JP4316794B2 - イソキノリン誘導体及び医薬 - Google Patents

Description

技 術 分 野
本発明は、脳血管攣縮抑制作用や血流増加作用を有し、医薬として有用なイソキノリン誘導体に関する。
背 景 技 術
脳血管障害や心臓病は、がんと並んで、先進国における主要な死因となっている。
脳血管障害は出血群と虚血群に大別される。出血群においては脳動脈瘤破裂によるクモ膜下出血と高血圧性脳出血、頭部外傷が代表的である。クモ膜下出血が発生すると、脳の主幹動脈において出血後４〜５日から約２週間継続する血管内腔の狭小化が起こる。これは脳血管攣縮と称されているものである。その発現機序についてはまだ不明な点が多く、さまざまな生理活性物質（例、カテコールアミン、ヘモグロビン、過酸化脂質、アラキドン酸代謝物、ペプタイド、プロテインキナーゼＣ）が関与しており、これら種々の生理活性物質の相互作用によるものとされている。血管狭窄に伴って虚血となって神経学的障害が出現した場合、機能予後のみならず、時には生命予後をも左右する。虚血群においては、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が代表的である。虚血又は出血に伴う血管障害や神経細胞損傷により急性期から慢性期にかけてしびれや四肢の運動麻痺等の運動障害や神経・精神障害を生じ、重症になると意識障害から死に至ることもある。
これら脳血管障害の治療には、抗血栓剤や脳循環・代謝改善剤が使用されている。しかし、致死性の脳血管攣縮や、痴呆に進展する神経細胞の障害を抑制する薬剤はほとんどなく、治療剤が渇望されている。クモ膜下出血後の脳血管攣縮の治療剤としては、塩酸ファスジル［ヘキサヒドロ−１−（５−イソキノリニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン］が唯一臨床的に用いられている医薬品である（薬理と治療，１９９２，２０（Ｓｕｐｐｌ ６），１５１５等参照）が効果や副作用の点からみて十分満足できる薬剤とは言えない）。
一方、虚血性心疾患としては、狭心症が代表的である。狭心症においては、血管狭窄に伴って虚血となり、心筋梗塞を起こし、死に至ることもある。薬物治療としては、主として血管拡張剤が使用されるが、その多くは降圧作用も併有し、また、血管攣縮まで治療する薬剤は殆どない。
イソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されている化合物は、循環器官用剤（血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳心血管系の血栓症の予防および治療薬、高血圧症の予防治療薬、脳機能改善剤）として有用であることが知られている（特開昭５７−１５６４６３号公報、特開昭５７−２００３６６号公報、特開昭５８−１２１２７８号公報、特開昭５８−１２１２７９号公報、特開昭５９−９３０５４号公報、特開昭６０−８１１６８号公報、特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６１−２２７５８１号公報参照）。さらに脳機能改善剤（脳組織の機能、状態（代謝能を含む）の障害およびそれに伴う症状、後遺症の予防、改善、もしくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤）として有用であることが知られている（特開平２−２５６６１７号公報参照）。
本発明者らは、イソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されていて、且つ、４位に置換基を有する化合物がこれらの既知の化合物より優れた脳血管障害予防剤又は治療剤であることを見出し、先に特許出願した（国際公開ＷＯ９７／２８１３０号公報）。この中には、イソキノリン骨格の４位にフッ素を有し、５位がヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルスルホニルで置換されていて、且つ、このヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４−ジアゼピンの２位がメチルで置換されている本発明化合物は、具体的に開示されていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、安全性が高く、脳血管障害予防・治療剤として、特に脳血管攣縮抑制剤として、また、虚血性病変を伴う疾患の予防・治療剤として、既存の薬物より優れた化合物を提供することにあった。
本発明者らは、上記目的を達成するために、新規な構造を有する種々の化合物を合成し、検討する過程において下記の式〔Ｉ〕で表される化合物が、非常に低い用量で、脳血管攣縮抑制作用を有し、加えて全身血圧を低下させることなく、冠血管や脳血管を拡張して優れた血流増加作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
従って、本発明は、次の式〔Ｉ〕

で表される化合物又はその医薬上許容される塩及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明化合物の化学構造上の特徴は、イソキノリン骨格の４位がフッ素で置換されていて、且つ、５位のヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４ジアゼピン−１−イルスルホニルのヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４−ジアゼピンの２位がメチルで置換されている点にある。
本発明化合物〔Ｉ〕は、不斉炭素を有し、光学異性体が存在する。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。なかでも（Ｓ）体のものが好ましい。
