ES2527854T3 - Formas de dosificación farmacéutica de liberación sostenida con perfiles de disolución dependientes del pH minimizados - Google Patents

Formas de dosificación farmacéutica de liberación sostenida con perfiles de disolución dependientes del pH minimizados Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida, en forma de un comprimido, que comprende una mezcla de: (a) al menos un agente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH; (b) al menos un agente de liberación sostenida no dependiente del pH; (c) al menos un agente dependiente del pH que incrementa la velocidad de disolución del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH por encima de 5,5 que incluye al menos un ácido orgánico que mantiene un microentorno ácido en el comprimido, en la que dicho al menos un agente dependiente del pH incluye al menos un agente entérico y en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo se selecciona entre el grupo constituido por guanfacina, anagrelida, monosulfato de guanetidina, sulfato de guanadrel, reserpina, propanolol, metoprolol, atenolol, timolol, eritromicina, clonidina, clorfeniramina, bromofeniramina, diltiazen y escopolamina.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación farmacéutica de liberación sostenida con perfiles de disolución dependientes del pH minimizados.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que tienen un perfil de disolución independiente del pH o dependiente del pH 5 minimizado. En particular, dicha composición incluye al menos un agente farmacéuticamente activo que tiene un perfil de solubilidad dependiente del pH, al menos un agente de liberación sostenida no dependiente del pH, y al menos un agente dependiente del pH que incrementa la velocidad de disolución del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH por encima de 5,5. El agente activo o los agentes activos tiene o tienen un perfil de solubilidad en el que el agente activo o los agentes activos es o son más solubles en un medio ácido que en un 10 medio básico.
La velocidad a la que un fármaco entra en solución cuando se disuelve en un medio es proporcional a la solubilidad del fármaco en el medio. Muchos fármacos tienen diferentes solubilidades a diferentes pH. Estas diferencias de solubilidad dependientes del pH conducen a perfiles de solubilidad dependientes del pH. En general, la solubilidad dependiente del pH es una característica del producto indeseable. 15
Los comprimidos con matriz comprimida que contiene un fármaco básico a menudo dan un perfil de disolución más rápido en fluido gástrico simulado, que tiene un pH de aproximadamente 1,0, que en fluido intestinal simulado (pH de 6,8 a 7,4).
El documento WO 99/21551 A1 desvela una matriz para liberación controlada de fármacos altamente solubles.
El documento EP 0 320 097 A1 desvela formulaciones de diltiazem controladas. 20
El documento WO 99/66916 A1 desvela formas de dosificación que contienen apomorfina para mejorar disfunción eréctil masculina.
Es un objeto de la presente invención para proporcionar una composición farmacéutica con un perfil de disolución dependiente del pH minimizado o independiente del pH.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con 25 la reivindicación 1.
Los agentes farmacéuticamente activos que son dependientes del pH y que pueden incluirse en la composición incluyen, fármacos débilmente básicos y sus sales que tienen solubilidades más elevadas a niveles de pH más bajos. Dichos fármacos incluyen clorhidrato de guanfacina, sulfato de guanadrel, reserpina, clorhidrato de anagrelida, propanolol, metoprolol, atenolol, timolol, eritromicina, clonidina, clorfeniramina, bromofeniramina, 30 diltiazen y escopolamina. En general, el agente farmacéuticamente activo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 70% en peso, preferentemente de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente 40% en peso. En una realización, el al menos un agente farmacéuticamente activo es clorhidrato de guanfacina. En otra realización, el al menos un agente farmacéuticamente activo es clorhidrato de anagrelida. 35
Los agentes de liberación sostenida no dependientes del pH que pueden estar incluidos en la composición incluyen, aunque sin limitarse a, etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, copolímeros de acrilato/metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma karayá, goma arábiga, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar, metilcelulosa, cera de abeja, cera de carnaúba, alcohol cetílico, aceites vegetales hidrogenados y alcohol estearílico. En general, el 40 al menos un agente de liberación sostenida no dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso, preferentemente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso. Debe entenderse, sin embargo, que el alcance de la presente invención no debe estar limitado a agentes de liberación sostenida no dependientes del pH particulares cualesquiera. 45
Los agentes dependientes del pH que incrementan la velocidad de liberación del al menos un agente farmacéuticamente activo desde el comprimido a un pH por encima de 5,5 incluyen, aunque sin limitarse a, polímeros que se hinchan a un pH por encima de 5,5, y agentes entéricos, y/o agentes que incrementan la solubilidad del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH mayor de 5,5, manteniendo un microentorno ácido en el comprimido, por ejemplo, un ácido orgánico. El al menos un agente dependiente del pH está presente en 50 la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 40% en peso, preferentemente de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 20% en peso.
Los polímeros que se hinchan a un pH por encima de 5,5 incluyen, aunque sin limitarse a, copolímeros de ácido acrílico, alginato sódico, carragenano, ácido algínico, pectina y carboximetilcelulosa sódica.
Los agentes entéricos incluyen, aunque sin limitarse a, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, acetotrimelitato de celulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato, goma laca y zeína.
Los agentes que incrementan la solubilidad del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH mayor de 5,5 incluyen, aunque sin limitarse a, ácidos orgánicos. Dichos ácidos orgánicos mantienen un microentorno ácido en el 5 comprimido, e incluyen, aunque sin limitarse a, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, glucono delta-lactona y ácido málico.
La composición de la presente invención puede incluir además otros materiales tales como agentes de carga, agentes disgregantes, antiadherentes y reguladores de flujo, lubricantes y agentes aglutinantes.
Los agentes de carga incluyen, aunque sin limitarse a, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®, FMC Corp., 10 Emcocel®, Mendell Inc.), manitol, xilitol, fosfato dicálcico (por ejemplo Emcompress, Mendell Inc.) sulfato cálcico (por ejemplo Compactrol, Mendell Inc.) almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar, y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, celulosa en polvo (Elcema, Degussa y Solka Floe, Mendell, Inc.) El agente de carga puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 90% en peso, preferentemente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 15 50% en peso.
