JP2020514773A

JP2020514773A - 干渉物を有する生理液の検体濃度判定

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Publication number: JP2020514773A
Application number: JP2019561366A
Authority: JP
Inventors: マッキントッシュ，スティーブン
Original assignee: Cilag GmbH International
Current assignee: Cilag GmbH International
Priority date: 2017-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2020-05-21
Also published as: US20180217079A1; TW201833549A; WO2018141799A1; CA3051965A1; AU2018215988A1; KR20190112731A; BR112019015656A2; RU2019127329A; CN110462391A; EP3574315A1

Abstract

生理液において検体の濃度を判定するためのシステムおよび方法を提供する。バイオセンサの第１電極と第２電極との間に検査電圧を印加する。第１電極は試薬を含み、第２電極には試薬が被覆されていない。試薬は、検体とは反応するが、干渉物とは反応しないように選択される。検査電圧の印加後の第１および第２時間期間中に、第１および第２電流値を、それぞれ、第１および第２電極において測定する。電流値の和を取り、電流値の少なくとも１つに依存する要因を減算することによって、第１および第２電流パラメータを決定する。第１電流パラメータおよび第２電流パラメータの比の関数として、検体濃度を判定する。【選択図】図７Ａ

Description

[0001] 本願は、一般には、検体測定システムの分野を対象とし、更に特定すれば、例えば、電気化学セルにおいて、検体測定値を少なくとも１つの干渉物から補償するためのシステムおよび関連方法を対象とする。

[0002] 生理液、例えば、血液または血液製剤における検体検出は、今日の社会にとって、増々重要性が高まりつつある。検体検出アッセイは、臨床研究室における検査、家庭における検査等を含む種々の用途において利用され、このような検査の結果は、種々の病状の診断および管理において重要な役割を演ずる。対象の検体は、糖尿病管理、コレステロール等のために、ぶどう糖を含む。この検体検出の高まりつつある重要性に応答して、臨床使用および家庭使用の双方のために、種々の検体検出プロトコルおよびデバイスが開発されている。

[0003] 検体検出に採用されている１つの方法は、電気化学セルを使用する方法である。このような方法では、２つの電極、例えば、同一平面内に位置付けて、または対向して位置付けて配置された対向電極および作業電極によって定められた電気化学セル内にある試料受容室内に水性液体試料を入れる。電位がセルに印加されると、検体は酸化還元試薬と反応し、検体濃度に対応する量だけ、酸化可能（または還元可能）物質を形成することができる。次いで、存在する酸化可能（または還元可能）物質の量を電気化学的に推定し、初期試料内に存在する検体の量と関係付ける。

[0004] このようなシステムは、種々の態様(mode)の非効率性および／または誤りを生じ易い。例えば、ぶどう糖濃度を測定するために、ＬｉｆｅＳｃａｎＩｎｃ．，が製造し、Ｏｎｅ−ＴｏｕｃｈＶｅｒｉｏ（「Ｖｅｒｉｏ」）として販売されているシステムのような種々の血糖値測定システムが使用されている。電気化学セルを使用して測定を行うと、その結果は種々の要因によって影響を受ける可能性がある。そのため、ヘマトクリットや、尿酸のような、被験者の血液試料からのその他の干渉還元剤の効果(effect)に対する補正が望まれる。例えば、尿酸の形態を取る還元剤のような干渉物がこの方法の結果に作用し、潜在的なヘマトクリット依存性(hematocrit dependence)が生ずる場合がある。一例として、尿酸またはヘキサシアノ鉄酸塩のような電気活性種が、電気化学セル内に均一に分散される可能性がある。検査電位に切り替えた直後に取られる検体濃度測定値は、検体反応生成物の濃度勾配が未だ十分に電気化学セル内に転出されておらず、対向する電極において発生する(develop)勾配による影響を受けるような領域にある可能性がある。このような場合、薬剤(agent)が検体濃度測定値と干渉するおそれがある。

[0005] 一実施形態では、本明細書において開示するのは、第１電極と第２電極とを有するバイオセンサによって、生理液における検体の濃度を判定する方法である。生理液は、検体と干渉物とを含む。バイオセンサの第１電極と第２電極との間に、検査電圧を印加する。ここで、第１電極のみが被覆試薬を含む。試薬は、検体とは反応するが、干渉物とは反応しないように選択される。検査電圧の印加後の第１時間期間中に、第２電極において第１電流値を測定する。第１時間期間は、試薬と検体との反応の早期段階である。電圧信号の印加後、第２時間期間中に、第１無被覆電極において第２電流値を測定する。第２時間期間は、試薬と検体との反応の後期段階である。検体濃度を計算する。第１電流値の和を取り、第１電流値の少なくとも１つに依存する第１要因を減算することによって、第１電流パラメータを決定する。第２電流値の和を取り、第１電流値の少なくとも１つに依存する第２要因を減算することによって、第２電流パラメータを決定する。第１電流パラメータおよび第２電流パラメータの比の関数として、検体濃度を判定する。

[0006] 他の実施形態では、ぶどう糖測定システムを提供する。このぶどう糖測定システムは、バイオセンサと検査メータとを含む。バイオセンサは、例えば、電気化学セルを定める、第１電極と第２電極とを有する。第１電極は試薬を含み、第２電極には試薬が被覆されていない。試薬は、ぶどう糖とは反応するが干渉物とは反応しないように選択される。検査メータは、第１電極および第２電極に接続するように構成されたストリップ・ポート・コネクタ(strip port connector)と、ぶどう糖濃度を判定するようにプログラミングされたマイクロコントローラとを含む。バイオセンサの第１電極と第２電極との間に、検査電圧を印加する。電圧信号の印加後の第１時間期間中に、第２電極において第１電流値を測定する。第１時間期間は試薬のぶどう糖との反応の早期段階である。電圧信号の印加後の第２時間期間中に、第１無被覆電極において第２電流値を測定する。第２時間期間は、試薬の検体との反応の後期段階である。

[0007] 検体濃度は、次の形態の式を使用して計算することができる。

ここで、Ｇは検体濃度、ｉ_ｒは第１電流値の和であり、ｉ_ｌは第２電流値の和であり、ｉ（δ）は第１電流値の１つであり、ｉ_{２ｃｏｒｒ}はｉ_ｒならびに第１および第２電流値の少なくとも一部の関数であり、ｕ、ｖ、ａ、およびｚ_ｇｒは所定の係数である。

[0008] 以上の実施形態は、単なる例に過ぎないことを意図している。尚、以下の論述から、他の実施形態も、開示する主題の範囲内に該当することは容易に分かるであろう。

