１４１，１２５，１０９，９５，８１，６９，５７，４３．
実施例９
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１、６−ジエン−３−オール（化合物１”ｌ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例３で得られた（１’ｌ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：８８％
ｂｐ ：１２８〜１２９℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４６，２２１，１７９，１６３，１４９，１３９，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４３．
実施例１０
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−２−メチルオクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｘ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例４で得られた（１’ｘ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：８８％、
ｂｐ ：１２７〜１２８℃（３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３５０，２９２０，２８６０，１４５５，１３７５，１０１５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−１．０５（ｍ，１２Ｈ），１．１０−２．２５（ｍ，１７Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ ：２６６（Ｍ＋），２５１，２３３，１９５，１７７，１６３，１４１，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４３，２９．
実施例１１
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−１−エン−３−オール（化合物１”ｍ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例５で得られた（１’ｍ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９０％
ｂｐ ：１１４℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．７４（ｍ，２１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２８０（Ｍ＋），２６２，２４７，２１９，２２１，２０７，１８１，１６３，１５５，１３８，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２８．
実施例１２
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−１−エン−３−オール（化合物１”ｏ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例６で得られた（１’ｏ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９９％
ｂｐ ：１４２℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．７４（ｍ，２５Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：３０８（Ｍ＋），２９０，２７５，２４７，２２３，２０５，１８３，１６３，１３８，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例１３
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）の合成
３００ｍｌのオートクレーブに１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１−イル）−オクタン−１−エン−３−オール（１”ｉ）５８．１ｇ（２３０ミリモル）とメタノール６０ｍｌ、ロジウム−アルミナ水素化触媒１．４５ｇ（２．５ｗｔ％）を入れ、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ２、油浴温１００℃で水素化を行った。
ガスクロマトグラフで反応を追跡した結果、反応開始後２時間で原料である化合物（１”ｉ）の消失を確認した。
反応溶液を吸引濾過して触媒を取り除き、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって目的化合物である１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１−イル）−オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）５７．４ｇ（２２６ミリモル）を得た。
収率 ：９６％
ｂｐ ：１１６℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２５４（Ｍ＋），２３６，２２１，２０７，１９３，１８４，１８０，１６５，１５４，１４９，１３８，１２３，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１４
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−３−オール（化合物１４’ｍ）の合成
実施例１３の方法に準じて、実施例１１で得られた（１”ｍ）の水素化反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９５％
ｂｐ ：１２７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２８２（Ｍ＋），２６４，２４９，２２１，２０８，１８３，１８０，１５４，１３８，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１５
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−３−オール（化合物１４’ｏ）の合成
実施例１３の方法に準じて、実施例１２で得られた（１”ｏ）の水素化反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９４％
ｂｐ ：１４０℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１７Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：３１０（Ｍ＋），２９２，２７７，２４９，２３６，２２１，２０７，１５４，１３８，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１６
色素細胞に対するメラニン生成抑制作用
プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ２）に８×１０４個のＢ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むＤＭＥＮ培地（日本水産（株）商品名）で５％二酸化炭素の存在下、３７℃の温度で培養した。３日後、ＥｔＯＨで希釈したテスト試料を培地中の濃度が、０．４、０．８、１．６、３．１、６．２ｐｐｍに添加し、更に３日間培養した。
培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳという。）で洗浄後、トリプシンおよびＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。
得られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、沈渣の白色度を目視観察した。その結果を表１に示す。
− ：溶媒対照と同等（黒色）
＋ ：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）