Los agentes disgregantes que pueden estar incluidos en la composición incluyen, aunque sin limitarse a, celulosa microcristalina, almidones, crospovidona (por ejemplo Polyplasdone XL, International Specialty Products.), almidón glicolato sódico (Explotab, Mendell Inc.) y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol, FMC Corp.). El agente disgregante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a 20 aproximadamente el 30% en peso, preferentemente de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 15% en peso.
Los antiadherentes y reguladores de flujo que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitarse a, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio, lauril sulfato sódico y estearatos metálicos.
El antiadherente o regulador de flujo puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 el 0,2% en peso a aproximadamente el 15% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.
Los lubricantes que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato sódico, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, aceite de semilla de algodón hidrogenado (sterotex), talco y ceras, que incluyen, aunque sin limitarse a, cera de abeja, cera carnaúba, alcohol 30 cetílico, estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados y alcohol estearílico. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 20% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.
Los agentes aglutinantes que pueden emplearse incluyen, aunque sin limitarse a, polivinilpirrolidona, almidón, 35 metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, solución de sacarosa, solución de dextrosa, goma arábiga, goma tragacanto y goma de algarrobo. El agente aglutinante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mediante un método de compresión directa, o 40 mediante un método de granulación húmeda. En el método de compresión directa, el al menos un agente farmacéuticamente activo y otros ingredientes son tamizados a través de una criba de acero inoxidable, tal como una criba de acero de malla 40. Los materiales tamizados se cargan a continuación en una mezcladora adecuada, y se mezclan durante 10 minutos con una barra intensificadora activada durante 3 minutos. La mezcla se comprime a continuación en comprimidos en una prensa rotatoria usando el instrumental apropiado. Los comprimidos pueden 45 estar recubiertos, si se desea.
En el método de granulación húmeda, el al menos un agente farmacéuticamente activo y otros ingredientes son granulados con un fluido de granulación (por ejemplo, alcohol isopropílico, alcohol etílico y agua) en un mezclador planetario, mezclador de alta cizalla o granulador de lecho fluidizado. Los agentes aglutinantes pueden estar contenidos en el fluido de granulación, o pueden estar en la mezcla seca. Los gránulos húmedos se secan en un 50 horno o secador de lecho fluidizado, y a continuación se tamizan a través de una criba adecuada para obtener gránulos que fluyen libremente. Los gránulos resultantes se mezclaron con un lubricante y regulador de flujo adecuado, y los gránulos lubricados se comprimen en comprimidos en una prensa rotatoria usando la instrumentación apropiada. Si se desea, puede aplicarse un recubrimiento sobre los comprimidos.
Cuando el agente farmacéuticamente activo es clorhidrato de guanfacina, la composición puede emplearse en el 55 tratamiento de un trastorno por déficit de atención o trastorno por déficit de atención con hiperactividad. La
composición que incluye clorhidrato de guanfacina se administra a un animal, tal como un mamífero, incluyendo primates humanos y no humanos, en una cantidad eficaz para tratar los trastornos mencionados anteriormente en el presente documento.
Las composiciones de la presente invención pueden emplearse para tratar diversas enfermedades o trastornos.
Cuando se administra clorhidrato de guanfacina como parte de una composición de acuerdo con la presente 5 invención, existe una reducción del número de efectos secundarios asociados con la administración de clorhidrato de guanfacina, o una reducción de la probabilidad de efectos secundarios asociados con la administración de clorhidrato de guanfacina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende guafancina como agente activo, y caracterizada porque dicha composición, cuando se administra a un 10 paciente, produce menos de los efectos secundarios habitualmente asociados con guafancina.
En una realización, los efectos secundarios se seleccionan entre cefalea, astenia, somnolencia, mareo, taquicardia, náuseas, dolor abdominal, infección, vómitos o palpitaciones.
En una realización adicional, los efectos secundarios se seleccionan entre cefalea o astenia.
Cuando el agente farmacéuticamente activo es anagrelida, la composición puede emplearse en el tratamiento de 15 diversos trastornos sanguíneos, incluyendo, aunque sin limitarse a, trastornos sanguíneos mieloproliferativos o TSM, tales como, por ejemplo, trombocitemia esencial, o TE, leucemia mielógena crónica, o LMC, policitemia vera, o PV, y metaplasia mielocitoide agnógena, o MMA. La composición que incluye anagrelida puede administrarse a un animal, tal como un mamífero, incluyendo primates humanos y no humanos, en una cantidad eficaz para tratar dichos trastornos. 20
El agente activo anagrelida puede administrarse a un paciente en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a 15 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg y de la forma más preferente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg. En un régimen de tratamiento, la anagrelida puede administrarse a un paciente en una cantidad de 0,5 mg cuatro veces al día, o 1 mg dos veces al día, durante al menos una semana. Cuando se 25 administra anagrelida como parte de una composición de acuerdo con la presente invención, existe una reducción del número de efectos secundarios asociados con la administración de anagrelida, o una reducción de la probabilidad de efectos secundarios asociados con la administración de anagrelida.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende anagrelida como agente activo, y caracterizada porque dicha composición, cuando se administra a un 30 paciente, produce menos de los efectos secundarios habitualmente asociados con anagrelida.
En una realización, los efectos secundarios se seleccionan entre cefalea, astenia, somnolencia, mareo, taquicardia, náuseas, dolor abdominal, infección, vómitos o palpitaciones.
En una realización adicional, los efectos secundarios se seleccionan entre cefalea o astenia.
La invención se describirá a continuación con respecto a los siguientes ejemplos; sin embargo, no se pretende que 35 el alcance de la presente esté limitado a ellos.
