JP4354168B2 - 試料体積の十分性の決定 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明の分野は生物学的液体中の検体の電気化学的決定であり、特に検体を濃縮するために被験生物学的液体試料の体積の十分性の電気化学的決定である。
【0002】
【従来の技術】
生物学的液体、例えば血液や血漿のような血液由来製品中の検体濃度の決定は今日の社会にとってますます重要となっている。そのような検定は、臨床試験室における検査、家庭における検査等を始めとする広範な応用および環境において用途を見いだしており、そこではそのような検査の結果は広範な疾患状態の診断と管理に卓越した役割を果たしている。一般に関心のある検体としては糖尿病管理のためのグルコース、心臓血管の状態をモニターするためのコレステロール等が上げられる。検体濃度決定の重要性が増していることに即応して臨床用および家庭用の種々の検体検出プロトコルおよび装置が開発されている。
【0003】
検体検出に用いられる方法の一つのタイプは電気化学的方法である。この種の方法では、水性液体試料を、少なくとも2つの電極、すなわち対/参照極と作用極から構成される電気化学セル内の反応ゾーンに置き、電極にインピーダンスをかけて電流測定が適切に行われるようにしている。分析すべき成分、すなわち検体、は電極と直接反応させるか、または酸化還元試薬と直接または間接的に反応させて該検体の濃度に相当する量の酸化性(または還元性)の物質を形成する。次いで、この酸化性(または還元性)の物質の存在量を電気化学的に推計し、当初試料中の検体の存在量に関連づける。
【0004】
一般に、電気化学セルは、生物学的試料を堆積し、かつ電気化学的な検体測定が行われる計量器内に受容し得る使い捨て試験片(strip)の形をしている。バイオセンサーと呼ばれることが多いこれらのタイプの試験片を用いる検定系および計測器の例は「特許文献1」、「特許文献2」および「特許文献3」に見出すことができる。これらの特許文献の内容は本明細書において参照されることによって本発明の一部をなす。これらの系を用いた生物学的試料中の検体濃度の決定は、まず生物学的試料を取得し、この試料を試験片の反応領域と接触させてこの生物学的試料、特に関心のある検体またはその誘導体が反応領域に結合された成分、例えば試験試薬(類)と反応できるようにすることを含む。関心のある特定の検体(類)を正確に測定するためには最小量の試料体積を反応領域に適用する必要がある。不十分な量の試料体積が提供されることは稀ではないが、これはユーザーの過誤、患者に経験不足または誤判断によることが多い。測定が不正確であると誤診や不適切な措置、例えば不適切な用量の医薬の投与、患者が処方通り服用しない不服従などの結果を生じる。このような事態は、例えば糖尿病患者のように体内の検体をしばしばモニターすることに生命を依存している者にとっては、重大かつ生命を脅かす結果となり得る。
【0005】
十分な生物学的試料体積を保証する一つの取り組み方法は過飽和させること、すなわち試験片の反応領域を満たすのに必要とされるよりも大きな体積のサンプリングされた液体を使用することである。不必要に大量のサンプリングされた液体、特に血液を使用することの欠点は患者から血液試料をより大量に抜き取る必要があることである。これはかなり大きい血液試料体積を使用することを必要とするため、より大径の注射針を使用したり、皮膚内により深く挿入したりすることが必要となる。これらの要因は患者の感じる不快感と苦痛を増すことがあり、毛細血管が容易に表れない患者については達成することが困難であることがある。このサンプリング方法は例えば多くの糖尿病患者に対しては一日のうちに何度も繰り返されることがあるので、苦痛が増加するとすぐ耐え難さが増し、ついには耐えられなくなる。
【0006】
試料体積の十分性を視覚的に確認する検体検出バイオセンサーがいくつか開発されているが、この特徴は試料体積の十分性を判断する際に患者が過誤を犯す可能性を排除するものではない。例えば、糖尿病患者は視力が悪化していることがある。他の検体決定バイオセンサーのあるものはユーザーに依存しない、試料特性の十分性を決定する手段を提供している。そのようなバイオセンサー類の例が「特許文献4」、「特許文献5」および「特許文献6」に記載されている。特に「特許文献6」はバイオセンサーに適用された試料の特性の十分性を決定することを企図した電気化学的なグルコース・モニタリング装置であり、低レベルAC電圧信号(DC電圧オフセットなし)を既知の周波数でバイオセンサーに適用し、次いで得られたインピーダンスの実部と虚部との双方を測定することにより決定するものである。次いで、これらのインピーダンス値をマイクロプロセッサのプログラム・メモリ中の索引テーブルと比較する。このシステムが血液のヘマトクリット値と環境温度変化と依存していることを考慮すると、この方法の正確度はさらに疑問視し得る。
【0007】
「特許文献6」に記載された技法のもう一つの欠点は、試料特性が不十分であると決定されたとき、すなわち、継続か中止かを決める状況であるとき、検定測定試験を中途で止めなければならないことである。その結果、患者からさらに別の試料を採取することが必要となるが、これは上述のように不都合であり、患者にとって非常に苦痛であり、投薬計画に対する患者の不服従を招く恐れがある。さらに、この試験は繰り返す必要があるため、試験片を浪費し、処置にかかるコストが増大する結果となる。
【0008】
【特許文献1】
米国特許第5,942,102号公報
【特許文献2】
米国特許第6,174,420号公報
【特許文献3】
米国特許第6,179,979号公報
【特許文献4】
米国特許第5,628,890号公報
【特許文献5】
米国特許第5,650,062号公報
【特許文献6】
国際公開第WO 99/32881号公報(PCT/US98/27203)
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
そのようなものとして、電気化学的検体濃度決定に使用される試料特性の十分性を正確かつ精密に測定する新規な技法を確立することに引き続き関心が寄せられている。特に関心があると考えられるのは試料体積の十分性を正確かつ迅速に決定することができる方法を開発することであろう。試料体積の十分性を決定する技法であって、試料体積が不十分であることを決定するのに検体濃度測定試験の中止を必要としない技法を開発することはさらに有益である。この技法が、新しい試料を提供したり、新しい試験を行ったりすることなく、極大よりも少ない試料体積を補償することが理想的であると考えられる。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は生物学的試料の体積を測定し、その体積が生物学的試料の少なくとも一つの選択された特性、例えばその中に含有される検体の濃度、の正確な測定値を生成するのに十分であるかを決定するための方法およびシステムを提供する。そのような方法およびシステムのあるものは測定手順を進行させるために、十分量未満であると決定された試料体積を補償する追加の機能を提供する。
【0011】
本発明は生物学的溶液の試料体積が堆積した電気化学的試験片のようなバイオセンサーと、そのような試験片を受容しその生物学的試料中の選択された検体の濃度を測定する形状に構成された計測器とを用いて使用される。この電気化学的試験片は、以下により十分に説明するように、生物学的試料を受容するための反応ゾーンを対向する電極間に画定してなる電気化学的セルを含み、この反応ゾーンを所定の厚さと体積に設定したものである。
【0012】
十分な電圧を電気化学的セルに印加すると、二重層の帯電と電気化学反応が起きる。その結果、電荷が電気セルの電極に流れる。この電極−溶液界面はコンデンサーのものと類似している。この電荷の電圧に対する比により電極−溶液界面のキャパシタンスが決まる。全電荷が上記二重層の帯電と電気化学的反応とによっているので、2つの別個のキャパシタンス成分、CdlおよびCs とがそれぞれ上記セルの全または等価キャパシタンスに寄与する(Bard, A.J. and Faulkner, L.R., Electrochemical Methods,1980年参照)。
【0013】
本発明者は、相当キャパシタンスが試料と接触している電極の表面積の量(「被覆セル面積」)に一次比例しているため、セル内、すなわち電極間、の試料の体積に一次比例しているので、電気化学的セルの等価キャパシタンスが試料体積を精密に決定する際にもっとも関連性が高い要因であることを発見した。また、本発明者は、等価セル抵抗が被覆セル面積に逆比例し、従って試料体積に逆比例するため、電気化学的セルの等価抵抗が試料体積を精密に決定する際にさらに関係していることを発見した。
【0014】
従って、本発明の一つの特徴はそのような被覆セル面積と相当する試料体積を等価セルキャパシタンスから、または等価セルキャパシタンスと等価セル抵抗の双方から導くことである。
本発明のもう一つの特徴は、試料体積の正確な測定を妨げることがある他の特定の要因(例えばセル厚、イオン種の濃度等)を制御して等価セルキャパシタンスが試料中のグルコース濃度および血液のヘマトクリット値、環境温度、血液ドナーの独自性その他の一般的な血液の干渉成分とは独立しそれらに影響されないようにすることである。
本発明のさらに別の特徴は、測定手順を進行させるために、十分量未満であると決定された試料体積を補償する追加の機能を提供することである。
【0015】
従って、本発明は、これらの目的を達成し、これらの特徴を提供する方法である、ドナーの試料中の一種類または二種類以上の選択された検体の濃度を決定するのに使用される生物学的試料の体積を正確に決定する方法を提供する。
【0016】
本発明の方法のある実施態様においては、低振幅かつ選択された周波数の交流電圧(AC電圧)を、被験生物学的試料を含有するバイオセンサーに印加することにより、このバイオセンサーを帯電する。任意的に、直流電圧(DC電圧)をAC電圧と共に同時に印加してバイオセンサーのキャパシタンスが安定化される速度を向上してもよい。次いで、そのような帯電により生じた交流を測定し、得られた交流からバイオセンサーの等価セルキャパシタンスを決定する。次いで、この等価セルキャパシタンスを用いて試料溶液と接触するバイオセンサーの表面積の量を決定し、次いでこの表面積を用いてバイオセンサー内の試料の体積を導く。試料体積が正確な検体濃度測定を行うのに十分であることを決定する際に、そのような検体濃度を測定する。一方、試料体積が不十分であることが決定される場合、本発明の方法はさらにこの検体濃度測定工程の間にその不十分な試料体積を補償することを含む。不十分な体積の補償は、実際の試料体積を含むバイオセンサーの等価セルキャパシタンスの全利用可能体積が満たされているときのバイオセンサーのセルキャパシタンスに対する比を少なくとも部分的に決定することを含む。
【0017】
本発明はまた上記本発明の方法を実施するためのシステムを含む。これら本発明のシステムはバイオセンサー、例えば電気化学的測定セルであって、例えば試験するサンプリングされた溶液を内部に堆積または毛細管作用により吸引した使い捨て試験片の形をしたセル、と共にまたは電気的に接続して用いることを企図された電子部品および/または回路を含む。もっとも典型的には、そのような電気化学的セル、例えば使い捨て試験片を受容し、これと作用的に係合するように構成され、かつこの電気化学的セル内に保持された生物学的試料の物理的または化学的特性の一つまたは二つ以上を測定するように構成された、計測器その他の自動装置にそのような電子回路を内蔵させる。もっとも典型的には、そのような特性は生物学的試料中の一種類または二種類以上の標的検体の濃度を含む。そのような電子回路は分離した電子部品、例えば電圧供給回路および/または集積回路であり、これらは多数の回路素子および/または半導体装置、例えば、電気化学的セルから受けた特定の信号またはデータ入力に基づいて上記本発明方法の特定の工程または機能を実行するように適切にプログラムされたマイクロプロセッサを有する。
【0018】
ある実施態様においては、本発明のシステムは直前に説明したそのような電子回路およびそのような自動化測定装置または計測器であって、この電子回路が構造的および機能的に上記自動化測定装置と完全に一体化されているものを含む。
【0019】
本発明の方法およびシステムは種々の生物学的試料、例えば尿、涙、唾液等の試料体積を決定するのに使用することができるが、それらは血液または血液画分等の試料体積を決定に使用するのに特に好適である。さらに、本発明の試料体積決定システムおよび方法は一方で試料の広範な物理的および化学的特性を測定するための下調べ(preparation)に有効であるが、それらは試料中の選択された検体の濃度を測定するための下調べに特に有効である。
【0020】
本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、以下により十分に説明する本発明の方法およびシステムの詳細を読めば当業者には明らかになるであろう。
【0021】
【発明の実施の形態】
本発明は試料の選択された特性、例えば検体濃度、を測定する目的で生物学的試料の体積を決定し、かつその体積がそのような選択された特性の正確な測定値を生成するのに十分であるかを決定するシステムおよび方法を提供する。そのようなシステムおよび方法のあるものは、そのような特性の正確な測定値を生成するのに十分量未満であると決定された試料体積を補償する追加の機能を提供する。
【0022】
