JP4355574B2 - 点眼剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、クローブ香料とペパーミント香料を含有する点眼剤に関する。
背景技術
現在、眼をリフレッシュさせるためにメントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤を含有した点眼剤が広く市販されているが、更に使用感の良い点眼剤が求められている。一方、点眼剤には色々な成分を配合するが、それらの中にはグルタチオン（ＳＨ基含有化合物）、ソルビン酸及びその塩、グリチルリチン酸二カリウム、カンフル、ボルネオール、界面活性剤、酢酸及びその塩等のように特有の薬品臭を有するものがあり、使用時に不快感を与えることがある。
本発明の目的は、使用感の良い点眼剤を提供することであり、また点眼剤成分に特有の薬品臭の抑制方法を提供することにある。ここで使用感とは、清涼感の強さ、清涼感の持続性、清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり、深み）及び／又は香り等を言う。
発明の開示
本発明者は上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、意外にも歯科外用・口中用剤等に使用されているクローブ香料をペパーミント香料と併用することにより、使用感の良い点眼剤を得ることができ、また点眼剤成分に特有の薬品臭が抑制されることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（１）クローブ香料およびペパーミント香料を含有する点眼剤、ならびに（２）クローブ香料およびペパーミント香料を含有しこれに更にユーカリ香料及びレモン香料のいずれか又は双方を含有する点眼剤を提供する。また、本発明は、（３）上記（１）及び（２）記載の点眼剤に更にテルペノイドを含有する点眼剤、（４）これら点眼剤に更に無痛化剤を含有する点眼剤を提供する。更に、（５）上記成分を含有するコンタクトレンズ装着時に適した点眼剤を提供する。そして、本発明は、クローブ香料とペパーミント香料を配合する点眼剤特有の薬品臭の抑制方法をも提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、例えばクローブ香料は、フトモモ科の丁子（Ｅｕｇｅｎｉａｃａｒｙｏｐｈｙｌｌａｔａ）の乾燥した花蕾を例えば水蒸気蒸留して得ることができる（「香料の実際知識」、第２版、３４頁、東洋経済新聞社発行 １９９９年４月２６日 第４刷発行）。また、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出によっても得ることができる。なお、これらの抽出方法のいずれも、クローブ香料のみならず、下記のペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を得るために使用することができる。
クローブ香料には、オイゲノール、およびその酢酸エステル、バニリン、カリオフィレン等の種々の特有な成分が含まれており、水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により、クローブ香料に含有されるこれら特有の成分を取り出して集めたものを点眼剤に配合しても良い。あるいは、クローブ香料に含有される上記の特有の成分の中でも主成分とされるオイゲノールをクローブ香料として点眼剤に配合しても良い。この場合、オイゲノールは、上記のように水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により抽出したものや、合成したものを使用することができる。
ペパーミント香料は、例えばしそ科の洋種はっか（Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａｖａｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）の全草を例えば水蒸気蒸留して得ることができる（「香料の実際知識」、第２版、５４頁、東洋経済新聞社発行 １９９９年４月２６日第４刷発行）。また、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出によっても得ることができる。
ペパーミント香料には、メントール、メンチルエステル、メントン、メントフラン、ジャスモン等の種々の特有な成分が含まれており、水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出により、ペパーミント香料に含有されるこれら特有の成分を取り出して集めたものを点眼剤に配合しても良い。
あるいは、ペパーミント香料に含有される上記の特有の成分の中でも主成分とされるメントールをペパーミント香料として点眼剤に配合しても良い。この場合、メントールは、上記のように水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出物から精製したものや、合成したものを使用することができる。
本発明の点眼剤におけるクローブ香料とペパーミント香料の合計量は、点眼剤全体の０．０００１〜２（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１〜１（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００５〜０．３（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００５〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．３（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。
また、本発明の点眼剤は更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を含有してもよい。例えば、クローブ香料とペパーミント香料とユーカリ香料、クローブ香料とペパーミント香料とレモン香料のように組み合わせて用いてもよい。クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種の香料を組み合わせることにより、更に使用感の良い点眼剤を得ることができる。
ユーカリ香料は例えばフトモモ科のゆうかりのき（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｓ Ｌａｂｉｌｌａｒｄｉｅｒｅ）の新鮮な葉を、レモン香料は例えばミカン科のレモン（Ｃｉｔｒｕｓ ｌｉｍｏｎ Ｂｕｒｕｍ ｆ．）の果皮及び果汁を、それぞれ上記の水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により抽出したものや、当該香料に特有な成分を合成したものを使用することができる。