「医薬上許容される塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば、国際公開ＷＯ９７／２８１３０号公報に記載された方法又は以下の方法によって製造することができる。
製造法１

（式中、Ｒ^３１は保護基、Ｌ^１は脱離基を表す。）
脱離基としてのＬ^１は、後記するスルホン酸の反応性誘導体の残基を挙げることができる。Ｒ^３１として表される保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ペンゾイル等のアシル、ベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル、ベンジル等のアラルキルを挙げることができる。
式〔ＩＩＩ〕で表されるアミンを適当な溶媒中、式〔ＩＩ〕で表されるスルホン酸の反応性誘導体と反応させ、保護基を除去して化合物〔Ｉ〕を製造する。反応溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、アセトニトリル、又はこれらの混合物を用いることができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸ハライド（例、スルホン酸クロライド、スルホン酸プロマイド）、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリド等が用いられる。特にスルホン酸ハライドが好ましい。
本反応は、適当な塩基存在下に行うのが好ましい。かかる塩基としては、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のようなアルカリ、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミンを用いることができる。溶媒としてピリジンのような塩基性溶媒を使用すれば、かかる塩基は不要であり、好ましい。
本反応は、通常、室温で進行する場合が多いが、必要に応じて冷却又は加熱して、−７８〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で行うことができる。塩基を使用する場合、アミン〔ＩＩＩ〕の使用量は、反応性誘導体〔ＩＩ〕に対して１〜５倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜２倍モルである。塩基の使用量は、アミン〔ＩＩＩ〕に対して１〜１０倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜８倍モルである。塩基を使用しない場合は、反応性誘導体〔ＩＩ〕の使用量は、アミン〔ＩＩＩ）に対して等モル以下、好ましくは、０．５〜０．１倍モルの範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、５分〜７０時間である。次いでそれ自体公知の方法で保護基を除去する。酸処理、アルカリ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる。
出発原料〔ＩＩ〕は、後述する参考例１と同様にして製造することができる。
出発原料〔ＩＩＩ〕は、参考例２と同様にして製造することができる。
製造法２

（式中、Ｌ^１は、前記と同義。）
（第１工程） ２−アミノ−１−プロパノールと化合物〔ＩＩ〕を製造法１と同様に反応させることにより、化合物〔ＩＶ〕を製造する。
（第２工程） 化合物〔ＩＶ〕のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法で、ハロゲン（例、塩素、臭素）、スルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ）、又はアシルオキシ（例、トシルオキシ、アセチルオキシ）に変換した後、３−アミノ−１−プロパノールを適当な溶媒中、塩基の存在又は不存在下で、製造法１と同様に反応させることにより、化合物〔Ｖ〕を製造する。
（第３工程） 化合物〔Ｖ〕の２級アミノの窒素原子をそれ自体公知の方法で保護した後、適当な溶媒中、塩基の存在下、閉環、脱保護することにより、化合物〔Ｉ〕を得ることができる。
また、化合物〔Ｖ〕をトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルで処理して分子内脱水縮合反応を行うことによっても化合物〔Ｉ〕を製造することができる。
上記の製造法において、アミノ基は、必要により、通常用いられる保護基で保護し、上記反応に付した後、酸処理、アルカリ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルを用いることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、通常、ラセミ体で得られる。これらのラセミ体はそのままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体に分割することができる。例えば、異性体混合物を公知の光学分割法、例えば、光学活性なカルボン酸（例、（＋）−又は（−）−酒石酸、（＋）−又は（−）−リンゴ酸）又は光学活性なスルホン酸（例、（＋）−カンファースルホン酸）との塩を生成させ、分別再結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法によって分離することができる。また、光学異性体は、原料化合物〔ＩＩＩ〕に対応する光学活性な原料化合物（Ｓ配置又はＲ配置）を用いて各反応を行うことにより得ることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物〔Ｉ〕の塩酸塩は、本発明化合物〔Ｉ〕を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解し、溶液を濃縮し、析出結晶をろ取することにより得ることができる。
このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィー、再結晶により単離精製することができる。
本発明化合物は、脳血管攣縮抑制作用を有し、且つ安全性が高いので、脳血管障害、特に脳出血後の脳血管攣縮による脳組織障害の予防・治療に有用である。また、血流増加作用を有するので虚血性疾患に伴う病変の予防剤又は治療剤としても有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％〜９９．５％、好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。中でも、静脈内投与又は経口投与が好ましい。
医薬としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、脳血管攣縮予防・治療剤としては、成人に対して本発明の有効成分量として、静脈内投与の場合、１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１〜１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。虚血性病変を伴う疾患の予防・治療剤としては、成人に対して本発明の有効成分量として、静脈内投与の場合、１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１〜１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、代表的な原料の製造を参考例を以て、本発明化合物の製造を実施例を以て及び代表的化合物の製剤例、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比旋光度は２０℃で測定した。
参考例１
５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリンの合成
（第１工程）
３００ｍｌの封管に２９％アンモニア水１６０ｍｌ、硫酸銅ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ）３ｇ、４−ブロモイソキノリン４９．９２ｇを入れ、１７０℃で１６時間撹拌した。冷後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍｌを加え、ベンゼン４００ｍｌで５回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後、溶媒を留去して、４−アミノイソキノリン２９．５ｇを得た。
（第２工程）
４２％ほうフッ化水素酸１００ｍｌに４−アミノイソキノリン２８．８ｇを加え、溶解した。この混合物をドライアイス−エーテルで冷却し、固化し始めたところで亜硝酸ナトリウム１３．８ｇを１時間かけて加えた。反応液を濾過し、得られた固化物（ジアゾニウム塩）を低温でエーテルを用いて素早く洗浄し、可及的に水分を除いた。このジアゾニウム塩をキシレン中に加え、撹拌下に熱風（ドライヤー）で加熱し、ガスが発生し始めた後、２時間室温で攪拌した。得られたタール状物からキシレンをデカントして、キシレン溶液を希塩酸１００ｍｌで３回抽出した。塩酸層とタール状物を混合し、この混合物に水１００ｍｌを加え、炭酸カリウムでアルカリ性とし、エーテル４００ｍｌで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、活性炭を加え、セライト濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。溶媒を留去し４−フルオロイソキノリン１４．５ｇを得た。
（第３工程）
４−フルオロイソキノリン２２．０５ｇを硫酸９０ｍｌに加えた。これに氷冷下、硝酸カリウム１８．１８ｇの硫酸（９０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を氷に注入し、冷却下にアンモニア水を加え、塩基性とした。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン２２．１６ｇを得た。
（第４工程）
４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン２３．０４ｇをエタノール６０ｍｌに懸濁した。これに濃塩酸１４４ｍｌを加え、氷冷攪拌下、塩化第一スズ・二水和物９０．２４ｇのエタノール（１４４ｍｌ）溶液を滴下し、次いで室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷水２００ｍｌを加え、つづいて２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルム５００ｍｌで３回抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、５−アミノ−４−フルオロイソキノリン１５．０５ｇを得た。
（第５工程）
５−アミノ−４−フルオロイソキノリン８．１ｇを濃塩酸１００ｍｌに懸濁した。これに亜硝酸ナトリウム５．１８ｇを水２０ｍｌに溶かして−５℃以下で滴下して加え、次いで室温で３０分撹拌した（Ａ溶液の調製）。別に、亜硫酸ガス飽和酢酸溶液６２．５ｍｌに塩化第二銅・二水和物２．８８ｇの水（１２．５ｍｌ）溶液を加えた溶液を調製し、これにＡ溶液を滴下した。反応液を次いで室温で１時間撹拌した後、さらに３０℃の水浴上で温め、未反応の亜硫酸ガスを除いた。反応液をクロロホルム４００ｍｌで３回抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリン９．６ｇを得た。
参考例２
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの合成
（第１工程）