Ejemplo 1
Se prepararon formulaciones de acuerdo con la presente invención, así como formulaciones de control, de acuerdo con la compresión directa descrita anteriormente en el presente documento. De acuerdo con dicho método, guanfacina HCl y otros ingredientes se tamizaron a través de una criba de acero de malla 40. Los materiales 40 tamizados se cargaron a continuación en una mezcladora Blendmaster (Patterson-Kelley Co.), y se mezclaron durante 10 minutos con una barra intensificadora activada durante 3 minutos. Las mezclas se comprimen a continuación en comprimidos en una prensa de comprimidos rotatoria (Stokes-Merrill Corp., Modelo 512) usando el instrumental apropiado. Las formulaciones se dan en la tabla 1 a continuación
Tabla 1
PD0052-22A PD0052-25B PD0052-28B PD0052-32B PD0052-32D PD0052-39A
Ingrediente
1* 2** 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
Guanfacina HCl
0,57 1,14 0,57 1,14 0,57 1,14 0,57 1,14 0,57 1,14 0,57 1,14
Lactosa
37,43 74,86 -- -- -- -- -- 45,00 90,00 65,00 130,0 -- -- --
ProSolv
20,00 40,00 -- -- 30,00 60,00 -- -- -- -- 29,82 59,64
Polyox WSR
40,00 80,00 40,00 80,00 -- -- 40,00 80,00 10,00 20,00
Ethocel FP
-- -- -- -- 40,00 80,00 -- -- -- -- 39,82 79,64
Acetato de celulosa
-- -- 50,00 100,00 -- -- -- -- -- -- -- --
Alginato sódico
-- -- -- -- 20,00 40,00 -- -- -- -- -- --
Carragenano
-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 19,91 39,82
Carbopol 974P
-- -- -- -- -- -- -- -- 10,00 20,00 -- --
Ácido fumárico
-- -- -- -- -- -- 5,00 10,00 -- -- -- --
Eudragit L100-55
-- -- -- -- -- -- -- -- 5,00 10,00 -- --
EDTA
-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 0,50 1,00
Compritol
-- -- 9,43 18,86 9,43 18,63 9,43 18,63 9,43 18,63 9,37 18,74
Ácido esteárico
2,00 4,00 -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
* 1 = composición en % en peso **2 = composición en mg por comprimido Nota: - PD0052-22A y PD0052-25B no contienen materiales iónicos en las formulaciones. Estas dos formulaciones sirven como control. - Prosolv es un nombre comercial para celulosa microcristalina silicificada y es comercializado por Penwest Corp. - Polyox es un nombre comercial para óxido de (poli)etileno y es comercializado por Union Carbide. - Carbopol es un nombre comercial para copolímero de ácido acrílico y es comercializado por BF Goodrich. - Ethocel FP es un nombre comercial para una categoría de etilcelulosa en polvo fino y es comercializado por Dow Chemical. - Eudragit L100-55 es un nombre comercial para ácido (poli)metacrílico y acrilato de etilo y es comercializado por Rohm GmbH. - Compritol es un nombre comercial para behenato de glicerilo y es comercializado por Gattefosse.
Los datos de disolución se determinaron de la siguiente manera:
Un probador de disolución Vankel (VanKel Industries, Edison, N.J.) se usó para todos los estudios de disolución. El aparato se calibró de acuerdo con la USP23. La disolución en ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2) o tampón fosfato a pH 6,8 se puso a prueba usando el método de la paleta (Aparato II de la USP), empleando 500 ml de medio de disolución a una temperatura de 37°C y una velocidad de agitación de 50 rpm. Muestras en momentos específicos 5 se retiraron y se filtraron a través de un filtro de 35 m. Las muestras filtradas se mantuvieron en tubos de ensayo de vidrio con tapón de rosca hasta el análisis. Un sistema de HPLC compuesto por un muestreador automático y una bomba y un detector UV se usó para el análisis de las muestras. 50 l de las muestras de disolución se inyectaron directamente en la columna de HPLC C18 usando una mezcla de acetonitrilo y tampón de acetato (20:80) como fase móvil. 10
Los datos de disolución se dan en la tabla 2 a continuación.
TABLA 2
Datos de disolución para comprimidos de liberación sostenida de guanfacina
PD0052-22A PD0052-25B PD0052-28B PD0052-32B PD0052-32D PD0052-39A
Tiempo (hora)
1* 2** 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
0,5
14,00,6 7,01,2 13,01,5 5,00,6 8,42,1 10,00,6 19,01,2 2,00,0 1,01,2 11,01,0 14,00,6 10,01,0
1,0
24,01,0 12,01,0 27,02,0 7,01,0 41,01,7 20,01,0 31,02,6 20,00,6 48,01,2 19,00,6 25,01,0 18,02,0
2,0
44,00,6 19,01,5 48,02,5 11,00,6 64,02,5 36,02,5 50,04,2 35,00,6 80,05,6 31,01,2 42,01,0 31,04,0
3,0
59,00,6 26,01,5 63,01,7 14,00,6 77,02,6 49,03,6 65,06,1 49,0+1,0 96,05,0 46,00,6 56,02,6 46,04,4
4,0
71,06,0 31,02,9 74,01,5 16,00,6 86,03,2 59,03,2 77,05,5 61,01,0 1043,5 56,00,6 69,03,0 56,05,8
6,0
90,02,0 39,02,5 86,01,7 19,00,0 973,5 71,05,0 99,04,4 87,02,5 1114,0 74,01,2 90,02,6 72,06,2
8,0
99,01,7 46,02,5 93,02,1 21,01,0 1083,8 80,05,5 1021,2 97,01,5 112+4,0 89,02,3 1022,3 836,4
12,00
105,0+1,5 61,04,7 100,01,2 25,01,0 1133,6 91,06,0 1032,3 98,01,0 1133,8 1072,9 1120,6 96,04,2
* 1 = porcentaje disuelto usando un medio de disolución a pH 1,2 **2= porcentaje disuelto usando un medio de disolución a pH 6,8 Nota: Los datos representan el porcentaje medio disuelto + la desviación estándar de tres repeticiones.
Los resultados anteriores muestran que las composiciones de la presente invención tienen perfiles de disolución mejorados en comparación con las composiciones de control.
Ejemplo 2
Formulaciones de acuerdo con la presente invención, así como formulaciones de control, se prepararon de acuerdo con el método de compresión directa descrito anteriormente en el presente documento. De acuerdo con dicho 5 método, guanfacina HCl y otros ingredientes se tamizaron a través de una criba de acero de malla 40.