クローブ香料、ペパーミント香料及びユーカリ香料の３種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１１〜２．５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１５〜１．３（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００６〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００６〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するユーカリ香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
クローブ香料、ペパーミント香料及びレモン香料の３種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１１〜２．５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１５〜１．３（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００６〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００６〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するレモン香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１２〜３（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００２〜１．６（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００７〜０．５（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００７〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．５（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するユーカリ香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５であり、クローブ香料に対するレモン香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
本発明の点眼剤は、上記４種の香料の他にさらに脂肪族高級アルコール類、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類等を含有してもよい。
本発明で使用する上記香料は、天然のものや、合成したものが、各香料メーカーなどから市販されているので、それらをそのまま使用することもできる。
また、本発明の点眼剤には更にテルペノイド等の清涼化剤を配合してもよい。テルペノイドとしては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール、リモネン、シトラール、ピネン、リナロール、フェンチルアルコール、ヨノン、サフラナール、テルピネン等のモノテルペンを挙げることができる。その中でも特にメントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール及びリモネンを用いるのが好ましい。これらは１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて、使用することができる。テルペノイドの配合量は、点眼剤全体の０．０００５〜０．１（Ｗ／Ｖ）％が好ましく、０．００１〜０．０６（Ｗ／Ｖ）％が特に好ましい。
更に、本発明の点眼剤には無痛化剤を配合してもよい。無痛化剤としては、表面麻酔用剤、局所麻酔剤又は局所麻痺剤等を使用することができ、例えばクロロブタノール、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸プロカインを挙げることができる。これらは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上の組み合わせとしてもよい。無痛化剤の配合量は、好ましくは０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％、特に好ましくは０．０５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％である。
本発明においては、クローブ香料とペパーミント香料を含有させることにより、点眼剤によく配合されることのある成分、例えばグルタチオン（ＳＨ基含有化合物）、ソルビン酸及びその塩、グリチルリチン酸二カリウム、カンフル、ボルネオール、界面活性剤、酢酸及びその塩等に特有の薬品臭を有意に抑制する（マスクする）ことができる。
なお、本発明の点眼剤は、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等の各種コンタクトレンズの装着時の点眼にも適しており、とりわけソフトコンタクトレンズ装着時において有利に点眼される。
本発明の点眼剤には、必要に応じて、通常点眼剤等に配合される各種成分を添加することができる。例えば、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、安定化剤、懸濁化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができ、これらは本発明の効果を損なわない範囲で常用量配合することができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。
本発明における点眼剤に緩衝剤を含有させるとき、点眼剤のｐＨが４〜９となることが好ましく、ｐＨが５〜８の範囲となることがより好ましい。含有させる緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩であるホウ砂等、クエン酸又はそのナトリウム塩等、酒石酸又はそのナトリウム塩等、グルコン酸又はそのナトリウム塩等、酢酸又はナトリウム塩等、リン酸又はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等、各種アミノ酸等を挙げることができる。
