JP4340840B2 - 最小化ｐＨ依存性溶解プロフィールを有する徐放性薬学的剤形 - Google Patents

最小化ｐＨ依存性溶解プロフィールを有する徐放性薬学的剤形 Download PDF

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Description

本発明は、薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、ｐＨ−独立的（independent）、または最小化ｐＨ−依存性溶解特性（minimized pH-dependent dissolution profile）を有する薬学的組成物に関する。とりわけ、そのような組成物は、ｐＨ依存性の溶解度プロフィールを有する少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤、少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤、および５．５を超えるｐＨにおいて少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の溶解速度を増加する少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤を含む。該活性な薬剤は、該活性な薬剤が、塩基性媒体（medium）中よりも酸性媒体中において、より溶けやすいという溶解度プロフィールを有する。
薬物が媒体に溶解する際の溶液になる速度は、該媒体中の該薬物の溶解度に比例する。多くの薬物は、異なるｐＨにおいて、異なる溶解度を有する。これらのｐＨ−依存性の溶解度の差異は、ｐＨ−依存性の溶解プロフィールをもたらす。一般に、ｐＨ−依存性溶解は、望ましくない製品特徴である。
塩基性薬物を含む圧縮マトリックス錠剤は、しばしば、疑似（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）腸液（ｐＨ６．８〜７．４）中よりも、ｐＨ約１．０を有する疑似（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）胃液中において、より早い溶解プロフィールを与える。
ＷＯ ９９／２１５５１ ＥＰ ０ ３２０ ０９７ ＥＰ ０ ３７３ ４１７ ＵＳ ５ ２２９ １３５ ＷＯ ００／４１６８１ ＷＯ ９９／２０２２３
本発明の目的は、最小化ｐＨ−依存性またはｐＨ−独立的（independent）な溶解プロフィールを提供することである。
本発明の一側面に従い、薬学的組成物が提供される。該組成物は、少なくとも１つのｐＨ依存性の薬学的に活性な薬剤、少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤、および５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤、例えば錠剤の酸性微小環境を維持する少なくとも１つの有機酸を含む。
ｐＨ依存性であって該組成物に含まれ得る薬学的に活性な薬剤は、より低いｐＨレベルにおいて、より高い溶解度を有する弱塩基性薬物およびそれらの塩を含むが、これらに限定されない。そのような薬物は、塩酸グアンファシン(guanfacine hydriochloride)、硫酸グアナドレル(guanadrel sulfate)、レセルピン、塩酸アナグレリド(anagrelide hydrochloride)、プロパノロール(propanolol)、メトプロロール(metoprolol)、アテノロール(atenolol)、チモロール(timolol)、エリスロマイシン、クロニジン(clonidine)、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼン(diltiazen)、およびスコポラミンを含むが、これに限定されない。一般に、薬学的に活性な該薬剤は、約0.1重量％〜約70重量％、好ましくは約1重量％〜約40重量％の量で該組成物中に存在する。１つの具体例において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤は、塩酸グアンファシンである。他の具体例において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤は、塩酸アナグレリドである。しかし、本発明の範囲は、いかなる特定の薬学的に活性な薬剤にも限定されるものではないと理解される。
該組成物に含まれ得る非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールを含むが、これらに限定されない。一般に、少なくとも１つの該非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤は、約5重量％〜約50重量％、好ましくは約10重量％〜約30重量％の量で該組成物中に存在する。しかし、本発明の範囲は、いかなる特定の非−ｐＨ−依存性徐放性薬剤にも限定されないと理解される。
5.5を超えるｐＨにおいて、該錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の放出速度を増加するｐＨ−依存性の薬剤は、5.5を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマー、および腸溶性薬剤、および／または例えば有機酸の様な、錠剤中の酸性微小環境（microenvironment）を維持することによって、5.5より高いｐＨにおける少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の溶解度を増加する薬剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも１つのｐＨ−依存性の薬剤は、約0.5重量％〜約40重量％、好ましくは約1重量％〜約20重量％の量で該組成物中に存在し得る。
5.5を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーは、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボメキシメチルセルロースナトリウムを含むが、これらに限定されない。
腸溶性薬剤は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(cellulose acetate trimellitate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインを含むが、これらに限定されない。
5.5よりも高いｐＨにおいて、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤の溶解度を増加する薬剤は、有機酸を含むが、これらに限定されない。そのような有機酸は、該錠剤中の酸性微小環境を維持し、またクエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタ−ラクトン、およびリンゴ酸を含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、さらに増量剤、崩壊剤、固結防止剤(anti-adherants)に、グリダント(glidants)、滑沢剤および結合剤などの他の材料を含み得る。