[0009] 本発明の特徴を理解できるように、本発明の詳細な説明では、特定の実施形態を参照する場合がある。実施形態の一部は、添付図面に示されている。しかしながら、図面は本発明の特定の実施形態のみを例示するに過ぎず、したがって、その範囲を限定するように解釈してはならないことを注記しておく。何故なら、開示する主題の範囲は他の実施形態も同様に包含するからである。図面は、必ずしも同じ拡縮率ではなく、本発明の特定の実施形態の特徴を示すときには、全体的に強調される。図面において、同様の番号が、種々の図にわたって同様の部分を示すために使用される。
血糖値測定メータまたはシステムの一例を示す。図１Ａのメータ内に配置された種々の素子を示す。本明細書において開示するシステムおよび方法における使用に適したバイオセンサまたは検査ストリップ(test strip)を組み立てたときの斜視図を示す。本明細書において開示するシステムおよび方法における使用に適した検査ストリップの組み立て前における、分解斜視図を示す。本明細書において開示するシステムおよび方法における使用に適した検査ストリップの近端部の拡大斜視図を示す。本明細書において開示する検査ストリップの一実施形態の底面図を示す。図２の検査ストリップの側面図を示す。図３の検査ストリップの上面図を示す。図４Ａの検査ストリップの近端部の部分側面図を示す。本明細書において開示する検査ストリップの部分と電気的にインターフェースする検査メータを表す簡略模式図を示す。ぶどう糖測定値を判定する一実施形態に含まれるステップを概略的に示す。規定の時間間隔において、図５の検査メータによって作業電極および対向電極に印加される三パルス電位波形の一例である。生理学的試料を検査するときに生成される第１および第２電流過渡を図示する。本発明の技術の従来技術に対する利点について、実験に基づく妥当性判断を示す。本発明の技術の従来技術に対する利点について、実験に基づく妥当性判断を示す。本発明の技術の従来技術に対する利点について、実験に基づく妥当性判断を示す。本発明の技術の従来技術に対する利点について、実験に基づく妥当性判断を示す。

[0024] 以下の詳細な説明は、図面を参照しながら読むのは当然であり、図面において、同様の要素が異なる図面にある場合、同じ番号が付される。図面は、必ずしも同じ拡縮率ではなく、選択された実施形態を図示するのであり、本発明の範囲を限定することは意図していない。詳細な説明は、限定ではなく一例として、本発明の原理を示す。この説明は、当業者が本発明を行い使用することを明確に可能にし、現時点において本発明を実行する最良の態様であると考えられるものを含む、本発明の様々な実施形態、適合、変形、代替、および使用について説明する。

[0025] 本明細書において使用する場合、任意の数値または範囲に対する「約」(about)または「ほぼ」(approximately)という用語は、部品または素子の集合体が、本明細書において説明する通りに、その意図する目的のために機能することを可能にする、適した寸法許容度を示す。加えて、本明細書において使用する場合、「患者」(patient)、「ホスト」(host)、「ユーザ」(user)、および「被験者」(subject)という用語は、任意のヒトまたは動物の被験者を指し、本システムまたは方法をヒトの使用に限定することを意図するのではないが、ヒトの患者における主題の技術の使用は、好ましい実施形態を代表する。

[0026] 本開示は、部分的に、生理液内に干渉物が存在するにも拘わらず、生理液内における検体の濃度を測定するための方法、システム、およびデバイスのような、検体測定技術に関する。

[0027] 説明するにあたり、検体測定システムが生理液における特定の検体の濃度を判定しようとするのでもよい。しかし、他の化合物が生理液内に存在してもよい。例えば、尿酸は患者の血液中に存在し得るものであり、この尿酸の濃度は変化する可能性がある。場合によっては、化合物が干渉物であり、検体の測定を干渉することもあり得る。他の例では、生理液の物理プロパティ自体が検体の測定と干渉するおそれもある。このような物理プロパティは、とりわけ、温度、ヘマトクリット、および粘度を含むとよい。このような場合、検体測定システムの精度が低下するおそれがある。

[0028] これらの欠点を克服する１つの方法は、干渉する化合物または物理特性に対して補正することである。検体メータと共に使用される電気化学検査ストリップの場合、化学反応のタイミングを理解することは、これらの問題を補正し、一層高精度な検体測定値を得るための新たな技法を開発するのに役立つ可能性がある。例えば、バイオセンサが、検体とは反応することができるが、干渉物とは反応できない試薬を含んでもよい。ある電極に試薬を被覆し、他の電極には被覆しないように構成する(arrange)ことにより、更に検査電圧の印加時に、生理液の電流応答を注意深く測定することにより、本出願人は、以下で更に詳しく説明するように、検体濃度を干渉物に対して補正できることを発見した。

[0029] 概略的に述べると、本明細書において、一態様では、第１電極と第２電極とを有するバイオセンサによって、生理液における検体の濃度を判定する方法を開示する。生理液は、検体と干渉物とを含む。バイオセンサの第１電極と第２電極との間に電圧を印加する。第１電極は試薬を含み、第２電極には試薬が被覆されていない。試薬は、検体とは反応するが、干渉物とは反応しないように選択される。電圧信号の印加後の第１時間期間中に、第２電極において第１電流値を測定する。第１時間期間は、試薬の検体との反応の早期段階である。電圧信号の印加後の第２時間期間中に、第１無被覆電極において第２電流値を測定する。第２時間期間は、試薬の検体との反応の後期段階である。検体濃度を計算する。第１電流値の和を取り、第１電流値の少なくとも１つに依存する第１要因を減算することによって、第１電流パラメータを決定する。第２電流値の和を取り、第１電流値の少なくとも１つに依存する第２要因を減算することによって、第２電流パラメータを決定する。検体濃度は、第１電流パラメータと第２電流パラメータとの比率の関数として判定される。

[0030] 一実施形態では、検体濃度を計算するステップは、次の形態の式を使用してすることを含む。

他の実施形態では、次の形態の式によって、ｉ_{２ｃｏｒｒ}を決定する。

[0031] 更に他の実施形態では、例えば、複数のバイオセンサと、研究室において調製された制御流体とを使用することによって、制御された濃度の検体および干渉物を有する制御流体を使用して、所定の係数を決定する。

[0032] 一例では、第１時間期間は、この方法を開始した後、約１．４秒と４秒との間である。他の例では、第２時間期間は、この方法を開始した後、約４．１秒から開始する。他の例では、第２時間期間は、この方法を開始した後、約４．４秒と５秒との間である.更に他の例では、少なくとも１つの定常状態電流値を、電圧信号の印加後の第３時間期間中に測定する。このような場合、第３時間期間は、この方法を開始した後約５秒から開始するとよい。

[0033] １つの特定実施態様では、生理液がバイオセンサと接触した後、ある時間間隔だけ電圧の印加を遅延させて、例えば、試薬を検体と反応させ、反応生成物が生理液内に形成し始めさせてもよい。他の特定例では、検体はぶどう糖であること、またはぶどう糖を含むことができ、干渉物は尿酸であること、または尿酸を含むことができる。更に他の特定例では、干渉物が第１および第２干渉種(interferent species)を含むことができる。

[0034] 実施態様によっては、第１および第２電圧が逆の極性を有してもよく、交流または直流であっても、またはそれらの何らかの組み合わせであってもよい。
[0035] 他の態様では、ぶどう糖測定システムを提供する。このぶどう糖測定システムは、バイオセンサとぶどう糖メータとを含む。バイオセンサは、第１電極と第２電極とを有する。第１電極は試薬を含み、第２電極には試薬が被覆されない。試薬は、ぶどう糖とは反応するが、干渉物とは反応しないように選択される。ぶどう糖メータは、第１電極および第２電極に接続するように構成されたストリップ・ポート・コネクタと、ぶどう糖濃度を判定するようにプログラミングされたマイクロコントローラとを含む。検査ストリップの第１電極と第２電極との間に電圧を印加する。電圧信号の印加後の第１時間期間中に、第２電極において第１電流値を測定する。第１時間期間は、試薬のぶどう糖との反応の早期段階である。電圧信号の印加後の第２時間期間中に、第１無被覆電極において第２電流値を測定する。第２時間期間は、試薬の検体との反応の後期段階である。以下の形態の式を使用して、検体濃度を計算する。

ここで、Ｇは検体濃度であり、ｉ_ｒは第１電流値の和であり、ｉ_ｌは第２電流値の和であり、ｉ（δ）は第１電流値の１つであり、ｉ_{２ｃｏｒｒ}はｉ_ｒならびに第１および第２電流値の少なくとも一部の関数であり、ｕ、ｖ、ａ、およびｚ_ｇｒは所定の係数である。