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば、特に制限はなく、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸又はその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を挙げることができる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸又はその塩、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等を挙げることができる。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれもが使用可能である。
陰イオン界面活性剤としては、例えばラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウム等が挙げられ、両性界面活性剤としては、例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられ、非イオン界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられ、陽イオン界面活性剤としては、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸又はその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
粘稠剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等を挙げることができる。
〔実施例〕
以下に、試験例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより制限されるものではない。
［試験例］ 使用感試験（１）
試験方法：「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」（ＧＣＰ）に準拠した社内の「一般用医薬品等の使用時試験における手順書」に則り、指定医療機関の責任医師により眼局所の異常がないことが確認された成人９名に、「治験薬ＧＭＰ」に準じて製造された表１に示す本発明製剤１及び比較製剤１を左右いずれかの眼に点眼（２滴／眼）し、以下の評価基準にしたがって評価した。この評価試験を２回行なった。なお、２回目は１回目と反対側の眼に点眼した。試験終了後、指定医療機関の責任医師により被験者の眼局所に異常がないことが確認された。
評価基準：
清涼感の強さ
５：強い
４：やや強い
３：普通
２：やや弱い
１：弱い
香り
５：良い
４：やや良い
３：普通
２：やや悪い
１：悪い
０：無し
使用感
また点眼するとしたら、両点眼剤のうちこちらを点眼したいとして選んだパネリストの数
ネオフレーバー Ｒ４５１５３※
外観： 無色〜微黄色の液体
比重（ｄ２０／２０）： ０．８７６〜０．８９６
屈折率（ｎ２０／Ｄ）： １．４３４〜１．４５０
重金属（Ｐｂとして）： １０ｐｐｍ以下
ヒ素（Ａｓ２０３として）： １ｐｐｍ以下
表示成分： エタノール ２５．１％
プロピレングリコール ０．８％
香料： ７４．１％
（クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有。更に、脂肪族高級アルコール類、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類を含有。）
試験結果：本発明製剤１と比較製剤１の試験結果を表２に示す。この試験結果から、クローブ香料とペパーミント香料を含有する本発明製剤１は、清涼感の強さにおいて従来から点眼剤に清涼化剤として使用されているテルペノイドを含有する比較製剤１と同程度の強さを有するとともに、香り及び使用感の点で、比較製剤１より優れていることが判る。
［試験例］ 使用感試験（２）
試験方法：「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」（ＧＣＰ）に準拠した社内の「一般用医薬品等の使用時試験における手順書」に則り、指定医療機関の責任医師により眼局所の異常がないことが確認された成人９名に、「治験薬ＧＭＰ」に準じて製造された表３に示す本発明製剤２及び比較製剤２を左右いずれかの眼に点眼（２滴／眼）し、以下の評価基準にしたがって評価した。この評価試験を２回行なった。なお、２回目は１回目と反対側の眼に点眼した。試験終了後、指定医療機関の責任医師により被験者の眼局所に異常がないことが確認された。
評価基準：
清涼感の強さ
５：強い
４：やや強い
３：普通
２：やや弱い
１：弱い
清涼感の持続時間
点眼直後から、清涼感がなくなるまでの時間（ストップウォッチを用いて測定）
清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり、深み）
各項目に関して、両点眼剤のうちから、より優れているとして選んだパネリストの数
香り
５：良い
４：やや良い
３：普通
２：やや悪い
１：悪い
０：無し
使用感
また点眼するとしたら、両点眼剤のうちこちらを点眼したいとして選んだパネリストの数
ネオフレーバー ＡＬ０７５３１※
外観： 無色〜淡黄色の液体
比重（ｄ２０／２０）： ０．８６２〜０．８８２
屈折率（ｎ２０／Ｄ）： １．４２１〜１．４３７
重金属（Ｐｂとして）： １０ｐｐｍ以下
ヒ素（Ａｓ２０３として）： １ｐｐｍ以下
表示成分： エタノール ４０．１％
香料： ５９．９％
（クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有。更に、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類を含有。）
試験結果：本発明製剤２と比較製剤２の試験結果を表４に示す。この試験結果から、クローブ香料及びペパーミント香料と清涼化剤であるテルペノイドを併用した本発明製剤２は、テルペノイド単独の比較製剤２より清涼感の強さ、清涼感の持続時間、清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり及び深みの全項目）、香り及び使用感の全ての点で優れていることが判る。
次に、常法により以下の処方により本発明の点眼剤を製造した。
［実施例１］
ネオフレーバー ＡＬ０７５３１※： 表３を参照
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ピリドキシン、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにネオフレーバーＡＬ０７５３１及びｌ−メントールをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例２］