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール１５ｇをクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０．２１ｇを加えた。これにベンジルオキシカルボニルクロライド（ＺＣｌ）３４．０７ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解した溶液を氷冷攪拌下に徐々に滴下し、混合物を室温にて一夜撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた結晶性の残留物にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加え、残留物を破砕した後、濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−プロパノール３７．０４ｇを得た。
（第２工程）
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−プロパノール３６．５２ｇを塩化メチレン１４０ｍｌに溶解し、続いてトリエチルアミン１８．６７ｇを加えた。これにメシルクロライド２１．４０ｇを塩化メチレン６０ｍｌに溶かした溶液を、氷冷攪拌下、徐々に加え、２０分間撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メタンスルホニルオキシプロパン４９．５３ｇを得た。
（第３工程）
３−アミノ−１−プロパノール７０．０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに溶解し、これに室温で（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メタンスルホニルオキシプロパン４８．９７ｇをＴＨＦ１４０ｍｌに懸濁した懸濁液を加えた。この混合物を攪拌下に８０℃にて一夜加熱還流した。冷後、反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アザヘプタン−１−オールを淡黄色油状物として３７．６１ｇ得た。本油状物は暫時放置すると結晶化した。
（第４工程）
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アザヘプタン−１−オール３７．１ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、これに氷冷撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート３４．７ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、次いで室温で一夜撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製（ワコーゲルＣ−２００／登録商標１ｋｇ、クロロホルム；メタノール＝１００：１→１００：５で溶出）し、（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザヘプタン−１−オールを淡黄色油状物として４４．４２ｇ得た。
（第５工程）
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−４−アザヘプタン−１−オール１０．０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．０ｇを加え、氷冷撹拌した。これにメシルクロライド８．３２ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶かした溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルム１００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−４−アザヘプチル メタンスルホネートを淡黄色油状物として１１．７４ｇ得た。
（第６工程）
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−４−アザヘプチル メタンスルホネート１１．７４ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム２．２ｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水２００ｍｌで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ワコーゲルＣ−２００／登録商標、２００ｇ使用、クロロホルムで溶出）して、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを淡黄色油状物として８．５８ｇ得た。
（第７工程）
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン８．５３ｇを５００ｍｌの常圧還元装置を用い、メタノール８０ｍｌに溶解した後、５％パラジウム／カーボン４．０ｇを加え、室温にて常圧で接触還元した。６時間後、セライト濾過し、溶媒を留去して、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを淡黄色油状物として３．９７ｇ得た。
同様にして（Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン及びヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを合成した。
実施例１
ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