[0036] 次に、図１Ａ〜図７Ｂに関して、具体的な作業例(working example)について説明する。図１Ａは、メータ１０と、ぶどう糖検査ストリップ６２の形態としたバイオセンサとを含む糖尿病管理システムを示す。尚、メータ（ここでは、同義的に「メータ・ユニット」とも呼ぶ）は、全体を通じて、検体測定および管理ユニット、ぶどう糖メータ、検査メータ、および検体測定デバイスと呼んでもよいことを注記しておく。実施形態では、メータ・ユニットをインシュリン送注デバイス、追加の検体検査デバイス、および薬品送注デバイスと組み合わせることもできる。メータ・ユニットは、ケーブル、または例えば、ＧＳＭ（登録商標）、ＣＤＭＡ、ＢｌｕｅＴｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉ等のような適したワイヤレス技術によって、リモート・コンピュータまたはリモート・サーバに接続することもできる。

[0037] 再度図１Ａを参照すると、ぶどう糖メータまたはメータ・ユニット１０は、複数の素子（後述する）を保持する筐体１１を含んでもよい。筐体１１の１つの表面上に、ディスプレイ１４と関係付けて一連のユーザ・インターフェース・ボタン（１６、１８、および２０）が配置されており、筐体１１は、更に、検査ストリップ６２のようなバイオセンサを受容するように構成された、明確な(defined)ストリップ・ポート開口２２を含む。ユーザ・インターフェース・ボタン（１６、１８、および２０）は、データ入力、メニューのナビゲーション、およびコマンド実行を可能にするように構成することができる。ユーザ・インターフェース・ボタン１８は、二方向トグル・スイッチの形態にしてもよい。データは、検体濃度を表す値、および個人の日常生活様式に関する他の情報を含んでもよい。日常生活様式に関する情報は、食物摂取量、薬剤使用、健康診断の実施、ならびに個人の一般的な健康状態および運動レベルを含んでもよい。メータ１０の電子素子は、筐体１１内に配置された回路ボード３４上に実装することができる。

[0038] 図１Ｂは、回路ボード３４の上面上に実装された電子素子を（簡略化した模式図形態で）示す。上面上において、電子素子は、ストリップ・ポート・コネクタ２２、演算増幅器回路３５、マイクロコントローラ３８、ディスプレイ・コネクタ１４ａ、不揮発性メモリ４０、クロック４２、および第１ワイヤレス・モジュール４６を含む。底面上において、電子素子は、バッテリ・コネクタ（図示せず）およびデータ・ポート１３を含んでもよい。マイクロコントローラ３８は、ストリップ・ポート・コネクタ２２、演算増幅器回路３５、第１ワイヤレス・モジュール４６、ディスプレイ１４、不揮発性メモリ４０、クロック４２、バッテリ、データ・ポート１３、およびユーザ・インターフェース・ボタン（１６、１８、および２０）に電気的に接続することができる。

[0039] 演算増幅器回路３５は、ポテンショスタット機能および電流測定機能の一部を設けるように構成された２つ以上の演算増幅器を含むことができる。ポテンショスタット機能とは、検査ストリップの少なくとも２つの電極間における検査電圧の印加を指すと言ってもよい。電流機能とは、検査電圧の印加によって生ずる検査電流の測定を指すと言ってもよい。電流測定は、電流／電圧変換器によって実行されてもよい。マイクロコントローラ３８は、例えば、ＴｅｘａｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＴＩ）ＭＳＰ４３０のような、混合信号マイクロプロセッサ（ＭＳＰ：mixed signal microprosessor）の形態としてもよい。ＭＳＰ４３０も、ポテンショスタット機能および電流測定機能の一部を実行するように構成することができる。加えて、ＭＳＰ４３０は、揮発性および不揮発性メモリも含むことができる。他の実施形態では、これらの電子素子の多くを、特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）の形態で、マイクロコントローラと統合することもできる。

[0040] ストリップ・ポート・コネクタ２２は、検査ストリップに対して電気接続を形成するように構成することができる。ディスプレイ・コネクタ１４ａは、ディスプレイ１４に取り付けるように構成することができる。ディスプレイ１４は、測定されたぶどう糖レベルを報告するため、そして生活様式関連情報の入力を容易にするために、液晶ディスプレイの形態にしてもよい。ディスプレイ１４は、随意に、バックライトを含んでもよい。データ・ポート１３は、接続リードに取り付けられた、適したコネクタを受け入れることができ、これにより、ぶどう糖メータ１０を、パーソナル・コンピュータのような、外部デバイスにリンクすることを可能にする。データ・ポート１３は、例えば、シリアル・ポート、ＵＳＢポート、またはパラレル・ポートのような、データの送信を可能にする任意のポートでよい。クロック４２は、ユーザが所在する地理的領域に関係する現在時刻を維持し、時間を測定するように構成することができる。メータ・ユニットは、例えば、バッテリのような電源に電気的に接続されるように構成することができる。

[0041] 図１Ｃ〜図１Ｅ、図２、図３、および図４Ｂは、本明細書において説明する方法およびシステムとの使用に適した検査ストリップ６２の例の種々の図を示す。実施形態例では、図１Ｃに示すように、検査ストリップ６２が設けられている。検査ストリップ６２は、遠端８０から近端８２まで延びる細長い本体を含み、側辺５６、５８を有する。図１Ｄに示すように、検査ストリップ６２は、第１電極層６６、第２電極層６４、ならびにこれら２つの電極層６４および６６間に狭持されたスペーサ６０も含む。第１電極層６６は、第１電極１６６、第１接続トラック７６、および第１接触パッド６７を含むことができ、第１接続トラック７６は、図１Ｄおよび図４Ｂに示すように、第１電極１６６を第１接触パッド６７に電気的に接続する。尚、図１Ｄおよび図４Ｂに示すように、第１電極１６６は、第１電極層６６の内、試薬層７２の直下にある部分であることを注記しておく。同様に、第２電極層６４は、第２電極１６４、第２接続トラック７８、および第２接触パッド６３を含むことができ、第２接続トラック７８は、図１Ｄ、図２、および図４Ｂに示すように、第２電極１６４を第２接触パッド６３と電気的に接続する。尚、図４Ｂに示すように、第２電極１６４は、第２電極層６４の内、試薬層７２の上方にある部分であることを注記しておく。

[0042] 図示のように、第１電極１６６、第２電極１６４、およびスペーサ６０によって、検査ストリップ６２の遠端８０付近に、図１Ｄおよび図４Ｂに示すような試料受容室６１が画成されている。第１電極１６６および第２電極１６４は、それぞれ、図４Ｂに示すように、試料受容室６１の底面および上面を定めることができる。図４Ｂに示すように、スペーサ６０の切り欠きエリア６８が、試料受容室６１の側壁を画成することができる。一態様では、試料受容室６１は、図１Ｃ〜図１Ｅに示すような、試料入口および／またはベントを備えるポート７０を含んでもよい。例えば、これらのポートの１つが流体試料が進入するのを許容するのでもよく、他のポートが空気が排出するのを許容するのでもよい。