加温した精製水約７０ｍＬに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散し、冷却して溶解させた。この液に塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ砂及び塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにクローブ香料及びペパーミント香料をポリソルベート８０で加熱分散して加えた後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例３］
精製水約７０ｍＬに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂及び塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにクローブ香料、ペパーミント香料及びユーカリ香料をステアリン酸ポリオキシル４０で加熱分散して加え、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例４］
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸ジカリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これに酢酸ｄ−α−トコフェロールを半量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、さらにクローブ香料、ペパーミント香料、レモン香料及びｌ−メントールを残りのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例５］
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、マレイン酸クロルフェニラミン、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにクローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料及びｄｌ−カンフルをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例６］
ネオフレーバー ＡＬ０７５３１※： 表３を参照
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ピリドキシン、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにネオフレーバーＡＬ０７５３１及びｌ−メントールをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、９ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
産業上の利用可能性
本発明の点眼剤は、クローブ香料とペパーミント香料を含有することにより、使用感が良好なものである。また、優れた香りを有しており、点眼剤成分特有の薬品臭を抑制することとあいまって香りが良く使用感の良い点眼剤を提供することができる。
本発明は、クローブ香料とペパーミント香料を含有する点眼剤に関する。
背景技術
現在、眼をリフレッシュさせるためにメントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤を含有した点眼剤が広く市販されているが、更に使用感の良い点眼剤が求められている。一方、点眼剤には色々な成分を配合するが、それらの中にはグルタチオン（ＳＨ基含有化合物）、ソルビン酸及びその塩、グリチルリチン酸二カリウム、カンフル、ボルネオール、界面活性剤、酢酸及びその塩等のように特有の薬品臭を有するものがあり、使用時に不快感を与えることがある。
本発明の目的は、使用感の良い点眼剤を提供することであり、また点眼剤成分に特有の薬品臭の抑制方法を提供することにある。ここで使用感とは、清涼感の強さ、清涼感の持続性、清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり、深み）及び／又は香り等を言う。
発明の開示
本発明者は上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、意外にも歯科外用・口中用剤等に使用されているクローブ香料をペパーミント香料と併用することにより、使用感の良い点眼剤を得ることができ、また点眼剤成分に特有の薬品臭が抑制されることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（１）クローブ香料およびペパーミント香料を含有する点眼剤、ならびに（２）クローブ香料およびペパーミント香料を含有しこれに更にユーカリ香料及びレモン香料のいずれか又は双方を含有する点眼剤を提供する。また、本発明は、（３）上記（１）及び（２）記載の点眼剤に更にテルペノイドを含有する点眼剤、（４）これら点眼剤に更に無痛化剤を含有する点眼剤を提供する。更に、（５）上記成分を含有するコンタクトレンズ装着時に適した点眼剤を提供する。そして、本発明は、クローブ香料とペパーミント香料を配合する点眼剤特有の薬品臭の抑制方法をも提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、例えばクローブ香料は、フトモモ科の丁子（Ｅｕｇｅｎｉａｃａｒｙｏｐｈｙｌｌａｔａ）の乾燥した花蕾を例えば水蒸気蒸留して得ることができる（「香料の実際知識」、第２版、３４頁、東洋経済新聞社発行 １９９９年４月２６日 第４刷発行）。また、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出によっても得ることができる。なお、これらの抽出方法のいずれも、クローブ香料のみならず、下記のペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を得るために使用することができる。
クローブ香料には、オイゲノール、およびその酢酸エステル、バニリン、カリオフィレン等の種々の特有な成分が含まれており、水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により、クローブ香料に含有されるこれら特有の成分を取り出して集めたものを点眼剤に配合しても良い。あるいは、クローブ香料に含有される上記の特有の成分の中でも主成分とされるオイゲノールをクローブ香料として点眼剤に配合しても良い。この場合、オイゲノールは、上記のように水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により抽出したものや、合成したものを使用することができる。