（１）ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．５１ｇとトリエチルアミン０．３０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶かした溶液に５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリン０．４９ｇを加え、１２時間室温攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．５１ｇを得た。
（２）（１）で得た化合物０．９９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを滴下し、２時間室温攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、目的化合物０．２４ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
実施例２
（Ｓ）−（−）−ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
（１）（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．５４ｇとトリエチルアミン０．３８ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶かした溶液に５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリン０．６２ｇを加え１２時間室温攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．９９ｇを得た。
（２）（１）で得た化合物０．９９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸を滴下し、２時間室温攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．５８ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
（３）（２）で得た化合物０．５８ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液１．８０ｍｌを加え、濃縮して目的化合物０．５０ｇを得た。
元素分析値（Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ）として
計算値（％）Ｃ：５０．０１ Ｈ：５．３２ Ｎ：１１．６８
実測値（％）Ｃ：５０．２６ Ｈ：５．６０ Ｎ：１１．４４
［α］_Ｄ＝−９．０２°（ｃ＝１．０８６，Ｈ_２Ｏ）
実施例３
（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
（１）（Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン０．５４ｇを用いて実施例２（１）及び（２）と同様に操作して、（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
（２）（１）で得た化合物を実施例２（３）と同様に操作して目的化合物０．４５ｇを得た。
元素分析値（Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ）
計算値（％）Ｃ：５０．０１ Ｈ：５．３２ Ｎ：１１．６８
実測値（％）Ｃ：５０．２７ Ｈ：５．０５ Ｎ：１１．８２
［α］_Ｄ＝７．７０°（ｃ＝１．１１６，Ｈ_２Ｏ）
実施例４
（Ｓ）−（−）−ヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（別法）
（１）（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール３．００ｇとトリエチルアミン６．０６ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリン９．８２ｇを加え、１２時間室温撹拌した。反応液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、（Ｓ）−４−フルオロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロシプロパン−２−イル）アミノスルホニル］イソキノリン７．９６ｇを得た。
（２）（１）で得た化合物１．４２ｇとトリエチルアミン０．７６を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド０．６３ｇを滴下し１時間室温撹拌した。反応液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にＴＨＦ２０ｍｌを加え、３−アミノプロパノール１．８８ｇを滴下し、１２時間室温撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノーノル／２９％アンモニア水＝９０／１０／１）にて精製し、（Ｓ）−４−フルオロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−アザヘプタン−６−イル）アミノスルホニル］イソキノリン１．５６ｇを得た。
（３）（２）で得た化合物１．５４ｇとトリフェニルホスフィン１．７７ｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル４０％トルエン溶液３．４１ｇを滴下し、２時間室温撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸にて抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性とし、生じた油状物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、１Ｎ塩化水素エーテル溶液を加え析出結晶を濾取した。結晶をエタノールで洗浄し、目的物０．６０ｇを得た。
