TW201833549A - 測定具有干擾物之生理流體的分析物濃度 - Google Patents
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Abstract
呈現出用於測定分析物在生理流體中之濃度的系統及方法。在生物感測器之第一電極與第二電極之間施加測試電壓,其中該第一電極包括試劑且該第二電極未經該試劑塗佈。該試劑經選擇以與該分析物反應但不與該干擾物反應。在施加測試電壓後之第一時段及第二時段期間,分別測量第一電極處及第二電極處的第一電流值及第二電流值。藉由取該等電流值之總和並減去取決於該等電流值之至少一者的因子,測定第一電流參數及第二電流參數。測定隨該第一電流參數與該第二電流參數之比率而變動的該分析物濃度。
Description
本申請案大致上係關於分析物測量系統之領域,更具體而言係關於一種出於至少一種干擾物來補償例如在電化學電池中之分析物測量的系統及相關方法。
在現今社會中,對生理流體(例如,血液或血液衍生產物)進行分析物偵測越來越重要。發現分析物偵測檢定用在包括臨床實驗室測試、家庭測試等各種應用中,其中此類測試的結果在診斷及管理各種疾病病況中扮演重要角色。受關注的分析物包括用於糖尿病管理的葡萄糖、膽固醇之類。回應於此分析物偵測之日漸增長的重要性,已發展出各種用於臨床與居家使用兩者的分析物偵測規程和裝置。
用於分析物偵測的一種方法是使用電化學電池。在此類方法中,將水性液體樣本放入電化學電池中的樣本接收腔室,該電化學電池係由兩個電極界定,例如呈共平面或面對定向配置的相對電極及工作電極。允許分析物與氧化還原試劑反應,以在電位施加至電池時形成對應於分析物濃度之量的可氧化(或可還原)物質。接著以電化學方式估計可氧化(或可還原)物質的存在量,並使其與存在於初始樣本中的分析物量相關聯。
這樣的系統很容易受各種類型的低效率及/或誤差影響。例如,各種血糖測量系統(諸如由LifeScan Inc.製造並以One-Touch Verio(「Verio」)銷售者)係用於測量葡萄糖濃度。當使用電化學電池進行測量時,結果可受各種因素影響。為此,針對血容比及來自對象血液樣本的其他干擾還原劑(諸如尿酸)之效應的校正 係所欲的。例如,干擾物(諸如呈尿酸形式的還原劑)可影響該方法的結果,造成潛在的血容比依賴性。作為一實例,諸如尿酸或鐵氰化物之電活性物種可能均勻地分布在電化學電池中。在切換測試電位之後立即進行分析物濃度測量可能在其中分析物反應產物之濃度梯度尚未移出足以進入電化學電池中之狀態中,使得其受到在相對電極處發展的梯度影響。在此情況中,該劑可能干擾分析物濃度測量。
在一實施例中,本文揭示一種用於以一生物感測器測定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法,該生物感測器具有一第一電極及一第二電極。該生理流體包含該分析物及一干擾物。在該生物感測器之該第一電極與該第二電極之間施加一測試電壓,其中僅該第一電極包括一經塗佈試劑。該試劑經選擇以與該分析物反應但不與該干擾物反應。在施加該測試電壓後之一第一時段期間,測量該第二電極處的第一電流值。該第一時段係該試劑與該分析物之反應的一早期階段。在施加該電壓信號後之一第二時段期間,測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值。該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段。計算該分析物濃度。藉由取該等第一電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第一因子來測定一第一電流參數。藉由取該等第二電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第二因子來測定一第二電流參數。測定隨該第一電流參數與該第二電流參數之一比率而變動的該分析物濃度。
在其他實施例中,呈現一種葡萄糖測量系統。該葡萄糖測量系統包括一生物感測器及一測試計。該生物感測器具有一第一電極及一第二電極,該等電極例如界定一電化學電池。該第一電極包括一試劑且該第二電極未經該試劑塗佈。該試劑經選擇以與葡萄糖反應但不與一干擾物反應。該測試計包括一條埠連接器(strip port connector),該條埠連接器經組態以連接至該第一電極及該第二電極;及一微控制器,該微控制器經程式化以測定一葡萄糖濃度。 在該生物感測器之該第一電極與該第二電極之間施加一測試電壓。在施加該電壓信號後之一第一時段期間,測量該第二電極處的第一電流值。該第一時段係該試劑與該葡萄糖之反應的一早期階段。在施加該電壓信號後之一第二時段期間,測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值。該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段。
該分析物濃度可使用以下形式的一方程式計算: ,其中:G係該分析物濃度,i r 係該等第一電流值之總和,i l 係該等第二電流值之總和,i(δ)係該等第一電流值之一者,i 2corr 係i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數,且u、v、a、及z gr 係預定的係數。
以上實施例僅意欲為實例。由下列討論將顯而易見的是,其他實施例係在所揭示標的之範疇內。
10‧‧‧計器
11‧‧‧殼體
13‧‧‧資料埠
14‧‧‧顯示器
14a‧‧‧顯示器連接器
16‧‧‧使用者介面按鈕
18‧‧‧使用者介面按鈕
20‧‧‧使用者介面按鈕
22‧‧‧條埠開口/條埠連接器
34‧‧‧電路板
35‧‧‧運算放大器電路
38‧‧‧微控制器
40‧‧‧非揮發性記憶體