増量剤は、微結晶セルロース（例、Avicel（登録商標）FMC Corp.、Emcocel（登録商標）、 Mendell Inc.）、マンニトール、キシリトール、ジカルシウムホスフェート（例、Encompress、Mendell Inc.）、硫酸カルシウム（例、Compactrol、 Mendell Inc.）、スターチ、ラクトース、スクロース（Dipac、 Amstar およびNutab 、Ingredient Technology）、デキストロース（Emdex、Mendell Inc.）、ソルビトール、セルロースパウダー（Elcema、Degussa、およびSolka Floc、Mendell Inc.）を含むが、これに限定されない。該増量剤は、約5重量％〜約90重量％、好ましくは約10重量％〜約50重量％の量で該組成物中に存在し得る。
該組成物中に含まれ得る崩壊剤は、微結晶セルロース、スターチ、クロスポビドン（例、Polyplasdone XL、International Specialty Products.）、ソディウムスターチグリコラート（Explotab、Mendell Inc.）、およびクロスカルメロースナトリウム（例、Ac-Di-Sol、FMC Corp.）を含むが、これらに限定されない。該崩壊剤は、約0.5重量％〜約30重量％、好ましくは約1重量％〜15重量％の量で該組成物中に存在し得る。
該組成物中に使用され得る固結防止剤およびグリダントは、タルク、コーンスターチ、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩を含むが、これに限定されない。該固結防止剤およびグリダントは、約0.2重量％〜約15重量％、好ましくは約0.5重量％〜5重量％の量で該組成物中に存在し得る。
該組成物中に使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ソディウムステアリルフマレート、硬化綿実油（ステロテックス）、タルク、およびワックス（蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、グリセリルベヘネート、硬化植物油、およびステアリルアルコールを含むがこれらに限定されない）を含むが、これに限定されない。該滑沢剤は、約0.2重量％〜約20重量％、好ましくは約0.5重量％〜約5重量％の量で存在し得る。
使用され得る結合剤は、ポリビニルピロリドン、スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガントおよびローカストビーンガムを含むが、これに制限されない。該結合剤は、約0.2重量％〜約10重量％、好ましくは約0.5重量％〜約5重量％の量で該組成物中に存在し得る。
本発明の該組成物は、直接圧縮法、または湿式造粒法によってつくられ得る。直接圧縮法において、少なくとも１つの薬学的に活性な該薬剤および他の成分は、40メッシュスチール製ふるいなどの、ステンレス鋼製ふるいを通してふるいにかけられる。その後、篩過された材料を、適当なブレンダーにつめ、3分間インテンシファイヤーバー（intensifier bar）を作動させて、10分間攪拌する。その後、該ブレンドを、適切な機械器具を使用してロータリープレス上で錠剤に圧縮する。必要に応じて、この圧縮された錠剤をコーティングすることができる。
湿式造粒法において、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および他の成分を、造粒液（granulating fluid）（例えば、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、および水）と共に、遊星形ミキサー（planetary mixer）、高剪断ミキサー（high shear mixer）、または流動層造粒装置（fluidized bed granulator）で造粒される。該造粒液中、または該乾燥混合物中に結合剤を含むことができる。該湿顆粒（wet granule）はオーブンまたは流動層乾燥機（fluidized bed dryer）中で乾燥し、その後、自由流動顆粒（free flowing granule）を得るために、適当なふるいを通してふるいにかける。結果として生じた該顆粒を、適当な滑沢剤およびグリダントと共にブレンドし、そして適切な機械器具を使用してロータリープレス上で、滑沢剤処理された（lubricated）該顆粒を錠剤に圧縮する。必要であれば、該圧縮錠にコーティングを適用することができる。
薬学的に活性な該薬剤が塩酸グアンファシンである場合、該組成物は、注意欠陥障害または注意欠陥活動性障害の治療に使用することができる。塩酸グアンファシンを含有する該組成物は、上記に記載された疾患の治療に有効な量において、ヒトおよび非−ヒト霊長類を含む哺乳類等の動物に投与される。
本発明の該組成物は、様々な疾病または疾患の治療に利用され得る。
本発明に従って塩酸グアンファシンが組成の一部として投与された場合、塩酸グアンファシンの投与に付随する副作用の数の減少、または塩酸グアンファシンの投与に付随する副作用の可能性の減少がみられる。
本発明のさらなる側面に従い、活性な薬剤としてグアファンシン(guafancine)を含み、患者に投与された際、通常グアンファシンに付随するより少ない副作用を前記組成物が生じことを特徴とする薬学的組成物が提供される。
１つの実施形態において該副作用は、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、感染、嘔吐および動悸から選択される。
さらなる具体例において、該副作用は、頭痛または無力から選択される。
該薬学的に活性な薬剤がアナグレリドである場合、該組成物は、例えば本態性血小板症、またはET、慢性骨髄性白血病、またはCML、真性血小板血症、またはPV、および原因不明骨髄様化成、またはAMMなどの骨髄増殖性血液疾患、またはMBDsを含むが、これに限定されない、様々な血液疾患の処置に使用され得る。アナグレリドを含む該組成物は、そのような疾患を処置するために有効な量において、ヒトおよび非−ヒト霊長類を含む哺乳動物などの動物に投与され得る。
該活性な薬剤アナグレリドは、約0.01mg〜15mg、好ましくは約0.1mg〜約10mg、さらに好ましくは約0.1mg〜約5mgそして最も好ましくは約0.5mg〜約2mg量において患者に投与され得る。１つの処置計画において、アナグレリドを0.5mg量で１日４回、または1mgを１日２回、少なくとも一週間、患者に投与することができる。本発明に従って、アナグレリドが組成物の一部として投与された場合、アナグレリドの投与に付随する副作用の数の減少、またはアナグレリドの投与に付随する副作用の可能性の減少がみられる。
本発明のさらなる側面に従い、活性な薬剤としてアナグレリドを含み、患者に投与された際、通常アナグレリドに付随するより少ない副作用を前記組成物が生じることを特徴とする薬学的組成物が提供される。
１つの実施形態において該副作用は、頭痛、無力、傾眠、めまい感、頻脈、悪心、腹痛、感染、嘔吐および動悸から選択される。
さらなる具体例において、該副作用は、頭痛または無力から選択される。
これから（now）、以下の実施例について本発明が説明されるが、これにより本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
コントロール製剤（control formulation）と同様に、本発明に従う製剤を、上記に記載される直接圧縮に従って調製した。このような方法に従い、グアンファシンHCｌおよび他の成分を、40メッシュのスチール製篩を通して篩過した。その後、ふるいにかけられた該材料を、ブレンドマスターブレンダー（Patterson-Kelley Co.）につめ、そして3分間インテンシファイヤーバー（intensifier bar）を作動させて、10分間ブレンドした。その後、該ブレンドを、適切な機械器具を使用するロータリー打錠機（Strokes- Merrill Corp., Model 512）上で錠剤に圧縮する。
該製剤は、以下の表1に示される。