[0043] 実施形態例では、試料受容室６１（または検査セルまたは検査室）は、小さな容積(volume)を有すればよい。例えば、試料受容室６１は、約０．１マイクロリットルから約５マイクロリットル、約０．２マイクロリットルから約３マイクロリットル、または、好ましくは、約０．３マイクロリットルから約１マイクロリットルの範囲の容積を有するのでもよい。小さな試料容積を設けるために、切り欠き６８は、約０．０１ｃｍ^２から約０．２ｃｍ^２、約０．０２ｃｍ^２から約０．１５ｃｍ^２、または、好ましくは、約０．０３ｃｍ^２から約０．０８ｃｍ^２の範囲の面積を有するとよい。加えて、第１電極１６６および第２電極１６４が、約１ミクロンから約５００ミクロンの範囲、好ましくは、約１０ミクロンと約４００ミクロンとの間、更に好ましくは約４０ミクロンと約２００ミクロンとの間だけ離間されてもよい。電極が比較的近接することにより、酸化還元サイクルを生じさせることができ、第１電極１６６において生成される酸化メディエータが第２電極１６４まで拡散して還元され、その後第１電極６６に向かって逆に拡散して、再度酸化されることが可能になる。尚、種々のこのような容積、面積、および／または電極の間隔は、本開示の主旨および範囲内に該当することは、当業者には認められよう。

[0044] 一実施形態では、第１電極層６６および第２電極層６４は、金、パラジウム、炭素、銀、プラチナ、酸化錫、イリジウム、インジウム、またはこれらの組み合わせ（例えば、インジウム・ドープ酸化錫）のような材料で形成される導電性材料にするとよい。加えて、電極は、スパッタリング、無電解めっき、またはスクリーン・プリンティング・プロセスによって、導電性材料を絶縁シート（図示せず）上に配することによって形成されてもよい。一実施形態例では、第１電極層６６および第２電極層６４は、それぞれ、スパッタリングされたパラジウムおよびスパッタリングされた金で作られてもよい。スペーサ６０として採用することができる適した材料には、例えば、プラスチック（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着材、およびこれらの組み合わせというような、種々の絶縁材料が含まれる。一実施形態では、スペーサ６０は、ポリエステル・シートの対向する側面上に被覆された両面接着材の形態であってもよく、接着材は圧力感応型または熱活性型でもよい。尚、第１電極層６６、第２電極層６４、および／またはスペーサ６０の種々の他の材料も本開示の主旨および範囲内に該当することは注記してしかるべきである。

[0045] 第１電極１１６または第２電極１６４のいずれかが、印加された検査電圧の振幅および／または極性に応じて、作用電極の機能を実行することができる。作用電極は、還元メディエータ濃度に比例する限界検査電流(limiting test current)を測定することができる。例えば、電流限界種(current limiting species)が還元メディエータ（例えば、フェロシアナイド）である場合、検査電圧が第２電極１６４に関する酸化還元メディエータ電位よりも十分に大きい限り、第１電極１６６において酸化させることができる。このような状況では、第１電極１６６は作用電極の機能を実行し、第２電極１６４は対向／基準電極の機能を実行する。この説明に限って、対向／基準電極を単に基準電極または対向電極と呼んでもよい。限界酸化(limiting oxidization)が発生するのは、全ての還元メディエータが作用電極表面において枯渇し、測定される酸化電流が、バルク溶液から作用電極表面に向かって拡散する還元メディエータの流れに比例するようになるときである。「バルク溶液」という用語は、溶液において、作用電極から十分に離れている部分を指し、還元メディエータは枯渇領域内には存在しない。尚、検査ストリップ６２について別段言明しないなら、検査メータ１０によって印加される全ての電位は、以後第２電極１６４に関して述べられることに留意されたい。

[0046] 同様に、検査電圧が酸化還元メディエータ電位よりも十分に低い場合、限界電流として、第２電極１６４において還元メディエータを酸化させることができる。このような状況では、第２電極１６４は作用電極の機能を実行し、第１電極１６６は対向／基準電極の機能を実行する。

[0047] 最初に、分析は、ある量の流体試料を試料受容室６１にポート７０を介して導入するステップを含むことができる。一態様では、ポート７０および／または試料受容室６１は、毛細管現象によって、試料受容室６１を流体試料で満たすように構成することができる。第１電極１６６および／または第２電極１６４は、試料受容室６１の毛細管現象を促進するために、親水性試薬で被覆することができる。例えば、2-メルカプトエタンスルホン酸(2-mercaptoethane sulfonic acid)のような、親水性部分を有するチオール誘導体化試薬を、第１電極および／または第２電極上に被覆してもよい。

[0048] 以上の検査ストリップ６２の分析において、試薬層７２は、ＰＱＱ補因子およびフェリシアン化物に基づく、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ：glucose dehydrogenase）を含むことができる。他の実施形態では、ＰＱＱ補因子に基づく酵素ＧＤＨを、ＦＡＤ補因子に基づく酵素ＧＤＨと置換してもよい。血液または制御溶液が試料反応室６１内に投与されるとき、以下の化学変換式Ｔ．１において示されるように、ぶどう糖はＧＤＨ（ｏｘ）によって酸化され、このプロセスにおいて、ＧＤＨ（ｏｘ）をＧＤＨ（ｒｅｄ）に変換する。尚、ＧＤＨ（ｏｘ）はＧＤＨの酸化状態を指し、ＧＤＨ（ｒｅｄ）はＧＤＨの還元状態を指すことを注記しておく。

[0049] Ｄ−グルコース＋ＧＤＨ（ｏｘ）→グルコン酸＋ＧＤＨ（ｒｅｄ）Ｔ．１
[0050] 次に、以下の化学変換式Ｔ．２に示すように、フェリシアン化物（即ち、還元メディエータまたはＦｅ（ＣＮ）_６ ^４−）によって、ＧＤＨ（ｒｅｄ）がその活性酸化状態に再生される(regenerate back)。ＧＤＨ（ｏｘ）を再生するプロセスにおいて、Ｔ．２に示すような反応から、フェロシアン化物（即ち、還元メディエータまたはＦｅ（ＣＮ）_６ ^４−が生成される。

[0051] ＧＤＨ（ｒｅｄ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^３−→ＧＤＨ（ｏｘ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^４−
[0052] 図５は、第１接触パッド６７ａ、６７ｂおよび第２接触パッド６３とインターフェースする検査メータ１００を示す、簡略模式図である(provide) 。第２接触パッド６３は、図２に示したように、Ｕ字型ノッチ６５を介して検査メータへの電気接続を確立するために使用することができる。一実施形態では、図５に示すように、検査メータ１００は、第２電極コネクタ１０１および第１電極コネクタ（１０２ａ、１０２ｂ）、検査電圧ユニット１０６、電流測定ユニット１０７、プロセッサ２１２、メモリ・ユニット２１０、ならびに視覚ディスプレイ２０２を含むことができる。第１接触パッド６７は、６７ａおよび６７ｂと命名した２つのプロング(prong)を含むことができる。一実施形態例では、第１電極コネクタ１０２ａおよび１０２ｂは、それぞれ、プロング６７ａおよび６７ｂに別個に接続する。第２電極コネクタ１０１は、第２接触パッド６３に接続することができる。検査メータ１００は、プロング６７ａおよび６７ｂ間における抵抗または電気連続性を測定し、検査ストリップ６２が検査メータ１０に電気的に接続されているか否か判定することができる。

[0053] 一実施形態では、検査メータ１００は、第１接触パッド６７と第２接触パッド６３との間に検査電圧および／または電流を印加することができる。一旦検査メータ１００が、ストリップ６２が挿入されていることを認めたなら、検査メータ１００は起動し(turn on)、流体検出モードを開始する。一実施形態では、流体検出モードでは、検査メータ１００に，約１マイクロアンペアの一定電流を第１電極１６６と第２電極１６４との間に印加させる。検査ストリップ６２は初期状態において乾燥しているので、検査メータ１０は比較的大きな電圧を測定する。投与プロセス中に、流体試料が第１電極１６６と第２電極１６４との間にある間隙を橋架すると、検査メータ１００は、測定電圧における減少を測定し、この減少が所定の閾値よりも小さいと、検査メータ１０に自動的にぶどう糖検査を開始させる。