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は特定の説明された実施態様に限定されず、もちろん変更することができることを了解すべきである。また、ここに用いた用語は特定の実施態様を説明するためのものであるに留まり、限定的であることは意図されていないが、これは本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【0023】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上下限の間の、特に文脈中にそれと異なる旨が明記されていない限り下限値の10分の1に至る、各中間値およびその記述された範囲内にある任意の他の記述された値または中間値も本発明に含まれるものとする。これらのより小さい範囲の上下限はそれぞれこのより小さい範囲に含まれていてもよく、この記述された範囲内に特に除外する限定がない限り、これもまた本発明の範囲内に含まれる。記述された範囲が上下限の一方または双方を含む場合、これらの含まれた上下限の一方または双方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【0024】
異なる定義がされていない限り、ここに用いられている技術用語および科学的用語はすべて本発明の属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載されているものと同様または同等の任意の方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができ、ここには限られた数の例示的方法および材料が説明されている。
【0025】
本明細書および特許請求の範囲において使用されているように、文脈中にこれと異なる旨が明記されていないかぎり、単数表示は複数の指示物をも含むものとする。
【0026】
本明細書において言及したすべての刊行物は本明細書において参照されることにより本発明に係る方法および/または材料の一部をなす。本明細書において論じた刊行物本出願の出願日前の開示内容を単に提示するものであり、本明細書中に記載のいずれの事項も、本発明が先発明によりそれらの刊行物より先行する資格を有していないと自認するものであると解釈されるべきものでは決してない。さらに、提示された刊行物の日付が実際の刊行日と異なることがあり得るので、それらはそれぞれ確認を要するかも知れない。
【0027】
定義集
本明細書において使用されている「二重層」という用語は、電極に電圧を印加したときに、電極表面とこの電極表面に接触する溶液、例えば生物学的溶液の試料との間の界面に存在する帯電種と配向した双極子のアレイ全体を示称する。
本明細書において使用されている「二重層キャパシタンス」、Cdl、という用語は上記電極−溶液界面の二重層の帯電により生じるキャパシタンスを指称する。
本明細書において使用されている「ファラデー・キャパシタンス」、Cs 、という用語は、上記電極表面に生じる電気化学的過程による疑似キャパシタンス成分を指称する。
本明細書において使用されている「ファラデー電流」、IF 、という用語は、電圧が印加された電極の表面において起きる電流または電子伝達を意味する。
本明細書において電気化学的セルについて使用されている「等価セルキャパシタンス」、C、という用語は、電気化学的セルに電圧が印加されていたときに生じる、電気化学的セルの両端間の全等価キャパシタンスを意味する。この等価セルキャパシタンスは主として二重層キャパシタンスとファラデー・キャパシタンスである。
【0028】
本明細書において電気化学的セルについて使用されている「等価セル抵抗」、R、という用語は、電気化学的セルに電圧が印加されていたときに生じる、電気化学的セルの両端間の全等価抵抗を意味する。
本明細書において電子回路または部品、例えば電気化学的セルについて使用されている「等価セルインピーダンス」、Z、という用語は、電気化学的セルに電圧が印加されていたときに生じる、等価セルキャパシタンスと等価セル抵抗の組み合わせを含むがこれに必ずしも限定されない回路の全インピーダンスを意味する。
本明細書において電気化学的セルについて使用されている「ファラデー電流」、iF 、という用語は、電圧が印加されていたときの電気化学的反応の結果試料成分と電極の表面との間に起きる電子伝達により生じる電流を意味する。
本明細書においては、「導く」、「決定する」、「計算する」等の用語およびそれらのそれぞれの派生語は、相互交換可能に使用されている。
【0029】
次に、本発明を詳細に説明する。本発明をさらに説明する際に、まず、本発明のシステムと共に使用可能なかつ本発明の方法により使用可能な例示的電気化学的バイオセンサー類を説明し、引き続き、本発明の方法およびシステムの詳細な説明、並びに本発明の方法を実施する際に使用する本発明のシステムを含む本発明のキットの説明をする。
【0030】
電気化学的バイオセンサー類
以上に要約したように、本発明は検体濃度測定に使用される生物学的材料の試料の体積を測定し、その体積が正確な検体濃度測定値を生成するのに十分であるかを決定する方法およびシステムを提供する。これらの方法およびシステムは、サンプリングされた生物学的材料を堆積または移転させたバイオセンサー、さらに詳しくは、電気化学的セルを主体とするバイオセンサーと共に使用可能である。電気化学的セルを主体とするバイオセンサーのデザインは種々のものがある。検体濃度モニタリングの分野で用いられるこれらのデザインの内でもっとも一般的なものとしては、米国特許第6,193,873号、および米国特許出願第09/497,304号、同第09/497,269号、同第09/736,788号、および同第09/746,116号に木味されているもののような、試験片形状が挙げられる(これらの特許および出願の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部をなす)。このような試験片は電気化学的測定用に構成された計測器、例えば上記特許公報等中に開示されているものと共に使用される。
【0031】
試験片以外の電気化学的バイオセンサーも本発明と共に使用するのに適している。例えば、上記電気化学的セルは円筒形状を有し、コア電極が第2の円筒状電極内に共軸状に配置されていてもよい。そのような電気化学的セル形状はマイクロニードルの形状をしていてもよく、そのようなものとして現場(例えば、典型的には皮膚表面下)測定用の注射針構造内に一体化されて、または他の態様でマイクロニードル構造と物理的または液体連絡している。そのようなマイクロニードルの例が2001年6月12日に出願された米国特許出願第09/878,742号および同第09/879,016号に開示されている(これらの出願の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部をなす)。本明細書の説明の目的では、本装置を試験片形状の電気化学的セルと共に使用する場合について説明するが、当業者には分かるように、本装置はマイクロニードル形状を始めとする任意の適当な電気化学的セル形状と共に使用することができる。
【0032】
行われる電気化学的測定のタイプは電気化学的試験片と共に用いる検定法および計測器の特定の性質によって、例えば検定が電量測定、電流測定、または電位差測定によるかによって変えてもよい。電気化学的セルは電量測定検定においては電荷を、電流測定検定においては電流を、そして電位測定検定においては電位を測定する。本開示の目的のためには、本発明を電流測定検定の文脈で説明するが、本装置は任意のタイプの検定および電気化学的測定と共に用いることができる。
【0033】
一般に、任意の形状において、電気化学的セルは少なくとも試料面に対向配置または並列配置のいずれかで離隔して設けられた2つの電極を含む。第一の配置では、これら電極は薄いスペーサー層により分離されて、検体濃度測定のために生物学的試料がその中に堆積または移転される反応領域もしくはゾーン、またはチャンバを画成する。並列配置では、これら電極は所定の厚さおよび容積のチャンバ内にある。この反応領域またはチャンバ内に存在する、すなわちこれら電極の一方または双方の対向面状に塗布されているのは、標的検体(類)と化学的に反応するように選択された一種類または二種類以上の酸化還元試薬である。そのような酸化還元試薬は典型的には少なくとも一種類の酵素と伝達物質(mediator)とを含む。
【0034】
本発明と共に用いるのに好適な例示的な従来の電気化学的試験片2が図1の展開図に示されている。試験片2は、反応ゾーンまたは領域14を画成する切欠き部を有するスペーサー層12により分離された二つの電極4,8から構成されている。一般に、電極4,8は細長い矩形片の形に構成されており、それぞれの片が約2cm乃至6cm、通常約3cm乃至4cmの範囲内の長さ、約0.3cm乃至1.0cm、通常約0.5cm乃至0.7cmの範囲内の幅、および約0.2mm乃至1.2mm、通常約0.38mm乃至0.64mmの範囲内の厚さを有する。
【0035】
試験片の反応領域に対向する電極4,8の表面は導電性材料、好ましくは金属で構成されており、関心のある金属としてはパラジウム、金、プラチナ、イリジウム、不純物添加酸化イリジウム錫、ステンレス鋼、炭素等が挙げられる。電極4,8の外表面6,10は不活性支持体または基材(backing material)から成る。任意の適当な基材を電極4,8と共に使用することができるが、典型的にはこの材料は電極、延いては電気化学的試験片全体に構造的支持を与えることができる剛性材料である。そのような好適な材料としてはプラスチック類、例えばPET、PETG、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン、シリコン、セラミック、ガラス等が挙げられる。電極4,8と試験片2は当該技術の当業者に知られた種々の製造技法の内の任意のものを用いて作成することができる。
【0036】
上述したように、薄いスペーサー層12を電極4,8の間に配置すなわち挟持する。スペーサー層12の厚さは一般に約1μm乃至500μm、通常約50μm乃至150μmの範囲内である。スペーサー層12は任意の都合のよい材料から作製することができるが、代表的な好適な材料としてはPET、PETG、ポリイミド、ポリカーボネート等が挙げられる。スペーサー層12の表面を処理してそれぞれの電極4,8に接着性を持つようにし、それにより電気化学的試験片2の構造を維持するようにしてもよい。
【0037】
スペーサー層12を切断して、円形、正方形、三角形、矩形または不規則形状の反応領域を含む任意の適当な形の反応ゾーンまたは領域14を提供する。反応ゾーン14の頂部および底部は電極4,8の対向面により画成されるが、スペーサー層12は反応領域14の側壁を画成する。反応領域の容積は少なくとも約0.1μl乃至10μl、通常約0.2μl乃至5.0μl、さらに約0.3μl乃至1.6μlの範囲である。
【0038】
反応領域14内には酸化還元試薬系が存在し、この試薬系は電極により検出され、従って生物学的試料中の検体の濃度を導くのに使用される種を供給する。反応領域内に存在するこの酸化還元試薬系は、典型的には少なくとも一種類の酵素と、伝達物質とを含む。多くの実施態様において、酸化還元試薬系のこの酵素メンバー(類)は一種類の酵素または協同して関心のある検体を酸化する複数種類の酵素である。換言すると、酸化還元試薬系の酵素成分は単一の検体酸化酵素または協同して関心のある検体を酸化する二種類またはそれ以上の酵素の集合体から成る。関心のある酵素の典型的なものとしては、酸化還元酵素、ヒドロラーゼ、トランスフェラーゼ等が挙げられるが、反応領域内に存在する特定の酵素は電気化学的試験片がそれを検出するように設計された特定の検体によって決まる。関心のある検体が例えばグルコースである場合、好適な酵素としてはグルコース・オキシダーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ(β−ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド主体(NAD)または4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸主体(PQQ)のいずれか)が挙げられる。検体がコレステロールである場合、好適な酵素としてはコレステロール・エステラーゼおよびコレステロール・オキシダーゼが挙げられる。他の検体としては、限定されないが、リポプロテイン・リパーゼ、グリセロール・キナーゼ、グリセロール−3−ホスフェート・オキシダーゼ、ラクテート・オキシダーゼ、ラクテート・デヒドロゲナーゼ、ピルベート・オキシダーゼ、アルコール・オキシダーゼ、ビリルビン・オキシダーゼ、ウリカーゼ等を使用することができる。
【0039】
上記酸化還元試薬系の第二成分は伝達物質成分であり、これは一種類または二種類以上の伝達剤から成る。種々の異なる伝達剤が当技術において知られており、これらとしては、フェリシアニド、フェナジン・エトサルフェート、フェナジン・メトサルフェート、フェニレンジアミン、1−メトキシ−フェナジン・メトサルフェート、2,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノン、2,5−ジクロロ−1,4−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウム・ビピリジル錯体、ルテニウム錯体等が挙げられる。グルコースが関心のある検体であり、グルコース・オキシダーゼまたはグルコース・デヒドロゲナーゼが酵素成分である実施態様では、特に関心のある伝達物質はフェリシアニドである。反応領域内に存在させることができる他の試薬類としては緩衝剤、例えばシトラコネート、シトレート、ホスフェート、「グッド」緩衝剤等が挙げられる。
上記酸化還元試薬系は一般に乾燥形態で存在する。種々の成分の量は変わることがあるが、酵素成分の量は典型的には約0.1〜20重量%の範囲内である。
【0040】
本発明の方法