元素分析値（Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ）として
計算値（％）Ｃ：５０．０１ Ｈ：５．３２ Ｎ：１１．６８
実測値（％）Ｃ：４９．８２ Ｈ：５．２１ Ｎ：１１．４３
融点 ２５８〜２６０℃
製剤例１
処方（１ｍｌ中）
実施例２の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ９ｍｇ
注射用水 適量
１ｍｌ
調製法
実施例２の化合物及び塩化ナトリウムを上記の比率で注射用水に溶解後、メンプランフィルター（０．２２μｍ）を用いて濾過を行い、アンプルに充填後、滅菌を行い水性注射剤とする。
製剤例２
処方（１バイアルあたり）
実施例２の化合物 ３ｍｇ
マンニトール ５０ｍｇ
調製法
実施例２の化合物及びマンニトールを上記の比率で注射用水に溶解後、メンプランフィルター（０．２２μｍ）を用いて無菌濾過を行い、バイアルに充填後、常法により凍結乾燥を行い、用時溶解型注射剤とする。
製剤例３
処方（１錠１８０ｍｇ中）
実施例２の化合物 １０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ５５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９ｍｇ
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
調製法
上記の比率で、ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後に、打錠機を用いて１錠重量１８０ｍｇに成形し内服錠とする。
製剤例４
処方（１カプセル２２０ｍｇ中）
実施例２の化合物 １０ｍｇ
乳糖 １８７ｍｇ
微結晶セルロース ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
２２０ｍｇ
調製法
上記の比率で成分を均一に混合した後、カプセル充填機で硬カプセルに上記の２２０ｍｇを充填し、硬カプセル剤とする。
製剤例５
処方（顆粒１ｇ中）
実施例２の化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８８０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ
１０００ｍｇ
調製法
上記の比率で、ヒドロキシプロピルセルロースを除く上記成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とする。
次に本発明化合物の代表的化合物の試験例を掲げる。被験化合物としては実施例２の化合物、比較対照化合物としては、先行技術のＷＯ９７／２８１３０号公報に具体的に開示されている化合物で本発明化合物と構造的に最も近似しているヘキサヒドロ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（以下化合物Ａと称する）と市販品の塩酸ファスジルを用いた。
試験例１
ラット大動脈のカルシウムイオノフォア収縮に対する作用
エーテル麻酔したラット（ＳＤ、雄、１０−１４週齢）を放血致死させ、胸部大動脈（約３ｃｍ）を摘出した。脂肪および結合組織を除去し、約３ｍｍ幅の輪状標本とした後、内腔を擦り、血管内皮細胞を除去した。標本を栄養液を満たしたマグヌス槽の等尺性張力トランスデューサーに装着し、１ｇの静止張力を負荷した。マグヌス槽の栄養液は混合ガス（９５％Ｏ_２＋５％ＣＯ_２）通気下、３７℃に保ち、約２０分毎に栄養液を交換しながら、標本を約１時間安定化させた。標本にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を最終濃度１μＭとなるよう投与し、収縮が安定した後、被験化合物を累積的に投与した。この間の収縮弛緩反応を記録し、被験化合物の、Ａ２３１８７血管収縮に対する５０％阻害濃度（ＩＣ_５０（μＭ））を求めた。その結果、実施例２の化合物のＩＣ_５０は、１．７であった。一方、比較対照化合物の化合物Ａ及び塩酸ファスジルのＩＣ_５０は、それぞれ１０．６及び７．４であった。なお、実験に用いた栄養液の組成は以下のごとくである。ＮａＣｌ １１５．９ｍＭ（以下同じ）；ＫＣ１５．９；ＣａＣｌ_２２．５；ＭｇＣｌ_２１．２；ＮａＨ_２ＰＯ_４１．２；ＮａＨＣＯ_８２５．０：グルコース１１．５。これらを蒸留脱イオン水に溶解した。混合ガス飽和時のｐＨは、７．４であった。
本発明化合物は、カルシウムイオノフォアにより収縮した血管を弛緩させる作用を有し、その作用強度は、比較対照化合物の化合物Ａ及び塩酸ファスジルよりもはるかに大きかった。
試験例２
ラット中大脳動脈血流増加作用
ウレタン麻酔したラット（ＳＤ，雄性，１１−１２週齢）の頭部を固定し、頬筋を剥離した後、頬骨を露出した。歯科用電気ドリルを用いで中大脳動脈（ＭＣＡ）直上の頭蓋骨に、直径約５ｍｍの孔をあけ、ＭＣＡを直視できるようにした。レーザードップラー血流計のプロープ（直径：１．０ｍｍ）をＭＣＡと近接させ、ＭＣＡ血流の変化を測定した。被験化合物は、生理食塩水に溶解、希釈し、大腿静脈からカニューレを介して５分間かけて３ｍｇ／ｋｇを投与した。各化合物の作用は、薬物投与前に対する血流増加率で示した。その結果、実施例２の化合物の血流増加率は、１８．８％であった。一方、比較対照化合物の化合物Ａ及び塩酸ファスジルの血流増加率は、それぞれ１２．４％及び５．２％であった。また、被験化合物を３０分間かけて投与して、同様にして血流増加率を測定した。その結果、実施例２の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ投与により血流量をそれぞれ５．２％、９．６％と有意に増加させたが、塩酸ファスジルは３ｍｇ／ｋｇで増加が認められず、１０ｍｇ／ｋｇによって５．４％の有意な増加がみられた。
本発明化合物は、ラット中大脳動脈血流を増加させる作用を有し、その作用は、比較対照化合物の化合物Ａ及び塩酸ファスジルよりもはるかに大きかった。
