JP4293757B2 - メチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（以下、ＭＭＳＣともいう）は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の自覚症状及び他覚所見の改善、慢性肝疾患における肝機能の改善等の諸症状の緩和に有効である事が知られており、医薬品に広く配合されている。しかし、ＭＭＳＣは制酸剤などと一緒に配合したりあるいは吸湿すると、分解を起こして不快臭を有する硫黄化合物を発生させるなどの問題を生じる。
【０００３】
安定なＭＭＳＣ含有製剤を得るためのＭＭＳＣ含有製剤の製造方法として、ＭＭＳＣを核として他の成分を被覆する２層化された製剤の製造方法が特開昭６３−２９５５０７号公報等に記載されている。しかし、これらに記載の方法は、製剤化工程が複雑であり、製剤の安定化の効果も満足のいくものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、ＭＭＳＣを含有した製剤において、吸湿を防止し、ＭＭＳＣの分解を改善し、安定に存在し得る製剤を得るためのＭＭＳＣ含有製剤の製造方法を提供する事を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、以下の方法により安定なＭＭＳＣ含有製剤の製造方法を見出した。即ち、本発明は以下の通りである。
（１）メチルメチオニンスルホニウムクロライドにシリコーンを混合させることにより得られた混合物からなる混合末を用いてメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤を得ることを特徴とするメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本発明の製造方法は、ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物からなる混合末を用いる。
【０００８】
本発明の製造方法により得られる製剤は、ＭＭＳＣとシリコーン以外に、通常薬剤の製造に用いられる各種成分を含んでもよい。本発明の製造方法は、これらの他の製剤成分と混合される前に、ＭＭＳＣとシリコーンを直接混合することを特徴とする。
【０００９】
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物は、粉末状の混合末とした状態で、他の製剤成分と混合されるのがよい。
【００１０】
ここで、混合末を得るには、以下で例示するようにシリコーンの性状によっても異なるが、例えば固形状のシリコーンを用いる場合なら、シリコーンとＭＭＳＣとを混合させることにより混合末を得ることができる。また油状のシリコーンを用いる場合なら、シリコーンとＭＭＳＣとを混合した混合物にさらに以下で例示するような賦形剤を加えることにより混合末を得ることができる。
【００１１】
また、本願発明では、シリコーンとＭＭＳＣからなる混合末と他の製剤成分とを混合させる前に、該混合末に賦形剤を加え、得られたＭＭＳＣとシリコーンと賦形剤とを含有する混合末に対して、他の製剤成分を混合させてもよい。
【００１２】
上記混合末を得る際に、例えば、円筒型、Ｖ型および二重円錐型の回転容器形混合機や、低速攪拌装置付混合機（リボンブレンダー、プラネタリーミキサーなど）、又は高速攪拌造粒機（ヘンシェルミキサー、バーチカルグラニュレーター、メカノミルなど）等の装置を利用することができる。
【００１３】
また、本発明でいうＭＭＳＣ含有製剤の製剤化にあたり、通常薬剤の製造方法で用いられている各手段を使用することができる。例えば、造粒、乾燥、整粒、打錠等の各手段が適宜施される。
【００１４】
以下に本発明の製造方法を用いてＭＭＳＣ含有製剤を得る具体例を挙げる。
（１）第１の工程
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物からなる混合末を得る。
【００１５】
詳しくは、ＭＭＳＣと固形状のシリコーンとを混合し、混合末を得る。尚、この混合末にさらに賦形剤を加えてもよい。
【００１６】
又は、ＭＭＳＣと油状のシリコーンとを混合分散し、混合物を得る。この混合物と賦形剤を混合吸着させ、混合末を得る。
（２）第２の工程
種々の薬物と添加物を混合し、造粒した後、乾燥、整粒し、整粒末を得る。
（３）第３の工程
第１の工程で得られた混合末と、第２の工程で得られた整粒末と、その他さらなる薬物や添加物等とを混合し、ＭＭＳＣ含有製剤を得る。この場合、混合工程の後、打錠工程を施せば、錠剤型のＭＭＳＣ含有製剤を得ることができる。
【００１７】
本発明で用いるメチルメチオニンスルホニウムクロライド（ＭＭＳＣ）の配合量は、製剤全量に対して０．１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜２０重量％であり、特に好ましくは０．５〜１０重量％である。
【００１８】