以上に要約したように、本発明は所定の容積を持つ反応ゾーンまたはチャンバを有する電気化学的セルに堆積または移転された生物学的試料の体積を決定し、その体積が正確な検体濃度測定値を生成するのに十分であるかを決定する方法を含む。上述したように、試料の体積を決定する際の本方法の特徴はセルの等価キャパシタンスと等価セル抵抗の決定にある。そのようなものとして、本方法は従来技術により達成されたものよりもより正確な試料体積の測定値を提供する。
【0041】
等価セルキャパシタンスおよび抵抗、および試料体積を決定する際の本方法のもう一つの特徴はサンプリングされた溶液のある特性または因子あるいは周囲条件であって等価キャパシタンスおよび/または等価抵抗に影響しないか、またはさもなければそのような影響を持たないように厳密にコントロールされるものを無視することである。等価キャパシタンスをコントロールされ、またはこれとは独立しているそのような因子としては、限定されないが、イオン種の濃度、血液のヘマトクリット値、血中グルコース濃度、環境温度、血液ドナーおよび血中に典型的に見出されるセンサー緩衝物、セルの厚さおよびバイオセンサーの老化が挙げられる。
【0042】
本方法の説明を理解のために、図1の試験片の電気化学的セルのインピーダンス回路40の単純化されたモデルを図2に示す。インピーダンス回路40は生物学的溶液の試料を含有し、電圧をそれに印加したときの試験片のインピーダンス因子の代表例である。このセルにACとDCの両方の電圧を印加すると、インピーダンス回路40は二重層キャパシタンスおよびファラデーキャパシタンスを含む等価セルキャパシタンス(C)42と、電気化学的セルの等価セル抵抗(R)46とを含む。
【0043】
本方法を実施する前に、まず、測定すべき生物学的試料を取得し、この試料を試験片セル内に置く必要がある。試験片内に試料を置くことは、最初に試験片を試験計測器内に挿入し、次いでこの試料を試験片に適用すること(「計測器上添加」(“on-meter dosing”))によるか、または最初に試料を試験片に適用し、次いでこの試験片を試験計測器内に挿入すること(「計測器外添加」(“off-meter dosing”))により達成することができる。後者のシーケンスが病院環境においては好まれることが多いが、これは計測器内で交差汚染が起きる恐れがより大きいからである。次いで、この測定計測器は(米国特許第6,193,873号公報に開示されているように)生物学的試料が電気化学的セル内に導入されたことを検知する。
【0044】
ひとたびそのような試料が検出されると、本方法の第一の工程は低振幅の交流電圧(VAC)をバイオセンサーに印加することである。印加されたAC電圧の振幅はその印加がファラデー電流(iF)、すなわち電圧を電極に印加した際の電気化学的反応の結果起きる電子の移転、を生じないように選択される。そのようなものとして、印加されたAC電圧の振幅は約2mVrms乃至100mVrms(2乗平均以下同じ)の範囲内、典型的には約5mVrms乃至75mVrmsの範囲内、そしてより典型的には約50mVrmsである。印加されたAC電圧の周波数(f)も信号/ノイズ比(すなわち測定された等価セルキャパシタンスの測定された等価セルキャパシタンスの変量(variability)に対する比を最大にするように選択される。そのようなものとして、印加されたAC電圧の許容し得る周波数は約50Hz乃至10,000Hzの範囲内、典型的には約75Hz乃至1,000Hzの範囲内、そしてより典型的には約100Hzである。
【0045】
任意に、DC電圧をバイオセンサーに、AC電圧と同時にまたは数分の1秒AC電圧の印加に先立って、印加してもよい。このDC電圧は一般に約0mV乃至600mVの範囲内、典型的には約200mV乃至500mVの範囲内、そしてより典型的には300mV乃至400mVの範囲内である。このDC電圧成分は電気化学的セルの等価キャパシタンスを、AC単独を用いるよりもより迅速に安定化させる。セルのキャパシタンスが迅速に安定化すると検体測定を開始する前に試料体積を決定することが可能となり、従って全体の試験時間を最小にすることができる。
【0046】
AC電圧とDC電圧を印加した後、電気化学的セルを帯電することにより生成された交流(iAC)を測定する。次いで、バイオセンサーの等価セルキャパシタンスを得られた交流の振幅と位相から決定することができる。
【0047】
等価セルキャパシタンスが生物学的試料により接触されたセルの表面積のみによって決まるためには、二重層キャパシタンスの電荷分離距離(ddl)を厳密に制御して試料溶液の体積を決定する間、一定にする必要がある。二重層コンデンサーの厚さは印加された電圧、溶液中の帯電された種の濃度によって決まる。電荷分離層の一定した厚さを保証するために、従って各電極の試料溶液と接触する表面積の正確な決定および試料体積の正確な決定を保証するために、酸化還元試薬のイオン濃度を厳密に制御し、一方試料のイオン濃度を非常に狭い範囲内に生理学的に制御する。
【0048】
上述したように、電気化学的セルの等価抵抗はさらに正確に試料体積を決定することに関係している。従って、等価セルキャパシタンス(R)が試料によって被覆された表面積に逆比例すること、および等価セルキャパシタンス(C)が下記関係式
【数1】
(上式中ρは電気化学的セルの抵抗率、lはセル電極の長さ、およびAはセルの導電性表面積である)によって表される被覆されたセル面積に一次比例することを立証すると、下記の関係が存在する。
【0049】
【数2】
従って、生物学的試料によって被覆されたセルの表面積の量を等価セルキャパシタンスの等価セル抵抗に対する比によって決定することができる。試料体積のセルの2つのインピーダンス成分(キャパシタンスと抵抗)の一方だけ(例えば、キャパシタンス)に対する効果ではなく、それらの双方に対する効果を考慮に入れることにより、生物学的試料によって被覆されるセルの表面積の量の変化に応答してより大きな感度を与える関係式が確立される。さらに詳しくは、セルキャパシタンスのセル抵抗に対する比が生物学的試料によって被覆されるセルの表面積に関する一次の関係式でなく、二次の関係式を与えるので、被覆されたセル領域に対する変化の測定における感度が増加する。従って、本方法による被覆されたセル領域の決定は等価セルキャパシタンスのみを考慮した場合よりもさらにいそう正確である。
【0050】
試料溶液と接触またはこれにより被覆された電極の表面積を決定する際に、バイオセンサー内、すなわち電気化学的セルの反応ゾーン内、の試料溶液の体積(VS )は、それ故、次式に従って決定することができる。
【0051】
【数3】
上式中、dは対向電極構成におけるセル電極間の距離、または並列電極構成におけるセルの深さである。
【0052】
次いで、試験片に供給された試料の体積が検体濃度測定を進行させるのに十分であるかを決定する。そのような決定は計算された試料体積を電気化学的セルの全容積と比較することによりなされる。以下に本発明のシステムに関してより詳細に述べるように、特定のセルに関する他のデータ(静的および動的の双方)またはパラメータ類の内、限定されないが、全セル容積の値、操作時間の範囲、計測器への試験片の適切な挿入を含むあるパラメータは、例えば計測器その他の本システムに関連する部品を較正する際にマイクロプロセッサのメモリ内に格納される。
【0053】
試料体積が十分であると決定されると、所望の特性、例えば検体濃度、の測定がなされるが、その結果を、本システムに関して以下により詳細に説明するように、ディスプレイ・ユニット上に表示することができる。一方、試料体積が正確な測定値を提供するのに不十分である、すなわち低すぎる、と決定されると、ディスプレイ・ユニットが体積不足アイコンを表示するように構成してもよい。
【0054】
上述したように、本方法のある実施例は選択された特性、例えば標的検体(類)の濃度を、サンプリングおよび試験工程を再実行する必要なく、正確に測定するために、少ない溶液体積を補償する追加の機能を含む。
【0055】
セル内の生物学的試料の選択された検体、例えばグルコース、の濃度はDC電圧を印加したときに電気化学的セルを通されるファラデー電流(IF )に比例すること、セル電流が試料溶液により被覆されるセルの表面積に比例することが当技術において知られている。上述したように、本発明者はそのような表面積がセルの等価キャパシタンスに比例することを確認している。従って、選択された検体の濃度は等価セルキャパシタンスに比例する。試料溶液が存在するときの等価セルキャパシタンスを決定することにより、そして生物学的溶液で完全に満たされたときの(較正方法により決定された)セルキャパシタンスを知ることにより、少ない試料体積を補償するのに、かつ正確な検体濃度測定値を提供するのに必要な補償因子(Fcf)を下記の式:
【0056】
【数4】
(上式中、Cf は完全に満たされた電気化学的セルの等価キャパシタンスであり、Cpfは不十分な体積の生理学的試料を含有する電気化学的セルの等価キャパシタンスである)に従って決定することができる。次いで、較正された検体濃度測定値(G)を適当な補償因子(Fcf)を用いて下記式:
【0057】
【数5】
(上式中、Gpfは不十分な体積の生理学的試料を含有するセルから計算された検体濃度である)に従って作成する。不十分で少ない試料体積を補償することができるので、本方法は試験片を浪費せずに済み、コストを低減し、かつ検体測定を行うのに必要な時間を短縮している。
【0058】
従って、上記原理および発見に従って一般的に要約すると、本発明のある方法は、DC電圧をもバイオセンサーに印加すると共に、または印加することなく、選択された振幅と選択された周波数を有するAC電圧をバイオセンサーに印加する工程と、この電圧またはこれらの電圧の印加により生成されたAC電流を測定する工程と、測定されたAC電流からバイオセンサーのキャパシタンスまたはキャパシタンスと抵抗の双方を決定する工程と、この決定されたキャパシタンスに基づいてまたはこの決定されたキャパシタンスとこの決定された抵抗の双方に基づいて試料と接触するバイオセンサーの部分の表面積を決定する工程と、次いでこの決定された表面積に基づいてバイオセンサー内の試料の体積を決定する工程とを含む。
【0059】
他の本方法は、さらに、生物学的試料の一種類または二種類以上の物理的または化学的特性、例えば一種類または二種類以上の検体の濃度、を試料体積が十分であるという決定に基づいて測定する工程を含む。さらに他の本方法は、生物学的試料の少なくとも一つの特性を測定するために電気化学的バイオセンサー内に保持されている生物学的試料の不十分な体積をこの特性の値を正確に測定するために補償することを含む。そのような補償方法は、不十分な試料体積が決定された場合にこれを補償するのに必要な補償因子を決定し、その後この不十分な試料体積を補償し、一方試料内に存在する選択された検体の例えば濃度を測定することを含む。この必要な補償因子を決定する工程は試料で完全に満たされているときのバイオセンサーの等価キャパシタンスの不十分な試料体積のバイオセンサーの決定された等価キャパシタンスに対する比を決定することを含む。上記試料で完全に満たされたときのバイオセンサーの等価キャパシタンスの値はメモリ格納手段によりアクセスすることができる。
【0060】
本発明のシステム
本発明はまた上記の本方法を実施するためのシステムを提供する。一般的に説明すると、そのようなシステムは本発明の上記の方法の諸工程を実施するための下記の部品を含んでいてもよい。すなわち、電気化学的セルに電圧を印加するように構成された電圧供給部、上記セルに電圧が印加されたときに上記セルにより生成される電流を測定する手段、この測定された電流値からセルのキャパシタンスおよび/または抵抗を導く手段、このセルのキャパシタンスおよび/または抵抗から生物学的試料により被覆されたセルの表面積を導く手段、およびこのセルの表面積から生物学的試料の体積を導く手段を含んでいてもよい。あるシステムは、さらに、試料体積が、限定されないが生物学的試料内の一種類または二種類以上の検体の濃度を含む、生物学的試料の一つまたは二つ以上の選択された特性の正確な測定を行うのに十分であるかを決定する手段を含む。これらのシステムのあるものは、さらに、生物学的試料の選択された特性の測定をする間に不十分な体積を補償する手段を含む。
【0061】
図3は本発明の例示的システム50のブロック図である。システム50はバイオセンサー70に電子的に結合するように構成された電子部品および回路、例えば図1に関して上記のように説明した、サンプリングされた試験する生物学的試料をその中に堆積または移転した使い捨て試験片の形の電気化学的測定セルを含む。さらに詳しくは、システム50は必要なACおよびDC投入電圧をバイオセンサー70に供給するための電圧供給部52を含む。システム50はさらに電流−電圧変換器54、アナログ−デジタル変換器56、およびマイクロプロセッサ58を含み、これらは全体としてバイオセンサー70からのデータを受領処理するように動作する。特に、電流−電圧変換器54はバイオセンサー70の出力端子に作用的に接続され、電圧が電圧供給部52により印加されたときにバイオセンサー70からのこの出力電流信号を受領するように、かつその電流信号を相当する電圧信号に変換するようにしている。この相当する電圧信号は次いでアナログ−デジタル変換器56に対して入力として与えられ、この変化器はアナログ信号を相当するデジタル信号に変換する。次いで、このデジタル電圧値は、関心のある因子またはパラメータ、例えば等価セルキャパシタンス、等価セル抵抗、生物学的試料と接触するバイオセンサーの表面積生物学的試料の体積、体積補償因子等を導きおよび/または決定するように、かつこれらの各機能のそれぞれのタイミングを制御するようにプログラムされたマイクロプロセッサ58に対して入力信号として与えられる。前述したように、マイクロプロセッサ58は本方法の工程および機能を実行するのに必要または有効である所定の、予備選択されたまたは較正されたデータもしくは情報、例えば電気化学的セルの全容積、較正パラメータ、操作温度範囲、試料タイプ情報、試料検出情報等を格納する格納手段を含んでいてもよい。マイクロプロセッサは本発明の原理に従ってデータを格納しかつ処理する目的のために説明されているが、当業者は他の別個の電子部品類が全体として本発明の目的を達成するように構成されていてもよいことを認識するであろう。