[0054] これより、図６を参照して、前述のメータ１０および検査ストリップ６２の実施形態を使用して干渉物補正検体濃度（例えば、ぶどう糖）を判定する方法６００について、説明する。この方法では、メータ１０および検査ストリップ６２を用意する。メータ１０は、電子回路を含むことができる。この電子回路は、複数の電圧を検査ストリップ６２に印加し、検査ストリップ６２の検査室における電気化学反応によって生ずる電流過渡出力を測定するために使用することができる。また、メータ１０は、本明細書において開示するように、流体試料において検体濃度を判定する方法のための１組の命令を有する信号プロセッサも含むことができる。一実施形態では、検体は血糖である。

[0055] 図７Ａは、規定の間隔で検査ストリップ６２に印加される複数の検査電圧のチャート例である。複数の検査電圧は、第１時間間隔ｔ_１の第１検査電圧Ｅ１、第２時間間隔ｔ_２の第２検査電圧Ｅ２、および第３時間間隔ｔ_３の第３検査電圧Ｅ３を含むことができる。第３電圧Ｅ３は、第２検査電圧Ｅ２に関して、起電力の振幅、極性、または双方の組み合わせが異なってよい。好ましい実施形態では、Ｅ３はＥ２と同じ振幅であるが、極性が逆であるとよい。ぶどう糖検査時間間隔ｔ_Ｇは、ぶどう糖検査（しかし、必ずしも、ぶどう糖検査に関連する全ての計算ではない）を実行する時間量を表す。ぶどう糖検査時間間隔ｔ_Ｇは、約１．１秒から約５秒までの範囲にするとよい。更に、図６Ａに示すように、第２検査電圧Ｅ２は、一定（ＤＣ）検査電圧成分と、重畳交流（ＡＣ）、または交互発振検査電圧成分とを含んでもよい。重畳交流または発振検査電圧成分は、ｔ_ｃａｐによって示される時間間隔に印加することができる。

[0056] 時間間隔の内いずれにおいても、複数の検査電流値の測定は、１マイクロ秒毎に約１回の測定から、１００マイクロ秒毎に約１回の測定の範囲の頻度で、そして好ましくは約５０ミリ秒で実行されるとよい。３つの検査電圧を直列に使用する実施形態について説明するが、ぶどう糖検査は、異なる数の開放回路および検査電圧を含んでもよい。例えば、代替実施形態として、ぶどう糖検査は、第１時間間隔において開放回路を含み、第２時間間隔において第２検査電圧を含み、第３時間間隔において第３検査電圧を含むこともできる。尚、「第１」、「第２」、および「第３」という呼び名(reference)は便宜上選択されたのであり、必ずしも検査電圧が印加される順序を反映するのではないことは注記してしかるべきである。実例をあげると、実施形態では、第１および第２検査電圧の印加前に、第３検査電圧が印加されてもよい電位波形を有してもよい。

[0057] ステップ例６００において、検査ストリップ６２を検査メータ１０に挿入し、検査ストリップ６２上に試料を付着させることによって、ぶどう糖アッセイを開始する。ステップ例６０２において、検査メータ１０は、第１時間間隔ｔ_１（例えば、図７Ａでは１秒）にわたり第１電極１６６と第２電極１６４との間に第１検査電圧Ｅ１（例えば、図７Ａでは約２０ｍＶ）を印加することができる。第１時間間隔ｔ_１は、約０．１秒から約３秒までの範囲にすることができ、好ましくは、約０．２秒から約２秒の範囲にするとよく、最も好ましくは約０．３秒から約１．１秒の範囲にするとよい。

[0058] 第１時間間隔ｔ_１は、試料受容室６１が完全に試料で満たすことができるように、そして試薬層７２が少なくとも部分的に溶解または溶媒和することができるように、十分に長くするとよい。一態様では、第１検査電圧Ｅ１は、比較的少量の還元または酸化電流が測定されるように、メディエータの酸化還元電位に比較的近い値にするとよい。図７Ｂは、第２および第３時間間隔ｔ_２およびｔ_３と比較すると、第１時間間隔ｔ_１において比較的少量の電流が観察されることを示す。例えば、フェリシアン化物および／またはフェロシアン化物をメディエータとして使用するとき、図７Ａにおける第１検査電圧Ｅ１は、約１ｍＶから約１００ｍＶの範囲にすることができ、好ましくは、約５ｍｖから約５０ｍＶの範囲、最も好ましくは約１０ｍＶから約３０ｍＶの範囲にするとよい。好ましい実施形態では、印加電圧は正の値として示すが、負領域における同じ電圧も使用することもできる。この間隔において、第１電流出力をプロセッサによってサンプリングし、ステップ６０４においてこの間隔にわたって電流値を収集することができる。

[0059] ステップ例６０６において、第１検査電圧Ｅ１を印加し（ステップ６０２）、出力をサンプリングした（ステップ６０４）後に、検査メータ１０は、第１電極１６６と第２電極１６４との間に第２検査電圧Ｅ２（例えば、図７Ａでは約３００ミリボルト）を、第２時間期間ｔ_２（例えば、図７Ａでは約３秒）印加する。第２検査電圧Ｅ２は、第１検査電圧Ｅ１とは異なる値にしてもよく、第２電極１６４において限界酸化電流が測定されるように、メディエータの酸化還元電位よりも十分に負であるとよい。例えば、フェリシアン化物および／またはフェロシアン化物をメディエータとして使用するとき、第２検査電圧Ｅ２は、約０ｍＶから約６００ｍＶまでの範囲にすることができ、好ましくは、約１００ｍＶから約６００ｍＶの範囲にするとよく、最も好ましくは、約３００ｍＶにするとよい。

[0060] 第２時間間隔ｔ_２は、還元メディエータ（例えば、フェロシアン化物）の生成速度(rate of generation)を、限界酸化電流の振幅に基づいて監視できるように、十分に長くしなければならない。試薬層７２との酵素反応によって、還元メディエータが生成される。第２時間間隔ｔ_２において、限界量の還元メディエータが第２電極１６４において酸化され、非限界量の酸化メディエータが第１電極１６６において還元され、第１電極１６６と第２電極１６４との間に濃度勾配を形成する。

[0061] また、実施形態例では、第２時間間隔ｔ_２は、十分な量のフェリシアン化物が第２電極１６４に拡散される、または第１電極１６６上の試薬から拡散されることが可能になるように、十分に長くなければならない。第３検査電圧Ｅ３の間に第１電極１６６においてフェロシアン化物を酸化するための限界電流を測定することができるように、第２電極１６４において十分な量のフェリシアン化物が必要となる。第２時間間隔ｔ_２は、約６０秒未満とするとよく、好ましくは、約１．１秒から約１０秒の範囲、更に好ましくは、約２秒から約５秒の範囲にするとよい。同様に、図７Ａにおいてｔ_ｃａｐとして示す時間間隔もある範囲の時間だけ存続することができるが、一実施形態例では、約２０ミリ秒の期間を有する。一実施形態例では、重畳交流検査電圧成分が、第２検査電圧Ｅ２の印加後、約０．３秒から約０．４秒後に印加され、約１０９Ｈｚの周波数、および約±５０ｍＶの振幅を有する正弦波を誘導する。この間隔において、プロセッサによって第２電流出力をサンプリングし、ステップ６０８においてこの間隔にわたって電流値を収集することができる。