ペパーミント香料は、例えばしそ科の洋種はっか（Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａｖａｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）の全草を例えば水蒸気蒸留して得ることができる（「香料の実際知識」、第２版、５４頁、東洋経済新聞社発行 １９９９年４月２６日第４刷発行）。また、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出によっても得ることができる。
ペパーミント香料には、メントール、メンチルエステル、メントン、メントフラン、ジャスモン等の種々の特有な成分が含まれており、水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出により、ペパーミント香料に含有されるこれら特有の成分を取り出して集めたものを点眼剤に配合しても良い。
あるいは、ペパーミント香料に含有される上記の特有の成分の中でも主成分とされるメントールをペパーミント香料として点眼剤に配合しても良い。この場合、メントールは、上記のように水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等による抽出物から精製したものや、合成したものを使用することができる。
本発明の点眼剤におけるクローブ香料とペパーミント香料の合計量は、点眼剤全体の０．０００１〜２（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１〜１（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００５〜０．３（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００５〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．３（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。
また、本発明の点眼剤は更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を含有してもよい。例えば、クローブ香料とペパーミント香料とユーカリ香料、クローブ香料とペパーミント香料とレモン香料のように組み合わせて用いてもよい。クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種の香料を組み合わせることにより、更に使用感の良い点眼剤を得ることができる。
ユーカリ香料は例えばフトモモ科のゆうかりのき（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｓ Ｌａｂｉｌｌａｒｄｉｅｒｅ）の新鮮な葉を、レモン香料は例えばミカン科のレモン（Ｃｉｔｒｕｓ ｌｉｍｏｎ Ｂｕｒｕｍ ｆ．）の果皮及び果汁を、それぞれ上記の水蒸気蒸留法、熱水蒸留法、有機溶媒抽出法、圧搾法、不揮発性溶剤抽出法、超臨界流体抽出法等により抽出したものや、当該香料に特有な成分を合成したものを使用することができる。
クローブ香料、ペパーミント香料及びユーカリ香料の３種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１１〜２．５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１５〜１．３（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００６〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００６〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するユーカリ香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
クローブ香料、ペパーミント香料及びレモン香料の３種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１１〜２．５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１５〜１．３（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００６〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００６〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．４（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するレモン香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種を組み合わせた場合の合計量は、点眼剤全体の０．０００１２〜３（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００２〜１．６（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．００７〜０．５（Ｗ／Ｖ）％〔クロロブタノール等の無痛化剤を配合しない場合は０．００７〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、クロロブタノール等の無痛化剤を配合した場合は０．０１〜０．５（Ｗ／Ｖ）％〕である。そして、クローブ香料に対するペパーミント香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜１００、好ましくは１：０．０５〜３０、さらに好ましくは１：０．１〜１５である。また、クローブ香料に対するユーカリ香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５であり、クローブ香料に対するレモン香料の配合割合は、重量比で１：０．０１〜２０、好ましくは１：０．５〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５である。
本発明の点眼剤は、上記４種の香料の他にさらに脂肪族高級アルコール類、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類等を含有してもよい。
本発明で使用する上記香料は、天然のものや、合成したものが、各香料メーカーなどから市販されているので、それらをそのまま使用することもできる。