【0062】
本システムは、さらに、選択された経験により得られたまたは制御装置もしくはマイクロプロセッサにより供給される記号によるデータ、情報もしくは出力を表示するためのディスプレイ装置またはユニット60を含んでいてもよい。そのようなデータ、情報または出力は限定されないが、選択された出力信号およびインピーダンスの測定されたまたは導かれた値、試料体積サイズ、体積の十分性/不十分性指示アイコン、不十分な体積の補償因子、関心のある検体の濃度、生物学的試料対対照試料指示アイコン、較正結果等を含んでいてもよい。
【0063】
多くの実施態様において、上述のような電気化学的信号の印加、測定導出、計算、補償および表示工程は、電気化学的セルと共に動作するように設計された本システムにより自動的に実行される。そのようなものとして、本システムの電子回路は、電気化学的セル、例えば使い捨て試験片、を受容し、これと作用的に係合するように、かつこの電気化学的セルに保持されている生物学的試料の一つまたは二つ以上の物理的または化学的特性を測定するように構成された計測器その他の自動化装置内に構造的かつ作用的に一体化されていてもよい。もっとも典型的には、そのような特性としては生物学的試料中の一種類または二種類以上の検体の濃度が挙げられる。同じまたは類似の工程および機能のいくつかを、ユーザーが生物学的試料を電気化学的セルの反応ゾーンに適用し、次いで最終的な検体濃度の結果を装置から読み取るだけでよいように、自動的に実施するための代表的計測器または装置がさらに米国特許第6,193,873号B1公報に記載されている(該特許の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部をなす)。
【0064】
当業者には分かるように、本システムは上述したタイプのバイオセンサーを含まない検定システムと共に使用可能である。そのような他のシステムは、例えば、少なくとも2つの電極を有する電気化学的セルと固定されたイオン濃度の酸化還元試薬系とを含み、これら電極が生理学的試料内または固定されたイオン濃度環境内に配置されるように構成されている。
【0065】
実施例
本発明に関して下記の結果が観察されている。図4乃至図8は十分な試料体積を有する試験片(すなわち試料溶液または材料で完全に満たされた反応ゾーンを有する試験片)でなされた測定の結果、および十分量未満の体積を有する試験片(すなわち試料溶液または材料で半分満たされた反応ゾーンを有する試験片)でなされた測定の実験結果における変動を示す図である。さらに詳しくは、電気化学的セルの等価キャパシタンスおよび試料溶液の抵抗の測定を選択された時間にわたって行ったが、その間適当な電圧を試験片に印加した。下記の実験結果を説明のために提示するが、本発明を限定するものではない。示された結果は、試験片に異なる血液ドナーからの5種類の血液試料、グルコース濃度範囲40mg/dl乃至600mg/dl、ヘマトクリット値20%および70%、を室温で添加して集めたものである。
【0066】
図4は、血液試料で完全に満たされた試験片130および血液試料で半分満たされた試験片132における時間(x軸)に対する等価セルキャパシタンスの変化(y軸)の比較を示す図である。このグラフは完全に満たされた試験片130が半分満たされた試験片132の等価キャパシタンスの2倍の等価キャパシタンスを生じたことを示している。
【0067】
図5は、血液試料で完全に満たされた試験片136および血液試料で半分満たされた試験片134における時間(x軸)に対する等価セル抵抗の変化(y軸)の比較を示す図である。このグラフは血液試料の体積が大きくなるとより小さい体積の血液試料で満たされた試験片の等価セル抵抗の約半分の等価セル抵抗を生じたことを示している。
【0068】
図6は、血液試料で完全に満たされた試験片140および血液試料で半分満たされた試験片138の等価セルキャパシタンス(x軸)のヒストグラムであり、この等価セルキャパシタンスは血液試料が試験片に適用されてから0.5秒後に測定されたものである。このグラフは完全に満たされた試験片140が半分満たされた試験片138の等価キャパシタンスの2倍の等価キャパシタンスを生じたことを非常に良好な再現性をもって示している。
【0069】
図7は、血液試料で完全に満たされた試験片142および血液試料で半分満たされた試験片144の時間(x軸)に対する、等価セルキャパシタンスの等価セル抵抗の比(C/R)の変化(y軸)の比較を示す図である。このグラフは完全に満たされた試験片142が半分満たされた試験片144のC/R値の約4倍のC/R値を生じたことを示している。
【0070】
図8は、血液試料で完全に満たされた試験片146および血液試料で半分満たされた試験片148の、等価セルキャパシタンスの等価セル抵抗の比(C/R)の変化(y軸)対等価セルキャパシタンス(x軸)分散図の比較を示し、このキャパシタンスおよび抵抗は血液試料が試験片に適用されてから0.5秒後に測定されたものである。このグラフはC/R値が等価セルキャパシタンスCに対する感度と比較してより多くの感度を試料体積に対して生じたことを示している。
【0071】
キット類
本発明により、本方法を実施するのに使用されるキット類も提供される。本発明のキット類は、試験片に適用された試料の体積が正確な検体濃度の測定値を提供するのに十分であるかを決定するための、上述のように電子回路を含むまたは上述のように計測器その他の自動化された機器の形をした本システムを含む。他のキットの内のあるものにおいては、本システムはまた、検体濃度測定をするときにそのような不十分な体積を補償する。このキットはさらに、本システムを、電気化学的セルを用いる本発明の方法に従って、試験片、またはマイクロニードルの形でこの電気化学的セル内に保持されたサンプリングされた溶液または材料の体積の決定に使用するための指示を含んでいてもよい。これらの指示は包装、ラベルインサート等の一つまたは二つ以上の上に存在していてもよい。
【0072】
以下に本発明の好適な実施態様の例を挙げるが、本発明はこれらの実施態様に限定されない。
(A)電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の体積を決定する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および、
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含むことを特徴とする方法。
(1)前記試料体積が前記試料中の一つまたは二つ以上の選択された特性を測定するのに十分であるかを決定することをさらに含む実施態様(A)記載の方法。
(2)前記試料内に存在する一種類または二種類以上の選択された検体の濃度を前記試料体積が十分であるという決定に基づいて測定することをさらに含む実施態様(1)記載の方法。
(3)前記不十分な体積を前記試料体積が不十分であるという決定に基づいて補償するのに必要な補償因子を決定すること、および前記不十分な試料体積を補償することを含む実施態様(1)記載の方法。
(4)前記必要な補償因子が、前記バイオセンサーが前記試料で完全に満たされたときの前記バイオセンサーのキャパシタンスの、前記バイオセンサーが前記不十分な試料体積で満たされたバイオセンサーのキャパシタンスに対する比を決定することを含む実施態様(3)記載の方法。
(5)前記測定された電流値から前記バイオセンサーの抵抗を決定することをさらに含む実施態様(A)記載の方法。
【0073】
(6)前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を前記決定されたキャパシタンスおよび前記決定された抵抗に基づいて決定することをさらに含む実施態様(5)記載の方法。
(7)前記バイオセンサーに直流電圧を印加することをさらに含む実施態様(A)記載の方法。
(8)前記直流電圧および前記交流電圧を同時に印加する実施態様(7)記載の方法。
(B)電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の少なくとも一つの特性を測定するために該生物学的試料の不十分な体積を補償する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含み、
前記補償は、前記バイオセンサーが前記試料で完全に満たされたときの該バイオセンサーのキャパシタンスの、前記バイオセンサーが前記試料で不十分な試料体積で満たされたときの前記バイオセンサーのキャパシタンスに対する比を決定することと、決定された比と不十分な体積との乗算により行われることとを含むことを特徴とする方法。
(C)電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の少なくとも一つの特性を測定する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および、
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含み、
前記決定に基づき、前記生物学的試料の体積の十分性を前記少なくとも一つの特性の正確な測定を行うのに十分であることにより決定すること、
電気化学的バイオセンサー内の生物学的試料の不十分な体積を前記体積が不十分であるという決定に基づいて補償すること、および
前記生物学的試料の前記少なくとも1つの特性を正確に測定することを含み、
前記補償は、前記バイオセンサーが前記試料で完全に満たされたときの該バイオセンサーのキャパシタンスの、前記バイオセンサーが前記試料で不十分な試料体積で満たされたときの前記バイオセンサーのキャパシタンスに対する比を決定することと、決定された比と不十分な体積との乗算により行われることとを含むことを特徴とする方法。
(9)前記少なくとも一つの特性が、前記試料中に存在する一種類または二種類以上の検体の濃度である実施態様(C)記載の方法。
(D)表面積と容積を有する電気化学的セルの電極内の生物学的試料の体積を決定するシステムであって、
前記電気化学的セルに電圧を印加するように構成された電圧供給部、
前記セルに電圧が印加されたときに前記セルにより生成される電流を測定する手段、
前記測定された電流値から前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を導く手段、
前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)から前記生物学的試料により被覆されたセルの表面積を導く手段、および、
前記セルの表面積から生物学的試料の体積を導く手段を含むことを特徴とするシステム。
(E)電気化学的セルに係合するように、かつ該電気化学的セルの電極内に保持されている生物学的試料の一つまたは二つ以上の物理的または化学的特性を測定するように構成された計測器と共に使用するシステムであって、
前記セルに交流および/または直流電流を印加するように構成された電圧供給部、および、
前記電気化学的セルに電圧が印加されたときに前記電気化学的セルにより発生された電流を受容し、前記発生された電流を測定し、前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を前記測定された電流値から決定し、前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)から前記生物学的試料により被覆された表面積を決定し、かつ前記生物学的試料の体積を前記生物学的試料により被覆された前記セルの表面積から決定するように構成された電子回路を含むことを特徴とするシステム。
(10)前記試料体積が前記生物学的試料中の一つまたは二つ以上の選択された特性を測定するのに十分であるかを決定することをさらに含む実施態様(D)記載のシステム。
(11)前記試料中に存在する一種類または二種類以上の選択された検体の濃度を測定する手段、および不十分であると決定された前記試料体積を補償し、一方前記生物学的試料中の一種類または二種類以上の検体の濃度を測定する手段をさらに含む実施態様(10)記載のシステム。
【0074】
【発明の効果】
上述の説明から明白なように、本方法およびシステムの特徴は検体濃度の電気化学的分析用の試験片に堆積された生理学的試料の体積を決定するための従来技術の欠点の多くを克服し、限定されないが、そのような試料体積の決定をするための非常に正確な手段および技法を提供することおよび検体濃度測定を行うのに必要な時間を短縮することを含む。さらに、そのような試料体積の決定は血中グルコース濃度、血液ヘマトクリット値、血液ドナー、試験温度、および血液試料中に存在していることが多い干渉物の濃度の変化に影響されない。本発明の他の利点としては、不十分な試料体積を補償するとともに、試験手順を中止する必要なく検体濃度測定を進行し、無駄とコストを最低限にする能力が挙げられる。そのようなものとして、本発明は生理学的試料の液体の体積決定および検体濃度測定の分野に顕著な貢献をするものである。
【0075】
ここに、本発明をもっとも実践的かつ好適であると考えられる実施態様について図示し、説明したが本発明の範囲内で上記説明から逸脱することができ、本明細書の開示内容を読む当業者には自明な改変が行えることが分かる。
具体的に開示された装置および方法は説明のためのものであり、限定的なものではない。開示された概念の均等の意味および範囲内に入る改変、例えば当業者が容易に想到し得るもの、は特許請求の範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明と共に使用できる、電気化学的検体濃度決定用の例示的な従来の電気化学的試験片の展開図である。