42‧‧‧時鐘
46‧‧‧第一無線模組
56‧‧‧側緣
58‧‧‧側緣
60‧‧‧隔片
61‧‧‧腔室
62‧‧‧測試條
63‧‧‧第二接觸墊
64‧‧‧第二電極層
65‧‧‧U形凹口
66‧‧‧第一電極層/第一電極
67‧‧‧第一接觸墊
67a‧‧‧分叉
67b‧‧‧分叉
68‧‧‧切除區域
70‧‧‧埠
72‧‧‧試劑層
76‧‧‧第一連接軌道
78‧‧‧第二連接軌道
80‧‧‧遠端
82‧‧‧近端
100‧‧‧測試計
101‧‧‧第二電極連接器
102a‧‧‧第一電極連接器
102b‧‧‧第一電極連接器
106‧‧‧測試電壓單元
107‧‧‧電流測量單元
164‧‧‧第二電極
166‧‧‧第一電極
202‧‧‧視覺顯示器
210‧‧‧記憶體單元
212‧‧‧處理器
600‧‧‧方法/步驟
602‧‧‧步驟
604‧‧‧步驟
606‧‧‧步驟
608‧‧‧步驟
610‧‧‧步驟
612‧‧‧步驟
614‧‧‧步驟
616‧‧‧步驟
618‧‧‧步驟
620‧‧‧步驟
E1‧‧‧第一測試電壓
E2‧‧‧第二測試電壓
E3‧‧‧第三測試電壓
ipb‧‧‧尖峰
ipc‧‧‧尖峰
iss‧‧‧穩態電流
t1‧‧‧第一時間間隔
t2‧‧‧第二時間間隔
t3‧‧‧第三時間間隔
tcap‧‧‧時間間隔
tG‧‧‧葡萄糖測試時間間隔
因此,讓本發明之特徵可被了解的方式,本發明之實施方式可藉由參考某些實施例而取得,該些實施例之一些係繪示於所附圖式中。然而,須注意圖式僅繪示此發明之某些實施例,且因此不被視為限制其範疇,因為所揭示標的之範疇亦涵蓋其他實施例。圖式不必然依比例繪製,重點一般係放在繪示本發明之特定實施例的特徵。在圖式中,類似的數字係用於指示在各圖中類似的部件。
圖IA繪示例示性血糖測量計或系統;圖1B繪示設置在圖1A之計中的各種組件;圖1C繪示適用於本文所揭示之系統及方法中的組裝生物感測器或測試條之透視圖;圖1D繪示適用於本文所揭示之系統及方法中的未組裝測試條之分解透視圖;圖1E繪示適用於本文所揭示之系統及方法中的測試條之近端部分的放大透視圖;圖2繪示本文所揭示之測試條的一實施例之仰視平面圖;圖3繪示圖2之測試條的側視立面圖; 圖4A繪示圖3之測試條的俯視平面圖;圖4B繪示圖4A之測試條的近端部分之部分側視圖;圖5繪示顯示與本文所揭示之測試條之部分電介接的測試計之簡化示意圖;圖6大致繪示涉及測定葡萄糖測量之一實施例的步驟;圖7A係由圖5之測試計以規定時間間隔所施加到工作電極及相對電極的三脈衝電位波形之實例;圖7B描繪當測試生理樣本時所產生之第一電流暫態及第二電流暫態;及圖8A至圖8D描繪本技術較習知技術之益處的實驗驗證。
必須參考圖式來閱讀以下的實施方式,其中不同圖式中的類似元件以相同標號標示。圖式不一定按比例繪製,其描繪選定的實施例且不意圖限制本發明的範圍。此實施方式是以實例方式而非以限制方式來說明本發明的原理。本說明將明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明,且敘述本發明之若干實施例、適應例、變體、替代例與用途,包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文中所使用,針對任何數值或範圍之用語「約(about)」或「大約(approximately)」指示適當的尺寸公差,其允許部件或組件集合針對如本文所述之意欲目的而作用。此外,如本文中所使用,用語「患者(patieut)」、「宿主(host)」、「使用者(user)」、及「對象(subject)」係指任何人類或動物對象,且不意欲將該等系統或方法限制於人類用途,儘管將標的技術用於人類患者代表一較佳的實施例。
本揭露係部分關於分析物測量技術,諸如用於測量分析物在生理流體中之濃度的方法、系統、及裝置,儘管在干擾物存在於生理流體中的情況下。
以解釋方式來說,分析物測量系統可能尋求測定特定分析物在生理流體中之濃度。但是其他化學化合物可能存在於該生 理流體中。例如,尿酸可能存在於患者血液中,且尿酸之濃度可能會變化。在一些情況下,該化學化合物可能係干擾物,其干擾該分析物之測量。在另一實例中,生理流體本身之物理性質可能會干擾該分析物之測量。此類物理性質可包括溫度、血容比、及黏度等。在此類情況下,該分析物測量系統之準確度可能受損。
克服此限制之一方式係針對干擾化學化合物或物理特性進行校正。在電化學測試條係與分析物測量計使用之情況下,了解化學反應之時機可協助發展新技術,以用於針對此等問題進行校正並獲得更準確的分析物測量。例如,生物感測器可包括試劑,該試劑能夠與分析物反應但不與干擾物反應。藉由安排一些電極以試劑塗佈但其他電極為未經塗佈,且藉由仔細測量在施加測試電壓時生理流體之電流響應,申請人已發現可針對干擾物校正分析濃度,如將在下文進一步詳細解釋。
一般來說,在一態樣中,本文揭示一種用於以一生物感測器測定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法,該生物感測器具有一第一電極及一第二電極。該生理流體包含該分析物及一干擾物。在生物感測器之第一電極與第二電極之間施加電壓,其中該第一電極包括試劑且該第二電極未經該試劑塗佈。該試劑經選擇以與該分析物反應但不與該干擾物反應。在施加該電壓信號後之一第一時段期間,測量該第二電極處的第一電流值。該第一時段係該試劑與該分析物之反應的一早期階段。在施加該電壓信號後之一第二時段期間,測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值。該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段。計算該分析物濃度。藉由取該等第一電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第一因子來測定一第一電流參數。藉由取該等第二電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第二因子來測定一第二電流參數。測定隨該第一電流參數與該第二電流參數之一比率而變動的該分析物濃度。