[0062] 図７Ｂは、第２時間間隔ｔ_２の開始後における比較的小さなピークｉ_ｐｂ、その後に続く、第２時間間隔ｔ_２における酸化電流の絶対値の漸増を示す。小さなピークｉ_ｐｂは、第１電圧Ｅ１から第２電圧Ｅ２への移行後における内因性または外因性還元剤（例えば、尿酸）の酸化によって発生する。その後、小さなピークｉ_ｐｂが試薬層７２のフェロシアン化物の生成によって生じた後に、酸化電流に漸進的な絶対減少があり、次いでフェロシアン化物は第２電極１６４に向かって拡散する。

[0063] ステップ例６１０において、第２検査電圧Ｅ２を印加し（ステップ６０６）、出力をサンプリングした（ステップ６０９）後、検査メータ１０は、第１電極１６６と第２電極１６４との間に第３検査電圧Ｅ３（例えば、図７Ａでは約−３００ｍＶ）を第３時間間隔ｔ_３（例えば、図７Ａでは１秒）印加する。第３検査電圧Ｅ３は、第１電極１６６において限界酸化電流が測定されるように、メディエータ酸化還元電位よりも十分に正の値にするとよい。例えば、フェリシアン化物および／またはフェロシアン化物をメディエータとして使用するとき、第３検査電圧Ｅ３は、約０ｍＶから約−６００ｍＶの範囲を取ることができ、好ましくは、約−１００ｍＶから約−６００ｍＶの範囲にするとよく、更に好ましくは、約−３００ｍＶにするとよい。

[0064] 第３時間間隔ｔ_３は、酸化電流の振幅に基づいて、第１電極１６６付近において還元メディエータ（例えば、フェロシアン化物）の拡散を監視できるように、十分に長くするとよい。第３時間間隔ｔ_３において、限界量の還元メディエータが第１電極１６６において酸化され、非限界量の酸化メディエータが第２電極１６４において還元される。第３時間間隔ｔ_３は、約０．１秒から約５秒までの範囲にすることができ、好ましくは、約０．３秒から約３秒の範囲にするとよく、更に好ましくは、約０．５秒から約２秒の範囲にするとよい。

[0065] 図７Ｂは、第３時間間隔ｔ_３の開始時における比較的大きなピークｉ_ｐｃ、それに続く、定常状態電流ｉ_ｓｓ値までの減少を示す。一実施形態では、第２検査電圧Ｅ２は第１極性を有してもよく、第３検査電圧Ｅ３は、第１極性とは逆の第２極性を有してもよい。他の実施形態では、第２検査電圧Ｅ２は、メディエータ酸化還元電位よりも十分に負であってもよく、第３検査電圧Ｅ３はメディエータ酸化還元電位よりも十分正であってもよい。第３検査電圧Ｅ３は、第２検査電圧Ｅ２の後直ちに印加してもよい。しかしながら、検体濃度を判定する方法に応じて、第２および第３検査電圧の振幅および極性を選択すればよいことは、当業者には認められよう。

[0066] 次に、ぶどう糖濃度計算について明記する。図７Ａおよび図７Ｂは、例えば、検査ストリップ過渡(test strip transient)に関する一連のイベントを示す。検査シーケンスの開始後約１．１秒では（そして、第２電圧Ｅ２の印加により、第２電極層（６４）電極１６４を作業電極にした直後）、未だ第１電極１６６に試薬が到達しておらず、電流がおそらくはプラズマにおける干渉還元剤のみによる（メディエータが不在）と考えられるとき、後に干渉に対して補正するために電流測定を行う。約１．４秒と約４秒との間で、メディエータおよび酸化メディエータが第２電極１６４に向けて拡散できるようになったとき（第２検査電圧Ｅ２が印加されたとき、この間隔の少なくとも後半において）、第１ぶどう糖比例電流ｉ_１を測定する。第３電圧Ｅ３の印加によって第１電極を作用電極にした直後に、２つの一点測定値（この実施形態によれば、約４．１秒および５秒において）、および１回の統合測定値ｉ_ｒを取り込む。これらの測定値をそれぞれ１．１秒、４．１秒、および５秒においてサンプリングし、補正電流ｉ_{２ｃｏｒｒ}を計算するために使用する。これは、干渉還元剤からの追加電流に対してｉ_ｒを部分的に補正するものと見なしてもよい。計算は、次のように行う。

[0067]

[0068] 実例をあげると、ｉ_{２ｃｏｒｒ}関数は、干渉物質（尿酸のような）が血液中にない場合、１になる傾向があるはずである。このような場合、１．１秒における電流測定値ｉ（１．１）は、拡散する反応生成物が検査室の上面に到達できる前において、例えば、金電極において電流を測定したものであり、ゼロに近いはずである。このような場合、ｉ_{２ｃｏｒｒ}は数学的にｉ_ｒに簡略化されよう。また、試料内にぶどう糖がない場合も、ｉ_{２ｃｏｒｒ}関数はゼロに近づくはずである。そうでない場合、ｉ_ｒは、干渉物のみからの非ぶどう糖信号を記録する(register)。このゼロへのスケーリングは、ぶどう糖がない場合に残りの項がゼロに近づくことを拠り所とする(rely in)。これは、ぶどう糖が存在しないとき、ｉ（４．１）＋ｃｉ（５）＝ｄｉ（１．１）であれば可能である。

[0069] 基本的な補正アルゴリズムでは、ｉ_ｌのｉ_ｒに対する比率を使用して、ヘマトクリットの影響に対してｉ_{２ｃｏｒｒ}を補正することができ、干渉物に対する補正は行わない。このような場合、基本的なぶどう糖濃度は、次のように計算することができる。

[0070]

ここで、ａ、ｚｇｒ、およびｐは較正パラメータであり、ｐはヘマトクリット補正比を修正し、ａおよびｚｇｒは、傾きおよび切片をそれぞれ修正する。
[0071] しかしながら、Ｇ_{ｂａｓｉｃ}において、比率項自体は干渉物に対する補正は全く行わず、干渉物に対する補正はｉ_{２ｃｏｒｒ}の計算においてのみ見出される。しかし、ｉ_ｌは、１．４から４秒までの金電極における全ての電流の和であり、ｉ_ｒは４．４から５秒までの和であるので、これらは尿酸（または他の非ぶどう糖干渉物）生成電流のかなり大きな成分を含有する。

[0072] このようにＧ_{ｂａｓｉｃ}において干渉物補正がないことに対して補償する１つの方法は、約２．２から２．５秒間の信号を観察することによって、定常状態の干渉物電流の測定値(measure)を差し引くことである。このような場合、例えば、ｔ＝２．２秒において、非常に少ないぶどう糖生成フェロシアン化物が金電極に到達している可能性があり、尿酸濃度勾配が発生し、金電極から逆方向に広がっている。

[0073] 以下の実験妥当性判断の章において説明するが、以下の式は、一層正確に干渉物に対して補正するために使用することができる。
[0074]

ここで、Ｇは検体濃度であり、
ｉ_ｒは第１電流値の和であり、
ｉ_ｌは第２電流値の和であり、
ｉ（δ）は第１電流値の１つであり、
ｉ_{２ｃｏｒｒ}はｉ_ｒならびに第１および第２電流値の少なくとも一部の関数であり、
ｕ、ｖ、ａ、およびｚ_ｇｒは所定の係数である。