【図2】図1の試験片の等価セルインピーダンスの回路の代表例の概略図である。
【図3】電圧が電気化学的バイオセンサーに印加されたときのその等価セルキャパシタンスを測定するための電気化学的バイオセンサーに作用的に接続された本発明のシステムを示すブロック図である。
【図4】図1の試験片の電気化学的セルの、このセルがサンプリングされた溶液でそれぞれ完全に満たされたときおよび半分満たされたときの時間(x軸)に対する等価セルキャパシタンスの変化(y軸)の関係を示すグラフ図である。
【図5】図1の試験片の電気化学的セルの、このセルがサンプリングされた溶液でそれぞれ完全に満たされたときおよび半分満たされたときの時間(x軸)に対する等価セル抵抗の変化(y軸)の関係を示すグラフ図である。
【図6】図1の試験片の電気化学的セルの、このセルがサンプリングされた溶液でそれぞれ完全に満たされたときおよび半分満たされたときの、試料溶液が試験片に適用されてから0.5秒後における等価セルキャパシタンス(x軸)のヒストグラムである。
【図7】図1の試験片の電気化学的セルがサンプリングされた溶液でそれぞれ完全に満たされたときおよび半分満たされたときの時間(x軸)に対する、等価セルキャパシタンスの等価セル抵抗の比(C/R)の変化(y軸)を示すグラフ図である。
【図8】図1の試験片の電気化学的セルが血液試料でサンプリングされた溶液でそれぞれ完全に満たされたときおよび半分満たされたときの、試料適用の0.5秒後に測定された、等価セルキャパシタンスの等価セル抵抗に対する比(C/R)の変化(y軸)対等価セルキャパシタンス(x軸)の分散図である。
【符号の説明】
50 システム
52 電圧供給部
54 電流−電圧変換器
56 アナログ−デジタル変換器
58 マイクロプロセッサ
70 バイオセンサー
Claims (5)
- 電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の体積を決定する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含むことを特徴とする方法。 - 電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の少なくとも一つの特性を測定するために該生物学的試料の不十分な体積を補償する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および、
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含み、
前記補償は、前記バイオセンサーが前記試料で完全に満たされたときの該バイオセンサーのキャパシタンスの、前記バイオセンサーが前記試料で不十分な試料体積で満たされたときの前記バイオセンサーのキャパシタンスに対する比を決定することと、決定された比と不十分な体積との乗算により行われることとを含むことを特徴とする方法。 - 電気化学的バイオセンサーの電極内に保持された生物学的試料の少なくとも一つの特性を測定する方法であって、
選択された振幅と選択された周波数を有する交流電圧を該バイオセンサーに印加すること、
前記交流電圧の印加により生成された交流電流を測定すること、
前記測定された交流電流値から前記バイオセンサーのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を決定すること、
前記決定されたキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)に基づいて前記試料と接触する前記バイオセンサーの表面積を決定すること、および、
前記決定された表面積に基づいて前記バイオセンサー内の前記試料の体積を決定することを含み、
前記決定に基づき、前記生物学的試料の体積の十分性を前記少なくとも一つの特性の正確な測定を行うのに十分であることにより決定すること、
電気化学的バイオセンサー内の生物学的試料の不十分な体積を前記体積が不十分であるという決定に基づいて補償すること、および
前記生物学的試料の前記少なくとも1つの特性を正確に測定することを含み、
前記補償は、前記バイオセンサーが前記試料で完全に満たされたときの該バイオセンサーのキャパシタンスの、前記バイオセンサーが前記試料で不十分な試料体積で満たされたときの前記バイオセンサーのキャパシタンスに対する比を決定することと、決定された比と不十分な体積との乗算により行われることとを含むことを特徴とする方法。 - 表面積と容積を有する電気化学的セルの電極内の生物学的試料の体積を決定するシステムであって、
前記電気化学的セルに電圧を印加するように構成された電圧供給部、
前記セルに電圧が印加されたときに前記セルにより生成される電流を測定する手段、
前記測定された電流値から前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を導く手段、
前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)から前記生物学的試料により被覆されたセルの表面積を導く手段、および、
前記セルの表面積から生物学的試料の体積を導く手段を含むことを特徴とするシステム。 - 電気化学的セルに係合するように、かつ該電気化学的セルの電極内に保持されている生物学的試料の一つまたは二つ以上の物理的または化学的特性を測定するように構成された計測器と共に使用するシステムであって、
前記セルに交流および/または直流電流を印加するように構成された電圧供給部、および、
前記電気化学的セルに電圧が印加されたときに前記電気化学的セルにより発生された電流を受容し、前記発生された電流を測定し、前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)を前記測定された電流値から決定し、前記セルのキャパシタンスの抵抗に対する比(C/R)から前記生物学的試料により被覆された表面積を決定し、かつ前記生物学的試料の体積を前記生物学的試料により被覆された前記セルの表面積から決定するように構成された電子回路を含むことを特徴とするシステム。
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---|---|---|---|---|
US6036924A (en) | 1997-12-04 | 2000-03-14 | Hewlett-Packard Company | Cassette of lancet cartridges for sampling blood |
US8071384B2 (en) | 1997-12-22 | 2011-12-06 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Control and calibration solutions and methods for their use |
US6391005B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-05-21 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth |
US20050103624A1 (en) | 1999-10-04 | 2005-05-19 | Bhullar Raghbir S. | Biosensor and method of making |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
US7041068B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
US7699791B2 (en) | 2001-06-12 | 2010-04-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for improving success rate of blood yield from a fingerstick |
US8337419B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-12-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7749174B2 (en) | 2001-06-12 | 2010-07-06 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet launching device intergrated onto a blood-sampling cartridge |
JP4209767B2 (ja) | 2001-06-12 | 2009-01-14 | ペリカン テクノロジーズ インコーポレイテッド | 皮膚の性状の一時的変化に対する適応手段を備えた自動最適化形切開器具 |
US7981056B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
WO2002100460A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Electric lancet actuator |
WO2002100252A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Blood sampling apparatus and method |
US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
US6797150B2 (en) * | 2001-10-10 | 2004-09-28 | Lifescan, Inc. | Determination of sample volume adequacy in biosensor devices |
US6872298B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-03-29 | Lifescan, Inc. | Determination of sample volume adequacy in biosensor devices |
US6856125B2 (en) * | 2001-12-12 | 2005-02-15 | Lifescan, Inc. | Biosensor apparatus and method with sample type and volume detection |
CN1646900A (zh) * | 2002-02-10 | 2005-07-27 | 埃葛梅崔克斯股份有限公司 | 电化学特性检验的方法与设备 |
JP4217161B2 (ja) * | 2002-03-08 | 2009-01-28 | アークレイ株式会社 | 情報認識機能を有する分析装置、これに用いる分析用具、および分析装置と分析用具のユニット |
US7133712B2 (en) * | 2002-04-05 | 2006-11-07 | Eyelab Group, Llc | Method and apparatus for non-invasive monitoring of blood substances using self-sampled tears |
US7909778B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US8221334B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-07-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7331931B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-02-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7901362B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-08 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US7648468B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-01-19 | Pelikon Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7371247B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-05-13 | Pelikan Technologies, Inc | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8372016B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-02-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US8360992B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-01-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7717863B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7491178B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8267870B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation |
