JP2015530583A - ヘマトクリット非感受性グルコース濃度を判定するためのシステム及び方法 - Google Patents

ヘマトクリット非感受性グルコース濃度を判定するためのシステム及び方法 Download PDF

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Abstract

記載されているのは、試験ストリップに複数の試験電圧を印加し、試験ストリップの試験チャンバ内の電気化学反応の結果生じる電流トランジェント出力を少なくとも測定し、それにより、グルコース濃度の精度及び正確さに影響を及ぼし得るであろう体液試料内の他の物質に対して概ね非感受性であるグルコース濃度を判定することができるようにする、方法及びシステムである。【選択図】図６Ａ

Description

本発明はヘマトクリット非感受性グルコース濃度を判定するためのシステム及び方法に関する。
生理液、例えば血液又は血液由来の製品中の分析物を検出することが、今日の社会で今まで以上に重要性を増している。分析物検出の定量法は、臨床検査、家庭検査などを含む多様な用途に利用法が見出されるものであり、そのような検査の結果は、多様な病状の診断及び処置において主要な役割を果たしている。目的の分析物としては、糖尿病の処置のためのグルコース、コレステロールなどが挙げられる。こうした分析物検出の重要性の高まりに応じて、臨床での使用と家庭での使用の両方に対応する多様な分析物検出の手順及びデバイスが開発されてきた。
分析物検出に用いられる方法の１つの種類は電気化学的方法である。かかる方法では、水性液体試料が、２つの電極、例えば対極及び作用電極を含む電気化学セルの中の試料受容チャンバに入れられる。分析物をレド剤と反応させて、分析物濃度に対応する量の酸化可能（又は還元可能）物質を形成する。次いで、存在する酸化可能（又は還元可能）物質の量を電気化学的に推定して、初期試料中に存在する分析物の量と関連付ける。
こうしたシステムは、さまざまなモードの無効化及び／又は誤差を受けやすい。例えば、ヘマトクリット又はその他の物質が本方法の結果に影響を及ぼす場合がある。
出願人は、生体内感知器システムが、流体試料から、例えば、流体試料の粘性に影響を及ぼすヘマトクリット又は任意の他の因子などの物質に対して概ね非感受性である精密で正確なグルコース濃度を導出することを可能にするための種々の手法を発見した。
本発明の一態様では、グルコース測定システムを用いて血糖濃度を判定する方法が提供される。このシステムは、試験ストリップと検査計測器とを含む。検査計測器は、試験ストリップに複数の試験電圧を印加し、試験ストリップの試験チャンバ内の電気化学反応により生じる電流トランジェント出力を少なくとも測定するように構成されたマイクロコントローラを有する。本方法は、試験ストリップを検査計測器のストリップポートコネクタ内に挿入し、試験ストリップの試験チャンバに結合された少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続することと、試料の堆積後に試験シーケンスを開始することであって、開始することは、第１の期間の間、試験チャンバにほぼ大地電位の第１の電圧を印加すること、第１の期間後の第２の期間の間、試験チャンバに第２の電圧を印加すること、第２の期間後の第３の期間の間、第２の電圧を第２の電圧と異なる第３の電圧に変更すること、第３の期間後の第４の期間の間、第３の電圧を第３の電圧と異なる第４の電圧に切り換えること、第４の期間後の第５の期間の間、第４の電圧を第４の電圧と異なる第５の電圧に変化させること、第５の期間後の第６の期間の間、第５の電圧を第５の電圧と異なる第６の電圧に調整すること、第６の期間後の第７の期間の間、第６の電圧を第６の電圧と異なる第７の電圧に変更すること、を含む、開始することと、第２及び第３の期間に近接する第１のインターバルの間における試験チャンバからの第１の電流トランジェント出力、第４及び第５の期間に近接する第２のインターバルの間における第２の電流トランジェント出力、第５及び第６の期間に近接する第３のインターバルの間における第３の電流トランジェント出力、第６及び第７の期間に近接する第４のインターバルの間における第４の電流トランジェント出力、及び第７の期間の最後に近接する第５のインターバルの間における第５の電流トランジェント出力、のうちの少なくとも１つを測定することと、第１、第２、第３、第４、又は第５の電流出力のうちの少なくとも１つから、試料のグルコース濃度を、約２０％〜約６０％の範囲のヘマトクリット内で７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度（単数又は複数）についてはグルコース濃度におけるバイアスが±１０％未満となるように、計算することと、によって達成することができる。
本発明の別の態様では、グルコース測定システムを用いて血糖濃度を判定する方法であって、システムは試験ストリップと検査計測器とを含む、方法が提供される。検査計測器は、試験ストリップに複数の試験電圧を印加し、試験ストリップの試験チャンバ内の電気化学反応により生じる電流トランジェント出力を少なくとも測定するように構成されたマイクロコントローラを有する。本方法は、試験ストリップを検査計測器のストリップポートコネクタ内に挿入し、試験ストリップの試験チャンバに結合された少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続することと、試料の堆積後に試験シーケンスを開始することであって、開始することは、第１の期間の間、試験チャンバに０電位を印加すること、第１の期間後の複数の期間にわたって試験チャンバに複数の電圧を駆動することであって、１つの期間の間の少なくとも１ｍＶは１つの期間後の別の期間内の別の電圧と極性が反対であり、それにより、極性の変化は試験チャンバの電流出力トランジェント内の複数の屈曲を作り出す、駆動すること、を含む、開始することと、複数の電圧における極性の変化によって生じた電流トランジェントのそれぞれの屈曲に近接するか、又は電流トランジェントの減衰の間のインターバルに近接する電流出力トランジェントの大きさを測定することと、測定することの電流トランジェントの大きさから試料のグルコース濃度を計算することと、によって達成することができる。
本発明の更なる態様では、分析物試験ストリップと分析物計測器とを含む血糖測定システムが提供される。分析物試験ストリップは、基材上に試薬が配置された基材と、試験チャンバ内の試薬に近接する少なくとも２つの電極と、を含む。分析物計測器は、２つの電極に接続するように配設されたストリップポートコネクタと、電源と、ストリップポートコネクタ及び電源に電気的に結合されるマイクロコントローラと、を含み、それにより、試験ストリップがストリップポートコネクタ内に挿入され、血液試料が試験チャンバ内に血液試料内のグルコースの化学変換のために堆積されると、マイクロコントローラによって、印加電圧に起因する試験チャンバからの第１、第２、第３、第４、又は第５の電流出力のうちの少なくとも１つから、血液試料のグルコース濃度が、約２０％〜約６０％の範囲のヘマトクリット内の７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度（単数又は複数）についてはグルコース濃度におけるバイアスが±１０％未満となるように、判定される。