また、本発明の点眼剤には更にテルペノイド等の清涼化剤を配合してもよい。テルペノイドとしては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール、リモネン、シトラール、ピネン、リナロール、フェンチルアルコール、ヨノン、サフラナール、テルピネン等のモノテルペンを挙げることができる。その中でも特にメントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール及びリモネンを用いるのが好ましい。これらは１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて、使用することができる。テルペノイドの配合量は、点眼剤全体の０．０００５〜０．１（Ｗ／Ｖ）％が好ましく、０．００１〜０．０６（Ｗ／Ｖ）％が特に好ましい。
更に、本発明の点眼剤には無痛化剤を配合してもよい。無痛化剤としては、表面麻酔用剤、局所麻酔剤又は局所麻痺剤等を使用することができ、例えばクロロブタノール、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸プロカインを挙げることができる。これらは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上の組み合わせとしてもよい。無痛化剤の配合量は、好ましくは０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％、特に好ましくは０．０５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％である。
本発明においては、クローブ香料とペパーミント香料を含有させることにより、点眼剤によく配合されることのある成分、例えばグルタチオン（ＳＨ基含有化合物）、ソルビン酸及びその塩、グリチルリチン酸二カリウム、カンフル、ボルネオール、界面活性剤、酢酸及びその塩等に特有の薬品臭を有意に抑制する（マスクする）ことができる。
なお、本発明の点眼剤は、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等の各種コンタクトレンズの装着時の点眼にも適しており、とりわけソフトコンタクトレンズ装着時において有利に点眼される。
本発明の点眼剤には、必要に応じて、通常点眼剤等に配合される各種成分を添加することができる。例えば、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、安定化剤、懸濁化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができ、これらは本発明の効果を損なわない範囲で常用量配合することができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。
本発明における点眼剤に緩衝剤を含有させるとき、点眼剤のｐＨが４〜９となることが好ましく、ｐＨが５〜８の範囲となることがより好ましい。含有させる緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩であるホウ砂等、クエン酸又はそのナトリウム塩等、酒石酸又はそのナトリウム塩等、グルコン酸又はそのナトリウム塩等、酢酸又はナトリウム塩等、リン酸又はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等、各種アミノ酸等を挙げることができる。
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば、特に制限はなく、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸又はその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を挙げることができる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸又はその塩、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等を挙げることができる。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれもが使用可能である。
陰イオン界面活性剤としては、例えばラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウム等が挙げられ、両性界面活性剤としては、例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられ、非イオン界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられ、陽イオン界面活性剤としては、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸又はその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
粘稠剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等を挙げることができる。
〔実施例〕
以下に、試験例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより制限されるものではない。
［試験例］ 使用感試験（１）
試験方法：「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」（ＧＣＰ）に準拠した社内の「一般用医薬品等の使用時試験における手順書」に則り、指定医療機関の責任医師により眼局所の異常がないことが確認された成人９名に、「治験薬ＧＭＰ」に準じて製造された表１に示す本発明製剤１及び比較製剤１を左右いずれかの眼に点眼（２滴／眼）し、以下の評価基準にしたがって評価した。この評価試験を２回行なった。なお、２回目は１回目と反対側の眼に点眼した。試験終了後、指定医療機関の責任医師により被験者の眼局所に異常がないことが確認された。
評価基準：
清涼感の強さ
５：強い
４：やや強い
３：普通
２：やや弱い
１：弱い
香り
５：良い
４：やや良い
３：普通
２：やや悪い
１：悪い
０：無し
使用感
また点眼するとしたら、両点眼剤のうちこちらを点眼したいとして選んだパネリストの数
外観： 無色〜微黄色の液体
比重（ｄ２０／２０）： ０．８７６〜０．８９６
屈折率（ｎ２０／Ｄ）： １．４３４〜１．４５０
重金属（Ｐｂとして）： １０ｐｐｍ以下
ヒ素（Ａｓ２０３として）： １ｐｐｍ以下
表示成分： エタノール ２５．１％
プロピレングリコール ０．８％
香料： ７４．１％
（クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有。更に、脂肪族高級アルコール類、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類を含有。）