US7708701B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-04 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7232451B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7976476B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Device and method for variable speed lancet |
US7291117B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-06 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7175642B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-02-13 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US7297122B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892183B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US7229458B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
WO2004107975A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for fluid injection |
WO2004107964A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Blood harvesting device with electronic control |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
US7488601B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-02-10 | Roche Diagnostic Operations, Inc. | System and method for determining an abused sensor during analyte measurement |
US8058077B2 (en) | 2003-06-20 | 2011-11-15 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Method for coding information on a biosensor test strip |
US8148164B2 (en) | 2003-06-20 | 2012-04-03 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for determining the concentration of an analyte in a sample fluid |
US7645373B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-01-12 | Roche Diagnostic Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US7718439B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-05-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US8679853B2 (en) | 2003-06-20 | 2014-03-25 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Biosensor with laser-sealed capillary space and method of making |
US7645421B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-01-12 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US8206565B2 (en) | 2003-06-20 | 2012-06-26 | Roche Diagnostics Operation, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US7452457B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-11-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for analyte measurement using dose sufficiency electrodes |
CN1846131B (zh) | 2003-06-20 | 2012-01-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制备窄的均匀试剂条的方法和试剂 |
US8071030B2 (en) | 2003-06-20 | 2011-12-06 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Test strip with flared sample receiving chamber |
US8282576B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for an improved sample capture device |
US9351680B2 (en) | 2003-10-14 | 2016-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a variable user interface |
EP1706026B1 (en) | 2003-12-31 | 2017-03-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
US7822454B1 (en) | 2005-01-03 | 2010-10-26 | Pelikan Technologies, Inc. | Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration |
RU2371707C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2009-10-27 | БАЙЕР ХЕЛТКЭР ЭлЭлСи | Электрохимический биодатчик |
CN1938589B (zh) * | 2004-03-31 | 2011-12-28 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 用于实现用于生物传感器的基于阈值的校正函数的方法和装置 |
US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
EP1765194A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-09-29 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS |
US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
US7569126B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-08-04 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for quality assurance of a biosensor test strip |
US8815574B2 (en) * | 2004-12-27 | 2014-08-26 | Becton, Dickinson And Company | Detection method and apparatus for detecting microbial growth |
US8652831B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-02-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte measurement test time |
AU2011202737B2 (en) * | 2005-04-15 | 2012-05-03 | Agamatrix, Inc. | Determination of partial fill in electrochemical strips |
US7547382B2 (en) | 2005-04-15 | 2009-06-16 | Agamatrix, Inc. | Determination of partial fill in electrochemical strips |
WO2007040913A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Llc | Gated voltammetry |
US7955484B2 (en) | 2005-12-14 | 2011-06-07 | Nova Biomedical Corporation | Glucose biosensor and method |
EP1813937A1 (de) * | 2006-01-25 | 2007-08-01 | Roche Diagnostics GmbH | Elektrochemisches Biosensor-Analysesystem |
US8529751B2 (en) | 2006-03-31 | 2013-09-10 | Lifescan, Inc. | Systems and methods for discriminating control solution from a physiological sample |
WO2007117199A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for determining the activity of a protease in a sample. |
US7966859B2 (en) * | 2006-05-03 | 2011-06-28 | Bayer Healthcare Llc | Underfill detection system for a biosensor |
US8033186B2 (en) * | 2006-10-06 | 2011-10-11 | Boule Medical Ab | Device for extraction of a partially defined sample volume from a larger volume |
EP2101634A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-09-23 | Bayer Healthcare, LLC | Biosensor with coded information and method for manufacturing the same |
AU2008279274B2 (en) * | 2007-07-23 | 2013-05-02 | Agamatrix, Inc. | Electrochemical test strip |
EP2174129A1 (en) * | 2007-08-06 | 2010-04-14 | Bayer Healthcare, LLC | System and method for automatic calibration |
KR100915383B1 (ko) * | 2007-09-04 | 2009-09-03 | 주식회사 휴빛 | 바이오센서 및 바이오센서 측정기 |
US8778168B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-15 | Lifescan, Inc. | Systems and methods of discriminating control solution from a physiological sample |
US8241488B2 (en) * | 2007-11-06 | 2012-08-14 | Bayer Healthcare Llc | Auto-calibrating test sensors |
US7809512B2 (en) * | 2007-11-11 | 2010-10-05 | Bayer Healthcare Llc | Biosensor coding system |