本発明のための上述の態様のそれぞれにおいて、以下の特徴をこれらの上述の態様と結合して組み合わせ、本発明の変形に到達することもできる。例えば、それぞれの時点における電流の測定又はサンプリングにおいて、各時点において測定される電流は各時点の前後の電流の総和であってもよい。数例を挙げると、第１の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約０．８秒〜約１．１秒及び好ましくは約０．９秒〜約１秒の電流出力の総和であってもよく、第２の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約２．３秒〜約２．６秒及び好ましくは約２．４秒〜約２．５秒の電流出力の総和であってもよく、第３の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約３．３秒〜約３．６秒及び好ましくは約３．４秒〜約３．５秒の電流出力の総和であってもよく、第４の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約３．８秒〜約４．１秒及び好ましくは約３．９秒〜約４秒の電流出力の総和であってもよく、第５の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約４．８秒〜約５．１秒及び好ましくは約４．９秒〜約５秒の電流出力の総和であってもよく、システムにおける第２の電圧は、第３、第５及び第７の電圧とは極性が反対であり、第４及び第６の電圧とは同じ極性である電圧であってもよく、第２〜第７の電圧の各々は約１ｍＶであってもよく、計算することは、以下の形の式：
Figure 2015530583
 を利用することによるものであってもよく、
ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約２０３．９であってもよく、
ｘ２は約−０．８５３であってもよく、
ｘ３は約２０．２１であってもよく、
ｘ５は約−１００．３であってもよく、
ｘ６は約１３．０４であってもよく、あるいは代替的に、以下の形の式：
Figure 2015530583
 を利用することによるものであってもよく、
ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約−１．１１４であってもよく、
ｘ２は約−１．９３０であってもよく、
ｘ３は約７４．２３であってもよく、
ｘ４は約−１．４４９であってもよく、
ｘ５は約２７５．０であってもよく、
ｘ６は約７．４５１であってもよく、加えて、計算することは、以下の形の式：
Figure 2015530583
 を利用することによるものであってもよく、
ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約１．１９０であってもよく、
ｘ２は約１．２８０であってもよく、
ｘ３は約５．９０５であってもよく、
ｘ４は約５３．０１であってもよく、
ｘ５は約２．４７３であってもよい。
更に、計算することは、以下の形の式：
Figure 2015530583
 を利用することによるものであってもよく、
ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約１．５６９であってもよく、
ｘ２は約２．０８０であってもよく、
ｘ３は約−２．６６１であってもよく、
代替的に、計算することは、以下の形の式：
Figure 2015530583
 を利用することによるものであってもよく、
ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約で１．５８０あってもよく、
ｘ２は約０．１４２であってもよく、
ｘ３は約３．２６０であってもよく、
ｘ４は約４６．４０であってもよい。
これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の異なる例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに下記に簡単に述べる添付の図面とあわせて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。
本明細書に組み込まれる明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好適な実施形態を図示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
好ましい血糖測定システムを図示する。 図１Ａの計測器の中に配設されるさまざまな構成部品を図示する。 本明細書に開示されるシステム及び方法で用いるのに適した、組み立てられた試験ストリップの斜視図を図示する。 本明細書に開示されるシステム及び方法で用いるのに適した、組み立てられていない試験ストリップの分解斜視図を図示する。 本明細書に開示されるシステム及び方法で用いるのに適した試験ストリップの近位部の拡大斜視図を図示する。 本明細書に開示される試験ストリップの一実施形態の底面図である。 図２の試験ストリップの側面図である。 図３の試験ストリップの上面図である。 図４Ａの試験ストリップの近位部の部分側面図である。 本明細書に開示される試験ストリップの一部と電気的にインターフェースをとる検査計測器を示す簡略図である。 試験シーケンスの間における生体内感知器に印加される入力電位及び生体内感知器からの出力電流のグラフである。 電流とグルコース（実線）との間の相関及び電流とヘマトクリット（破線）との間の相関を時間の関数として示すグラフである。 本明細書に記載されている手法の例示的な論理フローチャートである。 グルコース濃度を計算するための最初の試みが考案されたときの、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。 ヘマトクリットに対して概ね非感受性であるグルコース濃度を計算するための出願人の第１の手法を用いた、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。 ヘマトクリットに対して概ね非感受性であるグルコース濃度を計算するための出願人の第２の手法を用いた、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。 ヘマトクリットに対して概ね非感受性であるグルコース濃度を計算するための出願人の第３の手法を用いた、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。 ヘマトクリットに対して概ね非感受性であるグルコース濃度を計算するための出願人の第４の手法を用いた、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。 ヘマトクリットに対して概ね非感受性であるグルコース濃度を計算するための出願人の第５の手法を用いた、参照グルコース値と比較した（異なるレベルのヘマトクリットを有する）３つの試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３についてのバイアス又は誤差を示す。
以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面中、同様の要素は同様の符号にて示してある。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択した実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を限定するものではなく、あくまでも例として説明するものである。この説明文は、当業者による発明の製造及び使用を明確に可能ならしめるものであり、出願時における発明を実施するための最良の形態と考えられるものを含む、発明の複数の実施形態、適応例、変形例、代替例及び使用例を述べるものである。
本明細書で任意の数値や数値の範囲について用いる「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べるその所望の目的に沿って機能することを可能とするような適当な寸法の許容範囲を示すものである。より詳細には、「約」又は「およそ」は、列挙された値の±４０％の値の範囲を意味することができ、例えば、「約９０％」は、８１％〜９９％の値の範囲を意味することができる。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は任意のヒト又は動物患者を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。本明細書で用いる「振動信号」は、それぞれ電流の極性又は交互方向を変更する、あるいは多方向的である電圧信号又は電流信号を含む。また本明細書で用いる語句「電気信号」又は「信号」は、直流信号、交流信号、又は電磁スペクトル内の任意の信号を含むことが意図される。用語「プロセッサ」「マイクロプロセッサ」又は「マイクロコントローラ」は、同じ意味を有することが意図され、互換的に使用されることが意図される。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は任意のヒト又は動物患者を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。本明細書で用いる「通知された」という用語及びこの語幹の変形は、文字、音声、画像又は全ての通信の態様及び媒体の組み合わせを介してユーザに通知されることを表す。