在一實施例中,計算該分析物濃度包含使用以下形式的一方程式:,其中:G係該分析物濃度;i r 係該等第一電流值之總和;i l 係該等第二電流值之總和;i(δ)係該等第一電流值之一者;i2corr 係i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數;且u、v、a、及z gr 係預定的係數。在其他實施例中,i 2corr 係藉由以下形式的一方程式測定:
在一進一步實施例中,預定的係數係使用具有一對照濃度的該分析物及該干擾物之一對照流體測定,例如藉由使用數個生物感測器及在實驗室中製備的一對照流體。
在一實例中,該第一時段係在起始該方法後約1.4秒與4秒之間。在另一實例中,該第二時段係在起始該方法後約4.1秒開始。在另一實例中,該第二時段係在起始該方法後約4.4秒與5秒之間。在一進一步實例中,在施加該電壓信號後之一第三時段期間測量至少一穩態電流值。在此情況下,該第三時段可在起始該方法後約5秒開始。
在一具體實施方案中,在該生理流體接觸該生物感測器後,可將電壓之施加延緩一時間間隔,以例如使該試劑與該分析物反應並使反應產物開始在該生理流體中形成。在另一具體實例中,該分析物可係或包括葡萄糖,且該干擾物可係或包括尿酸。在一進一步具體實例中,該干擾物可包括第一干擾物種及第二干擾物種。
取決於實施方案,該第一電壓及該第二電壓可具有相反極性、可為交流或直流電流、或其一些組合。
在另一態樣中,呈現一種葡萄糖測量系統。該葡萄糖測量系統包括一生物感測器及一葡萄糖計。該生物感測計具有一第一電極及一第二電極。該第一電極包括一試劑且該第二電極未經該試劑塗佈。該試劑經選擇以與葡萄糖反應但不與一干擾物反應。該葡萄糖計包括一條埠連接器(strip port connector),該條埠連接器經組態以連接至該第一電極及該第二電極;及一微控制器,該微控制器 經程式化以測定一葡萄糖濃度。在該測試條之該第一電極與該第二電極之間施加一電壓。在施加該電壓信號後之一第一時段期間,測量該第二電極處的第一電流值。該第一時段係該試劑與該葡萄糖之反應的一早期階段。在施加該電壓信號後之一第二時段期間,測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值。該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段。該分析物濃度係使用以下形式的一方程式計算:,其中:G係該分析物濃度,i r 係該等第一電流值之總和,i l 係該等第二電流值之總和,i(δ)係該等第一電流值之一者,i 2corr 係i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數,且u、v、a、及z gr 係預定的係數。
具體工作例接下來將參照圖1A至圖7B描述。圖1A繪示包括計器10及呈葡萄糖測試條62之形式的生物感測器之糖尿病管理系統。值得注意的是,亦可將計器(在本文中同義地稱為「計器單元」)在全文中稱為分析物量測和管理單元、葡萄糖計、測試計、及分析物測量裝置。在一實施例中,可將計器單元與胰島素輸送裝置、額外分析物測試裝置、及藥物輸送裝置組合。可將計器單元經由纜線或合適的無線技術(諸如GSM、CDMA、藍芽、WiFi、及類似者)連接至遠端電腦或遠端伺服器。
回頭參照圖1A,葡萄糖計或計器單元10可包括保有複數個組件的殼體11(在下文討論)。一系列的使用者介面按鈕(16、18、及20)係設置在殼體11之一面上並與顯示器14相關聯,其中殼體11進一步包括經界定之條埠開口22,其經組態以接收生物感測器,諸如測試條62。使用者介面按鈕(16、18、及20)可經組態以允許輸入資料、瀏覽選單、及執行命令。使用者介面按鈕18可以處在雙向扳動式開關的形式。資料可以包括代表分析物濃度的值、以及有關個體之每日生活方式的其他資訊。有關每日生活方式的資訊可以包括食物攝取、藥物使用、健康檢查事件以及一般健康狀況與個體之運動程度。可以將計器10之電子組件設置於電路板34上,該電路板係設置在殼體11內。
圖1B繪示(以簡化示意形式)設置於電路板34之頂部表面上的電子組件。於該頂部表面上,該等電子組件包括條埠連接器22、運算放大器電路35、微控制器38、顯示器連接器14a、非揮發性記憶體40、時鐘42、及第一無線模組46。在底部表面上,該等電子組件可包括電池連接器(未圖示)及資料埠13。微控制器38可以電連接至條埠連接器22、運算放大器電路35、第一無線模組46、顯示器14、非揮發性記憶體40、時鐘42、電池、資料埠13、及使用者介面按鈕(16、18、及20)。
運算放大電路35可包括二或更多個運算放大器,其等經組態以提供部分的恆電位功能及電流測量功能。電位自調器功能可以指稱在測試條之至少二電極之間施加測試電壓。電流功能可指由該所施加之測試電壓所導致的測試電流之測量。電流測量可用電流對電壓轉換器執行。微控制器38可呈混合信號微處理器(MSP)之形式,諸如例如Texas Instruments(TI)MSP 430。MSP 430可經組態以亦執行部分的恆電位功能及電流測量功能。此外,MSP 430亦可包括揮發性及非揮發性記憶體。在另一實施例中,可將許多電子組件與該微控制器整合成特定應用積體電路(ASIC)之形式。