Figure 0004340840
該溶解データを、以下のように測定した。
全ての溶解研究にヴァンケル溶解テスター（Vankel dissolution tester）（Vankel Industries, Edison, N.J.）を使用した。該装置はUSP23に従って較正された(calibrated)。37℃の温度で500mlの溶解媒体および50rpmの回転率（agitation rate）を使用する、パドル法（paddle method）（USP Apparatus II）を用いて0.1N塩酸（pH1.2）またはpH6.8リン酸緩衝液における溶解を試験した。特定の時点における試料を除去し、そして35μmフィルターを通して濾過した。分析まで、濾過した試料をねじ蓋ガラス試験管中に保存した。オートサンプラー（autosampler）およびポンプならびにＵＶ検出器を含むHPLCシステムを、試料分析に使用した。移動相としてアセトニトリルおよびアセテート緩衝液（20：80）の混合液を使用する、HPLC C18カラム上に50μlの溶解試料を直接注入した。
該溶解データは、以下の表２に示される。
Figure 0004340840
上記結果は、本発明の組成物が、コントロール組成物と比較した場合、向上した溶解特性を有することを示す。
実施例２
コントロール製剤と同様に、本発明に従う製剤を、上記に記載された直接圧縮法に従って調製した。そのような方法に従い、グアンファシンHClおよび他の成分を、40メッシュスチール製スクリーンを通して篩過した。その後、ふるいにかけられた該材料を、ブレンドマスターブレンダー（Patterson-Kelley Co.）につめ、そして3分間インテンシファイヤーバー（intensifier bar）を作動させて、10分間ブレンドした。その後、該ブレンドを、適当な機械器具を使用してロータリー打錠機（Strokes- Merrill Corp., Model 512）上で錠剤に圧縮する。
該製剤は、以下の表３に示される。
Figure 0004340840
実施例３
２５℃でのpH範囲1〜11.4における、水溶液中のアナグレリドHClの溶解度を測定した。アナグレリドHClの溶解度−pHプロフィールを、図1に示す。pH3未満では、より溶けやすいプロトン化形態の形成に一致し、pHが減少するにつれて溶解度が増加した。pH0.96において、溶解度は236mcg/mLであった。pH4超において、該溶解度はpHに独立であり、そしてpH8まで一定（約1.2mcg/mL）を保った。pH8超では、キナゾリン部分のイオン化に起因するpHの増加に伴って、該溶解度は増加した。pH11.4での溶解度は、992mcg/mLであった。
製剤I〜IVは、グアンファシンHClの代わりにアナグレリドHClを使用する以外は、実施例1に記載される方法に従って形成される。
該製剤は、表４に示される。
Figure 0004340840
全ての溶解研究についてヴァンケル溶解テスター（Vankel Industries, Edison, N.J.）を使用した。該装置はUSP23に従って較正された。37℃の温度で900mlの溶解媒体および100rpmの回転率（agitation rate）を使用する、パドル法（paddle method）（USP Apparatus II）を用いて、0.1%Tween 80を含んだ0.1N塩酸（pH1.1）または0.1%Tween 80を含んだpH6.8リン酸緩衝液における溶解を試験した。特定の時点における試料を除去し、そして70μmフィルターを通して濾過した。分析まで、濾過した試料をねじ蓋ガラス試験管中に保存した。オートサンプラー（autosampler）およびポンプならびにＵＶ検出器で構成されるHPLCシステムを、試料分析に使用した。移動相としてアセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液（36：64）の混合液を使用するHPLC C18カラム上に20μlの溶解試料を直接注入した。
該溶解データは、以下の表５に示される。
Figure 0004340840
実施例４
実施例２の製剤IVの改良である、製剤V、VIおよびVIIは、以下の表６に示される、以下の成分を含む。
Figure 0004340840
製剤V、VIおよびVIIは、以下の手順に従って調製され、そして錠剤に加工される：
ブレンド
1. 全ての成分を計量する（Prosolv HD90を3つの部分に分割する）。
2. 該成分を、インテンシファイヤーバーを装備したV−ブレンダー中に、以下のリスト順 に置く：
a. Prosolv HD90 第1 部分
b. アナグレリドHCl 一水和物
c. 製剤VにはGreenPB-1763；製剤VIの強度（strength）にはPurplePB-1855；製剤VIIに は着色剤無し
d. Prosolv HD90 第２部分
3. インテンシファイヤーを止め、V−ブレンダー中で4分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを作動させ、そして2分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを止め、4分間ブレンドする。
4. 該ブレンドを、Comilを使用して低速設定で30−メッシュふるいを通す。
5. Prosolv HD90第３部分を、30−メッシュふるいを使用する同一のComilに低速で通す。
6. 成分を以下の順に、インテンシファイヤーバーを装備した、より大きなV−ブレンダー中に置く。
a.ステップ５からのProsolv HD90を粉砕する
b.Polyox WSR N80, 60メッシュ
c.ステップ５からのブレンドを粉砕する
d.Eudragit L100-55
e.Fujicalin SG
7. これらの成分を４分間、インテンシファイヤーバーを止めてブレンドする。インテンシファイヤーバーを作動させ、２分間ブレンドする。インテンシファイヤーバーを止め、Compritol 888 ATOを加え、４分間ブレンドする。
8. このブレンドをV−ブレンダーから適当な容器に取り出す
9. ステアリン酸マグネシウムを30−メッシュふるいを通し、そしてポリエチレン袋に回収する。
10. ステップ8からのブレンドを、Comilを使用する30−メッシュふるいに低速設定で通し、そしてポリエチレン袋に回収する。
11. ステップ１０からの粉砕されたブレンドおよびステップ９からのステアリン酸マグネシウムを、方法７で使用したV−ブレンダー中に移し、そしてインテンシファイヤーバーを止めて5分間混合する。
12. ステップ11からのブレンドをポリエチレン袋中に取り出す。
タブレッティング
1.ブレンドをタブレットプレスホッパー（tablet press hopper）に充填する。
2.錠剤の重量を200mgおよび適切な錠剤硬度に調節する。
3.キャプレット−型機械器具を使用し、該ブレンドを錠剤に圧縮する。
4. SOPs部門（departmental SOPs）に要されるように、製品品質の確認をするため、および該タブレッティング加工のあらゆる加工プロトコルを完了するために錠剤試料を取る。
5. 錠剤を、適切な錠剤粉取機（deduster）に通す。
6. 圧縮された錠剤を、清潔なポリエチレン袋で２列に並べられた適当な容器に回収する。
実施例５
以下の表７に示される、以下の量で以下の成分を有する、製剤１，２および３を調製した。
Figure 0004340840
この実施例の目的は、1mg用量に従う即時放出アナグレリドHCl製剤（Agrylin （登録商標）、Lot No. RPA 0002A）と比較した、徐放性錠剤（extended release tablet）製剤、製剤１、製剤２、製剤３のバイオアベイラビリティーを評価すること、ならびに健常志願者における徐放性製剤の安全性および耐性を決定することであった。