図１Ａは、計測器１０と、グルコース試験ストリップ６２の形態の生体内感知装置とを含む糖尿病管理システムを図示する。計測器（計測器ユニット）は、分析物測定及び管理ユニット、グルコース測定器、測定器、及び分析物測定デバイスと呼ばれる場合もあることに留意されたい。一実施形態において、計測器ユニットは、インスリン送達デバイス、追加の分析物試験デバイス、及び薬物送達デバイスと組み合わされてもよい。計測器ユニットは、ケーブル又は好適なワイヤレス技術、例えば、ＧＳＭ（登録商標）、ＣＤＭＡ、ＢｌｕｅＴｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉ等などによって、リモートコンピュータ又はリモートサーバーと接続されてもよい。
図１Ａに戻って参照すると、グルコース測定器又は計測器ユニット１０は、ハウジング１１と、ユーザインターフェースボタン（１６、１８、及び２０）と、ディスプレイ１４と、ストリップポート開口部２２と、を含むことができる。ユーザインターフェースボタン（１６、１８及び２０）は、データの入力、メニューのナビゲーション、及びコマンドの実行を可能とするように構成することができる。ユーザインターフェースボタン１８は、２方向トグルスイッチの形態であることができる。データには、分析物濃度及び／又は個人の日常の生活習慣に関連した情報を表す値が含まれ得る。日常の生活習慣に関連した情報には、個人の食物摂取、薬の使用、健康診断の実施、並びに一般的健康状態及び運動レベルを挙げることができる。メータ１０の電子要素は、ハウジング１１内部の回路基板３４上に配置され得る。
図１Ｂは、回路基板３４の上面上に配置された電子構成要素を（概略的な形で）示す。上面の電子構成要素には、ストリップポートコネクタ２２、オペアンプ回路３５、マイクロコントローラ３８、ディスプレイコネクタ１４ａ、不揮発性メモリ４０、クロック４２、及び第１の無線モジュール４６が含まれる。下面上の電子構成要素としては、電池コネクタ（図示せず）及びデータポート１３を挙げることができる。マイクロコントローラ３８は、ストリップポートコネクタ２２、オペアンプ回路３５、第１の無線モジュール４６、ディスプレイ１４、不揮発性メモリ４０、クロック４２、電池、データポート１３、並びにユーザインターフェースボタン（１６、１８、及び２０）に電気的に接続され得る。
オペアンプ回路３５は、ポテンシオスタット機能及び電流測定機能の一部を提供するように構成された２つ以上のオペアンプを含み得る。ポテンシオスタット機能とは、試験ストリップの少なくとも２つの電極間に試験電圧を印加することを指し得る。電流機能とは、印加された試験電圧によって生じる試験電流を測定することを指し得る。電流測定は、電流電圧変換器によって行うことができる。マイクロコントローラ３８は、例えばＴｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＭＳＰ ４３０などの混合シグナルマイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形態であってよい。ＴＩ−ＭＳＰ ４３０は、定電位機能及び電流計測機能の一部を実行するようにも構成され得る。加えて、ＭＳＰ ４３０は揮発性及び不揮発性メモリも含み得る。別の実施形態では、電子部品の多くは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）の形態のマイクロコントローラと一体化されてもよい。
ストリップポートコネクタ２２は、試験ストリップに電気的接続を形成するように構成されてもよい。ディスプレイコネクタ１４ａは、ディスプレイ１４に取り付けるように構成されてもよい。ディスプレイ１４は、測定されたグルコース濃度を報告し、生活習慣に関連した情報の入力を容易にするための、液晶ディスプレイの形態であってよい。ディスプレイ１４は、場合により背面照明を含んでもよい。データポート１３は、接続リード線に取り付けられた好適なコネクタを受容することにより、血糖メータ１０をパーソナルコンピュータなどの外部デバイスに接続することができるようになっている。データポート１３は、例えば、シリアル、ＵＳＢ、又はパラレルポートなど、データ送信を可能にする任意のポートであってよい。クロック４２は、ユーザが位置する地理的領域に関連する現在時刻を維持し、また時間を計測するように構成され得る。計測器ユニットは、例えば、電池などの電源に電気的に接続されるように構成され得る。
図１Ｃ〜図１Ｅ、図２、図３、及び図４Ｂは、本明細書に記載の方法及びシステムと共に使用するのに適した例示的な試験ストリップ６２のさまざまな図を示す。代表的な実施形態では、図１Ｃに図示されるように、遠位端８０から近位端８２まで延び、かつ側縁部５６、５８を有する細長い本体を含む試験ストリップ６２が提供される。図１Ｄに示されるように、試験ストリップ６２はまた、第１の電極層６６と、第２の電極層６４と、２つの電極層６４と６６との間に挟まれるスペーサ６０と、を含む。第１の電極層６６は、第１の電極６６と、第１の接続トラック７６と、第１の接触パッド４７と、を含むことができ、図１Ｄ及び図４Ｂに示されるように、第１の接続トラック７６は、第１の電極６６を第１の接触パッド６７に電気的に接続する。図１Ｄ及び図４Ｂに示されるように、第１の電極６６は、第１の電極層６６の試薬層７２の直下の部分であることに留意されたい。同様に、第２の電極層６４は、第２の電極６４と、第２の接続トラック７８と、第２の接触パッド６３と、を含むことができ、図１Ｄ、図２、及び図４Ｂに示されるように、第２の接続トラック７８は、第２の電極６４を第２の接触パッド６３に電気的に接続する。図４Ｂが示すように、第２の電極６４は、第２の電極層６４の試薬層７２の上方部分であることに留意されたい。
図に示されるように、試料受容チャンバ６１は、図１Ｄ及び図４Ｂに示されるように、第１の電極６６、第２の電極６４、及び試験ストリップ６２の遠位端８０の近くのスペーサ６０によって画定される。第１の電極６６及び第２の電極６４は、図４Ｂに示されるように、試料受容チャンバ６１の底部及び上部をそれぞれ画定することができる。スペーサ６０の切り欠き領域６８は、図４Ｂに示されるように、上壁１６４及び下壁１６６と共に試料受容チャンバ６１の側壁を画定することができる。一態様において、試料受容チャンバ６１は、図１Ｃ〜図１Ｅに示されるように、試料入口及び／又は脱気孔を提供するポート７０を含んでもよい。例えば、ポートの１つは流体試料が入るのを可能にし、他のポートは空気が出るのを可能にし得る。
代表的な実施形態では、試料受容チャンバ６１（若しくは試験セル又は試験チャンバ）の容量は小さくてもよい。例えば、チャンバ６１は、約０．１マイクロリットル〜約５マイクロリットル、約０．２マイクロリットル〜約３マイクロリットル、又は、好ましくは、約０．３マイクロリットル〜約１マイクロリットルの範囲内の容量を有してもよい。小さな試料容量を提供するために、切り欠き６８は、約０．０１ｃｍ２〜約０．２ｃｍ２、約０．０２ｃｍ２〜約０．１５ｃｍ２、又は、好ましくは、約０．０３ｃｍ２〜約０．０８ｃｍ２の範囲の面積を有してもよい。更に、第１の電極６６及び第２の電極６４は、約１ミクロン〜約５００ミクロンの範囲、好ましくは約１０ミクロン〜約４００ミクロンの範囲、より好ましくは約４０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲内で離間していてもよい。電極の間隔が比較的近いことは、酸化還元サイクルを発生させるのも可能となり得、その場合、第１の電極６６で発生する酸化された媒介物質は、第２の電極６４に拡散して還元され、続いて第１の電極６６に拡散して戻って再び酸化される。電極のさまざまなそうした容量、面積、及び／又は間隔は、本開示の趣旨及び範囲内であることを当業者なら理解するであろう。