條埠連接器22可經組態以形成至測試條的電連接。顯示器連接器14a可經組態以附接至顯示器14。顯示器14可呈液晶顯示器之形式,用以報導所測量之葡萄糖水平,及用以促進生活方式相關資訊的輸入。顯示器14可以可選地包括背光。資料埠13可接受附接至連接導線的合適連接器,藉以讓葡萄糖計10連結至外部裝置,諸如個人電腦。資料埠13可係任何允許傳送資料的埠,諸如例如串列埠、USB埠、或並列埠。時鐘42可經組態以保持現行時間與使用者所在地理區域相關,亦可用於測量時間。計器單元可經組態以電連接至電源,諸如例如電池。
圖1C至圖1E、圖2、圖3、及圖4B顯示適用於本文所揭示之方法及系統的例示性測試條62之各種視圖。在一例示性實施例中,提供測試條62,其包括從遠端80延伸到近端82的伸長本體,並具有側緣56、58,如圖1C所繪示。如圖1D所圖示,測試 條62還包括第一電極層66、第二電極層64及夾置在兩個電極層64和66之間的隔片60。第一電極層66可包括第一電極166、第一連接軌道76、及第一接觸墊67,其中第一連接軌道76將第一電極166電連接至第一接觸墊67,如圖1D及圖4B所示。值得注意的是,第一電極166係第一電極層66之直接在試劑層72下面的部分,如圖1D及圖4B所指示。類似地,第二電極層64可包括第二電極164、第二連接軌道78、及第二接觸墊63,其中第二連接軌道78將第二電極164與第二接觸墊63電連接,如圖1D、圖2、及圖4B所示。值得注意的是,第二電極164係第二電極層64之在試劑層72上方的部分,如圖4B所指示。
如所示,樣本接收腔室61係由第一電極166、第二電極164、及靠近測試條62之遠端80的隔片60所界定,如圖1D及圖4B所示。第一電極166和第二電極164可以分別界定樣本接收腔室61的底部和頂部,如圖4B所圖示。隔片60的切除區域68可界定樣本接收腔室61的側壁,如圖4B所繪示。在一個態樣中,該樣本接收腔室61可以包括提供樣本入口及/或排出口之埠70,如圖1C至1E所圖示。例如,其中一個埠可以允許流體樣本進入,並且其他的埠可以允許空氣流出。
在例示性的實施例中,樣本接收腔室61(或測試槽或測試腔室)可以具有小的容積。例如,腔室61可以具有範圍從約0.1微升至約5微升、約0.2微升至約3微升、或較佳約0.3微升至約1微升的容積。為了提供小樣本體積,切除68可具有範圍從約0.01cm2至約0.2cm2、約0.02cm2至約0.15cm2、或較佳地約0.03cm2至約0.08cm2的面積。此外,第一電極166與第二電極164可以具有範圍從約1微米至約500微米的間隔,較佳的是介於約10微米及約400微米之間,更佳的是介於約40微米及約200微米之間。電極之相對緊密的間距亦可允許氧化還原循環發生,其中在第一電極166產生的氧化態媒介物可擴散到第二電極164而變成還原,且後續擴散回第一電極66而再次變成氧化。所屬技術領域中具有通常知識者 將理解的是,電極之各種此類容積、面積、及/或間距係在本揭露之精神及範疇內。
在一個實施例中,第一電極層66和第二電極層64可以是由諸如金、鈀、碳、銀、鉑、氧化錫、銥、銦或上述之組合(例如摻雜銦的氧化錫)等材料所形成的傳導性材料。此外,可藉由濺鍍、無電鍍、或網版印刷程序將導電材料設置在絕緣片(未圖示)來形成電極。在一個例示性的實施例中,第一電極層66和第二電極層64可以分別從濺鍍鈀和濺鍍金製成。可以用來作為隔片60的適當材料包括各種絕緣材料,例如塑膠(例如PET、PETG、聚醯亞胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯)、矽、陶瓷、玻璃、黏著劑及上述之組合。在一實施例中,隔片60可呈在聚酯片的相對側上塗佈雙側黏著劑之形式,其中該黏著劑可係壓敏性或熱活化的。應注意的是,用於第一電極層66、第二電極層64、及/或隔片60的各種其他材料皆在本揭露之精神及範疇內。
第一電極166或第二電極164任一者可以執行工作電極的功能,取決於所施加測試電壓的大小及/或極性。該工作電極可測量與還原態媒介物濃度成比例的有限測試電流。例如,若電流限制物種為還原態媒介物(例如亞鐵氰化物),則該還原態媒介物可以在第一電極166處被氧化,只要相對於第二電極164測試電壓足夠大於氧化還原媒介物電位。在此情況下,第一電極166執行工作電極的功能,而第二電極164執行相對電極/參考電極的功能。出於此說明之目的,可簡單地將相對/參考電極稱為參考電極或相對電極。 當全部的還原態媒介物已經在工作電極表面耗竭時發生有限的氧化,使得測得的氧化電流與還原態媒介物從主體溶液往工作電極表面擴散的通量成比例。用語「主體溶液(bulk solution)」係指足夠遠離工作電極的溶液部分,其中還原態媒介物不在耗竭區內。應當注意的是,除非另有對於測試條62的陳述,否則此後所有由測試計10施加的電位將被相對於第二電極164陳述。
類似地,若測試電壓足夠小於氧化還原媒介物電位,則還原態媒介物可以在第二電極164處被氧化成為有限的電流。在 此情況下,第二電極164執行工作電極的功能,而第一電極166執行相對電極/參考電極的功能。
一開始,分析可以包括經由埠70將一量的流體樣本引入樣本接收腔室61。在一個態樣中,可以將埠70及/或樣本接收腔室61設置成使得毛細管作用導致流體樣本填充樣本接收腔室61。可以用親水性試劑塗佈第一電極166及/或第二電極164,以促進樣本接收腔室61的毛細作用。例如,可以將具有諸如2-巰基乙烷磺酸的親水性基團之硫醇衍生試劑塗佈於第一電極及/或第二電極。
在以上測試條62的分析中,試劑層72可包括基於PQQ輔助因子及鐵氰化物之葡萄糖去氫酶(GDH)。在另一實施例中,以PQQ輔助因子為基礎的酶GDH可以被置換為以FAD輔助因子為基礎的酶GDH。當將血液或對照溶液施配至樣本反應腔室61中時,葡萄糖被GDH(ox)氧化,且在過程中將GDH(ox)轉化成GDH(red),如以下化學轉變T.1所示。值得注意的是,GDH(ox)係指GDH的氧化狀態,且GDH(red)係指GDH的還原狀態。