＋＋ ：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）
＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）
これらの結果から明らかなように、本発明化合物であるトリメチルシクロヘキサン誘導体は、いずれも溶媒対照（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産成を顕著に抑制する作用を有することが認められた。
その抑制活性は著しく化合物側鎖の炭素数に依存し、例えば濃度３．１ｐｐｍにおける活性は、共役ケトンについては、試料１’ｂ、１’ｃ、１’ｉ及び１’ｍの対比から、側鎖の炭素数５付近において極大を示し、飽和アルコールについては、試料１４’ｂ、１４’ｃ、１４’ｉ及び１４’ｍの対比から、側鎖の炭素数５付近において極大を示し、また、アリルアルコールについては、試料１”ｂ、１”ｃ、１”ｉ及び１”ｍの対比から、側鎖の炭素数３〜５付近において極大を示すことが見出された。
さらに、目視観察から側鎖官能基種による活性強度は、アリルアルコール＞共役ケトン＞飽和アルコールの順番の傾向が認められた。
抑制活性と化合物側鎖の炭素数との関係を、表１から一部を抽出して表２に示す。
比較例１
実施例１６と同様の方法で、アルブチン、テトラヒドロヨノール、β−ヨノン、ジヒドロ−β−ヨノンと新規な本発明化合物（１’ｉ，１”ｉ，１４’ｉ）の色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を測定した。結果を表３に示した。
これらの結果から明らかなように、構造が全く異なる代表的メラニン生成抑制剤であるアルブチンおよび構造類似の化合物であるヨノン誘導体等の比較化合物と比べ、本発明化合物は、より低濃度においても著しく強いメラニン生成抑制効果が認められた。
実施例１７
本発明化合物（１’ｉ，１”ｉ）を２重量％含むラノリンペーストをパッチテスト用絆創膏（鳥居薬品株式会社製）に５０ｍｇ塗布したものを２０歳代から５０歳代の男女３０人のパネラーの上腕部に貼り、２４時間後に剥がした時点、およびその後さらに２４時間経過時点の２回にわたり被検物質発布部の皮膚状態を観察し、異常が認められた場合はその程度および人数を判定した。その結果を表４に示した。
実施例１８
本発明化合物について、専門パネラー７人による匂い紙上での香気評価を行い、その結果を表５に示した。
比較例２
実施例１８と同様の方法で、比較化合物として、テトラヒドロヨノール、β−ヨノン、ジヒドロ−β−ヨノンの匂い評価を行い、結果を表５に示した。
この表５の結果から明らかなように、低分子量である比較化合物に較べて、本発明化合物は、無臭であるため、皮膚外用剤に賦香する香料の芳香に悪影響を与えない。
実施例１９
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．０１
イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）
エタノール ２０．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１
＜水相部＞
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られた化粧水は、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２０
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．１
イル）オクタン−１−エン−３−オール （化合物１”ｉ）
ステアリン酸 ２．０
流動パラフィン ６．０
スクワレン ２．０
ソルビタンモノステアレート １．５
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
パラオキシ安息香酸ブチル ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１５
＜水相部＞
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られた乳液は、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２１
下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解した。水相部に油相部をかきまぜながら徐々に加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却しクリームを調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．１
イル）オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）
ステアリン酸 ２．０
流動パラフィン ２３．０
ワセリン ７．０
ソルビタンモノステアレート ３．５
ミツロウ ２．０
ベヘニルアルコール １．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）２．５
パラオキシ安息香酸ブチル ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１５
＜水相部＞
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られたクリームは、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２２
単品香料における香り立ち試験
メチルノニルケトン（Ａ）及びノルマルデシルアルデヒド（Ｂ）のそれぞれについて、香り立ち試験を行った。
上記の単品香料Ａ，Ｂのそれぞれと、表６に示す３種の保留剤及び本発明化合物（１”ｉ）を、それぞれ１００ｍｇずつ１：１（重量比）で均一に混和し、底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に約１０．０ｍｇを量り込み、蓋をしめて３０分間放置し、評価サンプルとした。
保留剤なしのサンプルについては各単品香料５．０ｍｇを量り込み評価サンプルとした。
評価は５年以上経験した調香専門パネラー１０人で行い、蓋を開けた直後の香り立ちを以下の評価点にて評価し、パネラー１０人の合計点を評価値とした。
評価点 ： 保留剤なしのサンプルより強く感じる …２
保留剤なしのサンプルとの差を感じない…１
保留剤なしのサンプルより弱く感じる …０
これらの結果を表６に示す。
実施例２３
単品香料における残香性試験
メチルノニルケトン（Ａ）、ノルマルデシルアルデヒド（Ｂ）及びエチルオクタノエート（Ｃ）のそれぞれについて、残香性試験を行った。
上記の単品番料Ａ，Ｂ及びＣのそれぞれと、表７に示す保留剤及び本発明化合物（１”ｉ）のそれぞれを、実施例２２と同様に、それぞれ１００ｍｇずつ１：１（重量比）で均一に混和し、底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に約１０．０ｍｇを量り込み、室温にて開放系で約８時間放置し、評価サンプルとした。
保留剤なしのサンプルについては、５．０ｍｇを量り込み評価サンプルとした。
評価は、実施例２２と同様に行った。調査専門パネラー１０人で行い、残香強度を保留剤なしのサンプルと比較し、以下の評価点を評価し、パネらー１０人の合計点で評価値とした。
評価点 ： 保留剤なしのサンプルより強く感じる …２
保留剤なしのサンプルとの差を感じない…１
保留剤なしのサンプルより弱く感じる …０
その結果を表７に示す。
実施例２４
香料組成物における香り立ち、残香性試験
表８に示す処方に従い、処方Ａ、処方Ｂ、比較処方１、比較処方２、比較処方３の香料組成物を調製し、これらの香料組成物を用い、香り立ち試験および残香性試験を行った。
底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に、表８に示す香料組成物約１０．０ｍｇを量り込み、蓋を締めて３０分間放置し、評価サンプルとし、蓋を開けた直後の香り立ち、及び開放系で約８時間経過時点での残香性を評価した。
評価は５年以上経験した調香専門パネラー１０人で３回繰り返して判定し（合計３０人）、比較処方３に対する強度を評価した。
その結果を表８に示した。