一実施形態において、第１の電極層６６及び第２の電極層６４は、金、パラジウム、炭、銀、プラチナ、酸化スズ、イリジウム、インジウム、又はこれらの組み合わせ（例えば、インジウムドープ酸化スズ）などの材料から形成される導電材料であってもよい。更に、電極は、スパッタリング、化学めっき法、又はスクリーン印刷法によって導電材料を絶縁シート（図示せず）の上に配置することによって形成されてもよい。１つの代表的な実施形態において、第１の電極層６６及び第２の電極層６４は、それぞれ、スパッタリングされたパラジウム及びスパッタリングされた金から作製することができる。スペーサ６０として使用することができる好適な材料としては、例えば、プラスチック（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着剤、及びこれらの組み合わせなどのさまざまな絶縁材料が挙げられる。一実施形態において、スペーサ６０は、ポリエステルのシートの両面にコーティングされた両面接着剤の形態であってもよく、その場合、接着剤は、感圧性接着剤又は加熱活性化接着剤であってもよい。第１の電極層６６、第２の電極層６４、及び／又はスペーサ６０用の種々のその他の材料が本開示の趣旨及び範囲内であることに出願人は留意する。
第１の電極６６又は第２の電極６４のいずれかは、印加された試験電圧の大きさ及び／又は極性に応じて、作用電極の機能を実行することができる。作用電極は、還元された媒介物質の濃度に比例する限界試験電流を測定することができる。例えば、電流制限種が還元された媒介物質（例えば、フェロシアニド）の場合、第２の電極６４に関して試験電圧が酸化還元媒介物質の電位よりも十分に大きい限り、その媒介物質は第１の電極６６で酸化され得る。このような状況では、第１の電極６６は作用電極の機能を果たし、第２の電極６４は対電極／参照電極の機能を果たす。対電極／参照電極を単に参照電極又は対電極として参照してもことに出願人は留意する。制限酸化は、測定された酸化電流が、バルク溶液から作用電極表面へ拡散する還元された媒介物質の流量に比例するように、全ての還元された媒介物質が作用電極面で枯渇したときに生じる。「バルク溶液」という用語は、枯渇領域内に還元された媒介物質が存在しない、作用電極から十分に離れた溶液の一部を指す。試験ストリップ６２に関して特に明記しない限り、以下、検査計測器１０により印加された電位は全て、第２の電極６４に関して記述されるものであることに留意するべきである。
同様に、試験電圧が酸化還元媒介物質の電位より十分に低い場合には、その還元された媒介物質は、制限電流として第２の電極６４で酸化され得る。このような状況では、第２の電極６４は作用電極の機能を実行し、第１の電極６６は対電極／参照電極としての機能を実行する。
初めに、分析は、所定量の流体試料をポート７０を介して試料受容チャンバ６１内に導入することを含み得る。一態様において、ポート７０及び／又は試料受容チャンバ６１は、毛細管作用により流体試料が試料受容チャンバ６１を充填するように構成され得る。第１の電極６６及び／又は第２の電極６４は、試料受容チャンバ６１の毛管現象を促進するために、親水性試薬でコーティングされてもよい。例えば、２−メルカプトエタンスルホン酸などの親水性部分を有するチオール誘導体化試薬を、第１の電極及び／又は第２の電極にコーティングしてもよい。
上記のストリップ６２の分析では、試薬層７２は、ＰＱＱ補助因子をベースとしたグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）及びフェリシアニドを含むことができる。別の実施形態では、ＰＱＱ補助因子をベースとした酵素ＧＤＨは、ＦＡＤ補助因子をベースとした酵素ＧＤＨと置き換えられてもよい。血液又は対照溶液が試料反応チャンバ６１内に投入されると、グルコースは、下の化学変化Ｔ．１に示されるように、ＧＤＨ（ｏｘ）により酸化され、このプロセスにおいてＧＤＨ（ｏｘ）をＧＤＨ（ｒｅｄ）に変化させる。ＧＤＨ（ｏｘ）はＧＤＨの酸化状態を指し、ＧＤＨ（ｒｅｄ）はＧＤＨの還元状態を指すことに留意されたい。
Ｔ．１ Ｄ−グルコース＋ＧＤＨ（ｏｘ）→グルコン酸＋ＧＤＨ（ｒｅｄ）
次に、ＧＤＨ（ｒｅｄ）は、下の化学変化Ｔ．２に示すように、フェリシアニド（即ち、酸化された媒介物質、又はＦｅ（ＣＮ）６ ３−）により活性化した酸化状態に戻る。ＧＤＨ（ｏｘ）を再生する処理において、Ｔ．２に示すように、フェロシアニド（即ち、還元された媒介物質、又はＦｅ（ＣＮ）６ ４−）がこの反応により生成される。
Ｔ．２ ＧＤＨ（ｒｅｄ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６ ３−→ＧＤＨ（ｏｘ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６ ４−
図５は、第１の接触パッド６７ａ、６７ｂ及び第２の接触パッド６３とインターフェースをとる検査計測器１００を示す簡略図を提供する。図１Ｄ及び図２に示されるように、第２の接触パッド６３を使用して、検査計測器に対する電気的接続を、Ｕ字形の切欠き部６５を介して確立することができる。一実施形態において、検査計測器１００は、図５に示されるように、第２の電極コネクタ１０１と、第１の電極コネクタ（１０２ａ、１０２ｂ）と、試験電圧ユニット１０６と、電流測定ユニット１０７と、プロセッサ２１２と、記憶装置２１０と、表示装置２０２とを備え得る。第１の接触パッド６７は、６７ａ及び６７ｂで表わされる２つのプロングを含むことができる。１つの代表的な実施形態において、第１の電極コネクタ１０２ａ及び１０２ｂは、それぞれ、プロング６７ａ及び６７ｂに別々に接続される。第２の電極コネクタ１０１は、第２の接触パッド６３に接続されることができる。検査計測器１００は、試験ストリップ６２が検査計測器１０に電気的に接続されているか否かを判定するために、プロング６７ａと６７ｂとの間の抵抗又は電気的導通を測定することができる。
一実施形態において、検査計測器１００は、第１の接触パッド６７と第２の接触パッド６３との間に、試験電圧及び／又は電流を印加することができる。ストリップ６２が挿入されたことを検査計測器１００が認識した時点で、検査計測器１００のスイッチが入り、流体検出モードを開始する。一実施形態において、流体検出モードにより、検査計測器１００は約１マイクロアンペアの定電流を、第１の電極６６と第２の電極６４との間に印加する。試験ストリップ６２は当初乾燥しているので、検査計測器１０は比較的大きな電圧を測定する。投与プロセス中に流体試料が第１の電極６６と第２の電極６４との間の隙間を埋めると、検査計測器１００は、所定閾値未満となる測定電圧の低下を測定することになり、検査計測器１０はグルコース試験を自動で開始する。
出願人は、正確かつ精密なグルコース濃度値を抽出するために、波形又は駆動電圧を、生体内感知器から安定した電流トランジェント出力を生じさせるように調整しなければならないと決定した。これは、グルコース濃度と相関があるトランジェント内の点の再現性はできるだけ高くなければならないため、特に重要である。また、このような電流トランジェントを提供することによって、それは、出願人が、血液試料内のヘマトクリットに対して実質上非感受性であるグルコース濃度値を計算するためのいくつかの独立した手法を得ることも可能にする。