各薬物の吸収の程度（AUC0-t）、薬物の最高血漿中濃度（Cmax）、および最高濃度の時間（Tmax）を評価した。
Agrylin （登録商標）1mg用量の単回投与に続くアナグレリド、もしくは該アナグレリドHCl徐放性製剤１，２，または３に対する平均血漿濃度を、図２に示す。
各製剤に対する、対応する薬物動態パラメーターを以下の表８に示す。
Figure 0004340840
３つの全ての実験的製剤は、ドラッグデリバリー（drug delivery）に対する徐放性の特徴を呈した。即時放出Agrylin （登録商標）に対する該実験的製剤からのアナグレリドの吸収の程度は、製剤１，２および３に対し、それぞれ58%、53%および64%であった（test-to-reference比）。
該実験的製剤の活性な薬学的成分の放出遅延程度の測定は、アナグレリドに対して観察された最高濃度に到達する時間（Tmax）であった。該Tmax値は、Agrylin （登録商標）に対して観察されたものより約２時間遅く、即時放出Agrylin （登録商標）に比べ、３つの徐放性製剤のCmax到達時間は約2.6倍遅いことを示した。さらに、アナグレリド血漿濃度がスCmax（Twidth スCmax）以上に保たれる時間の長さは、即時放出製剤よりも徐放性製剤の方が約2〜3倍長く、良好な徐放性特徴を示した。
深刻な有害事象は、何も報告されていない。一人の被験者が、治験薬（study drug）に関係が無いと考えられる有害事象（鼻風邪）のために中止した。11人（11）の被験者は、合計46の有害事象（AEs）を経験した。最も頻繁に報告された事象（>5%）は、無力、頭痛、傾眠、およびめまい感を含み、また、予期されていなかったものではない。これらの事象は、全ての骨髄増殖性疾患に二次的な血小板血症の治療のために、Agrylin （登録商標）を多量に受けている（recieving）、標的患者集団によって、頻繁に報告されている。処置発生AEs（Treatment emergent AEs）を表９に示す。
Figure 0004340840
前記データは、徐放性製剤の投薬の後に被験者に観察された有害事象（AEs）は、即時放出製剤（Agrylin （登録商標））の後に観察されたAEsほど一般的でないということを表す。報告されたAEsの50%超は、Agrylin （登録商標）投与の後に観察された。新たな徐放性製剤投与後の有害事象の数は、市販Agrylin （登録商標）についての25/46 (54%)に比べ、製剤１は8/46（17%）、製剤２は9/46（20%）、および製剤３は4/46（9%）であった。同様に、新たな徐放性製剤に対して有害事象を報告する被験者の発生率は（それぞれ、製剤１、２、および３について、4/12（33%）、6/12（50%）、および2/12（17%））、Agrylin （登録商標）（10/12（83%））群で観察された発生率よりも、大幅に低かった。有害事象を報告した被験者の数およびパーセンテージを、表１０に表す。
Figure 0004340840
臨床研究所および身体検査所見に関連し、ベースラインに比べ、統計的に有意な（p<0.01）脈拍の増加が、Agrylin （登録商標）の投薬後２、４、および２４時間後に観察された。製剤１および３の投与後２４時間において、有意な増加が観察された。Agrylin （登録商標）のみが、血圧のベースラインからの統計的に有意な変化（changed）を示した（すなわち、投薬後２４時間における拡張期血圧）。
しかし、本発明の範囲は、上記の特定の具体例に限定されるものではないと理解される。本発明は、特に説明した以外の方法で実施可能であり、かつなお添付の特許請求の範囲内であり得る。
なし なし

Claims (43)

  1. （ａ） ｐＨ依存性の溶解性を有している、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤；
    （ｂ）少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤；
    （ｃ）５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つのｐＨ依存性薬剤；および
    （ｄ）少なくとも１つの有機酸
    の混合物を含む薬学的組成物であって、
    前記（ａ）の薬学的に活性な薬剤が、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、グアネチジンモノサルフェート、クアナドレルサルフェート（ｑｕａｎａｄｒｅｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、レセルピン（ｒｅｓｉｒｐｉｎｅ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、エリスロマイシン、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム、およびスコポラミンからなる群より選択され、
    前記（ｂ）の非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤が、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群より選択され、
    前記（ｃ）のｐＨ依存性薬剤が、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーまたは腸溶性薬剤であり、
    該５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーが、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択され、
    該腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラック、およびゼインからなる群より選択され、
    前記（ｄ）の有機酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタ−ラクトン、およびリンゴ酸からなる群より選択される、
    骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物。
  2. 少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤がグアンファシンである、請求項１に記載の組成物。
  3. 少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤が塩酸グアンファシンである、請求項１に記載の組成物。
  4. 少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤がアナグレリドである、請求項１に記載の組成物。
  5. 少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤が塩酸アナグレリドである、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記有機酸が、０．５重量％〜４０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記有機酸がフマル酸である、請求項１に記載の組成物。
  8. さらに結合剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ショ糖溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガント、およびローカストビーンガムからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の組成物。