表８中、比較処方３に対して、最も香り立ちが高いと感じた人数の結果を示す。比較処方３の評価結果「３」は差を感じない値である。また、比較処方３に対して、最も残香性が高いと感じた人数の結果を示す。比較処方３の評価結果「３」は“差を感じない値”に相当する。
以上の結果より、本発明化合物は、上記調合香料に対しても香料の香り立ち、残香性、共に優れた結果を示し、また、本発明化合物を組み合わせて配合することにより、その効果は更に顕著であった。
産業上の利用可能性
本発明によって、メラニン生成抑制剤及び香料保留剤として有用な新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体を提供する。また、高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れており、さらに、製品香気に影響を与えない従来のものより優れている新しいメラニン生成抑制剤、及び香料の香り立ち、残香性を著しく高める新しい香料保留剤を提供する。メラニン生成抑制剤を皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白効果のある皮膚外用剤を提供することができる。
本発明は、新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体、このトリメチルシクロヘキサン誘導体を主成分として含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤、並びにこれらのメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を含有する皮膚外用剤に関する。
背景技術
皮膚への紫外線等の照射により日焼けを起こし、皮膚組織が色黒く変色を生じるのは、紫外線暴露による刺激やホルモン等が原因となって、色素細胞においてメラニンが生成、沈着することに起因する。そばかす、しみなどは皮膚局所において表皮全層にメラニンが滞って沈着している状態である。
この表皮におけるメラニン合成については、色素細胞の中で生合成された酸化酵素であるチロシナーゼがチロシンを酸化重合させることでメラニンが生成するとされている。
このような、メラニンの生成、沈着過程を抑制することが美白剤開発としての課題であり、様々な研究がなされてきた。
これまでにチロシナーゼの活性を阻害してメラニン生成を抑制する物質や、生成したメラニンを淡色漂白化する物質として、ビタミンＣ、システイン、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ハイドロキノンや天然物からの抽出物等の有効性が確認されている。しかしながら、これらの物質は安定性、安全性、匂い等の面で問題があり、美白効果も十分ではなく、未だ満足のいく美白剤は得られていない。
また、他のメラニン生成抑制効果のある化合物として、テトラヒドロヨノール、及びその誘導体（特開平８−７３３３４号公報、特開平８−７３３３５号公報、特開平８−７３３３６号公報、特開平８−７３３５９号公報）、β−ヨノン、及びそのジヒドロ体（特開平８−１９８７４７号公報）が報告されている。しかし、これら化合物のメラニン生成抑制効果は未だ充分ではない。また、比較的強い匂いを有するために製品香気への影響の削減も課題であった。
また、下記一般式（３）と一般式（４）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体が知られている。
一般式（３）の化合物は、香料化合物である１−アルキル置換−３−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）プロパン−１−オールの合成中間体、あるいは副生成物としてのみ記載されており（特公平３−８０７８０号公報、特開平４−２２６９３０号公報）、また、一般式（４）の化合物は、香料として記載されている（特開平４−２１６４２号公報、特公平７−２５７０９号公報）だけである。強い有香物質であるため、香料保留剤としては使用することはできない。いずれの公報も、生きた色素細胞のメラニン産生に対する抑制作用については全く記載していない。
また、従来より有香物質を調香し、優れた香料組成物を調整するときには所望の香気を持続させるために、有香物質の芳香特性及び保留性を調整する各種保留剤が香料に配合されている。
具体的にはジプロピレングリコール、トリエチルシトレート、ベンジルベンゾエート等が利用されているが、これらの保留剤は、充分に満足のいく保留効果を有するとはいえなかった。
発明の開示
本発明の目的は、メラニン生成抑制剤として、又香料保留剤として有用な新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体を提供することである。本発明の他の目的は、該トリメチルシクロヘキサン誘導体を主成分として含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を提供することである。さらに、本発明の他の目的は、これらメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を含有する皮膚外用剤を提供することである。
このような現状の問題点について、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）、
で表される新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体が上記課題を解決することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明者らは、上記一般式（１）で表される化合物（１）が、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制作用を有し、化合物（１）からなるメラニン生成抑制剤が、安定性、安全性に優れ、従来品と比べ著しく高いメラニン生成抑制効果があり、さらに、化合物（１）が香料の香気を長時間持続させる保留作用を有し、化合物（１）からなる香料保留剤が所望の芳香特性、残香性を著しく高める効果があることを見いだした。
さらに、化合物（１）自体が無臭であるため、これを含有した皮膚外用剤の匂いに全く影響を与えず、処方系中もしくは基剤中で安定で且つ安全で、優れたメラニン生成抑制効果、優れた香料保留効果があることを見いだした。
このような本発明の前記一般式（１）で表される新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体（１）、該化合物を含有するメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤、並びに該メラニン生成抑制剤及び／又は該香料保留剤を含有する皮膚外用剤は、以下に示すとおりである。
（１） 下記一般式（１）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（２） 前記第（１）項記載の一般式（１）において、Ｒ２が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（３） 前記第（１）項記載の一般式（１）において、Ｒ２が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。
（４） 前記第（１）項乃至前記第（３）項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（５） 前記第（１）項乃至前記第（３）項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とする香料保留剤。