US8603768B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-12-10 | Lifescan, Inc. | System and method for measuring an analyte in a sample |
US20090205399A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Bayer Healthcare, Llc | Auto-calibrating test sensors |
US8097146B2 (en) * | 2008-03-27 | 2012-01-17 | Sensor Electronics Corporation | Device and method for monitoring an electrochemical gas sensor |
US9386944B2 (en) | 2008-04-11 | 2016-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte detecting device |
AU2012201916B2 (en) * | 2008-06-09 | 2013-09-05 | Lifescan, Inc. | System and method for measuring an analyte in a sample |
US8551320B2 (en) * | 2008-06-09 | 2013-10-08 | Lifescan, Inc. | System and method for measuring an analyte in a sample |
MX2011003338A (es) * | 2008-09-30 | 2011-09-27 | Menai Medical Technologies Ltd | Sistema de medicion de muestras. |
US8424763B2 (en) * | 2008-10-07 | 2013-04-23 | Bayer Healthcare Llc | Method of forming an auto-calibration circuit or label |
EP2373984B1 (en) | 2008-12-08 | 2022-11-30 | Ascensia Diabetes Care Holdings AG | Biosensor signal adjustment |
US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
US20110057671A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Lifescan Scotland, Ltd. | Methods, system and device to identify a type of test strip |
MX2012005412A (es) * | 2009-11-10 | 2012-08-15 | Bayer Healthcare Llc | Sistema de reconocimiento de llenado insuficiente para un biosensor. |
IL209760A (en) * | 2009-12-11 | 2015-05-31 | Lifescan Scotland Ltd | A system and method for measuring filling is satisfactory |
US8877034B2 (en) | 2009-12-30 | 2014-11-04 | Lifescan, Inc. | Systems, devices, and methods for measuring whole blood hematocrit based on initial fill velocity |
US8101065B2 (en) * | 2009-12-30 | 2012-01-24 | Lifescan, Inc. | Systems, devices, and methods for improving accuracy of biosensors using fill time |
US20110168575A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Roche Diaagnostics Operations, Inc. | Sample characterization based on ac measurement methods |
US8742773B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-06-03 | Lifescan Scotland Limited | Capacitance detection in electrochemical assay with improved response |
US8773106B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-07-08 | Lifescan Scotland Limited | Capacitance detection in electrochemical assay with improved sampling time offset |
RU2012140730A (ru) * | 2010-02-25 | 2014-03-27 | Лайфскэн Скотлэнд Лимитед | Определение емкости при анализе электрохимическим методом |
US20110208435A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Lifescan Scotland Ltd. | Capacitance detection in electrochemical assays |
US10591436B2 (en) | 2010-03-22 | 2020-03-17 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Residual compensation including underfill error |
GB201005357D0 (en) | 2010-03-30 | 2010-05-12 | Menai Medical Technologies Ltd | Sampling plate |
GB201005359D0 (en) | 2010-03-30 | 2010-05-12 | Menai Medical Technologies Ltd | Sampling plate |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
CN104502426B (zh) | 2010-06-07 | 2017-05-10 | 安晟信医疗科技控股公司 | 用于确定样品中的分析物浓度的方法 |
EP2601520B1 (en) | 2010-08-02 | 2014-05-14 | Cilag GmbH International | Method for improved accuracy for temperature correction of glucose results for control solution |
US8617370B2 (en) | 2010-09-30 | 2013-12-31 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of discriminating between a control sample and a test fluid using capacitance |
US8932445B2 (en) | 2010-09-30 | 2015-01-13 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for improved stability of electrochemical sensors |
US9632054B2 (en) * | 2010-12-31 | 2017-04-25 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for high accuracy analyte measurement |
TWI425211B (zh) * | 2011-04-12 | 2014-02-01 | Eps Bio Technology Corp | 電化學測試片及電化學測試方法 |
US8888973B2 (en) * | 2011-07-29 | 2014-11-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Encoded biosensors and methods of manufacture and use thereof |
US8580576B2 (en) | 2011-08-04 | 2013-11-12 | Cilag Gmbh International | Method for bodily fluid sample transfer during analyte determination |
ES2663097T3 (es) | 2011-09-21 | 2018-04-11 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Biosensor con compensación de error |
EP2602620A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-12 | Nxp B.V. | An electronic lateral flow test arrangement and method |
RU2488104C1 (ru) * | 2012-01-27 | 2013-07-20 | Анатолий Иванович Мамаев | Способ определения электрических характеристик и/или идентификации биологических объектов и устройство для его осуществления |
ITUD20120079A1 (it) | 2012-05-04 | 2013-11-05 | Ct Di Riferimento Oncologico | Metodo per l'analisi del processo di formazione di aggregati in un fluido biologico e relativa apparecchiatura di analisi |
GB201209664D0 (en) * | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Spd Swiss Prec Diagnostics Gmbh | Assay device |
US20150176143A1 (en) | 2012-06-28 | 2015-06-25 | Siemens Healthcare Diagnostics, Inc. | Reader device and method of signal amplification |
WO2014037688A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Cilag Gmbh International | Electrochemical sensors and a method for their manufacture |
US20140134655A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Cilag Gmbh International | System and method for detection of sample volume during initial sample fill of a biosensor to determine glucose concentration in fluid samples or sample fill error |
US9903879B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-27 | Lifescan Scotland Limited | Method to allow for linking temporal record with physiological measurement in buttonless physiological meters |
US20140275903A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Lifescan Scotland Limited | System and method for quick-access physiological measurement history |
US10168313B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-01-01 | Agamatrix, Inc. | Analyte detection meter and associated method of use |