Los materiales tamizados se cargaron a continuación en una mezcladora Blendmaster (Patterson-Kelley Co.), y se mezclaron durante 10 minutos con una barra intensificadora activada durante 3 minutos. Las mezclas se comprimen a continuación en comprimidos en una prensa de comprimidos rotatoria (Stokes-Merrill Corp., Modelo 512) usando el instrumental apropiado Las formulaciones se dan en la tabla 3 a continuación. 10
Tabla 3. Porcentaje en peso de componentes en Comprimidos MR de guanfacina, 1 mg, números de lote 2015.00.001, 2016.00.001 y 2018.00.001
Componente
2015.00.001 (%) 2016.00.001 (%) 2018.00.001 (%)
Guanfacina HCl, USP
0,57 0,57 0,57
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium CR), USP/NF
10,00 15,00 5,00
Copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L 100-55), USP/NF
25,00 - -
Copolímero de metacrilato de amonio (Eudragit RSPO), USP/NF
- 25,00 22,50
Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv HD 90)
25,00 20,00 34,43
Mezcla granulada de Lactosa monohidratada povidona crospovidona (Ludipress)
24,43 24,43 20,00
Ácido fumárico, USP/NF
5,00 10,00 5,00
Behenato de glicerilo (Comiprol 888 ATO), USP/NF
10,00 5,00 12,50
Total
100,00 100,00 100,00
Ejemplo 3
Se determinó la solubilidad de anagrelida HCl en solución acuosa en el intervalo de pH de 1 a 11,4 a 25°C. El perfil 15 de solubilidad-pH de anagrelida HCl se muestra en la figura 1. Por debajo de pH 3, la solubilidad se incrementaba a medida que el pH disminuía, lo cual es coherente con la formación de una forma protonada más soluble. A pH 0,96 la solubilidad era de 236 mcg/ml. Por encima de pH 4, la solubilidad era independiente del pH y permanecía constante (aproximadamente 1,2 mcg/ml) hasta pH 8. Por encima de pH 8, la solubilidad se incrementaba al incrementarse el pH, lo que se debe a la ionización de la fracción de quinazolina. La solubilidad a pH 11,4 era de 20 992 mcg/ml.
Las formulaciones I a IV se formularon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que anagrelida HCl ha sustituido a guanfacina HCl.
Las formulaciones se dan en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4 25
Formulación I Formulación II Formulación III Formulación IV
Ingredientes
mg/Comprimido % mg/Comprimido % mg/Comprimido % mg/Comprimido %
Anagrelida HCl
2,44 (2,0 base) 1,22 2,44 (2,0 base) 1,22 2,44 (2,0 base) 1,22 2,44 (2,0 base) 1,22
Polyox WSR 301
30,00 15,00 50,00 25,00
Prosolv HD 90
60,00 30,00 60,00 30,00 66,00 33,00 80,00 40,00
Fujicalin SG*
60,00 30,00 30,00 15,00 60,00 30,00 40,00 20,00
Eudragit L 100-55
20,00 10,00 30,00 15,00 24,00 12,00 20,00 10,00
Ethocel Std. 100 FP
30,00 15,00
Ácido fumárico
10,00 5,00 10,00 5,00
Compritol 888 ATO
17,56 8,78 17,56 8,78 17,56 8,78 17,56 8,78
Polyox WSR N80
40,00 20,00
Nº de formulación
PD0073-55A PD0073-57A PD0073-64A PD0073-78A
Total
200,00 100,00 200,00 100,00 200,00 100,00 200,00 100,00
* Fujicalin SG es un fosfato cálcico dibásico comercializado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Un probador de disolución Vankel (VanKel Industries, Edison, N.J.) se usó para todos los estudios de disolución. El aparato se calibró de acuerdo con USP 23. La disolución en ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,1) con Tween 80 al 0,1% o tampón fosfato a pH 6,8 con Tween 80 al 0,1% se puso a prueba usando el método de la paleta (Aparato II de la USP), empleando 900 ml de medio de disolución a una temperatura de 37°C y una velocidad de agitación de 100 5 rpm. Muestras en momentos específicos se retiraron y se filtraron a través de un filtro de 70 m. Las muestras filtradas se mantuvieron en tubos de ensayo de vidrio con tapón de rosca hasta el análisis. Un sistema de HPLC compuesto por un muestreador automático y una bomba y un detector UV se usó para el análisis de las muestras. 20 l de las muestras de disolución se inyectaron directamente en la columna de HPLC C18 usando una mezcla de acetonitrilo y tampón de acetato de amonio (36:64) como fase móvil. 10
Los datos de disolución se san en la tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Datos de disolución para comprimidos de liberación sostenida de anagrelida
PD0073-55A PD0073-57A PD0073-64A PD0073-78A
Tiempo (hora)
1* 2** 1 2 1 2 1 2
0,5
N/A 4,00,6 6,00,0 2,00,0 27,02,1 5,01,0 16,00,6 12,01,2
1,0
13,00,6 6,00,0 9,00,6 3,00,0 39,03,1 11,02,9 27,01,5 30,01,0
2,0
21,00,6 10,00,6 15,00,6 7,00,0 52,04,5 31,03,2 43,03,6 56,01,7
4,0
40,02,5 22,01,2 30,02,3 16,00,6 69,05,3 58,03,5 55,04,4 72,01,2
8,0
72,05,0 57,07,4 57,02,0 39,01,0 85,02,6 73,02,6 675,5 78,00,6
12,0
95,02,9 77,05,3 77,02,1 62,03,6 88,01,0 79,02,1 833,6 82,00,0
*1=porcentaje disuelto usando un medio de disolución a pH 1,1 con Tween 80 al 0,1%. **2=porcentaje disuelto usando un medio de disolución a pH 6,8 con Tween 80 al 0,1%. Nota: Los datos representan el porcentaje medio disuelto ± la desviación estándar de tres repeticiones.
Ejemplo 4
Las formulaciones V, VI y VII, que son modificaciones de la formulación IV del ejemplo 2, incluyen los siguientes 15 componentes tal como se muestra en la tabla 6 a continuación.
Tabla 6.