  11. 薬学的に活性な前記薬剤が、０．１重量％〜７０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
  12. 薬学的に活性な前記薬剤が、１重量％〜４０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１１に記載の組成物。
  13. 非−ｐＨ−依存性の前記除放性薬剤が、５重量％〜５０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
  14. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、１０重量％〜３０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、０．５重量％〜４０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
  16. 少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、１重量％〜２０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項１５に記載の組成物。
  17. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、エチルセルロースである、請求項１に記載の組成物。
  18. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の組成物。
  19. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、アクリレート／メタクリレートコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  20. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項１に記載の組成物。
  21. ５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する、少なくとも１つの前記ポリマーが、アルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
  22. 少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、メタクリル酸コポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  23. 前記組成物が錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
  24. 少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤する少なくとも１つのポリマーであって、該ポリマーが、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボキシセルロースナトリウムからなる群より選択される、請求項２または３に記載の組成物。
  25. 少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、少なくとも１つの腸溶性薬剤であって、該腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラック、およびゼインからなる群より選択される、請求項２または３に記載の組成物。
  26. 非−ｐＨ−依存性の前記徐放性薬剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項４または５に記載の組成物。
  27. 少なくとも１つのｐＨ−依存性の前記薬剤が、少なくとも１つの腸溶性薬剤であって、該腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラックおよびゼインからなる群より選択される、請求項４または５に記載の組成物。
  28. 少なくとも１つの前記腸溶性薬剤が、メタクリル酸コポリマーである、請求項２７に記載の組成物。
  29. さらに増量剤を含む、請求項４または５に記載の組成物。
  30. 前記増量剤がリン酸水素カルシウムである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記増量剤が微結晶セルロースである、請求項２９に記載の組成物。
  32. さらに滑沢剤を含む、請求項４または５に記載の組成物。
  33. 前記滑沢剤がグリセリルベヘネートである、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３２に記載の組成物。
  35. （ａ） アナグレリド；
    （ｂ） ポリエチレンオキシド；
    （ｃ） リン酸水素カルシウム；
    （ｄ） 微結晶セルロース；
    （ｅ） メタクリル酸コポリマー；
    （ｆ） グリセリルベヘネート；および
    （ｇ） ステアリン酸マグネシウム
    の混合物を含む、骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物。
  36. （ｈ） 塩酸アナグレリド；
    （ｉ） ポリエチレンオキシド；
    （ｊ） 第二カルシウムフォスフェート；
    （ｋ） 微結晶セルロース；
    （ｌ） メタクリル酸コポリマー；
    （ｍ） グリセリルベヘネート；および
    （ｎ） ステアリン酸マグネシウム
    の混合物を含む、骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物。
  37. 前記骨髄増殖性血液疾患が本態性血小板血症である、請求項１に記載の組成物。
  38. 前記骨髄増殖性血液疾患が慢性骨髄性白血病である、請求項１に記載の組成物。
  39. 前記骨髄増殖性血液疾患が真性赤血球増加症である、請求項１に記載の組成物。
  40. 前記骨髄増殖性血液疾患が原因不明骨髄様化生である、請求項１に記載の組成物。
  41. （ａ） グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）；
    （ｂ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    （ｃ） アンモニオメタクリレートコポリマー
    （ｄ） 微結晶セルロース；
    （ｅ） メタクリル酸コポリマー
    （ｆ） グリセリルベへネート；および
    （ｇ） フマル酸、
    （ｈ） ラクトースモノハイドレート
    （ｉ） ポビドン；および
    （ｊ） クロスポビドン顆粒ブレンド
    の混合物を含む、骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物。
  42. （ａ） 塩酸グアンファシン；
    （ｂ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    （ｃ） アンモニオメタクリレートコポリマー
    （ｄ） 微結晶セルロース；
    （ｅ） メタクリル酸コポリマー；
    （ｆ） グリセリルベヘネート；および
    （ｇ） フマル酸、
    （ｈ） ラクトースモノハイドレート
    （ｉ） ポビドン；および
    （ｊ） クロスポビドン顆粒ブレンド
    の混合物を含む、骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物。