（６） 前記第（４）項乃至前記第（５）項記載のメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（７） 下記一般式（２）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種または２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（８） 前記第（７）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の化合物（１）のＲ２は、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、７−メチルオクチル基、８−メチルノニル基、１−メチルブチル基、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、１−メチルオクチル基、１−メチルノニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、５−メチル−４−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基、７−メチル−６−オクテニル基、８−メチル−７−ノネニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基、等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ｒ２において、好ましくは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基である。
さらに好ましくは、メラニン生成抑制作用が特に高い、炭素数３〜４、つまりｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基等の炭素数３〜４をもつ炭化水素基が挙げられる。
Ｒ２において、最も好ましくはｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
本発明のメラニン生成抑制剤として用いられる化合物（２）のＲ３は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤として用いられる化合物（１）の好ましい具体例として、以下の表に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、本発明の化合物（１）は、下記の構造式で示される（１）−１、（１）−２、（１）−３及び（１）−４の４種類に分けられる。
なお、化合物（２）も、化合物（１）と同様、下記の構造式で示される（２）−１、（２）−２、（２）−３及び（２）−４、の４種類に分けられる。
下記の反応式中、Ｒ１は水素、またはメチル基を、またＲ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。
出発物質である化合物（５）は、公知の方法であるシトロネラールの環化反応（特開昭６３−４４５４４号公報）、あるいはメトキシシトロネラールの環化反応（特開平４−２１６４２号公報）によって合成することができる。また、シクロシトラールの二重結合を水素化することでも入手できる。
以下、本発明の式（１）の合成法をさらに詳細に説明する。
２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（５）と相当するケトン（Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２）とのアルドール縮合反応は、通常の縮合条件をそのまま用いて実施することができる。
この反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルコキシド、アルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド、またはアルカリ金属アミドが挙げられる。好ましくは、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドである。さらに好ましくは、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。
塩基の使用量は、反応基質であるケトン順に対してモル比で１／１０００〜１０倍、好ましくは１／１０〜５倍の範囲である。
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍程度が好ましい。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体、あるいは一般式（１）−３で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−３−オン誘導体の還元反応は、通常の還元条件をそのまま用いて実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属ヒドリド試薬が挙げられる。還元剤の使用量は反応基質に対してモル比で１〜１０倍、好ましくは１〜２倍の範囲である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍、好ましくは１〜１０倍の範囲である。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
一般式（１）−２で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オール誘導体、あるいは一般式（１）−１で示される１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）ペンタン−１−エン−３−オン誘導体の水素化反応は、通常の水素化条件をそのまま用いて実施することができる。
水素化触媒としては、ニッケル、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金等の金属粉末自体、あるいは担体として炭素粉末、アルミナ粉末、またはシリカゲル粉末等に吸着させた不均一系金属触媒、あるいはＷｉｌｋｉｎｓｏｎ錯体に代表されるロジウム−フォスフィン触媒やイカリヤ型錯体に代表されるルテニウム−フォスフィン触媒等の均一系有機金属触媒が挙げられる。触媒の使用量は反応基質に対し０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲である。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。水素圧は１〜２００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２の範囲である。反応時間は１〜２０時間程度が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、反応基質の０〜２０倍、好ましくは１〜５倍の範囲である。溶媒種としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。
本発明の化合物（１）は、側鎖が置換しているシクロヘキサン環上１’位の（Ｒ，Ｓ）構造とメチル置換の６’位（Ｒ，Ｓ）構造に加え、側鎖官能基がアルコールの場合の３位の（Ｒ，Ｓ）構造および側鎖の分岐により生ずる不斉炭素上の（Ｒ，Ｓ）構造が存在し、光学活性体を含めた複数の異性体が存在するが、本発明においては、これらのいずれの異性体であっても、またこれらの複数の混合物であっても用いることができる。
本発明のメラニン生成抑制剤は、下記一般式（１）で示される本発明化合物（１）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体を必須成分として含有する。さらに、本発明のメラニン生成抑制剤は、下記一般式（２）で示される化合物（２）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体を必須成分とすることができる。
本発明の香料保留剤は、一般式（１）で示される下記本発明化合物（１）
これらの必須成分の他にケトン類、アルデヒド類、エステル類、アルコール類、テルペン類、天然精油、その他通常使用される香料を適宜組み合わせて配合することができる。
さらに、本発明化合物（１）を２種以上組み合わせて配合することにより、所望の芳香特性、残香性の作用効果は特に高められる。
本発明において、上記したメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤を、剤型中に含有させて皮膚外用剤とすることができる。
皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
皮膚外用剤の剤型中のメラニン生成抑制剤の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、好ましくは０．００００１〜１０重量％、更に好ましくは０．０００１〜５重量％の範囲とするのが良い。