D-葡萄糖+GDH(ox) → 葡萄糖酸+GDH(red) T.1
接下來,GDH(red)係藉由鐵氰化物(即氧化態媒介物或Fe(CN)6 3-)重新生成回其活性氧化態,如以下化學轉變T.2所示。在重新生成GDH(ox)的過程中,亞鐵氰化物(即還原態媒介物或Fe(CN)6 4-)係由如T.2所示的反應產生:GDH(red)+2Fe(CN)6 3- → GDH(ox)+2Fe(CN)6 4- T.2
圖5提供圖示測試計100與第一接觸墊67a、67b及第二接觸墊63接面的簡化示意圖。可使用第二接觸墊63來建立透過U形凹口65到測試計的電連接,如圖2所繪示。在一實施例中,測試計100可包括第二電極連接器101及第一電極連接器(102a、102b)、測試電壓單元106、電流測量單元107、處理器212、記憶體單元210、及視覺顯示器202,如圖5所示。第一接觸墊67可以包括兩個表示為67a和67b的分叉。在一個例示性的實施例中,第一 電極連接器102a和102b分別單獨連接至分叉67a和67b。第二電極連接器101可以連接至第二接觸墊63。測試計100可以量測分叉67a和67b之間的電阻或電連續性,以測定測試條62是否電連接至測試計10。
在一個實施例中,測試計100可以在第一接觸墊67和第二接觸墊63之間施加測試電壓及/或電流。一旦測試計100認可測試條62已被插入,則測試計100啟動並且啟始流體偵測模式。在一個實施例中,該流體偵測模式致使測試計100在第一電極166和第二電極164之間施加約1微安培的固定電流。因為測試條62一開始是乾燥的,故測試計10測得相對大的電壓。當在施配過程期間流體樣本橋接第一電極166與第二電極164之間的間隙時,測試計100將測得所測量之電壓降到低於預定的臨限,而造成測試計10自動起始葡萄糖測試。
參照圖6,現將描述一種使用前述計器10及測試條62實施例以測定經干擾物校正之分析物濃度(例如葡萄糖)的方法600。在該方法中,提供計器10及測試條62。計器10可包括電子電路,該電子電路可用於施加複數個電壓至測試條62,並測量由測試條62的測試室中之電化學反應所產生的電流暫態輸出。計器10亦可包括信號處理器,其具有用於如本文所揭示之測定流體樣本中分析物濃度之方法的指令集。在一實施例中,該分析物係血糖。
圖7A為施加至測試條62達規定間隔的複數個測試電壓之例示性圖表。複數個測試電壓可包括第一時間間隔t1之第一測試電壓E1、第二時間間隔t2之第二測試電壓E2、及第三時間間隔t3之第三測試電壓E3。該第三電壓E3可為相對於第二測試電壓E2為不同的電動勢、極性或兩者之組合。在較佳實施例中,E3可與E2具有同樣大小,但具相反極性。葡萄糖測試時間間隔tG代表執行葡萄糖測試(但不必然是與葡萄糖測試相關的所有計算)的時間量。葡萄糖測試時間間隔tG之範圍可係約1.1秒至約5秒。進而言之,如圖6A所說明者,第二測試電壓E2可包括一恆定(DC)之測試電壓 分量和疊加交流(AC)、或交替振盪之測試電壓分量。可施加疊加交流或振盪測試電壓分量達以tcap指示的時間間隔。
在任何時間間隔期間所測量之複數個測試電流值可以在約每微秒1次測量至約每100毫秒一次測量之範圍內的頻率執行,且較佳為約50毫秒。雖然所述的一實施例是使用以串行方式的三個測試電壓,但葡萄糖測試可包括不同數量的開路和測試電壓。例如,作為一替代實施例,葡萄糖測試可包括第一時間間隔之開路、第二時間間隔之第二測試電壓、及第三時間間隔之第三測試電壓。應注意的是,「第一」、「第二」、及「第三」之參照係出於方便性而選擇,並不必然反映施加測試電壓的次序。例如,實施例可具有一電位波形,其中可在施加第一和第二測試電壓之前先施加第三測試電壓。
在例示性步驟600中,葡萄糖檢定係藉由將測試條62插入測試計10中、並將樣本沉積在測試條62上來起始。在例示性步驟602中,測試計10可在第一電極166與第二電極164之間施加第一測試電壓E1(例如在圖7A中為大約20mV)達第一時間間隔t1(例如在圖7A中為1秒)。第一時間間隔t1可在約0.1秒至約3秒之範圍內,且較佳在約0.2秒至約2秒之範圍內,且最佳在約0.3秒至約1.1秒之範圍內。
第一時間間隔t1可為足夠長以使樣本接收腔室61可完全以樣本填充,亦使試劑層72可至少部份地溶解或溶劑化(solvate)。在一態樣中,第一測試電壓E1可係相對接近媒介物之氧化還原電位的值,使得測得相對小量的還原或氧化電流。圖7B顯示相較第二時間間隔t2及第三時間間隔t3,在第一時間間隔t1期間觀察到相對小量的電流。例如,當使用鐵氰化物及/或亞鐵氰化物作為媒介物時,在圖7A中之第一測試電壓E1可在約1mV至約100mV之範圍內,較佳在約5mV至約50mV之範圍內,且最佳在約10mV至約30mV之範圍內。雖然所施加之電壓在較佳實施例中給定為正值,但是亦可使用在負域的相同電壓。在步驟604中,在此間 隔期間,第一電流輸出可由處理器取樣,以收集在此間隔內之電流值。
在例示性步驟606中,在施加第一測試電壓E1(步驟602)及對輸出進行取樣(步驟604)之後,測試計10在第一電極166與第二電極164之間施加第二測試電壓E2(例如在圖7A中為大約300毫伏特)達第二時間間隔t2(例如在圖7A中為約3秒)。第二測試電壓E2可係不同於第一測試電壓E1的值,且可為足夠負的媒介物氧化還原電位,使得在第二電極164處測量到有限的氧化電流。舉例而言,當使用鐵氰化物及/或亞鐵氰化物作為媒介物時,第二測試電壓E2之範圍可從約零mV至約600mV,較佳的範圍是從約100mV至約600mV,以及最佳的是約300mV。
第二時間間隔t2應足夠長,以使得還原態媒介物(例如,亞鐵氰化物)之產生速率可基於有限的氧化電流之量值而加以監控。還原態媒介物是由與試劑層72之酶反應所產生。在第二時間間隔t2期間,有限量的還原態媒介物在第二電極164處被氧化,且非限量的氧化態媒介物在第一電極166處被還原,以形成第一電極166與第二電極164之間的濃度梯度。