  43. （ａ） ｐＨ依存性の溶解性を有している、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤；
    （ｂ）少なくとも１つの非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤；
    （ｃ）５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つのｐＨ依存性薬剤；および
    （ｄ）少なくとも１つの有機酸
    の混合物を含む薬学的組成物であって、
    前記（ａ）の薬学的に活性な薬剤が、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、グアネチジンモノサルフェート、クアナドレルサルフェート（ｑｕａｎａｄｒｅｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、レセルピン（ｒｅｓｉｒｐｉｎｅ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、エリスロマイシン、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム、およびスコポラミンからなる群より選択され、
    前記（ｂ）の非−ｐＨ−依存性の徐放性薬剤が、エチルセルロース、セルロースアセテート、ビニルアセテート／ビニルクロライドコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤゴム、アカシアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群より選択され、
    前記（ｃ）のｐＨ依存性薬剤が、５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーまたは腸溶性薬剤であり、
    該５．５を超えるｐＨにおいて膨潤するポリマーが、アクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択され、
    該腸溶性薬剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート、セラック、およびゼインからなる群より選択され、
    前記（ｄ）の有機酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタ−ラクトン、およびリンゴ酸からなる群より選択される、
    注意欠陥障害または注意欠陥活動性障害を処置するための薬学的組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4292587A1 (en) 2022-06-15 2023-12-20 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Guanfacine hydrochloride containing pharmaceutical preparation

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US6585995B1 (en) * 1999-09-21 2003-07-01 Hanson Stephen R Methods and compositions for treating platelet-related disorders
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
RU2311903C2 (ru) * 2001-11-07 2007-12-10 Синтон Б.В. Таблетки тамзулосина
KR101132969B1 (ko) * 2001-11-13 2012-04-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 용해성 약물 지속 방출 시스템
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
CA2481091A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US20040043073A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-04 Chih-Ming Chen Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
MXPA05004648A (es) * 2002-10-30 2005-06-08 Pharmacia Corp Comprimidos orales de liberacion extendida y procedimientos de preparacion y uso de los mismos.
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004100932A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Controlled drug release composition resistant to in vivo mechanic stress
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
US20050106253A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Platteeuw Johannes J. Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
KR101406767B1 (ko) * 2004-08-13 2014-06-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US8481565B2 (en) * 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US8128952B2 (en) * 2005-01-12 2012-03-06 Clemson University Research Foundation Ligand-mediated controlled drug delivery
KR20070104471A (ko) * 2005-02-15 2007-10-25 재즈 파마슈티칼즈 치환된 피라진 화합물의 서방을 위한 투여형 및 그 방법
US20060204575A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US8920837B2 (en) 2005-07-01 2014-12-30 Rubicon Research Private Limited Sustained release dosage form
AU2006275718B8 (en) * 2005-07-28 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical formulations/composition of guanfacine suitable for single dose form adminstration daily
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US20070048377A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Ali Rajabi-Siahboomi Drug compositions containing controlled release hypromellose matrices