皮膚外用剤の剤型中の香料保留剤の濃度は、基剤の種類、他の香料保留剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、外用剤総量を基準として、好ましくは０．００００１〜１０重量％、更に好ましくは０．０００１〜５重量％の範囲とするのが良い。
皮膚外用剤の基剤としては、公知の皮膚外用剤の基剤を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることはなく、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、本発明化合物のメラニン生成抑制効果、芳香特性及び残香性を損なわない範囲において、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色料、香料、抗酸化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤、等を適宜添加することができる。
さらに、前述の成分の他に、他の美白成分の１種また２種以上を配合しても良く、例えば、パンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸およびこれらの誘導体、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、エラグ酸、グリチルリチン酸、甘草抽出物等と併用することにより、効果をより一層高めることができる。
また、前述の成分の他に、通常使用される他の香料保留剤の１種また２種以上を配合しても良く、例えば、ジプロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、トリメチルシトレート、ジエチルフタレート等と併用することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例によって本発明を記述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中において用いる測定機器および測定条件を以下に示す。
（１）ガスクロマトグラフ（転換率の測定）；
機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社製）
カラム：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｏｎｄｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ＯＶ−１
（２５ｍ×０．２５ｍｍ）
（ジーエルサイエンス株式会社製）
キャリアーガス：ヘリウム
測定温度：１００〜２２０℃（１０℃／分で昇温）
（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）；
機器：ＩＲ−８１０型（日本分光工業株式会社製）
測定方法：フィルム法
（３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）；
機器：ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
（４）質量スペクトル（ＭＳ）；
機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅＶ）
（株式会社日立製作所製）
実施例１
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）の合成
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液５ｇを２００ｍｌの反応フラスコに秤りとり、メタノール１０ｍｌを加えて、還流管を付し、１１０℃の油浴で加熱した。
メタノールが還流し始めてから、滴下ロートより２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒド３０．８ｇ（２００ミリモル）と２−ヘプタノン３０．０ｇ（２６３ミリモル）の混合物を２時間かけて滴下した。
滴下終了後も加熱還流を継続し、ガスクロマトグラフにより反応を追跡した結果、滴下終了後８時間で、原料である２，２，６−トリメチルシクロヘキサンカルバルデヒドの消失を確認した。
反応溶液を冷却後、５％塩酸水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、反応を停止後、ヘキサンで抽出し、この溶液を分液ロート中で飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水と順次それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
固形物を濾過後、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって、３７．５ｇの１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）１５０ミリモルが得られた。この結果を以下に示す。
収率 ：７５％
ｂｐ ：１２０〜１２１℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２５０（Ｍ＋），２３５，２０７，１９４，１７９，１６７，１５１，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例２
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１−エン−３−オンの（化合物１’ｋ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、６−メチル−２−ヘプタノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７２％
ｂｐ ：１２８〜１２９℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４９，２２１，２０７，１９４，１７９，１６１，１５１，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４３．
実施例３
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１，６−ジエン−３−オン（化合物１’ｌ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、６−メチル−５−ヘプテン−２−オンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７６％
ｂｐ ：１２１〜１２２℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６９５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６２（Ｍ＋），２４７，１９４，１７９，１６１，１５１，１３７，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４３．
実施例４
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−２−メチルオクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｘ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、３−オクタノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：４７％
ｂｐ ：１３０〜１３１℃（３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：２９５０，２９２０，２８６０，１６６５，１４５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．０５−２．５５（ｍ，１７Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４９，２２１，２０８，１９３，１７９，１６５，１３６，１２３，１０９，９５，８１，６９，５５，４１．
実施例５