[0075] この式において、これらの項を解釈する１つの方法は、次の通りである。ｉ_ｒ−ｕ・ｉ（δ）という項は、試薬の反応生成物、および金電極に到達する検体の影響が出る前において、約１．４および４秒の間の電流過渡に対する干渉物の影響の累積測定値を表す。ｉ_ｌーｖ・ｉ（δ）という項は、約４．４および５秒の間の電流過渡に対する干渉物の影響の累積測定値を表し、干渉物および反応生成物からの電流を混合したものになる。１つの代表的な実施形態では、ｕは、この補正係数を「消す」(turn off)ためにゼロに設定してもよい。

[0076] １つの具体的な作業例では、これらのパラメータは、表１に明記されるように選択してもよい。

[0077] 実験の妥当性判断
[0078] 次に図８Ａ〜図８Ｅに移り、本方法を従来の方法と比較し、本発明技法(present techniques)によって提供されるぶどう糖測定技術の分野に対する改良を定量化するために、実験に基づく妥当性判断を行った。

[0079] 図８Ａ〜図８Ｄは、本発明技法を、本出願人の米国特許第８，７０９，２３２号Ｂ２に更に具体的に記載されている技法と比較する。米国特許第８，７０９，２３２号Ｂ２をここで引用したことにより、その内容全体が本願にも含まれるものとする。図に示すグラフは、既知の検体（ぶどう糖）濃度を有するように制御された生理液の使用を表し、増大する干渉物（尿酸）濃度が原因で生ずる誤差(error)またはバイアス(bias)を示す。明るい灰色のデータ点は、本発明技法を使用して導き出されたものであり、一方暗い灰色のデータ点は、米国特許第８，７０９，２３２号Ｂ２に明記されている従来の技法を使用して導き出されたものである。また、更に別の背景情報については、本出願人の米国特許出願第１３／８２４，３０８号に記載さている。この特許出願をここで引用したことにより、その内容全体が本願にも含まれるものとする。

[0080] 最初に図８Ａを検討すると、７０ｍｇ／ｄＬの既知の検体濃度を使用した場合、本発明技法は、干渉物濃度が２００から１８００ｍｍｏｌ／Ｌに上昇しても(ramp)、ゼロ・バイアス線付近にある灰色のデータ点の塊によって表されるように、非常に少ない逸脱(deviation)を有するに過ぎない。一方、従来の技法は、尿酸濃度が高くなるにつれて、著しく逸脱し、約−１０ｍｇ／ｄＬのバイアスまたは逸脱から−２０ｍｇ／ｄＬ付近にまで達する。

[0081] 次に図８Ｂに移ると、既知の検体濃度を３００ｍｇ／ｄＬに設定した場合、その結果は、本発明技法の従来技法に対する優越性を再度実証することになった。注記すべきは、この場合、検体濃度が図８Ａのそれよりも４倍以上高いが、１８００ｍｍｏｌ／Ｌの尿酸濃度におけるバイアスまたは逸脱が、従来技法の場合における約−２０ｍｇ／ｄＬから減少し、本発明技法の場合では、その半分の量になることである。

[0082] 有利なこととして、本発明技法は、従来技法に対して著しく向上し、図８Ａに示すように、特定の範囲の検体濃度および干渉物濃度に対して、約１００％バイアスまたは逸脱を低減することができる。加えて、本発明技法は、図８Ｂの例において、従来技法に対して５０〜１００％も向上するという利点がある。

[0083] 次に図８Ｃ〜図８Ｄに移り、以上で記録した実験を、患者による臨床試験において複製し、本発明技法が、広い母集団の患者の間で、ぶどう糖濃度の判定を改善することの妥当性を判断した。図８Ｃは、先に説明した従来技法と比較して、本発明技法のバイアスまたは逸脱を示す別のグラフを示す。本発明技法の方が、干渉物濃度の範囲全域にわたって、小さい逸脱を有することを示す、最良当てはめ線(best fit line)を引いた。図８Ｄは、Ｎ＝２，０６０ぶどう糖測定を行った臨床妥当性判断研究を明確に示す。この研究が実証するのは、本発明技法では試料の９３．１％で正しい結果が得られたが、従来技法では試料のわずか８３．２％で正しい結果が得られたに過ぎないということである。このように、本発明技法は、従来の方法と比較すると、９．９％の精度改善を果たしたことになる。

[0084] 本明細書において説明した改良技法により、そして図６を参照すると、高精度のぶどう糖濃度を判定する方法は、検査セルからの第１電流、第２電流、および推定電流に基づいて初期ぶどう糖比例電流を導き出し（ステップ６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、および６１２）、初期ぶどう糖比例電流を計算し（ステップ６１４）、初期ぶどう糖比例電流に基づいてヘマトクリット補償要因(factor)を定式化し（ステップ６１６）、導き出された初期ぶどう糖比例電流とヘマトクリット補償要因とからぶどう糖濃度を計算する（ステップ６１８）ことによって、得ることができる。その後、結果をユーザに表示し（ステップ６２０）、検査ロジックは、背景で実行する主ルーチンに戻る。この方法は、具体的には、検査ストリップを検査メータのストリップ・ポート・コネクタに挿入して、検査ストリップの少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続するステップと、試料の付着(deposition)後検査シーケンスを開始するステップと、第１電圧を印加するステップと、試料において１つの形態から異なる形態への検体の変化を開始し、第１電圧とは異なる第２電圧に切り替えるステップと、第２電圧から、第２電圧とは異なる第３電圧に変化させるステップと、第２電圧から第３電圧に変化させた後、電極からの電流過渡の第２電流出力を測定するステップと、第３電圧が電極において維持された後に、電流過渡の定常電流出力を近似する電流を推定するステップと、電流過渡の第１、第２、および第３電流出力に基づいて、先に明示した式を使用して、血糖濃度を計算するステップとを含むことができる。

[0085] 以上、特定の変形および例示的な図に関して本発明を説明したが、本発明は、以上で説明した変形や図には限定されないことは、当業者には認められよう。加えて、以上で説明した方法およびステップが、特定の順序で現れる特定のイベントを示す場合、特定のステップの順序は変更されてもよいこと、そしてこのような変更は本発明の変形にしたがうものであることは、当業者には認められよう。加えて、これらのステップの内特定のものは、可能であれば、並列プロセスで同時に実行してもよく、更に、先に説明したように順次実行してもよい。したがって、本発明の変形が、本開示の主旨、または請求項において認められる発明の均等の範囲内に該当する限りにおいて、本特許はそれらの変形も同様にその範囲に含むことを意図している。

[0086] 請求項において、複数の要素を引用して「その内の少なくとも１つ」という語句が使用される(recite)限りにおいて、これは羅列された要素の内少なくとも１つ以上を意味することを意図しており、各要素の少なくとも１つに限定されるのではない。例えば、「要素Ａ、要素Ｂ、および要素Ｃの内少なくとも１つ」は、要素Ａのみ、要素Ｂのみ、または要素Ｃのみ、あるいはこれらの任意の組み合わせを示すことを意図している。「要素Ａ、要素Ｂ、および要素Ｃの内少なくとも１つ」とは、少なくとも１つの要素Ａ、少なくとも１つの要素Ｂ、および少なくとも１つの要素Ｃに限定されることを意図するのではない。

[0087] この明細書(written description)は、本発明を開示するために、そして任意の当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作成および使用し、任意の組み込み方法を実行することを含んで、本発明を実践することを可能にするために、最良の態様を含む例を使用する。本発明の特許可能な範囲は、請求項によって定められ、当業者に想起される他の例も含むことができる。このような他の例は、これらが請求項の文言とは異ならない構造的要素を有する場合、またはこれらが、請求項の文言と実質的に代わらない等価の構造的要素を含む場合、請求項の範囲内に該当することを意図している。