本発明で用いるシリコーンとは、油、ゴム、樹脂などの性状を有している。好ましいものとして、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられ、例えば、ジメチコン１０００（ダウコーニング・アジア取扱）、信越シリコーンＫＦ９６、シリコン油、ＫＭ７２、ＫＳ６６（信越化学工業製）、ダウコーニング３６０メディカルフルイド、シロキサリース（ダウコーニング製）、東芝シリコーン（東芝シリコーン製）等が市販されている。
【００１９】
本発明で用いるシリコーンの配合量は、製剤全量に対して０．１〜１５重量％が好ましく、より好ましくは０．５〜１０重量％であり、特に好ましくは１〜８重量％である。
【００２０】
本発明の製造方法で用いることのできる他の製剤成分である薬物や添加物としては、以下のものが挙げられる。
【００２１】
薬物としては、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、胃粘膜修復剤、ビタミン類等を例示することができる。
【００２２】
制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート及びロートエキス等の各種制酸剤を例示することができる。
【００２３】
健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、篳撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール及び乾燥酵母等の各種健胃剤を例示することができる。
【００２４】
消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸及び動物胆（ユウタンを含む）等の各種消化剤を例示することができる。
【００２５】
整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ及びゲンノショウコ等の各種整腸剤を例示することができる。
【００２６】
止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ及びヨウバイヒ等の各種止瀉剤を例示することができる。
【００２７】
鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク及びシャクヤク等の各種鎮痛鎮痙剤を例示することができる。
【００２８】
胃粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、赤芽柏、エンゴサク及びカンゾウ等の各種胃粘膜修復剤を例示することができる。
【００２９】
ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ6及びその誘導体並びにそれらの塩類及びビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類等の各種ビタミン類を例示することができる。
【００３０】
次に添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等を例示することができる。
【００３１】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００３２】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
【００３３】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、トウモロコシ澱粉等が挙げられる。
【００３４】
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
【００３５】
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、クエン酸、香料等が挙げられる。
【００３６】
本発明の製造方法で得られる製剤の剤型としては、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等の各剤型が挙げられる。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００３８】
【実施例１】
ＭＭＳＣ９０ｇ、シロキサリース（ダウコーニング製）２７０ｇを加えて高速攪拌造粒機（メカノミル：岡田精工製）にて混合し、さらに結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
【００３９】
【比較例１】
ＭＭＳＣ９０ｇ、結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇ、シロキサリース（ダウコーニング製）２７０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
【００４０】
【比較例２】
ＭＭＳＣ９０ｇ、硬化油２７０ｇを加えて高速攪拌装置付混合機（メカノミル：岡田精工製）にて混合し、さらに、結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
＜試験結果＞