在一例示實施例中,第二時間間隔t2亦應足夠長,使得足夠量的鐵氰化物可擴散至第二電極164或從第一電極166上之試劑擴散出來。在第二電極164處需要有足夠的鐵氰化物數量,所以使得於第三測試電壓E3時在第一電極166時氧化亞鐵氰化物的限制電流可被量測。第二時間間隔t2可小於約60秒,且較佳在約1.1秒至約10秒之範圍內,且更佳在約2秒至約5秒之範圍內。同樣地,在圖7A指示為tcap的時間間隔亦可維持一範圍的時間,但在一例示實施例中,其具有約20毫秒之期間。在一個例示實施例中,疊加交流測試電壓分量是在施加第二測試電壓E2後的約0.3秒至約0.4秒之後所施加,並誘導具有大約109Hz之頻率並具有大約+/-50mV之振幅之一正弦波。在步驟608中,在此間隔期間,第二電流輸出可由處理器取樣,以收集在此間隔內之電流值。
圖7B顯示在第二時間間隔t2開始之後相對小的尖峰ipb,之後係在第二時間間隔t2期間氧化電流之絕對值的逐漸增加。小尖峰ipb係由於自第一電壓E1轉移至第二電壓E2後,內源性或外源性還原劑(例如尿酸)而發生。其後,在由試劑層72(其接著擴散至第二電極164)產生之亞鐵氰化物所造成的小尖峰ipb之後,氧化電流逐漸絕對減少。
在例示性步驟610中,在施加第二測試電壓E2(步驟606)及對輸出進行取樣(步驟608)之後,測試計10在第一電極166與第二電極164之間施加第三測試電壓E3(例如在圖7A中為約-300毫伏特)達第三時間間隔t3(例如在圖7A中為約1秒)。第三測試電壓E3之值可為足夠正的媒介物氧化還原電位,這樣使得在第一電極166處量測到一限制氧化信號。例如,當使用鐵氰化物及/或亞鐵氰化物作為媒介物時,第三測試電壓E3可在約零mV至約-600mV之範圍內,較佳在約-100mV至約-600mV之範圍內,且更佳係約-300mV。
第三時間間隔t3可為足夠長,以基於氧化電流之量值監控第一電極166附近的還原態媒介物(例如,亞鐵氰化物)之擴散。在第三時間間隔t3期間,有限量的還原態媒介物在第一電極166處被氧化,且非限量的氧化態媒介物在第二電極164處被還原。第三時間間隔t3可在約0.1秒至約5秒之範圍內,且較佳在約0.3秒至約3秒之範圍內,且更佳在約0.5秒至約2秒之範圍內。
圖7B顯示在第三時間間隔t3開始時相對大的尖峰ipc,之後減少為穩態電流iss值。在一實施例中,第二測試電壓E2可具有第一極性,且第三測試電壓E3可具有與第一極性相反的第二極性。在另一實施例中,第二測試電壓E2可為足夠負的媒介物氧化還原電位,且第三測試電壓E3可為足夠正的媒介物氧化還原電位。第三測試電壓E3可在第二測試電壓E2之後立即施加。然而,所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是,第二測試電壓及第三測試電壓之量值及極性可取決於測定分析物濃度之方式而進行選擇。
接下來,將闡述葡萄糖濃度計算。圖7A及圖7B顯示事件在例如關於測試條暫態中之順序。在測試順序起始後大約1.1秒(且在製作第二電極層(64)及電極164(歸因於施加第二電壓E2的工作電極)不久後),當尚未有試劑到達第一電極166,且電流係推測為僅歸因於血漿中之干擾還原劑(媒介物不存在下)時,進行電流測量以在稍後針對干擾進行校正。在約1.4秒與約4秒之間,當(當施加第二測試電壓E2時至少在此間隔之後半部分)媒介物及氧化態媒介物已能夠擴散至第二電極164時,測量第一葡萄糖比例電流il。在製作第一電極(經由施加第三電壓E3的工作電極)不久後,進行(2)兩次單點測量(根據此實施例係在大約4.1秒及5秒)及一次整合式測量ir。使用分別在1.1秒、4.1秒、及5秒進行取樣之測量,以計算經校正電流i2corr,其可視為針對來自干擾還原劑之添加電流的部分校正ir。該計算係:
例如,若沒有干擾物質(諸如尿酸)存在於血液中,i2corr函數應傾向於均一。在此情況下,在1.1秒之電流測量i(1.1)應接近零,該電流測量係在任何擴散反應產物可到達測試腔室頂部前,測量例如在金電極之電流。在此情況下,i2corr將在數學上簡化為ir。若沒有葡萄糖存在於樣本中,i2corr函數亦應傾向於零-否則ir會記錄來自單獨干擾物之非葡萄糖信號。此調整大小至零依賴於剩餘的項在葡萄糖不存在下傾向於零。此係可能的若當沒有葡萄糖存在時,i(4.1)+ci(5)=di(1.1)。
在一基礎校正演算法中,il對ir之比率可用以針對血容比之效應校正i2corr,而不針對干擾物進行校正。在此情況下,基礎葡萄糖濃度可計算為: ,其中a、zgr、及p係校準參數,其中p修飾血容比校正比率,且a及zgr分別修飾斜率及截距。
然而,在G基礎中,比率項本身完全不針對干擾物進行校正,且唯一針對干擾物進行校正係見於i2corr之計算。但是,由於il係1.4至4秒之所有在金電極之電流總和,且ir係4.4至5秒,因此彼等將含有相當大分量的尿酸(或其他非葡萄糖干擾物)所產生之電流。
一種補償此在G基礎中缺乏干擾物校正之方式係藉由看在約2.2至2.5秒之間的信號,減去穩態干擾物電流之測量。在此情況下,例如在t=2.2秒時,非常少的葡萄糖所產生之亞鐵氰化物可能已到達金電極,且尿酸濃度梯度已發展成從金電極延伸回來。
如在以下實驗驗證段落中所述,下列方程式可用以更精確地針對干擾物進行校正:,其中:G係該分析物濃度;i r 係該等第一電流值之總和;i l 係該等第二電流值之總和;i(δ)係該等第一電流值之一者;i 2corr 係i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數;且u、v、a、及z gr 係預定的係數。