[0088] 本明細書において使用した用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にするに過ぎず、限定することを意図するのではない。本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解釈すべき場合を除いて、複数形も含むことを意図している。更に、「備える」(comprise)（そして、備える(comprises)および備えている(comprising)のような備える(comprise)の任意の形態も）、「有する」(have) （そして、有する(has)および有している(having)のような有する(have)の任意の形態も）、「含む」(include)（そして、含む(includes)および含んでいる(including)のような含む(include)の任意の形態も）、および「内包する」(contain)（そして、内包する(contains)および内包している(containing)のような内包する(contain)の任意の形態も）は、制限のない連結動詞であることは理解されよう。その結果、１つ以上のステップまたは要素を「備える」、「有する」、「含む」、または「内包する」方法またはデバイスは、これら１つ以上のステップまたはエレメントを有する(possess)が、これら１つ以上のステップまたは要素のみを有することに限定されるのではない。同様に、１つ以上の特徴を「備える」、「有する」、「含む」、または「内包する」方法のステップまたはデバイスの要素は、これら１つ以上の特徴を有するが、これら１つ以上の特徴のみを有することに限定されるのではない。更に、特定の方法で構成されるデバイスまたは構造は、少なくともその方法で構成されるが、列挙されていない方法で構成されてもよい。

[0089] 以下の請求項において、手段(means)またはステップ・プラス・ファンクション(step plus function)要素がある場合、その全ての対応する構造、材料、アクト、および均等物は、他の特定的に特許請求される請求項要素(claimed element)と組み合わせてその機能を実行するためのあらゆる構造、材料、またはアクトも含むことを意図している。本明細書において明記した説明は、例示および説明の目的に限って提示されたのであり、網羅的であることも、開示した形態に限定されることも意図していない。本開示の範囲および主旨から逸脱することなく、多くの変更および変形が当業者には明白であろう。実施形態は、本明細書において明記した１つ以上の態様の原理および実用的用途を最良に説明するため、そして、当業者が、本明細書において説明した１つ以上の態様を、想定される特定の使用に適した種々の変更がなされる種々の実施形態に合わせて、理解することを可能にするために、選択し説明したものである。

Claims

第１電極と第２電極とを有するバイオセンサによって、生理液における検体の濃度を判定する方法であって、前記生理液が検体と干渉物とを含み、前記方法が、
前記バイオセンサの第１電極と第２電極との間に電圧を印加するステップであって、前記第１電極が試薬を含み、前記第２電極には試薬が被覆されず、前記試薬が、前記検体とは反応するが前記干渉物とは反応しないように選択される、ステップと、
前記電圧信号の印加後の第１時間期間中に、前記第２電極において第１電流値を測定するステップであって、前記第１時間期間が、前記試薬の前記検体との反応の早期段階である、ステップと、
前記電圧信号の印加後の第２時間期間中に、前記第１無被覆電極において第２電流値を測定するステップであって、前記第２時間期間が、前記試薬の前記検体との反応の後期段階である、ステップと、
前記検体の濃度を計算するステップと、
を含み、前記計算するステップが、
前記第１電流値の和を取り、前記第１電流値の内少なくとも１つに依存する第１要因を減算することによって、第１電流パラメータを決定するステップと、
前記第２電流値の和を取り、前記第１電流値の内少なくとも１つに依存する第２要因を減算することによって、第２電流パラメータを決定するステップと、
前記第１電流パラメータおよび前記第２電流パラメータの比の関数として、前記検体の濃度を判定するステップと、
を含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記検体の濃度を計算するステップが、以下の形態の式、

を使用するステップを含み、
Ｇは、検体濃度であり、
ｉ_ｒは、第１電流値の和であり、
ｉ_ｌは、第２電流値の和であり、
ｉ（δ）は、第１電流値の１つであり、
ｉ_{２ｃｏｒｒ}は、ｉ_ｒならびに第１および第２電流値の少なくとも一部の関数であり、
ｕ、ｖ、ａ、およびｚ_ｇｒは、所定の係数である、方法。
請求項２記載の方法において、ｉ_{２ｃｏｒｒ}が、以下の形態の式、

によって決定される、方法。
請求項２記載の方法において、前記所定の係数が、前記検体および前記干渉物の制御された濃度を有する制御流体を使用して決定される、方法。
請求項１記載の方法において、前記第１時間期間が、当該方法を開始した後の約１．１秒において開始する、方法。
請求項１記載の方法において、前記第１時間期間が、当該方法を開始した後の約１．４秒と４秒との間を含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記第２時間期間が、当該方法を開始した後の約４．１秒において開始する、方法。
請求項１記載の方法において、前記第２時間期間が、当該方法を開始した後約４．４秒と５秒との間を含む、方法。
請求項１記載の方法であって、更に、前記電圧信号の印加後の第３時間期間中に少なくとも１つの定常電流値を測定するステップを含む、方法。
請求項９記載の方法において、前記第３時間期間が、当該方法を開始した後の約５秒において開始する、方法。
請求項１記載の方法であって、更に、前記生理液が前記バイオセンサに接触した後、前記電圧の印加をある時間間隔だけ遅延させるステップを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記検体がぶどう糖を含み、前記干渉物が尿酸を含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記干渉物が、第１干渉種と第２干渉種とを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記電圧を印加するステップが、第１電圧を第１時間間隔だけ印加し、第２電圧を第２時間間隔だけ印加するステップを含み、前記第１電圧および前記第２電圧が反対の極性を有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記電圧を印加するステップが、直流電圧を所定の時間間隔だけ印加するステップを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記電圧を印加するステップが、交流電圧を所定の時間間隔だけ印加するステップを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記電圧が、直流成分と交流成分とを含む、方法。
ぶどう糖測定システムであって、
第１電極と第２電極とを有するバイオセンサであって、前記第１電極が試薬を含み、前記第２電極には前記試薬が被覆されず、前記試薬が、ぶどう糖とは反応するが干渉物とは反応しないように選択される、バイオセンサと、
前記第１電極および前記第２電極に接続するように構成され、ぶどう糖濃度を判定するようにプログラミングされたマイクロコントローラを備えるぶどう糖メータと、
を備え、前記マイクロコントローラが、
前記バイオセンサの前記第１電極と前記第２電極との間に電圧を印加し、
前記電圧信号の印加後の第１時間期間中に前記第２電極において第１電流値を測定し、前記第１時間期間が前記試薬の前記ぶどう糖との反応の早期段階であり、
前記電圧得信号の印加後の第２時間間隔中に前記第１無被覆電極において第２電流値を測定し、前記第２時間期間が前記試薬の前記検体との反応の後期段階であり、
以下の形態の式、

を使用して前記検体の濃度を計算することによって、ぶどう糖濃度を判定するようにプログラミングされ、
Ｇは、検体濃度であり、
ｉ_ｒは、第１電流値の和であり、
ｉ_ｌは、第２電流値の和であり、
ｉ（δ）は、第１電流値の１つであり、
ｉ_{２ｃｏｒｒ}は、ｉ_ｒならびに第１および第２電流値の少なくとも一部の関数であり、
ｕ、ｖ、ａ、およびｚ_ｇｒは、所定の係数である、
ぶどう糖測定システム。
請求項１８記載の方法において、ｉ_{２ｃｏｒｒ}が、以下の形態の式によって、

決定される、システム。