実施例１、比較例１及び比較例２で得られた素錠を、５０℃の条件下で１ヶ月間保存したときの臭いの発生とＭＭＳＣの残存率（初期値（またはイニシャル値ともいう）を１００％とする）について検討した。これらの結果を表１に示す。なお、臭いの発生は官能試験で評価を行い、臭いを感じたものを＋、感じなかったものを−で表示した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
直接ＭＭＳＣにシリコーンを混合させて製造した実施例１では、５０℃、１ヶ月間の保存後でも高い残存率を示し、臭いも感じずＭＭＳＣが安定であることが明らかとなった。一方、直接ＭＭＳＣにシリコーンを混合させないで製造した比較例１やＭＭＳＣに硬化油を混合させて製造した比較例２では、５０℃、１ヶ月間の保存後ではＭＭＳＣの含量は低下し、臭いが発生した。
【００４３】
以上により、まずＭＭＳＣとシリコーンとを混合し、その得られた混合末を用いてＭＭＳＣ含有製剤を製造することにより、ＭＭＳＣの分解が改善され安定に存在し得るＭＭＳＣ含有製剤が得られることが確認できた。
【００４４】
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合させると、ＭＭＳＣの表面にシリコーンが吸着あるいは付着し、それにより、ＭＭＳＣの分解が有効に防止できるのではないかと思われる。
【００４５】
【実施例２】
本発明の製造方法を用いて、胃腸薬を製造した。
【００４６】
製造工程を説明するため、図１及び図２に「胃腸薬」のフローチャートを示した。以下、図１と図２をもとに説明する。
【００４７】
第１工程では、まずＭＭＳＣとシロキサリースとを攪拌により混合分散させた（Ａ工程）。また、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸とをハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合し、その混合物にＡ工程で得られた混合分散物をハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合吸着させ、ＭＭＳＣとシリコーンと賦形剤からなる混合末を製造した。
【００４８】
第２工程では、センブリ末、ケイヒ末、ウイキョウ末、ビオジアスターゼ２０００、リパーゼＡＰ１２、プロザイム６、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、乳糖及びＨＰＣ−Ｌをハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合し、その混合物に１−メントールとエタノールを攪拌溶解した液を加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒して整粒末を製造した。尚、上記造粒は、ハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、終点アジテーター電流値：６．８Ａの条件で、上記乾燥は、フローコーターを使用し吸気温度：７０℃、終了排気温度：５０℃、吸気風量：３．４ｍ3／ｍｉｎの条件で、上記整粒は、パワーミルを使用しスクリーン径：１．２ｍｍФ、回転数：４，５００ｒｐｍの条件で行った。
【００４９】
第３工程では、上記第２の工程で得られた整粒末の一部、納豆菌末、ラクトミン、上記第１の工程で得られた混合末、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムとを加え、円型振動篩を使用し金網４２号を用い篩過した。この篩過物と残りの整粒末とをコンテナーミキサーを使用し回転数：２０ｒｐｍ、混合時間：１５ｍｉｎの条件で混合し、次に打錠機を使用し枡・臼：１０ｍｍФ、１３Ｒ、重量：４００ｍｇ／Ｔ、硬度：６ｋｐ以上、錠厚：４．５ｍｍ、回転数：３０ｒｐｍの条件で打錠し、ＭＭＳＣ含有錠剤である胃腸薬を製造した。
【００５０】
尚、上記製造工程において使用した各機器のメーカー及び型式を以下に示す。ハイスピードミキサーは深江パウテック（ＦＳ−ＧＳ−２５）、フローコーターはフロイント産業（ＦＬＯ−５Ａ）、パワーミルは、昭和技研（ＰＯ−２）、円型振動篩は、徳寿（ＴＭ−４０−２Ｓ）、コンテナーミキサーは、コトブキ技研（ＬＭ−２０）、打錠機は、畑鐵工所（ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ−II）である。
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、吸湿を防止し、ＭＭＳＣの分解を改善し、安定に保存できるＭＭＳＣ含有製剤を製造することができる、ＭＭＳＣ含有製剤の製造方法が提供できた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の製造方法を説明するためのフローチャートを示す図
【図２】 本発明の製造方法を説明するためのフローチャートを示す図
【発明の属する技術分野】