Componente
Formulación V Formulación VI Formulación VII
mg/comprimido
% mg/comprimido % mg/comprimido %
Anagrelida HCl, Monohidratado*
0,63 0,315 1,26 0,630 1,88 0,940
Óxido de polietileno, malla 60, NF (PolyoxTM WSR N80)
40,00 20,000 40,00 20,000 40,00 20,000
Fosfato cálcico dibásico, anhidro, USP (Fujicalin SG)
39,21 19,605 37,18 18,590 38,58 19,280
Celulosa microcristalina de alta densidad silicificada (Prosolv HD 90), USP
80,00 40,000 80,00 40,000 80,00 40,000
Copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit L 100-55)
20,00 100,000 20,00 100,000 20,00 100,000
Behenato de glicerilo, NF (Compritol 888 ATO)
17,56 8,780 17,56 8,780 17,56 8,780
Polvo de estearato de magnesio, NF (no bovino)
2,00 1,000 2,00 1,000 2,00 1,000
PB-1763 verde
0,60 0,300 - - - -
PB-1855 púrpura
- - 2,00 1,000 - -
Total
200,0 100,0 200,0 100,0 200,0 100,0
* incluye el 3% de sobrecarga para pérdida del material durante el procesamiento.
Las formulaciones V, VI y VII se prepararon y se procesaron en comprimidos de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Mezclado
1. Pesar todos los ingredientes (Prosolv HD90 se divide en 3 partes). 5
2. Colocar los ingredientes en el orden enumerado a continuación en la mezcladora en V equipada con una barra intensificadora:
a. Prosolv HD90 parte Nº 1
b. Anagrelida HCl monohidratado
c. PB-1763 verde para la formulación V; PB-1855 púrpura para la potencia de la formulación VI; sin color para 10 la formulación VII
d. Prosolv HD90 parte Nº2
3. Mezclar durante 4 minutos en una mezcladora en V con la barra intensificadora desactivada. Activar la barra intensificadora y mezclar durante 2 minutos. Desactivar la barra intensificadora y mezclar durante 4 minutos.
4. Hacer pasar a la mezcla a través de una criba de malla 30 usando un molino Comil en el ajuste de velocidad 15 baja.
5. Hacer pasar a Prosolv HD90 parte Nº3 a través del mismo molino Comil usando la criba de malla 30 y velocidad baja.
6. Colocar los ingredientes en la mezcladora en V más grande equipada con una barra intensificadora en el siguiente orden: 20
a. Prosolv HD90 molido procedente de la etapa 5
b. Polyox WSR N80, malla 60
c. Mezcla molida procedente de la etapa 4
d. Eudragit L100-55
e. Fujicalin SG 25
7. Mezclar estos ingredientes durante 4 minutos con la barra intensificadora desactivada. Activar la barra intensificadora y mezclar durante 2 minutos. Desactivar la barra intensificadora, añadir Compritol 888 ATO y mezclar durante 4 minutos.
8. Descargar esta mezcla desde la mezcladora en V en un recipiente adecuado.
9. Hacer pasar al estearato de magnesio a través de una criba de malla 30 y recogerlo en una bolsa de 30 polietileno.
10. Hacer pasar a la mezcla procedente de la etapa 8 a través de una criba de malla 30 usando un molino Comil en el ajuste de velocidad baja y recogerla en una bolsa de polietileno.
11. Transferir la mezcla molida procedente de la etapa 10 y el estearato de magnesio procedente de la etapa 9 en la mezcladora en V usada en la etapa 7 y mezclar durante 5 minutos con la barra intensificadora desactivada. 35
12. Descargar la mezcla procedente de la etapa 11 en una bolsa de polietileno.
Formación de comprimidos
1. Cargar la mezcla en la tolva de la prensa de comprimidos.
2. Ajustar el peso de los comprimidos a 200 mg y la dureza de los comprimidos apropiada.
3. Comprimir la mezcla en comprimidos usando instrumental en forma de comprimido oblongo.
4. Tomar muestras de comprimidos según se requiera por los procedimientos operativos estandarizados 5 departamentales para garantizar la calidad del producto y para completar cualesquiera protocolos de proceso del proceso de formación de comprimidos.
5. Hacer pasar a los comprimidos a través de un desempolvador apropiado.
6. Recoger los comprimidos en un recipiente adecuado con revestimiento doble de bolsas de polietileno limpias.
Ejemplo 5 10
Se prepararon las formulaciones 1, 2 y 3, que tenían los siguientes componentes en las siguientes cantidades, tal como se muestra en la tabla 7 a continuación.
TABLA 7
Componente
Cantidad, % en peso
Formulación 1
Formulación 2 Formulación 3
Anagrelida HCl, Monohidratado*
0,61 0,61 0,61
Óxido de polietileno, (PolyoxTM WSR 301)
15,00 -- 25,00
Óxido de polietileno, malla 60, NF (PolyoxTM WSR N80)
-- 20,00 --
Fosfato cálcico dibásico, anhidro, USP (Fujicalin SG)
30,61 20,61 30,61
Celulosa microcristalina de alta densidad silicificada (Prosolv HD 90), USP
30,00 40,00 15,00
Copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit L 100-55)
10,00 10,00 15,00
Ácido fumárico
5,00 -- 5,00
Behenato, NF (Compritol 888 ATO)
8,78 8,78 8,78
Total
100,0 100,0 100,0
El propósito de este ejemplo era evaluar la biodisponibilidad de las tres formulaciones de comprimido de liberación 15 prolongada de anagrelida HCl, Formulación 1, Formulación 2, Formulación 3, en comparación con una formulación de anagrelida HCl de liberación inmediata (Agrylin®, Nº de lote RPA 0002A), después de una dosis de 1 mg, y determinar la seguridad y tolerabilidad de las formulaciones de liberación prolongada en voluntarios sanos.
Se evaluaron el grado de absorción de cada fármaco (AUC0-t) la concentración máxima de fármaco en plasma (Cmáx), y el momento de la concentración máxima (Tmáx). 20
Las concentraciones plasmáticas medias para anagrelida después de la administración una única dosis de 1 mg de Agrylin®, o las formulaciones de liberación prolongada de anagrelida HCl 1, 2 ó 3, se dan en la figura 2.
Los parámetros farmacocinéticos correspondientes para cada formulación se dan en la tabla 8 a continuación.