ITUD20130047A1 (it) | 2013-04-03 | 2014-10-04 | Ct Di Riferimento Oncologico | Apparecchiatura per l'analisi del processo di formazione di aggregati in un fluido biologico e relativo metodo di analisi |
WO2014198428A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-18 | Roche Diagnostics Gmbh | Method and system for detecting an analyte in a body fluid |
US9804112B2 (en) * | 2013-11-20 | 2017-10-31 | Transtech Systems, Inc. | Selective characterization of material under test (MUT) with electromagnetic impedance tomography and spectroscopy |
GB201321430D0 (en) * | 2013-12-04 | 2014-01-15 | Spd Swiss Prec Diagnostics Gmbh | Assay device |
KR102170067B1 (ko) | 2014-12-19 | 2020-10-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 테스트 엘리먼트 |
US10234376B2 (en) | 2015-05-12 | 2019-03-19 | Savannah River Nuclear Solutions, Llc | Non-contact monitoring of biofilms and corrosion on submerged surfaces with electrochemical impedance spectroscopy |
US9739774B2 (en) | 2015-09-03 | 2017-08-22 | Nxp B.V. | Substance detection device |
KR101582098B1 (ko) * | 2015-09-08 | 2016-01-04 | 대윤계기산업주식회사 | 전자기 유도식 전기전도도 센서를 이용한 고농도 액체 측정기 |
JP6403653B2 (ja) * | 2015-11-05 | 2018-10-10 | シラグ・ゲーエムベーハー・インターナショナルCilag GMBH International | 高精度分析物測定用システム及び方法 |
JP6680702B2 (ja) * | 2017-01-27 | 2020-04-15 | シラグ・ゲーエムベーハー・インターナショナルCilag GMBH International | 高精度分析物測定用システム及び方法 |
JP6609001B2 (ja) * | 2018-06-04 | 2019-11-20 | シラグ・ゲーエムベーハー・インターナショナル | 高精度分析物測定用システム及び方法 |
CN109632918B (zh) * | 2019-01-02 | 2021-11-30 | 京东方科技集团股份有限公司 | 电化学检测模组和电化学检测方法 |
CN109655513B (zh) * | 2019-01-25 | 2023-10-17 | 天津大学 | 一种自校准葡萄糖连续监测系统及其制备方法 |
WO2021138002A1 (en) * | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Illumina, Inc. | Systems for monitoring fluidics in reagent cartridges and related methods |
CN111982992B (zh) * | 2020-08-03 | 2022-05-03 | 南京工业大学 | 葡萄糖宽范围高精度自动检测方法和系统 |
TWI799926B (zh) * | 2021-07-28 | 2023-04-21 | 五鼎生物技術股份有限公司 | 電化學檢測系統、測量儀及電化學檢測方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE148387C (ja) | 1902-06-24 | 1904-02-16 | ||
DE208230C (ja) | 1908-04-05 | 1909-03-20 | ||
US4059169A (en) * | 1976-02-09 | 1977-11-22 | Hagen Winston H | Monitor for biological volume changes |
JPS5912135B2 (ja) * | 1977-09-28 | 1984-03-21 | 松下電器産業株式会社 | 酵素電極 |
DE3278334D1 (en) * | 1981-10-23 | 1988-05-19 | Genetics Int Inc | Sensor for components of a liquid mixture |
JPS5913948A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Shimadzu Corp | 静電容量式ヘマトクリツト測定装置 |
US4932243A (en) | 1985-07-12 | 1990-06-12 | Axiomatics Corporation | Moisture measurement device |
EP0245477A4 (en) * | 1985-11-19 | 1989-08-09 | Univ Johns Hopkins | CAPACITIVE SENSOR FOR CHEMICAL ANALYSIS AND MEASUREMENT. |
GB8622748D0 (en) * | 1986-09-22 | 1986-10-29 | Ici Plc | Determination of biomass |
US5182193A (en) * | 1987-02-04 | 1993-01-26 | Kabushiki Kaisha Kobe Seiko Sho | Method for measuring biomass |
US4940945A (en) * | 1987-11-02 | 1990-07-10 | Biologix Inc. | Interface circuit for use in a portable blood chemistry measuring apparatus |
DE3923420A1 (de) | 1989-07-12 | 1989-12-07 | Thomas Dipl Chem Hinrichs | Kapazitives messverfahren fuer biosensoren |
JPH0820412B2 (ja) * | 1990-07-20 | 1996-03-04 | 松下電器産業株式会社 | 使い捨てセンサを用いた定量分析方法、及び装置 |
JPH04248447A (ja) * | 1991-02-01 | 1992-09-03 | Sanyo Electric Co Ltd | 血液分析装置 |
JP3189416B2 (ja) * | 1992-09-25 | 2001-07-16 | 松下電器産業株式会社 | 液体の成分測定装置 |
US5366609A (en) * | 1993-06-08 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Corporation | Biosensing meter with pluggable memory key |
US5352351A (en) * | 1993-06-08 | 1994-10-04 | Boehringer Mannheim Corporation | Biosensing meter with fail/safe procedures to prevent erroneous indications |
DE4335241A1 (de) | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Ekf Ind Elektronik Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen Analyse von Bestandteilen einer Flüssigkeit |
US5650062A (en) | 1995-03-17 | 1997-07-22 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biosensor, and a method and a device for quantifying a substrate in a sample liquid using the same |
US5628890A (en) | 1995-09-27 | 1997-05-13 | Medisense, Inc. | Electrochemical sensor |
JP3550229B2 (ja) * | 1995-09-29 | 2004-08-04 | 株式会社不二工機 | 冷媒量検出装置および冷媒状態検出装置 |
GB9607898D0 (en) * | 1996-04-17 | 1996-06-19 | British Nuclear Fuels Plc | Improvements in and relating to sensors |
JPH10206368A (ja) * | 1997-01-16 | 1998-08-07 | Able Kk | 水生動物量測定装置及び測定方法 |
DE69809391T2 (de) | 1997-02-06 | 2003-07-10 | Therasense, Inc. | Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung |
AU738325B2 (en) | 1997-12-22 | 2001-09-13 | Roche Diagnostics Operations Inc. | Meter |
US6134461A (en) | 1998-03-04 | 2000-10-17 | E. Heller & Company | Electrochemical analyte |
JP4027596B2 (ja) * | 1998-03-19 | 2007-12-26 | オージェニクス バイオセンサーズ リミテッド | 静電容量または抵抗によって血液凝固を決定するための装置 |
US6175752B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US6338790B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-01-15 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator |
NL1012197C2 (nl) * | 1999-05-31 | 2000-12-01 | Univ Delft Tech | Inrichting voor het bepalen van een hoeveelheid van een vloeistof. |
US6287451B1 (en) * | 1999-06-02 | 2001-09-11 | Handani Winarta | Disposable sensor and method of making |
US6193873B1 (en) * | 1999-06-15 | 2001-02-27 | Lifescan, Inc. | Sample detection to initiate timing of an electrochemical assay |
CA2305922C (en) * | 1999-08-02 | 2005-09-20 | Bayer Corporation | Improved electrochemical sensor design |
US6616819B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-09-09 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor and methods |
JP3550077B2 (ja) * | 2000-05-10 | 2004-08-04 | 株式会社ジャストシステム | カナ漢字変換モード切替プログラムを記録した記録媒体 |
EP2202511A3 (en) * | 2001-01-17 | 2010-09-29 | ARKRAY, Inc. | Quantitative analyzing method and quantitative analyzer using sensor |
US6797150B2 (en) * | 2001-10-10 | 2004-09-28 | Lifescan, Inc. | Determination of sample volume adequacy in biosensor devices |
-
2001
- 2001-10-10 US US09/974,597 patent/US6797150B2/en not_active Expired - Lifetime
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