図６Ａは、この特定の生体内感知器を用いた出願人の目的のために適していると考えられる特定の波形（「Ｖｔ」と標識された破線）、及び結果として生じる電流トランジェント（「Ｉｔ」と標識された実線）を示す。図６Ｂは、グルコース及びヘマトクリットに対する相関（縦軸）は電流トランジェント内のどこに存在するのかについての洞察を提供する。全体的に、電流応答（すなわち、トランジェント）内には、測定される分析物（グルコース）及び固有の干渉（ここでは、ヘマトクリット）に対して異なる感受性を呈する領域が存在することが観察されることになる。これが出願人の手法の導出を形作る。具体的には、出願人は、トランジェントのヘマトクリット感受性領域からの結果を用いて、グルコース感受性領域を用いて得られたグルコースの結果を補正することができるように、各手法を考案した。電流トランジェント内には、ヘマトクリットと相関しないが、同時に最大のグルコース相関を与える点は１つも存在しないことに気付くであろう。それゆえ、各手法はこのような条件を人為的に作りだそうと試みる。最も重要な考え方は、電流出力トランジェント内の安定した点のみを用いることであった。すなわち、サンプリング点はピークからできるだけ遠くに選ばれた。サンプリング点の後に来るものはサンプリング点の安定性及び再現性に何の関係もないため、ここでは、ピークから、ピークの右側のサンプリング点までの距離が重要である。
適切な手法を考案するにあたり、出願人は最初に、波形Ｖｔを式Ａと共に利用し、図６Ａの電流トランジェントＩｔを得た。式Ａは以下の形のものである：
Figure 2015530583
 ここで、
「ｇ」はグルコース濃度であり、
Ｉｅは、測定の最後に近接して（例えば、測定シーケンスの開始に対して約４．９〜５秒）測定された電流出力であってもよく、
ｘ１＝０．４２７、及び
ｘ２＝２５．６２である。
しかし、出願人の（式Ａを用いた）最初の試みの結果の正当性を確認するための試験を行うと、図８に示されるように、低いヘマトクリット（２０％）及び高いヘマトクリット（６０％）が存在するときにはグルコース濃度は大きく影響を受けることが発見された。具体的には、図８では、３つの異なるヘマトクリット（２０％、３８％、及び６０％）内のさまざまなグルコース濃度（７５ｍｇ／ｄＬ以上及び７５ｍｇ／ｄＬ未満）の１０６個の試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を、Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＹＳＩ）などの標準的な実験室分析器を用いて試験し、参照（又は実際の）分析物レベル（例えば、血糖濃度）に対してベンチマークを取った。以下の形の式を用いて、グルコース濃度「ｇ」についてのバイアス（ｂｉａｓ）及び補正されたグルコース濃度が決定された：
Ｂｉａｓａｂｓ＝Ｇｃａｌｃｕｌａｔｅｄ−Ｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅ 式Ｂ
Ｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅがグルコース７５ｍｇ／ｄＬ未満の場合
バイアス目標は１５ｍｇ／ｄＬ又は２０％
Figure 2015530583
 Ｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅがグルコース７５ｍｇ／ｄＬ以上の場合
バイアス目標は１５ｍｇ／ｄＬ又は１０％
ここで、
Ｂｉａｓａｂｓは、絶対バイアスであり、
Ｂｉａｓ％は、パーセントバイアスであり、
Ｇｃａｌｃｕｌａｔｅｄは、補正されていないか又は補正されたグルコース濃度「ｇ」であり、
Ｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅは参照グルコース濃度である。
図８を再び参照すると、２０％及び６０％のヘマトクリットにおけるグルコース濃度はヘマトクリットの存在によって大幅に影響を受けると考えられ、そのため、（２０％ヘマトクリットにおける）試料Ｓ１における測定値、及び（６０％ヘマトクリットにおける）試料Ｓ３における測定値は好ましい上限８０２及び下限８０４の外へ出たことが分かる。この最初の手法を用いた性能は十分である場合もあるであろうが、それにもかかわらず、非常に低いか（例えば、２０％）又は非常に高い（例えば、６０％）ヘマトクリットを含有する試料が利用された場合には、式Ａの最初の手法は所望の性能を提供しない場合があると考えられる。
しかし、出願人は、システムが、式Ａを用いた最初の手法による所望に満たない性能を克服することを可能にする種々の手法を考案することができた。具体的に、図７を参照して、図１の生体内感知器を用いてグルコース濃度を判定する方法７００をこれより説明する。ステップ７０２において、本方法は、ユーザが試験ストリップを検査計測器のストリップポートコネクタ内に挿入し、試験ストリップの試験チャンバに結合された少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続することから開始してもよい。ステップ７０４において、ユーザは適切な試料（例えば、生理液、血液又は対照溶液）を試験チャンバ上に堆積させ、それにより、試料の堆積後にステップ７０６において試験シーケンスを開始する。ステップ７０６は、（図６Ａを参照すると）例えば、第１の期間ｔ１の間、試験チャンバに０電位Ｖ１を印加すること、第１の期間ｔ１後の複数の期間（図６Ａにおけるｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５、ｔ６、及びｔ７）にわたって試験チャンバに複数の電圧（例えば、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７）を駆動することであって、１つの期間（例えば、図６Ａにおけるｔ２）の間の少なくとも１ｍＶ（例えば、図６ＡにおけるＶ２）は１つの期間（すなわち、図６Ａにおけるｔ２）後の別の期間（例えば、ｔ３）内の別の電圧（例えば、図６ＡにおけるＶ３）と極性が反対であり、それにより、極性の変化は試験チャンバの電流出力トランジェントＩｔ内の屈曲（例えば、Ｉａ）を作り出す、駆動することなどの、試験シーケンスに関係する多くのサブステップを含む。ステップ７０６のサブステップと並列に又は並行して実施することができるであろう、ステップ７０８において、例えば、複数の電圧における極性の変化によって生じた電流トランジェントのそれぞれの屈曲に近接する電流出力トランジェントＩｔの大きさ（例えば、図６ＡにおけるＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ、及びＩｅ）、又は電流トランジェントＩｔの減衰内のインターバルΔ５に近接する電流の大きさＩｅを測定することなど。電流の大きさは特定の時点においてサンプリングされることが好ましいが、実際には、電流の大きさは、電流トランジェントＩｔの屈曲の間の非常に短いインターバル（例えば、図６ＡにおけるΔ１．．．Δ４）にわたって、及び電流トランジェントＩｔの減衰上の所定の時点における所定のインターバルΔ５の間に測定される。好ましい実施形態では、インターバルΔ１．．．Δ４は概ね同じサンプリング時間インターバルを有してもよい。代替的に、サンプリング時間インターバルΔ１．．．Δ５は異なるサンプリング時間インターバルを有してもよい。図６Ａにおいて見ることができるように、第２、第４、又は第６の期間は約１／２秒であり、それに対して、第３、第５又は第７の期間は約１秒である。代替的に、各期間ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５、ｔ６、及びｔ７のための時間インターバルは同じ期間のものとすることができる。
ステップ７１０において、論理は、測定することの電流トランジェントＩｔの大きさ（図６ＡにおけるＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ、及びＩｅ）から試料のグルコース濃度を計算することによって進む。例えば、グルコース計算は以下の形の式１を用いて実行することができる：
Figure 2015530583
 ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約２０３．９であってもよく、
ｘ２は約−０．８５３であってもよく、
ｘ３は約２０．２１であってもよく、
ｘ５は約−１００．３であってもよく、
ｘ６は約１３．０４であってもよい。
代替的に、グルコース計算は以下の形の式２を用いて実行することができる：
Figure 2015530583
 ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約−１．１１４であってもよく、
ｘ２は約−１．９３０であってもよく、
ｘ３は約７４．２３であってもよく、
ｘ４は約−１．４４９であってもよく、
ｘ５は約２７５．０であってもよく、
ｘ６は約７．４５１であってもよい。
なお更なる変形では、グルコース計算は以下の形の式３を用いて実行することができる：
Figure 2015530583
 ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約１．１９０であってもよく、
ｘ２は約１．２８０であってもよく、
ｘ３は約５．９０５であってもよく、
ｘ４は約５３．０１であってもよく、
ｘ５は約２．４７３であってもよい。
別の変形では、ステップ７１０のグルコース計算は以下の形の式４を用いて実行することができる：
Figure 2015530583
 ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｃは、第５の期間から第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約１．５６９であってもよく、
ｘ２は約２．０８０であってもよく、
ｘ３は約−２．６６１であってもよい。
更に、グルコース計算は以下の形の式５を用いて実行することができる：
Figure 2015530583
 ここで、ｇはグルコース濃度であり、
Ｉａは、第２の期間から第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｂは、第４の期間から第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｄは、第６の期間から第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力であってもよく、
Ｉｅは、第６の期間後であるが、試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力であってもよく、
ｘ１は約で１．５８０あってもよく、
ｘ２は約０．１４２であってもよく、
ｘ３は約３．２６０であってもよく、
ｘ４は約４６．４０であってもよい。
ここで、図６Ａにおける複数の電圧Ｖ１．．．ＶＮ（ここで、Ｎ〜２，３，４．．．ｎ）は、等しい大きさ（すなわち、１ｍＶ）であるが、極性が反対の２つの電圧を含んでもよいことに留意されたい。更に、それぞれの電圧のための複数の期間は、第１の期間後の第２、第３、第４、第５、第６、及び第７の期間であって、各期間は生体内感知器システムの動作パラメータに依存して同じか又は異なる、期間を含んでもよい。それぞれの時点における電流の測定又はサンプリングにおいて、各時点において測定される電流は各時点の前後の電流の総和であってもよい。例えば、数例を挙げると、第１の電流出力は、グルコース測定シーケンスの開始から約０．８秒〜約１．１秒及び好ましくは約０．９秒〜約１秒の電流出力の総和であってもよく、第２の電流出力は、グルコース測定シーケンスの開始から約２．３秒〜約２．６秒及び好ましくは約２．４秒〜約２．５秒の電流出力の総和であってもよく、第３の電流出力は、グルコース測定シーケンスの開始から約３．３秒〜約３．６秒及び好ましくは約３．４秒〜約３．５秒の電流出力の総和であってもよく、第４の電流出力は、グルコース測定シーケンスの開始から約３．８秒〜約４．１秒及び好ましくは約３．９秒〜約４秒の電流出力の総和であってもよく、第５の電流出力は、グルコース測定シーケンスの開始から約４．８秒〜約５．１秒及び好ましくは約４．９秒〜約５秒の電流出力の総和であってもよい。電流出力の総和は、生成される結果の精度を最大にするために好ましい。更に、総和は、約２０Ｈｚのサンプリング周波数を仮定することになり、そのため、５秒の測定で、ここで図６Ａに示される、トランジェントと呼ばれる電流試料が１００個獲得される。
図７におけるステップ７０６について先に説明したが、他の変形がこのステップの一部として可能である。例えば、ステップ７０６の目的を果たすために他のサブステップをこの主ステップ７０６の一部として利用することができる。具体的には、サブステップは、電気化学反応が開始することを可能にすると考えられる、時間遅延を提供するために、第１の期間ｔ１（図６Ａ）の間、試験チャンバにほぼ大地電位の第１の電圧Ｖ１を印加することを含んでもよい。次のサブステップは、第１の期間ｔ１後の第２の期間ｔ２（図６Ａ）の間、試験チャンバに第２の電圧Ｖ２を印加すること、第２の期間ｔ２後の第３の期間ｔ３の間、第２の電圧Ｖ２を第２の電圧Ｖ２と異なる第３の電圧Ｖ３に変更すること、第３の期間後の第４の期間ｔ４の間、第３の電圧Ｖ３を第３の電圧と異なる第４の電圧Ｖ４に切り換えること、第４の期間ｔ４後の第５の期間ｔ５の間、第４の電圧Ｖ４を第４の電圧Ｖ４と異なる第５の電圧Ｖ５に変化させること、第５の期間ｔ５後の第６の期間ｔ６の間、第５の電圧Ｖ５を第５の電圧と異なる第６の電圧Ｖ６に調整すること、第６の期間後の第７の期間ｔ７の間、第６の電圧Ｖ６を第６の電圧Ｖ６と異なる第７の電圧Ｖ７に変更すること、を含んでもよい。ステップ７０６と並列に実行することができるであろう、ステップ７０８において、システムはトランジェント（図６ＡにおけるＩｔ）の形態の電流出力の測定を実施する。
ステップ７０６は、例えば、（ａ）第２及び第３の期間に近接する第１のインターバルΔ１の間の試験チャンバからの第１の電流トランジェント出力（Ｉａ）、（ｂ）第４及び第５の期間に近接する第２のインターバルΔ２の間の第２の電流トランジェント出力（Ｉｂ）、（ｃ）第５及び第６の期間に近接する第３のインターバルΔ３の間の第３の電流トランジェント出力（Ｉｃ）、（ｄ）第６及び第７の期間に近接する第４のインターバルΔ４の間の第４の電流トランジェント出力（Ｉｄ）、並びに（ｅ）第７の期間の最後に近接する第５のインターバルの間における第５の電流トランジェント出力（Ｉｅ）のうちの少なくとも１つを測定することなどのサブステップを含む。ここで、インターバルΔ１．．．Δ４の各々は、電流トランジェントが非常に急速に変化しており、トランジェントにおける屈曲を示す非常に短い時間期間（例えば、１０ミリ秒以下）を含んでもよいことに留意されたい。例えば、第１の電流出力は、試験シーケンス電圧Ｖ１の開始に対して約０．８秒〜約１．１秒及び好ましくは約０．９秒〜約１秒の電流出力の総和であってもよく、第２の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約２．３秒〜約２．６秒及び好ましくは約２．４秒〜約２．５秒の電流出力の総和であってもよく、第３の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約３．３秒〜約３．６秒及び好ましくは約３．４秒〜約３．５秒の電流出力の総和であってもよく、第４の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約３．８秒〜約４．１秒及び好ましくは約３．９秒〜約４秒の電流出力の総和であってもよく、第５の電流出力は、試験シーケンス電圧の開始に対して約４．８秒〜約５．１秒及び好ましくは約４．９秒〜約５秒の電流出力の総和であってもよい。
ステップ７１０は試料のグルコース濃度を計算することを含む。出願人らは、このような計算を、第１、第２、第３、第４、又は第５の電流出力のうちの少なくとも１つに基づく少なくとも５つの異なる手法（例えば、式１〜５）を用いて利用し、それにより、ここで図９Ａ〜図９Ｅに示される約２０％〜約６０％の範囲のヘマトクリットにおける７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度のうちの９５％についてはグルコース濃度におけるバイアスが±１０％未満となるようにすることができることを指摘する。