Tabla 8 Parámetros farmacocinéticos medios para anagrelida
Tratamiento
AUC0-inf (ng.h/ml) AUC0-t (ng.h/ml) Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) Tanchura ½Cmáx (h)
Formulación 1
9,24* 8,47* 1,15* 3,41* 5,06
Formulación 2
10,32* 9,10* 1,01* 3,17* 5,99
Formulación 3
9,41* 8,48* 1,17* 3,46* 4,30
Agrylin®
14,89 14,46 5,67 1,25 2,17
Bioequivalencia
Formulación 1: relación de prueba respecto a referencia
0,62 0,58 0,21
90% IC
0,49-0,76 0,46-0,73 0,17-0,27
Formulación 2: relación de prueba respecto a referencia
0,59 0,53 0,17
90% IC
0,47-0,74 0,42-0,67 0,14-0,22
Formulación 3: relación de prueba respecto a referencia
0,66 0,64 0,25
90% IC
0,52 0,50-0,81 0,20-0,32
* p<0,05 en comparación con Agrylin® mediante el test de Dunett
Las tres formulaciones experimentales mostraban características de liberación prolongada para la administración del fármaco. El grado de absorción de anagrelida a partir de las formulaciones experimentales con respecto a Agrylin® de liberación inmediata (relación de prueba respecto a referencia) era del 58%, 53% y 64% para las formulaciones 1, 2 y 3, respectivamente. 5
Una medición del grado de retardo en la liberación del ingrediente farmacéutico activo de las formulaciones experimentales era el tiempo hasta alcanzar valores de concentración máxima (Tmáx) observados para anagrelida. Los valores de Tmáx eran aproximadamente 2 horas después de los observados para Agrylin®, demostrando un retardo de aproximadamente 2,6 veces en el tiempo hasta alcanzar la Cmáx para las tres formulaciones de liberación prolongada en comparación con el Agrylin® de liberación inmediata. Además, el periodo de tiempo en el que la 10 concentración plasmática de anagrelida permanecía por encima de ½Cmáx (Tanchura ½Cmáx) era aproximadamente de dos a tres veces mayor para las formulaciones de liberación prolongada que la formulación de liberación inmediata, demostrando buenas características de liberación prolongada.
No se notificaron acontecimientos adversos graves. Un sujeto abandonó debido a un acontecimiento adverso (resfriado) considerado no relacionado con el fármaco del estudio. Se produjeron un total de 46 acontecimientos 15 adversos (AA) experimentados por once (11) sujetos. Los acontecimientos notificados más frecuentemente (>5%), incluían astenia, cefalea, somnolencia y mareo, y no era inesperados. Estos acontecimientos han sido notificados frecuentemente por la población general de pacientes diana que reciben Agrylin® para el tratamiento de trombocitemia secundaria a todos los trastornos mieloproliferativos. Los AA surgidos durante el tratamiento se resumen en la tabla 9. 20
Tabla 9 AA surgidos durante el tratamiento
Término preferido (Costart)
Recuento % (n=12)
Astenia
12 26,1
Cefalea
9 19,6
Somnolencia
6 13,0
Mareo
5 10,9
Taquicardia
2 4,3
Infección
2 4,3
Náuseas
2 4,3
Vómitos
2 4,3
Dolor abd.
1 2,2
Palpitaciones
1 2,2
Dolor
1 2,2
Hemorragia
1 2,2
Alteración de la voz
1 2,2
Sed
1 2,2
Total
46 100,0
Los datos indicarían que los acontecimientos adversos (AA) observados en sujetos después de la administración de dosis con la formulación de liberación prolongada no eran tan prevalentes como los AA observados después de la formulación de liberación inmediata (Agrylin®). Más del 50% de los AA notificados se observaron después de la 25 administración de Agrylin®. El número de acontecimientos adversos después de la administración de las nuevas formulaciones de liberación prolongada era de 8/46 (17%) para la formulación 1, 9/46 (20%) para la formulación 2, y 4/46 (9%) para la formulación 3 en comparación con 25/46 (54%) para la Agrylin® comercializada. La incidencia de sujetos que notifican acontecimientos adversos para las nuevas formulaciones de liberación prolongada (4/12 (33%), 6/12 (50%) y 2/12 (17%) para las formulaciones 1, 2 y 3, respectivamente) también eran sustancialmente más baja 30 que la incidencia observada en el grupo de Agrylin® (10/12 (83%)). El número y el porcentaje de sujetos que
notifican acontecimientos adversos se presentan en la tabla 10.
Tabla 10 Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento por grupo de tratamiento
Tratamiento farmacológico
Término preferido (Costar) Nº de sujetos que lo notifican % de sujetos que lo notifican Nº de AA notificados
Formulación 1
Astenia 3 25,0 3
(n=12)
Náuseas 1 8,3 1
Dolor 1 8,3 1
Somnolencia 1 8,3 1
Sed 1 8,3 1
Vómitos 1 8,3 1
Formulación 2
Astenia 3 25,0 3
(n=12)
Mareo 2 16,7 2
Cefalea 2 16,7 2
Somnolencia 1 8,3 1
Hemorragia 1 8,3 1
Formulación 3
Astenia 1 9,3 1
(n=12)
Cefalea 1 9,3 1
Infección 1 9,3 1
Alteración de la voz 1 9,3 1
Agrylin®
Cefalea 6 50,0 6
Astenia 5 41,7 5
Somnolencia 3 25,0 3
Mareo 3 25,0 3
Taquicardia 2 16,7 2
Náuseas 1 8,3 1
Dolor abdominal 1 8,3 1
Infección 1 8,3 1
Vómitos 1 8,3 1
Palpitaciones 1 8,3 1
Total (n=12)
46
Con respecto a descubrimientos de laboratorio clínico y examen físico, se observaron incrementos estadísticamente significativos (p<0,01) del pulso en comparación con el valor de referencia con Agrylin® a las 2, 4 y 24 horas 5 después de la dosis. Se observaron incrementos significativos a las 24 horas después de la dosis para las formulaciones 1 y 3. Solamente Agrylin® mostraba un cambio estadísticamente significativo respecto al valor de referencia para la presión sanguínea (es decir a las 24 horas después de la dosis para presión sanguínea diastólica).