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070105867A1 (en) * 2005-09-21 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
WO2007054976A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
US20070238942A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Esophamet Corp. Apparatus and method for detecting gastroesophageal reflux disease (gerd)
EP2026815B1 (en) 2006-04-26 2011-01-26 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
KR100780479B1 (ko) 2006-05-08 2007-11-28 윈셋파마 주식회사 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법
WO2007131804A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
BRPI0712130A2 (pt) * 2006-05-30 2012-01-17 Elan Pharma Int Ltd formulações de posaconazol em nanopartìculas
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
EP2428204A3 (en) * 2006-12-07 2012-07-04 Schering Corporation pH sensitive matrix formulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
KR20100020459A (ko) * 2007-06-08 2010-02-22 아드레넥스 파마슈티컬스, 아이엔씨. 지연 방출형 제제 및 아드레날린 조절부전의 치료방법
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090022789A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
DK2262486T3 (da) 2008-08-01 2013-03-25 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Quetiapin sammensætning
AT10562U3 (de) * 2008-12-05 2010-01-15 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Neuartige zusammensetzung zur behandlung einer essenziellen thrombozytämie
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EA201290596A1 (ru) 2009-01-09 2013-01-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице
EP2412370A4 (en) 2009-03-27 2013-05-22 Kyorin Seiyaku Kk MATRIX-LIKE EXTENDED RELEASE PREPARATION CONTAINING A BASIC ADDITIVE
CA2782285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Luigi Mapelli Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
EP2525838B1 (en) 2010-01-18 2016-04-27 Medizone International Inc. Bio-terrorism counteraction using ozone and hydrogen peroxide
US20110217373A1 (en) * 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical compositions of guanfacine hydrochloride
JP5714562B2 (ja) 2010-02-22 2015-05-07 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540318B1 (en) 2010-02-22 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
PT2549983E (pt) * 2010-03-25 2015-06-17 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Nova composiçao para o tratamento de trombocitemia essencial
JP2013526601A (ja) * 2010-05-24 2013-06-24 ルピン・リミテッド プラミペキソールの徐放性製剤
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
DK2688557T3 (da) 2011-03-23 2017-11-27 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af forstyrelse af opmærksomhed
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
JP6123795B2 (ja) * 2012-03-30 2017-05-10 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
ES2706994T3 (es) 2012-09-03 2019-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica de liberación prolongada de administración oral que contiene clorhidrato de hidromorfona
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2014047167A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20160022591A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-28 Mylan Inc. Extended release pharmaceutical solid dosage formulations
US20140309270A1 (en) 2013-04-11 2014-10-16 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of a form of autistic spectrum disorder