在此方程式中,解釋項的一種方式如下。項i r -u.i(δ)代表在試劑與分析物之反應產物的影響到達金電極之前,在約1.4與4秒之間對電流暫態之干擾物效應的累積測量。項i l -v.i(δ)代表在約4.4與5秒之間對電流暫態之干擾物效應的累積測量,其混合來自干擾物與反應產物之電流。在一代表性實施例中,可將u設定為等於零,以「關閉」此校正因子。
在一特定工作例中,參數可以如表1中所述選擇:
接下來參照圖8A至圖8E,執行實驗驗證以比較本方法與習知方法,以定量由本技術所提供之對葡萄糖測量技術領域的改善。
圖8A至圖8D比較本技術與更具體描述於申請人之美國專利第8,709,232 B2號的技術,其全文以引用方式併入本文中。所呈現之圖描繪具有已知分析物(葡萄糖)濃度的對照生理流體之使用,其顯示由增加的干擾物(尿酸)濃度所造成之誤差或偏差值。淺灰色資料點係使用本技術而衍生,而深灰色資料點係使用美國專利第8,709,232 B2號中所述之習知技術而衍生。進一步的先前技術資訊亦描述於申請人之美國專利申請案序號13/824,308,其全文以引用方式併入本文中。
首先參照圖8A,以70mg/dL之已知分析物濃度,本技術具有非常小的偏差,係由零偏差值線附近的一群灰色資料點代表,即使干擾物濃度從200升至1800mmol/L亦然。另一方面,習知技術隨著尿酸濃度增加具有顯著偏差,從大約-10mg/dL之偏差值(bias)或偏差(deviation)到接近-20mg/dL。
接下來參照圖8B,將已知分析物濃度設定為300mg/dL,且結果再次證明本技術相對於習知技術的優越性。值得注意的是,在其中分析物濃度超過圖8A者四倍的情況下,尿酸濃度為1800mmol/L之偏差值或偏差從習知技術之大約-20mg/dL減少成本技術之一半的量。
有利的是,本技術相對於習知技術顯著地改善,且針對某些範圍的分析物濃度及干擾物濃度可減少大約100%的偏差值或偏差,如圖8A中所示。此外,在圖8B之實例中,本技術相對於習知技術有利地改善50至100%之間。
接下來參照圖8C至圖8D,上述實驗係在與患者的臨床試驗中複製,以驗證本技術在廣泛患者群之中改善葡萄糖濃度之測定。圖8C代表顯示本技術相較於上述習知技術的偏差值或偏差之另一圖。取最適線,其顯示本技術在整個干擾物濃度範圍內具有較小的偏差。圖8D展示進行N=2,060之葡萄糖測量的臨床驗證研究。研究證明本技術在93.1%的樣本中具有良好結果,而習知技術僅在83.2%百分比的樣本中具有良好結果。因此,當相較於習知方法時,本技術在準確度上實現9.9%百分比的改善。
憑藉本文所述及參照圖6之改善技術,一種測定高度準確的葡萄糖濃度之方法可藉由以下獲得:基於第一電流、第二電流、及來自測試電池之估計電流,導出初始葡萄糖比例電流(步驟602、604、606、608、610、及612);計算初始葡萄糖比例電流(步驟614);基於初始葡萄糖比例電流制定血容比補償因子(步驟616);及自所導出之初始葡萄糖比例電流及血容比補償因子計算葡萄糖濃度(步驟618)。其後,將結果顯示給使用者(步驟620),且測試邏輯返回到在背景運行之主程序。本方法具體可涉及將測試條插入測試計之條埠連接器,以將測試條之至少兩個電極連接至條測量電路;在沉積樣本之後起始測試順序;施加第一電壓;起始樣本中之分析物從一形式變成一不同形式,並切換至不同於第一電壓之第二電壓;將第二電壓改變成不同於第二電壓之第三電壓;在從第二電壓改變成第三電壓之後,測量來自電極之電流暫態的第二電流輸出;在電極處維持第三電壓之後,評估近似於電流暫態之穩態電流輸出的電流;使用上述方程式,基於電流暫態之第一電流輸出、第二電流輸出、及第三電流輸出計算血糖濃度。
雖已就特定變化例及例示性圖式來說明本發明,此等所屬技術領域中具有通常知識者將理解本發明不限於所述之變化例或圖式。此外,在上述方法及步驟指出某些事件係以某種順序發生的情況中,此等所屬技術領域中具有通常知識者將認知到可修正某些步驟的順序,且這類修正係根據本發明之變化例。另外,當可行時,其中某些步驟可以在一並行程序中同時地執行,也可如上述般 依序地執行。因此,本發明若有落在本揭露之精神內或均等於申請專利範圍中出現之發明的變化形式,本專利亦意圖涵蓋彼等變化形式。
在申請專利範圍與複述個元件有關時述及詞組「...中之至少一者(at least one of)」之情況下,此係意欲意指所列元件中之至少一或多者,且不限於各元件中之至少一者。例如,「元件A、元件B、及元件C中之至少一者」係意欲指單獨元件A、或單獨元件B、或單獨元件C、或其任何組合。「元件A、元件B、及元件C中之至少一者」並不意欲限於元件A中之至少一者、元件B中之至少一者、及元件C中之至少一者。
此書面敘述使用實例來揭示本發明(包括最佳模式),且亦用來致能任何所屬技術領域中具通常知識者實行本發明,包括製造及使用任何裝置或系統以及執行任何併入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍來定義,並可包括由所屬技術領域中具有通常知識者所發想的其他實例。若此類其他實例具有不異於申請專利範圍之字面用語(literal language)的結構元件,或者若此類其他實例包括具有與申請專利範圍之字面用語無實質差異的均等結構元件,則此類其他實例係意欲落在申請專利範圍的範疇內。