本明細書に記載されている手法はまた、計算されたグルコースの結果と参照グルコースの結果との間のバイアス又は誤差を判定することによって、正当性を確認された。それらをここで図９Ａ〜図９Ｅに示す。以下に、図９Ａ〜図９Ｅの各々を個別に説明する。本発明は、本明細書に記載されている１つの手法又は１つの特徴に限定されず、手法（又は特徴）の全て又は一部は、順列の各々が、試料（例えば、ヘマトクリット）の物理的特性（単数又は複数）に起因する影響を実質的に受けないグルコースの判定を可能にするというその意図する目的のために機能する限り、任意の好適な順列で組み合わせることができることに留意されたい。
図９Ａを参照すると、出願人は、本図のバイアスの調査は、例示的な式１を用いてほぼ１０６個の試料について導出されたことを指摘する。図９Ａでは、それぞれ２０％、３８％、又は６０％のヘマトクリットにおける７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度を有する試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、上限線９０２及び下限線９０４によって定義される通りの±１０％のバイアス以内であったことを見ることができる。試料Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３は概ね上限９０２及び下限９０４以内にあり、式１を用いる手法の場合には、グルコース濃度はさまざまなレベルのヘマトクリットの存在によって影響を受けなかったことを指示する。
同様に、図９Ｂについては、式２を用いて１０６個の試料からの結果が導出された。本図では、それぞれ２０％、３８％、又は６０％のヘマトクリットにおける７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度を有する試料Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、概ね、上限線９０２及び下限線９０４によって定義される通りの±１０％のバイアス以内であったことを見ることができる。この場合も先と同様に、試料Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３の測定値は概ね上限９０２及び下限９０４以内にあり、式２を用いる手法の場合には、グルコース濃度はさまざまなレベルのヘマトクリットの存在によって影響を受けなかったことを指示する。
図９Ａ及び図９Ｂとある程度同様に、図９Ｃの場合の式３の利用は、高いヘマトクリット（例えば、６０％）を有する試料Ｓ３内のグルコース測定値のうちのいくつかは上限９０２及び下限９０４の外にあることを示し、ヘマトクリットの増大する割合においては、試料のグルコース濃度はヘマトクリットによって影響を受けていたことを指示する。
同様に、式４の利用は、図９Ｄにおいて、線９１２は、グループＳ２及びＳ３の試料内に存在する中間（３８％）及び高いヘマトクリット（６０％）によって影響を受けていることによって示されるように、結果はヘマトクリットによってある程度影響を受けたことを指示する。
最後に、式５の利用は、図９ＥにおいてグループＳ３内の試料の場合には、結果は高いヘマトクリット（例えば、６０％）においてによって若干影響を受けたことを指示する。それゆえ、実施されると、発明者らの手法は、血液内に存在するヘマトクリットからの干渉を最小限に抑えたグルコース測定値を得ることができるという点において、技術的貢献を提供する。
グルコース濃度を計算することは５つの個別の式に基づいて示されているが、その他の代替例も利用される。例えば、論理は全ての５つの式を用いてグルコース濃度を算定し、次に、全ての５つの結果から平均グルコース濃度を算定してもよい。代替的に、システムは、ヘマトクリットを検知するための設備を含んでもよく、高い、又は低いレベルのヘマトクリットの検出時には、システムは、グルコース濃度を計算するための式のうちの１つ以上のみを選択してもよい。
本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。更に、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者には特定の工程の順序が変更可能であり、そうした変更は本発明の変形例に従うものである点が認識されよう。更に、こうした工程のうちのあるものは、上述のように順次行われるが、場合に応じて並行したプロセスで同時に行われてもよい。したがって、本開示の趣旨又は特許請求の範囲に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。

Claims (19)

  1. 試験ストリップと検査計測器とを備えるグルコース測定システムにより血糖濃度を判定する方法であって、前記検査計測器は、前記試験ストリップに複数の試験電圧を印加するように、かつ前記試験ストリップの試験チャンバ内の電気化学反応により生じる電流トランジェント出力を少なくとも測定するように構成されたマイクロコントローラを有し、前記方法は、
    前記試験ストリップを前記検査計測器のストリップポートコネクタ内に挿入し、前記試験ストリップの前記試験チャンバに結合された少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続することと、
    試料の堆積後に試験シーケンスを開始することであって、前記開始することは、
    第１の期間の間、前記試験チャンバにほぼ大地電位の第１の電圧を印加すること、
    前記第１の期間後の第２の期間の間、前記試験チャンバに第２の電圧を印加すること、
    前記第２の期間後の第３の期間の間、前記第２の電圧を前記第２の電圧と異なる第３の電圧に変更すること、
    前記第３の期間後の第４の期間の間、前記第３の電圧を前記第３の電圧と異なる第４の電圧に切り換えること、
    前記第４の期間後の第５の期間の間、前記第４の電圧を前記第４の電圧と異なる第５の電圧に変化させること、
    前記第５の期間後の第６の期間の間、前記第５の電圧を前記第５の電圧と異なる第６の電圧に調整すること、
    前記第６の期間後の第７の期間の間、前記第６の電圧を前記第６の電圧と異なる第７の電圧に変更すること、
    を含む、開始することと、
    前記第２及び第３の期間に近接する第１のインターバルの間における前記試験チャンバからの第１の電流トランジェント出力、
    前記第４及び第５の期間に近接する第２のインターバルの間における第２の電流トランジェント出力、
    前記第５及び第６の期間に近接する第３のインターバルの間における第３の電流トランジェント出力、
    前記第６及び第７の期間に近接する第４のインターバルの間における第４の電流トランジェント出力、及び
    前記第７の期間の最後に近接する第５のインターバルの間における第５の電流トランジェント出力、
    のうちの少なくとも１つを測定することと、
    前記第１、第２、第３、第４、又は第５の電流出力のうちの少なくとも１つから、前記試料のグルコース濃度を、約２０％〜約６０％の範囲のヘマトクリット内で７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度については前記グルコース濃度におけるバイアスが±１０％未満となるように、計算することと、
    を含む、方法。
  2. 前記第２の電圧が、前記第３、第５及び第７の電圧とは極性が反対で、前記第４及び第６の電圧とは同じ極性である電圧を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第２〜第７の電圧の各々が約１ｍＶを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約２０３．９を含み、
    ｘ２は約−０．８５３を含み、
    ｘ３は約２０．２１を含み、
    ｘ５は約−１００．３を含み、
    ｘ６は約１３．０４を含む、
    請求項１に記載の方法。
  5. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約−１．１１４を含み、
    ｘ２は約−１．９３０を含み、
    ｘ３は約７４．２３を含み、
    ｘ４は約−１．４４９を含み、
    ｘ５は約２７５．０を含み、
    ｘ６は約７．４５１を含む、