10

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida, en forma de un comprimido, que comprende una mezcla de: (a) al menos un agente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH; (b) al menos un agente de liberación sostenida no dependiente del pH; (c) al menos un agente dependiente del pH que incrementa la velocidad de disolución del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH por encima de 5,5 5 que incluye al menos un ácido orgánico que mantiene un microentorno ácido en el comprimido, en la que dicho al menos un agente dependiente del pH incluye al menos un agente entérico y en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo se selecciona entre el grupo constituido por guanfacina, anagrelida, monosulfato de guanetidina, sulfato de guanadrel, reserpina, propanolol, metoprolol, atenolol, timolol, eritromicina, clonidina, clorfeniramina, bromofeniramina, diltiazen y escopolamina. 10
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es guanfacina.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es 15 clorhidrato de guanfacina.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es anagrelida.
    20
  5. 5. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es clorhidrato de anagrelida.
  6. 6. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH se selecciona entre el grupo constituido por etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/cloruro 25 de vinilo, copolímeros de acrilato/metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma karayá, goma arábiga, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar, metilcelulosa, cera de abeja, cera de carnaúba, alcohol cetílico, aceites vegetales hidrogenados y alcohol estearílico.
  7. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente entérico se selecciona entre el 30 grupo constituido por acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, acetotrimelitato de celulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato, goma laca y zeína.
  8. 8. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico está presente en la composición en una 35 cantidad del 0,5% en peso al 40% en peso.
  9. 9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho ácido orgánico se selecciona entre el grupo constituido por ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, glucono delta-lactona y ácido málico. 40
  10. 10. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho agente dependiente del pH que incrementa la velocidad de liberación del al menos un agente farmacéuticamente activo del comprimido a un pH por encima de 5,5 es un agente que mantiene un microentorno ácido en la composición.
    45
  11. 11. La composición de la reivindicación 9, en la que dicho ácido orgánico es ácido fumárico.
  12. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente aglutinante.
    50
  13. 13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho agente aglutinante se selecciona entre el grupo constituido por polivinilpirrolidona, almidón, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, solución de sacarosa, solución de dextrosa, goma arábiga, goma tragacanto y goma de algarrobo.
  14. 14. La composición de la reivindicación 13, en la que dicho aglutinantes es hidroxipropilmetilcelulosa. 55
  15. 15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente farmacéuticamente activo está presente en la composición en una cantidad del 0,1% en peso al 70% en peso.
  16. 16. La composición de la reivindicación 15, en la que dicho agente farmacéuticamente activo está presente en la 60 composición en una cantidad del 1% en peso al 40% en peso.
  17. 17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad del 5% en peso al 50% en peso.
    65
  18. 18. La composición de la reivindicación 17, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad del 10% en peso al 30% en peso.
  19. 19. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho agente dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad del 0,5% en peso al 40% en peso. 5
  20. 20. La composición de la reivindicación 19, en la que dicho agente dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad del 1% en peso al 20% en peso.
  21. 21. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH 10 es etilcelulosa.
  22. 22. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH es hidroxipropilmetilcelulosa.
    15
  23. 23. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH es un copolímero de acrilato/metacrilato.
  24. 24. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente de liberación sostenida no dependiente del pH es óxido de polietileno. 20
  25. 25. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho al menos un agente entérico es un copolímero de ácido metacrílico.
  26. 26. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente de 25 carga.
  27. 27. La composición de la reivindicación 26, en la que dicho agente de carga es fosfato cálcico dibásico.
  28. 28. La composición de la reivindicación 26, en la que dicho agente de carga es celulosa microcristalina 30
  29. 29. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un lubricante.
  30. 30. La composición de la reivindicación 29, en la que dicho lubricante es behenato de glicerilo.
    35
  31. 31. La composición de la reivindicación 29, en la que dicho lubricante es estearato de magnesio.
  32. 32. Uso de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de una preparación farmacéutica para tratar trastornos sanguíneos mieloproliferativos en un paciente.
    40
  33. 33. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho trastorno sanguíneo mieloproliferativo es trombocitemia esencial.
  34. 34. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho trastorno sanguíneo mieloproliferativo es leucemia mielógena crónica. 45
  35. 35. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho trastorno sanguíneo mieloproliferativo es policitemia vera.
  36. 36. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho trastorno sanguíneo mieloproliferativo es metaplasia mielocitoide agnógena. 50
  37. 37. El uso de la reivindicación 32, en el que la cantidad del agente activo anagrelida es de 0,01 mg a 15 mg.
  38. 38. El uso de la reivindicación 37, en el que la cantidad del agente activo anagrelida es de 0,1 mg a 10 mg.
    55
  39. 39. El uso de la reivindicación 38, en el que la cantidad del agente activo anagrelida es de 0,1 mg a 5 mg.
  40. 40. El uso de la reivindicación 39, en el que la cantidad del agente activo anagrelida es de 0,5 mg a 2 mg.
  41. 41. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: (a) guanfacina; (b) 60 hidroxipropilmetilcelulosa; (c) un copolímero de metacrilato de amonio; (d) celulosa microcristalina; (e) un copolímero de ácido metacrílico; (f) behenato de glicerilo; y (g) ácido fumárico, (h) lactosa monohidratada (i) povidona; y (j) mezcla granulada de crospovidona.
  42. 42. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: (a) clorhidrato de guanfacina; (b) 65
    hidroxipropilmetilcelulosa; (c) un copolímero de metacrilato de amonio; (d) celulosa microcristalina; (e) un copolímero de ácido metacrílico; (f) behenato de glicerilo; y (g) ácido fumárico, (h) lactosa monohidratada (i) povidona; y (j) mezcla granulada de crospovidona.
  43. 43. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 31 ó 41 o 42 para la 5 fabricación de una preparación farmacéutica para tratar un trastorno por déficit de atención o trastorno por déficit de atención con hiperactividad en un paciente.
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Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US6376242B1 (en) * 1999-09-21 2002-04-23 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using MPL pathway inhibitory agents
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
RU2311903C2 (ru) * 2001-11-07 2007-12-10 Синтон Б.В. Таблетки тамзулосина
JP4882200B2 (ja) * 2001-11-13 2012-02-22 アステラス製薬株式会社 水溶性薬物徐放化技術
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2003072139A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
EP1499295A4 (en) * 2002-04-05 2006-04-05 Penwest Pharmaceuticals Co EXTENDED RELEASE METOPROLOL FORMULATIONS
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
AU2003245504A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Andrx Corporation Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
MXPA05004648A (es) * 2002-10-30 2005-06-08 Pharmacia Corp Comprimidos orales de liberacion extendida y procedimientos de preparacion y uso de los mismos.