US20170348417A1 (en) 2013-04-11 2017-12-07 Richard Louis Price Treatment of attention deficit disorders and associated symptoms
US10098848B2 (en) 2013-04-11 2018-10-16 Richard Louis Price Inositol-containing comestible units and methods of treatment using the same
US9603812B2 (en) 2013-04-11 2017-03-28 Richard Louis Price Treatment of autistic spectrum disorder
US9211284B2 (en) 2013-04-11 2015-12-15 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of P.R.I.C.E. syndrome
EP2796133A1 (en) 2013-04-26 2014-10-29 Salmon Pharma GmbH Sustained release guanfacine HCl formulation
JP6542222B2 (ja) 2013-12-03 2019-07-10 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾキノリン化合物の製造方法
CN103784413A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 中国药科大学 阿替洛尔pH非依赖型缓释片及其制备方法
DK2915526T3 (da) 2014-03-07 2021-09-06 Galenicum Health S L U Farmaceutiske sammensætninger, der omfatter anagrelid
EP3137060B2 (en) 2014-05-01 2023-12-20 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Extended release suspension compositions
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
WO2016016845A1 (en) 2014-07-30 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
IL305352A (en) 2015-03-06 2023-10-01 Auspex Pharmaceuticals Inc Methods for treating abnormal movement disorders
BR112018069530B1 (pt) 2016-02-29 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag composições de forma de dosagem que compreendem um inibidor da tirosina quinase de bruton
WO2017182852A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
JP7459458B2 (ja) 2018-06-28 2024-04-02 ライオン株式会社 内服組成物及びその製造方法
KR102078462B1 (ko) * 2018-07-24 2020-02-17 주식회사 디네이쳐 질환경 개선 조성물 및 이를 포함하는 개선제
AU2020252268A1 (en) * 2019-04-05 2021-10-21 Gedea Biotech Ab Vaginal tablet formulation
CA3182166A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Akira Tanaka Oral pharmaceutical composition and method for producing same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH649918A5 (de) * 1981-07-09 1985-06-28 Sandoz Ag Verwendung von n-amidino-2-phenylacetamiden als wirkstoff zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen gegen schizophrenie.
US5246714A (en) * 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
NZ226575A (en) * 1987-10-16 1991-01-29 Elan Corp Plc Controlled release formulation containing cis-(+)-3-acetyloxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3 dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5h)one(diltiazem) and having a surrounding membrane
ZA899071B (en) * 1988-11-30 1990-08-29 Schering Corp Sustained release diltiazem formulation
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5605911A (en) * 1995-01-31 1997-02-25 Washington University Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
US5854290A (en) * 1995-09-21 1998-12-29 Amy F. T. Arnsten Use of guanfacine in the treatment of behavioral disorders
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
EP1028690A2 (en) * 1997-10-20 2000-08-23 Novo Nordisk A/S Luteinising hormone antagonists useful for treatment of estrogen deficiencies, or as a contraceptive
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
PE20001396A1 (es) * 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4292587A1 (en) 2022-06-15 2023-12-20 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Guanfacine hydrochloride containing pharmaceutical preparation

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