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−１−エン−３−オン（化合物１’ｍ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、２−ノナノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７３％
ｂｐ ：１３１℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５０，２９２０，２８６０，１９６５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．７０（ｍ，１７Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２７８（Ｍ＋），２６３，２３５，２０７，１９４，１７９，１６６，１５３，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例６
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−１−エン−３−オン（化合物１’ｏ）の合成
実施例１の２−ヘプタノンの代わりに、２−ウンデカノンを用いて、以下実施例１に準じて、アルドール縮合を行った。この結果を次に示す。
収率 ：７０％
ｂｐ ：１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５０，２９２０，２８６０，１９６５，１６７０，１６２５，１４５５，９９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．７０（ｍ，２１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ ：３０６（Ｍ＋），２９１，２６３，２３５，２０７，１９４，１７９，１６６，１５３，１３６，１２４，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例７
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｉ）の合成
５００ｍｌの反応フラスコにメタノール３００ｍｌを入れ、−１８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム４．８ｇ（１２７ミリモル）を添加した。水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解してから、滴下漏斗管より実施例１で製造した１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オン（１’ｉ）３０．０ｇ（１２０ミリモル）を滴下した。
全量を滴下後、氷浴を取り外し、室温で１時間撹拌した後、油浴で４０℃に加熱した。
薄層クロマトグラフで反応を追跡した結果、加熱後２時間で、原料である化合物（１’ｉ）の消失を確認した。
反応溶液を５％塩酸水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、反応を停止後、ヘキサンで抽出した後、この溶液を分液ロート中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、さらに飽和食塩水で順次それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
固形物を濾過後、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって目的化合物である１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）オクタン−１−エン−３−オール（１”ｉ）２６．７ｇ（１０６ミリモル）を得た。
収率 ：８８％
ｂｐ ：９７〜９８℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．６４（ｍ，１５Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２５２（Ｍ＋），２３４，２１９，１８１，１６３，１４９，１２７，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２８．
実施例８
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｋ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例２で得られた（１’ｋ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９９％
ｂｐ ：１１９〜１２０℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−０．９５（ｍ，１６Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２６６（Ｍ＋），２４８，２３３，２０９，１８１，１６３，１４１，１２５，１０９，９５，８１，６９，５７，４３．
実施例９
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−７−メチルオクタン−１、６−ジエン−３−オール（化合物１”ｌ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例３で得られた（１’ｌ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：８８％
ｂｐ ：１２８〜１２９℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１） ：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２６４（Ｍ＋），２４６，２２１，１７９，１６３，１４９，１３９，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４３．
実施例１０
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−２−メチルオクタン−１−エン−３−オール（化合物１”ｘ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例４で得られた（１’ｘ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：８８％、
ｂｐ ：１２７〜１２８℃（３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１） ：３３５０，２９２０，２８６０，１４５５，１３７５，１０１５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） ：０．７２−１．０５（ｍ，１２Ｈ），１．１０−２．２５（ｍ，１７Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ ：２６６（Ｍ＋），２５１，２３３，１９５，１７７，１６３，１４１，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４３，２９．
実施例１１
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−１−エン−３−オール（化合物１”ｍ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例５で得られた（１’ｍ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９０％
ｂｐ ：１１４℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．７４（ｍ，２１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：２８０（Ｍ＋），２６２，２４７，２１９，２２１，２０７，１８１，１６３，１５５，１３８，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２８．
実施例１２
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−１−エン−３−オール（化合物１”ｏ）の合成