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004100932A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Controlled drug release composition resistant to in vivo mechanic stress
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
US20050106253A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Platteeuw Johannes J. Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
CA2572864C (en) * 2004-08-13 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
ES2409347T3 (es) 2004-10-21 2013-06-26 Aptalis Pharmatech, Inc. Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado con agentes porogénicos gastrosolubles
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
RU2401125C2 (ru) 2004-12-27 2010-10-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ стабилизации лекарственного средства против деменции
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US8128952B2 (en) * 2005-01-12 2012-03-06 Clemson University Research Foundation Ligand-mediated controlled drug delivery
NZ556562A (en) * 2005-02-15 2010-08-27 Jazz Pharmaceuticals Inc Dosage form and method for sustained release of a substituted pyrazine compound
US20060204575A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP1898886B1 (en) 2005-07-01 2019-09-04 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel sustained release dosage form
RU2435573C2 (ru) * 2005-07-28 2011-12-10 ШИР ЭлЭлСи Фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
MX2008002512A (es) * 2005-08-26 2008-04-03 Bpsi Holdings Inc Composiciones de farmaco que contienen matrices de hipromelosa con liberacion controlada.
DK1940467T3 (da) 2005-09-09 2017-02-13 Paladin Labs Inc Lægemiddelsammensætning med langvarig frigivelse
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
WO2007054976A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
US20070238942A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Esophamet Corp. Apparatus and method for detecting gastroesophageal reflux disease (gerd)
CA2597740C (en) 2006-04-26 2012-10-16 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof
KR100780479B1 (ko) 2006-05-08 2007-11-28 윈셋파마 주식회사 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법
WO2007131804A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
JP2009538927A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状のポサコナゾール製剤
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
CA2673111A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090022789A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2262486B1 (en) 2008-08-01 2013-01-02 KRKA, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapine composition
AT10562U3 (de) * 2008-12-05 2010-01-15 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Neuartige zusammensetzung zur behandlung einer essenziellen thrombozytämie
US20100159001A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2016-11-25 Форвард Фарма А/С Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR101765357B1 (ko) 2009-12-02 2017-08-04 아데어 파마수티컬스 에스.알.엘. 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물
US8636951B2 (en) 2010-01-18 2014-01-28 Medizone International, Inc. Bio-terrorism counteraction using ozone and hydrogen peroxide
US20110217373A1 (en) * 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical compositions of guanfacine hydrochloride
WO2011102506A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540318B1 (en) 2010-02-22 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
ES2535480T3 (es) * 2010-03-25 2015-05-12 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Nueva composición para el tratamiento de la trombocitemia esencial
WO2011148243A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP3272342B1 (en) 2011-03-23 2021-05-26 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
JP6123795B2 (ja) * 2012-03-30 2017-05-10 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
EP2893928B1 (en) 2012-09-03 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Hydromorphone hydrochloride-containing oral sustained-release pharmaceutical composition
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2014047167A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20160022591A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-28 Mylan Inc. Extended release pharmaceutical solid dosage formulations
US10098848B2 (en) 2013-04-11 2018-10-16 Richard Louis Price Inositol-containing comestible units and methods of treatment using the same
US9211284B2 (en) 2013-04-11 2015-12-15 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of P.R.I.C.E. syndrome
US9603812B2 (en) 2013-04-11 2017-03-28 Richard Louis Price Treatment of autistic spectrum disorder
US20170348417A1 (en) 2013-04-11 2017-12-07 Richard Louis Price Treatment of attention deficit disorders and associated symptoms
US20140309270A1 (en) 2013-04-11 2014-10-16 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of a form of autistic spectrum disorder
EP2796133A1 (en) 2013-04-26 2014-10-29 Salmon Pharma GmbH Sustained release guanfacine HCl formulation
CA2930744A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of manufacturing benzoquinoline compounds
CN103784413A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 中国药科大学 阿替洛尔pH非依赖型缓释片及其制备方法
HUE055943T2 (hu) 2014-03-07 2022-01-28 Galenicum Health S L U Anagrelidet tartalmazó gyógyszerkészítmények
MX2016014320A (es) 2014-05-01 2017-05-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composiciones de suspension de liberacion prolongada.
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
MX2017001332A (es) 2014-07-30 2017-08-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Envase con camara.doble.
IL288712B2 (en) 2015-03-06 2024-01-01 Auspex Pharmaceuticals Inc Methods for treating abnormal movement disorders
US10246461B2 (en) 2016-02-29 2019-04-02 Genentech, Inc. Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
WO2017182852A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
JP7459458B2 (ja) * 2018-06-28 2024-04-02 ライオン株式会社 内服組成物及びその製造方法
KR102078462B1 (ko) * 2018-07-24 2020-02-17 주식회사 디네이쳐 질환경 개선 조성물 및 이를 포함하는 개선제
JP2022537478A (ja) * 2019-04-05 2022-08-26 ジェディア バイオテック エービー 膣錠剤製剤
EP4176902A1 (en) * 2020-07-02 2023-05-10 Artham Therapeutics Inc. Oral pharmaceutical composition and method for producing same
EP4292587A1 (en) 2022-06-15 2023-12-20 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Guanfacine hydrochloride containing pharmaceutical preparation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH649918A5 (de) * 1981-07-09 1985-06-28 Sandoz Ag Verwendung von n-amidino-2-phenylacetamiden als wirkstoff zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen gegen schizophrenie.
US5246714A (en) * 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
DE3856555T2 (de) * 1987-10-16 2004-04-29 Elan Corp. Plc Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption
AU4664889A (en) * 1988-11-30 1990-06-26 Schering Corporation Sustained release diltiazem formulation
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5605911A (en) * 1995-01-31 1997-02-25 Washington University Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
US5854290A (en) * 1995-09-21 1998-12-29 Amy F. T. Arnsten Use of guanfacine in the treatment of behavioral disorders
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1999020223A2 (en) * 1997-10-20 1999-04-29 Novo Nordisk A/S Luteinising hormone antagonists useful for treatment of estrogen deficiencies, or as a contraceptive
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
PE20001396A1 (es) * 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles

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