試験例３
イヌのクモ膜下出血モデルにおける脳血管攣縮緩解作用
Ｖａｒｓｏｓらの方法［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ５８，１１−１７（１９８３）］に準じて自家血大槽内二回注入モデル犬を作製した。実験初日に、ペントバルビタール麻酔下、血管造影により化合物投与前の脳底動脈血管を撮影した。その後、大槽内より４ｍｌの脳脊髄液を除去し、同量の自家血を２ｍｌ／分の速度で注入した。血液注入後、８０分間、頭部を下に３０度傾斜させ、脳底動脈からウィリス環に均一に血液を分布させた。実験３日目に、再度４ｍｌの自家血の大槽内注入を行った。実験７日目に、ペントバルビタール麻酔下に脳血管造影を行い、遅延性脳血管攣縮が誘発されていることを確認した後、薬物の評価を行った。被験化合物は、左大腿静脈から１分間かけて投与した。経時的に血管造影を行った。各化合物の作用は、脳底動脈最狭窄部の直径の最大値を、実験初日の同一部位の直径を１００％として示した。
その結果、実施例２の化合物は、血管攣縮に対して、０．３ｍｇ／ｋｇ以上の投与で有意な緩解作用を示し、３ｍｇ／ｋｇで攣縮を完全に緩解させた。血圧は、０．３ｍｇ／ｋｇでは有意な変化が認められなかったが、１ｍ／ｋｇ以上で低下した。一方、塩酸ファスジルは、１０ｍｇ／ｋｇで持続注入直後にのみ有意な緩解作用を示し、血圧は３ｍｇ／ｋｇ以上で低下した。
すなわち、実施例２の化合物投与群３ｍｇ／ｋｇを試験例Ａ（使用動物数＝５）、比較対照化合物の塩酸ファスジル３ｍｇ／ｋｇ投与群を試験例Ｂ（使用動物数＝４）、同１０ｍｇ／ｋｇ投与群を試験例Ｃ（使用動物数＝４）とすると、７日目における薬物投与前の血管径は、試験例Ａでは５８％であった。一方、試験例Ｂ及びＣでは、それぞれ５８％、５７％であった。実施例２の化合物は、静脈内投与により１０７％と攣縮血管を血液注入以前の内径にまで拡張させた。一方、塩酸ファスジルは、３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与では明確な緩解作用を示さず、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与でも８２％まで緩解させたにすぎなかった。
本発明化合物は、０．３ｍｇ／ｋｇという非常に低用量で、かつ、血圧変化を現さない用量で有意に血管攣縮を緩解させた。
試験例４
ラット一過性中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対する作用
ＳＤ系雄性ラット（２１０−２４０ｇ、７週令、１群１２匹）の総頸動脈をハロセン麻酔下切開し、同部より内頸動脈を経て中大脳動脈起始部に達するまでナイロン栓子を挿入した。中大脳動脈血流遮断後、麻酔を止め、２時間後、ナイロン栓子を抜き去ることにより血流の再開通を行なった。血流再開６時間後、脳を摘出し、ＴＴＣ（２，３，５−ｔｒｉ−ｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）染色により梗塞領域を判定し、梗塞体積を大脳皮質と皮質以外の上位脳幹部に分けて測定し、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔで検定した。実施例２の化合物０．３，１ｍｇ／ｋｇおよび塩酸ファスジル３ｍｇ／ｋｇを中大脳動脈閉塞−再還流直後より全量を８０分間かけて静脈内に持続投与した。その結果、実施例２の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの投与で一過性中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対して大脳皮質において脳梗塞を２９８．７ｍｍ^３から１８１．７ｍｍ^３に有意に抑制した（Ｐ〈０．０５）。一方、塩酸ファスジルは、８ｍｇ／ｋｇの投与で脳梗塞に対して抑制傾向を示しただけであった。
試験例５
ラット永久中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対する作用
ＳＤ系雄性ラット（２１０−２４０ｇ、７週令、１群１０−１１匹）の側頭骨底部に、ハロセン麻酔下、小孔をあけ、左中大脳動脈本幹を電気凝固により焼灼切断した。中大脳動脈閉塞４８時間後、脳を摘出し、ＴＴＣ染色により梗塞領域を判定し、梗塞体積を大脳皮質と線条体に分けて測定し、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔで検定した。実施例２の化合物０．０３、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇおよび塩酸ファスジル１又は３ｍｇ／ｋｇを中大脳動脈閉塞直後から全量を３０分間かけて、静脈内に持続投与した。その結果、大脳皮質および線条体で、実施例２の化合物は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与でそれぞれ脳梗塞体積を３４１．０ｍｍ^３から１９８．０ｍｍ^３、１４１．８ｍｍ^３から１０３．８ｍｍ^３に有意に抑制したが（Ｐ〈０．０１）、塩酸ファスジルは３ｍｇ／ｋｇの投与で脳梗塞体積を大脳皮質では３４１．０ｍｍ^３から２２４．７ｍｍ^３、線条体では１４１．８ｍｍ^３から１０３．７ｍｍ^３に有意に抑制したにすぎない（Ｐ〈０．０１）。すなわち、実施例２の化合物は、塩酸ファスジルに比較して１０倍以上の強い作用を有する。
試験例６
ラットの光化学誘発血栓による脳梗塞に対する作用