実施例７の方法に準じて、実施例６で得られた（１’ｏ）の還元反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９９％
ｂｐ ：１４２℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４５５，１３８５，１３６５，９７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．７２−１．００（ｍ，１２Ｈ），１．１０−１．７４（ｍ，２５Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ：３０８（Ｍ＋），２９０，２７５，２４７，２２３，２０５，１８３，１６３，１３８，１２５，１０９，９５，８１，６９，５５，４１，２９．
実施例１３
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）の合成
３００ｍｌのオートクレーブに１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１−イル）−オクタン−１−エン−３−オール（１”ｉ）５８．１ｇ（２３０ミリモル）とメタノール６０ｍｌ、ロジウム−アルミナ水素化触媒１．４５ｇ（２．５ｗｔ％）を入れ、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ２、油浴温１００℃で水素化を行った。
ガスクロマトグラフで反応を追跡した結果、反応開始後２時間で原料である化合物（１”ｉ）の消失を確認した。
反応溶液を吸引濾過して触媒を取り除き、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた液体を減圧蒸留することによって目的化合物である１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１−イル）−オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）５７．４ｇ（２２６ミリモル）を得た。
収率 ：９６％
ｂｐ ：１１６℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２５４（Ｍ＋），２３６，２２１，２０７，１９３，１８４，１８０，１６５，１５４，１４９，１３８，１２３，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１４
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−デカン−３−オール（化合物１４’ｍ）の合成
実施例１３の方法に準じて、実施例１１で得られた（１”ｍ）の水素化反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９５％
ｂｐ ：１２７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：２８２（Ｍ＋），２６４，２４９，２２１，２０８，１８３，１８０，１５４，１３８，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１５
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’−イル）−ドデカン−３−オール（化合物１４’ｏ）の合成
実施例１３の方法に準じて、実施例１２で得られた（１”ｏ）の水素化反応を行った。この結果を次に示す。
収率 ：９４％
ｂｐ ：１４０℃（０．３ｍｍＨｇ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５，２９２０，２８６０，１４６３，１４５８，１３８１，１３７１，１３６１，１１１３，９７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： ０．５０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１７Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ：３１０（Ｍ＋），２９２，２７７，２４９，２３６，２２１，２０７，１５４，１３８，１２４，１０９，９５，８３，６９，５５，４１，２８．
実施例１６
色素細胞に対するメラニン生成抑制作用
プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ２）に８×１０４個のＢ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むＤＭＥＮ培地（日本水産（株）商品名）で５％二酸化炭素の存在下、３７℃の温度で培養した。３日後、ＥｔＯＨで希釈したテスト試料を培地中の濃度が、０．４、０．８、１．６、３．１、６．２ｐｐｍに添加し、更に３日間培養した。
培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳという。）で洗浄後、トリプシンおよびＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。
得られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、沈渣の白色度を目視観察した。その結果を表１に示す。
− ：溶媒対照と同等（黒色）
＋ ：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）
＋＋ ：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）
＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）
その抑制活性は著しく化合物側鎖の炭素数に依存し、例えば濃度３．１ｐｐｍにおける活性は、共役ケトンについては、試料１’ｂ、１’ｃ、１’ｉ及び１’ｍの対比から、側鎖の炭素数５付近において極大を示し、飽和アルコールについては、試料１４’ｂ、１４’ｃ、１４’ｉ及び１４’ｍの対比から、側鎖の炭素数５付近において極大を示し、また、アリルアルコールについては、試料１”ｂ、１”ｃ、１”ｉ及び１”ｍの対比から、側鎖の炭素数３〜５付近において極大を示すことが見出された。
さらに、目視観察から側鎖官能基種による活性強度は、アリルアルコール＞共役ケトン＞飽和アルコールの順番の傾向が認められた。
抑制活性と化合物側鎖の炭素数との関係を、表１から一部を抽出して表２に示す。
実施例１６と同様の方法で、アルブチン、テトラヒドロヨノール、β−ヨノン、ジヒドロ−β−ヨノンと新規な本発明化合物（１’ｉ，１”ｉ，１４’ｉ）の色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を測定した。結果を表３に示した。
実施例１７
本発明化合物（１’ｉ，１”ｉ）を２重量％含むラノリンペーストをパッチテスト用絆創膏（鳥居薬品株式会社製）に５０ｍｇ塗布したものを２０歳代から５０歳代の男女３０人のパネラーの上腕部に貼り、２４時間後に剥がした時点、およびその後さらに２４時間経過時点の２回にわたり被検物質発布部の皮膚状態を観察し、異常が認められた場合はその程度および人数を判定した。その結果を表４に示した。
本発明化合物について、専門パネラー７人による匂い紙上での香気評価を行い、その結果を表５に示した。
実施例１８と同様の方法で、比較化合物として、テトラヒドロヨノール、β−ヨノン、ジヒドロ−β−ヨノンの匂い評価を行い、結果を表５に示した。
この表５の結果から明らかなように、低分子量である比較化合物に較べて、本発明化合物は、無臭であるため、皮膚外用剤に賦香する香料の芳香に悪影響を与えない。
実施例１９
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．０１
イル）オクタン−１−エン−３−オン（化合物１’ｉ）
エタノール ２０．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１
＜水相部＞
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られた化粧水は、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２０