本文中所使用的用語係僅用於描述特定實施例之目的,且不意欲為限制性。如本文中所使用,單數形式「一(a/an)」及「該(the)」係意欲亦包括複數形式,除非上下文另有明確指示。將進一步了解,用語「包含(comprise)」(及comprise之任何形式,諸如「comprises」及「comprising」)、「具有(have)」(及have之任何形式,諸如「has」及「having」)、「包括(include)」(及include之任何形式,諸如「includes」及「including」)、及「含有(contain)」(及contain之任何形式,諸如「contains」及「containing」)係開放式連綴動詞。因此,「包含」、「具有」、「包括」、或「含有」一或多個步驟或元件之方法或裝置具備該等一或多個步驟或元件,但不限於僅具備該等一或多個步驟或元件。同樣地,「包含」、「具有」、「包括」、或「含有」一或多個特徵之方法的步驟或裝 置的元件具備該等一或多個特徵,但不限於僅具備該等一或多個特徵。再者,以某一方式經組態之裝置或結構係至少以該方式經組態,但亦可以未列舉之方式經組態。
在下面申請專利範圍中之對應的結構、材料、行動、及所有手段功能用語或步驟功能用語元件之均等物(若有)係意欲包括任何與其他所主張元件組合的結構、材料、或用於執行功能之行動,如具體主張者。本文所述之實施方式已出於說明及描述之目的而呈現,但並不意欲為窮舉的或限制於所揭示之形式。對所屬技術領域中具有通常知識者而言,許多修改及變化將為顯而易見的,而不脫離本揭露之範疇及精神。實施例經選擇及描述以為了最佳解釋本文所述之一或多個態樣之原理及實際應用,並使其他所屬技術領域中具有通常知識者能夠了解本文所述之一或多個態樣,以用於具有適合於所設想之特定用途的各種修改之各種實施例。
Claims (19)
- 一種用於以一生物感測器測定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法,該生物感測器具有一第一電極及一第二電極,該生理流體包含該分析物及一干擾物,且該方法包含:在該生物感測器之該第一電極與該第二電極之間施加一電壓,其中該第一電極包含一試劑且該第二電極未經該試劑塗佈,該試劑經選擇以與該分析物反應但不與該干擾物反應;在施加該電壓信號後之一第一時段期間測量該第二電極處的第一電流值,該第一時段係該試劑與該分析物之反應的一早期階段;在施加該電壓信號後之一第二時段期間測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值,該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段;及計算該分析物濃度,該計算包含:藉由取該等第一電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第一因子來測定一第一電流參數;藉由取該等第二電流值之總和並減去取決於該等第一電流值之至少一者的一第二因子來測定一第二電流參數;及測定隨該第一電流參數與該第二電流參數之一比率而變動的該分析物濃度。
- 如請求項1所述之方法,其中計算該分析物濃度包含使用以下形式的一方程式: ,其中: G係該分析物濃度; i r 係該等第一電流值之總和; i l 係該等第二電流值之總和; i(δ)係該等第一電流值之一者; i 2corr 係 i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數;且 u、 v、 a、及 z gr 係預定的係數。
- 如請求項2所述之方法,其中 i 2corr 係藉由以下形式的一方程式測定:
- 如請求項2所述之方法,其中該等預定的係數係使用具有一對照濃度的該分析物及該干擾物之一對照流體測定。
- 如請求項1所述之方法,其中該第一時段係在起始該方法後約1.1秒開始。
- 如請求項1所述之方法,其中該第一時段包含起始該方法後約1.4秒與4秒之間。
- 如請求項1所述之方法,其中該第二時段係在起始該方法後約4.1秒開始。
- 如請求項1所述之方法,其中該第二時段包含起始該方法後約4.4秒與5秒之間。
- 如請求項1所述之方法,其進一步包含在施加該電壓信號後之一第三時段期間測量至少一穩態電流值。
- 如請求項9所述之方法,其中該第三時段係在起始該方法後約5秒開始。
- 如請求項1所述之方法,其進一步包含在該生理流體接觸該生物感測器後,將該電壓之施加延緩一時間間隔。
- 如請求項1所述之方法,其中該分析物包含葡萄糖,且該干擾物包含尿酸。
- 如請求項1所述之方法,其中該干擾物包含一第一干擾物種及一第二干擾物種。
- 如請求項1所述之方法,其中施加該電壓包含施加一第一電壓達一第一時間間隔、及施加一第二電壓達一第二時間間隔,其中該第一電壓及該第二電壓具有相反極性。
- 如請求項1所述之方法,其中施加該電壓包含施加一直流電壓達一預定的時間間隔。
- 如請求項1所述之方法,其中施加該電壓包含施加一交流電壓達一預定的時間間隔。
- 如請求項1所述之方法,其中該電壓包含一直流分量及一交流分量。
- 一種葡萄糖測量系統,其包含:一生物感測器,其具有一第一電極及一第二電極,該第一電極包含一試劑且該第二電極未經該試劑塗佈,該試劑經選擇以與葡萄糖反應但不與一干擾物反應;一葡萄糖計,其經組態以連接至該第一電極及該第二電極,並包含一微控制器,該微控制器經程式化以藉由以下測定一葡萄糖濃度:在該生物感測器之該第一電極與該第二電極之間施加一電壓;在施加該電壓信號後之一第一時段期間測量該第二電極處的第一電流值,該第一時段係該試劑與該葡萄糖之反應的一早期階段;在施加該電壓信號後之一第二時段期間測量未經塗佈之該第一電極處的第二電流值,該第二時段係該試劑與該分析物之反應的一晚期階段;及使用以下形式的一方程式計算該分析物濃度: ,其中 G係該分析物濃度, i r 係該等第一電流值之總和, i l 係該等第二電流值之總和, i(δ)係該等第一電流值之一者, i 2corr 係 i r 及該等第一電流值和該等第二電流值之至少一些者的一函數,且 u、 v、 a、及 z gr 係預定的係數。
- 如請求項18所述之方法,其中 i 2corr 係藉由以下形式的一方程式測定:
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