ＳＤ系雄性ラット（７週令、１群８匹）の中大脳動脈直上の頭蓋骨に孔をあけ、中大脳動脈を直視できるようにした。ローズベンガルを静脈内投与し、血栓モデル作製用光源を中大脳動脈と近接させ、緑色光を照射した。薬物は緑色光照射終了直後に静脈内に投与した。２４時間後に脳を摘出し、連続冠状断切片を作製しＴＴＣ溶液にて染色した。その結果、実施例２の化合物は、大脳皮質及び線条体のいずれにおいても脳梗塞抑制作用を示し、大脳皮質においてその作用は明確であった。すなわち、０．３および１ｍｇ／ｋｇの投与で大脳皮質において脳梗塞体積を８６．３ｍｍ^３から６４．５ｍｍ^３及び５５．６ｍｍ^３に有意に抑制し（それぞれＰ〈０．０５、Ｐ〈０．０１）、１ｍｇ／ｋｇの投与で線条体における梗塞体積を５８．２ｍｍ^３から３７．３ｍｍ^３に有意に抑制した（Ｐ〈０．０５）。一方、塩酸ファスジルは、１及び３ｍｇ／ｋｇの投与で線条体における梗塞体積を５９．９ｍｍ^３からそれぞれ４３．５ｍ^３及び４４．５ｍｍ^３に有意に抑制したたけであった（Ｐ〈０．０１）。
実施例２の化合物は、脳血栓型の脳梗塞に対し、塩酸ファスジルよりもはるかに優れた改善効果を示した。
試験例７
麻酔開胸イヌにおける実施例２の化合物の冠状動脈血流量に対する作用
実験方法
体重１２．８〜１３．４ｋｇのビーグル犬（１群４匹）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）により麻酔した後、背位に固定した。以後、実験終了まで麻酔を維持するために右側橈側皮静脈内に留置したカニューレよりペントバルビタールナトリウム（３〜５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を持続注入した。気管カニューレを挿入し、人工呼吸器による人工呼吸下（１回換気量１５ｍｌ／ｋｇ，呼吸頻度２０ｂｒｅａｔｈｓ／ｍｉｎ）に左第４およぴ５肋骨間で開胸し、次いで心嚢膜を切開し、ハンモック状に心臓を吊るして固定した。左冠状動脈前下行枝に電磁血流計用プローブを装着して電磁血流計および生体電気用プリアンプを用いて冠状動脈血流量を測定し、レクチコーダ上に記録した。実施例２の化合物及び塩酸ファスジルは動物１匹あたりの投与容量が３０ｍｌとなるように、生理食塩液に用時溶解し、予め左側橈側皮静脈内に留置したカニューレより３０分かけて持続注入した。持続注入開始前値に対する％変化率を算出した。測定は投与中を含め６０分間行った。その結果、生理食塩液投与では、冠状動脈血流量にはほとんど変化が見られなかった。被験薬静脈内投与開始後の冠状動脈血流量の経時変化を観察した。投与開始後５〜１０分に実施例２の化合物は、０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇでそれぞれ２９．７％、６９．３％及び８６．７％の有意な増加を示した。一方、対照化合物の塩酸ファスジルは、３ｍｇ／ｋｇで増加傾向、１０ｍｇ／ｋｇで５３．１％の有意な増加を示したにすぎない。
試験例１〜７から明らかなように、本発明化合物は、本発明化合物に類似した公知化合物と比較しても格段に優れた脳血管攣縮緩解作用、血流増加作用等を示した。
試験例８
急性毒性
ラットを用いてワイル氏法に従って実施した。６週齢の雄性ｓｌｃＳＤ系ラット（１群５例）に被験薬物を尾静脈より６０秒間かけて投与し、以後２４時間の死亡の有無を観察した。被験薬物は、生理食塩水に溶解、希釈して用いた。その結果、実施例２の化合物の急性毒性は低かった。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明化合物に類似した対照化合物の化合物Ａや塩酸ファスジルに比較して、本発明化合物は、はるかに低い用量で、かつ、血圧変化を示さない用量で強い脳血管攣縮緩解作用を示した。しかも、本発明化合物は、攣縮血管を血液注入以前の内径にまで完全に回復させた。この事実から、本発明化合物は、脳血管障害、特に脳出血後の脳血管攣縮による脳組織障害の予防・治療に有用である。また、本発明化合物は、上記の脳血管攣縮緩解作用に加えて、対照化合物の塩酸ファスジルに比較して、はるかに低い用量で、臓器選択性に優れた脳血管や心臓血管の拡張作用、血流増加作用、及び虚血性神経細胞保護作用をあわせもつので、虚血性病変を伴う疾患の予防剤又は治療剤として有用である。即ち、本発明化合物は脳血管を拡張し、脳血流増加作用及び、虚血性神経細胞保護作用を有するので、脳出血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、頭部外傷等に伴う後遺症（例、運動麻痺）の予防又は治療剤として有用である。さらに、冠血管を拡張し、優れた冠血流増加作用を示すことから、心筋梗塞や狭心症の予防・治療に有用である。

Claims (14)

1. 次の式〔Ｉ〕
   

   

   で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
2. 絶対配置がＳ配置である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
3. 請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
4. 医薬組成物が脳血管障害予防剤又はその治療剤である請求項３記載の医薬組成物。
5. 医薬組成物が虚血性病変を伴う疾患の予防剤又はその治療剤である請求項３記載の医薬組成物。
6. 医薬組成物が脳血管攣縮抑制剤である請求項３記載の医薬組成物。
7. 医薬組成物が虚血性神経細胞壊死保護剤である請求項３記載の医薬組成物。
8. 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
9. 脳血管障害の病型が一過性脳虚血発作であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
10. 脳血管障害の病型が脳出血及び頭部外傷であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
11. 医薬組成物が、脳出血及び頭部外傷に伴う後遺症の予防剤又はその治療剤である請求項３記載の医薬組成物。
12. 医薬組成物が虚血性心疾患予防又は治療剤である請求項３記載の医薬組成物。
13. 医薬組成物が心筋梗塞抑制剤である請求項３記載の医薬組成物。
14. 医薬組成物が狭心症治療剤である請求項３記載の医薬組成物。