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．１
イル）オクタン−１−エン−３−オール （化合物１”ｉ）
ステアリン酸 ２．０
流動パラフィン ６．０
スクワレン ２．０
ソルビタンモノステアレート １．５
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
パラオキシ安息香酸ブチル ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１５
＜水相部＞
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られた乳液は、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２１
下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解した。水相部に油相部をかきまぜながら徐々に加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却しクリームを調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
＜油相部＞
１−（２’，２’，６’−トリメチルシクロヘキサン−１’− ０．１
イル）オクタン−３−オール（化合物１４’ｉ）
ステアリン酸 ２．０
流動パラフィン ２３．０
ワセリン ７．０
ソルビタンモノステアレート ３．５
ミツロウ ２．０
ベヘニルアルコール １．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）２．５
パラオキシ安息香酸ブチル ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
香料 ０．１５
＜水相部＞
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
精製水 残部
得られたクリームは、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
実施例２２
単品香料における香り立ち試験
メチルノニルケトン（Ａ）及びノルマルデシルアルデヒド（Ｂ）のそれぞれについて、香り立ち試験を行った。
上記の単品香料Ａ，Ｂのそれぞれと、表６に示す３種の保留剤及び本発明化合物（１”ｉ）を、それぞれ１００ｍｇずつ１：１（重量比）で均一に混和し、底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に約１０．０ｍｇを量り込み、蓋をしめて３０分間放置し、評価サンプルとした。
保留剤なしのサンプルについては各単品香料５．０ｍｇを量り込み評価サンプルとした。
評価は５年以上経験した調香専門パネラー１０人で行い、蓋を開けた直後の香り立ちを以下の評価点にて評価し、パネラー１０人の合計点を評価値とした。
評価点 ： 保留剤なしのサンプルより強く感じる …２
保留剤なしのサンプルとの差を感じない…１
保留剤なしのサンプルより弱く感じる …０
これらの結果を表６に示す。
単品香料における残香性試験
メチルノニルケトン（Ａ）、ノルマルデシルアルデヒド（Ｂ）及びエチルオクタノエート（Ｃ）のそれぞれについて、残香性試験を行った。
上記の単品番料Ａ，Ｂ及びＣのそれぞれと、表７に示す保留剤及び本発明化合物（１”ｉ）のそれぞれを、実施例２２と同様に、それぞれ１００ｍｇずつ１：１（重量比）で均一に混和し、底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に約１０．０ｍｇを量り込み、室温にて開放系で約８時間放置し、評価サンプルとした。
保留剤なしのサンプルについては、５．０ｍｇを量り込み評価サンプルとした。
評価は、実施例２２と同様に行った。調査専門パネラー１０人で行い、残香強度を保留剤なしのサンプルと比較し、以下の評価点を評価し、パネらー１０人の合計点で評価値とした。
評価点 ： 保留剤なしのサンプルより強く感じる …２
保留剤なしのサンプルとの差を感じない…１
保留剤なしのサンプルより弱く感じる …０
その結果を表７に示す。
香料組成物における香り立ち、残香性試験
表８に示す処方に従い、処方Ａ、処方Ｂ、比較処方１、比較処方２、比較処方３の香料組成物を調製し、これらの香料組成物を用い、香り立ち試験および残香性試験を行った。
底に濾紙を敷いた直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍの広口瓶の濾紙上に、表８に示す香料組成物約１０．０ｍｇを量り込み、蓋を締めて３０分間放置し、評価サンプルとし、蓋を開けた直後の香り立ち、及び開放系で約８時間経過時点での残香性を評価した。
評価は５年以上経験した調香専門パネラー１０人で３回繰り返して判定し（合計３０人）、比較処方３に対する強度を評価した。
その結果を表８に示した。
表８中、比較処方３に対して、最も香り立ちが高いと感じた人数の結果を示す。比較処方３の評価結果「３」は差を感じない値である。また、比較処方３に対して、最も残香性が高いと感じた人数の結果を示す。比較処方３の評価結果「３」は“差を感じない値”に相当する。
産業上の利用可能性
本発明によって、メラニン生成抑制剤及び香料保留剤として有用な新規なトリメチルシクロヘキサン誘導体を提供する。また、高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れており、さらに、製品香気に影響を与えない従来のものより優れている新しいメラニン生成抑制剤、及び香料の香り立ち、残香性を著しく高める新しい香料保留剤を提供する。メラニン生成抑制剤を皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白効果のある皮膚外用剤を提供することができる。
Claims (8)
- 下記一般式（１）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは２を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体。 - 請求の範囲第１項記載の下記一般式（１）
において、Ｒ２が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチル−１−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。 - 請求の範囲第１項記載の下記一般式（１）
において、Ｒ２はｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、１−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基，３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基からなる群から選ばれるトリメチルシクロヘキサン誘導体。 - 請求の範囲第１項乃至第３項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
- 請求の範囲第１項乃至第３項記載のトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とする香料保留剤。
- 請求の範囲第４項乃至第５項記載のメラニン生成抑制剤及び／又は香料保留剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
- 下記一般式（２）
（式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨを示し、ｎは０を示す。Ｒ１は水素またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐状の、飽和あるいは不飽和な炭化水素基を示す。点線は、飽和あるいは不飽和な炭素−炭素結合を示す。）
で表されるトリメチルシクロヘキサン誘導体の１種または２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。 - 請求の範囲第７項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
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