試験結果：本発明製剤１と比較製剤１の試験結果を表２に示す。この試験結果から、クローブ香料とペパーミント香料を含有する本発明製剤１は、清涼感の強さにおいて従来から点眼剤に清涼化剤として使用されているテルペノイドを含有する比較製剤１と同程度の強さを有するとともに、香り及び使用感の点で、比較製剤１より優れていることが判る。
試験方法：「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」（ＧＣＰ）に準拠した社内の「一般用医薬品等の使用時試験における手順書」に則り、指定医療機関の責任医師により眼局所の異常がないことが確認された成人９名に、「治験薬ＧＭＰ」に準じて製造された表３に示す本発明製剤２及び比較製剤２を左右いずれかの眼に点眼（２滴／眼）し、以下の評価基準にしたがって評価した。この評価試験を２回行なった。なお、２回目は１回目と反対側の眼に点眼した。試験終了後、指定医療機関の責任医師により被験者の眼局所に異常がないことが確認された。
評価基準：
清涼感の強さ
５：強い
４：やや強い
３：普通
２：やや弱い
１：弱い
清涼感の持続時間
点眼直後から、清涼感がなくなるまでの時間（ストップウォッチを用いて測定）
清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり、深み）
各項目に関して、両点眼剤のうちから、より優れているとして選んだパネリストの数
香り
５：良い
４：やや良い
３：普通
２：やや悪い
１：悪い
０：無し
使用感
また点眼するとしたら、両点眼剤のうちこちらを点眼したいとして選んだパネリストの数
外観： 無色〜淡黄色の液体
比重（ｄ２０／２０）： ０．８６２〜０．８８２
屈折率（ｎ２０／Ｄ）： １．４２１〜１．４３７
重金属（Ｐｂとして）： １０ｐｐｍ以下
ヒ素（Ａｓ２０３として）： １ｐｐｍ以下
表示成分： エタノール ４０．１％
香料： ５９．９％
（クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有。更に、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類を含有。）
試験結果：本発明製剤２と比較製剤２の試験結果を表４に示す。この試験結果から、クローブ香料及びペパーミント香料と清涼化剤であるテルペノイドを併用した本発明製剤２は、テルペノイド単独の比較製剤２より清涼感の強さ、清涼感の持続時間、清涼感の質（さわやかさ、すがすがしさ、広がり及び深みの全項目）、香り及び使用感の全ての点で優れていることが判る。
［実施例１］
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ピリドキシン、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにネオフレーバーＡＬ０７５３１及びｌ−メントールをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、１５ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
［実施例２］
［実施例３］
［実施例４］
［実施例５］
［実施例６］
精製水約７０ｍＬにクロロブタノール、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ピリドキシン、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム液（１０Ｗ／Ｖ％）を順次溶解し、これにネオフレーバーＡＬ０７５３１及びｌ−メントールをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０で加熱分散して加え、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍＬとした。濾過滅菌し、９ｍＬポリエチレンテレフタレート容器に充填した。
産業上の利用可能性
本発明の点眼剤は、クローブ香料とペパーミント香料を含有することにより、使用感が良好なものである。また、優れた香りを有しており、点眼剤成分特有の薬品臭を抑制することとあいまって香りが良く使用感の良い点眼剤を提供することができる。
Claims (15)
- クローブ香料およびペパーミント香料を含有する点眼剤。
- 更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を含有する請求項１に記載の点眼剤。
- 更にテルペノイドを含有する請求項１又は２に記載の点眼剤。
- テルペノイドがメントール、ボルネオール及びカンフルよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の点眼剤。
- 更に無痛化剤を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の点眼剤。
- 無痛化剤がクロロブタノール、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸プロカインよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５に記載の点眼剤。
- クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有する点眼剤。
- 更にテルペノイドを含有する請求項７に記載の点眼剤。
- テルペノイドがメントール、ボルネオール及びカンフルよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項８に記載の点眼剤。
- 更に無痛化剤を含有する請求項７〜９のいずれかに記載の点眼剤。
- 無痛化剤がクロロブタノール、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸プロカインよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載の点眼剤。
- 点眼剤がコンタクトレンズ装着時用の点眼剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の点眼剤。
- コンタクトレンズがソフトコンタクトレンズである請求項１２に記載の点眼剤。
- 点眼剤にクローブ香料およびペパーミント香料を配合する点眼剤の薬品臭の抑制方法。
- 更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を配合する請求項１４に記載の抑制方法。
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