    請求項１に記載の方法。
  6. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．１９０を含み、
    ｘ２は約１．２８０を含み、
    ｘ３は約５．９０５を含み、
    ｘ４は約５３．０１を含み、
    ｘ５は約２．４７３を含む、
    請求項１に記載の方法。
  7. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．５６９を含み、
    ｘ２は約２．０８０を含み、
    ｘ３は約−２．６６１を含む、
    請求項１に記載の方法。
  8. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．５８０を含み、
    ｘ２は約０．１４２を含み、
    ｘ３は約３．２６０を含み、
    ｘ４は約４６．４０を含む、
    請求項１に記載の方法。
  9. 試験ストリップと検査計測器とを備えるグルコース測定システムにより血糖濃度を判定する方法であって、前記検査計測器は、前記試験ストリップに複数の試験電圧を印加するように、かつ前記試験ストリップの試験チャンバ内の電気化学反応により生じる電流トランジェント出力を少なくとも測定するように構成されたマイクロコントローラを有し、前記方法は、
    前記試験ストリップを前記検査計測器のストリップポートコネクタ内に挿入し、前記試験ストリップの前記試験チャンバに結合された少なくとも２つの電極をストリップ測定回路に接続することと、
    試料の堆積後に試験シーケンスを開始することであって、前記開始することは、
    第１の期間の間、試験チャンバに０電位を印加すること、
    前記第１の期間後の複数の期間にわたって前記試験チャンバに複数の電圧を駆動することであって、１つの期間の間の少なくとも１ｍＶは前記１つの期間後の別の期間内の別の電圧と極性が反対であり、それにより、極性の変化は前記試験チャンバの電流出力トランジェント内の複数の屈曲を作り出す、駆動すること、
    を含む、開始することと、
    前記複数の電圧における極性の変化によって生じた前記電流トランジェントのそれぞれの屈曲に近接する電流出力トランジェントの大きさを測定することと、
    前記測定することの電流トランジェントの大きさから前記試料のグルコース濃度を計算することと、
    を含む、方法。
  10. 前記複数の電圧が、大きさは等しいが、極性は反対である２つの電圧を含み、前記測定することは、前記電流トランジェントの減衰の電流出力を、前記電流トランジェントの前記減衰に近接するインターバルの間に総和することを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記複数の期間が、前記第１の期間後の第２、第３、第４、第５、第６、及び第７の期間を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約２０３．９を含み、
    ｘ２は約−０．８５３を含み、
    ｘ３は約２０．２１を含み、
    ｘ５は約−１００．３を含み、
    ｘ６は約１３．０４を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約−１．１１４を含み、
    ｘ２は約−１．９３０を含み、
    ｘ３は約７４．２３を含み、
    ｘ４は約−１．４４９を含み、
    ｘ５は約２７５．０を含み、
    ｘ６は約７．４５１を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  14. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．１９０を含み、
    ｘ２は約１．２８０を含み、
    ｘ３は約５．９０５を含み、
    ｘ４は約５３．０１を含み、
    ｘ５は約２．４７３を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  15. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．５６９を含み、
    ｘ２は約２．０８０を含み、
    ｘ３は約−２．６６１を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  16. 前記計算することが、以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を利用することを含み、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約１．５８０を含み、
    ｘ２は約０．１４２を含み、
    ｘ３は約３．２６０を含み、
    ｘ４は約４６．４０を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  17. 分析物試験ストリップであって、
    基材の上に配置された試薬を有する前記基材と、
    試験チャンバ内の前記試薬に近接する少なくとも２つの電極と、
    を含む分析物試験ストリップと、
    分析物計測器であって、
    前記２つの電極に接続するように配設されたストリップポートコネクタと、
    電源と、
    を含む分析物計測器と、
    前記ストリップポートコネクタ及び前記電源に電気的に結合されるマイクロコントローラと、
    を備える血糖測定システムであって、
    前記試験ストリップが前記ストリップポートコネクタ内に挿入され、血液試料が前記試験チャンバ内に前記血液試料内のグルコースの化学変換のために堆積されると、前記マイクロコントローラによって、印加電圧に起因する前記試験チャンバからの第１、第２、第３、第４、又は第５の電流出力のうちの少なくとも１つから、前記血液試料のグルコース濃度が、約２０％〜約６０％の範囲のヘマトクリット内の７５ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度については前記グルコース濃度におけるバイアスが±１０％未満となるように、判定される、システム。
  18. 前記マイクロコントローラが以下の形の式
    Figure 2015530583
     を利用してグルコース濃度を計算し、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約２０３．９を含み、
    ｘ２は約−０．８５３を含み、
    ｘ３は約２０．２１を含み、
    ｘ５は約−１００．３を含み、
    ｘ６は約１３．０４を含む、
    請求項１７に記載のシステム。
  19. 前記マイクロコントローラが以下の形の式、
    Figure 2015530583
     を用いてグルコース濃度を計算し、
    ここで、ｇはグルコース濃度であり、
    Ｉａは、前記第２の期間から前記第３の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｂは、前記第４の期間から前記第５の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｃは、前記第５の期間から前記第６の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｄは、前記第６の期間から前記第７の期間への印加電圧の変化に起因する出力電流トランジェントの屈曲に近接して測定された電流出力を含み、
    Ｉｅは、前記第６の期間後であるが、前記試験シーケンスの開始後１０秒未満に測定された電流出力を含み、
    ｘ１は約−１．１１４を含み、
    ｘ２は約−１．９３０を含み、
    ｘ３は約７４．２３を含み、
    ｘ４は約−１．４４９を含み、
    ｘ５は約２７５．０を含み、
    ｘ６は約７．４５１を含む、
    請求項１７に記載のシステム。
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