本発明は、メチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（以下、ＭＭＳＣともいう）は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の自覚症状及び他覚所見の改善、慢性肝疾患における肝機能の改善等の諸症状の緩和に有効である事が知られており、医薬品に広く配合されている。しかし、ＭＭＳＣは制酸剤などと一緒に配合したりあるいは吸湿すると、分解を起こして不快臭を有する硫黄化合物を発生させるなどの問題を生じる。
【０００３】
安定なＭＭＳＣ含有製剤を得るためのＭＭＳＣ含有製剤の製造方法として、ＭＭＳＣを核として他の成分を被覆する２層化された製剤の製造方法が特開昭６３−２９５５０７号公報等に記載されている。しかし、これらに記載の方法は、製剤化工程が複雑であり、製剤の安定化の効果も満足のいくものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、ＭＭＳＣを含有した製剤において、吸湿を防止し、ＭＭＳＣの分解を改善し、安定に存在し得る製剤を得るためのＭＭＳＣ含有製剤の製造方法を提供する事を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、以下の方法により安定なＭＭＳＣ含有製剤の製造方法を見出した。即ち、本発明は以下の通りである。
（１）メチルメチオニンスルホニウムクロライドにシリコーンを混合させることにより得られた混合物からなる混合末を用いてメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤を得ることを特徴とするメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本発明の製造方法は、ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物からなる混合末を用いる。
【０００８】
本発明の製造方法により得られる製剤は、ＭＭＳＣとシリコーン以外に、通常薬剤の製造に用いられる各種成分を含んでもよい。本発明の製造方法は、これらの他の製剤成分と混合される前に、ＭＭＳＣとシリコーンを直接混合することを特徴とする。
【０００９】
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物は、粉末状の混合末とした状態で、他の製剤成分と混合されるのがよい。
【００１０】
ここで、混合末を得るには、以下で例示するようにシリコーンの性状によっても異なるが、例えば固形状のシリコーンを用いる場合なら、シリコーンとＭＭＳＣとを混合させることにより混合末を得ることができる。また油状のシリコーンを用いる場合なら、シリコーンとＭＭＳＣとを混合した混合物にさらに以下で例示するような賦形剤を加えることにより混合末を得ることができる。
【００１１】
また、本願発明では、シリコーンとＭＭＳＣからなる混合末と他の製剤成分とを混合させる前に、該混合末に賦形剤を加え、得られたＭＭＳＣとシリコーンと賦形剤とを含有する混合末に対して、他の製剤成分を混合させてもよい。
【００１２】
上記混合末を得る際に、例えば、円筒型、Ｖ型および二重円錐型の回転容器形混合機や、低速攪拌装置付混合機（リボンブレンダー、プラネタリーミキサーなど）、又は高速攪拌造粒機（ヘンシェルミキサー、バーチカルグラニュレーター、メカノミルなど）等の装置を利用することができる。
【００１３】
また、本発明でいうＭＭＳＣ含有製剤の製剤化にあたり、通常薬剤の製造方法で用いられている各手段を使用することができる。例えば、造粒、乾燥、整粒、打錠等の各手段が適宜施される。
【００１４】
以下に本発明の製造方法を用いてＭＭＳＣ含有製剤を得る具体例を挙げる。
（１）第１の工程
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合することにより得られた混合物からなる混合末を得る。
【００１５】
詳しくは、ＭＭＳＣと固形状のシリコーンとを混合し、混合末を得る。尚、この混合末にさらに賦形剤を加えてもよい。
【００１６】
又は、ＭＭＳＣと油状のシリコーンとを混合分散し、混合物を得る。この混合物と賦形剤を混合吸着させ、混合末を得る。
（２）第２の工程
種々の薬物と添加物を混合し、造粒した後、乾燥、整粒し、整粒末を得る。
（３）第３の工程
第１の工程で得られた混合末と、第２の工程で得られた整粒末と、その他さらなる薬物や添加物等とを混合し、ＭＭＳＣ含有製剤を得る。この場合、混合工程の後、打錠工程を施せば、錠剤型のＭＭＳＣ含有製剤を得ることができる。
【００１７】
本発明で用いるメチルメチオニンスルホニウムクロライド（ＭＭＳＣ）の配合量は、製剤全量に対して０．１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜２０重量％であり、特に好ましくは０．５〜１０重量％である。
【００１８】
本発明で用いるシリコーンとは、油、ゴム、樹脂などの性状を有している。好ましいものとして、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられ、例えば、ジメチコン１０００（ダウコーニング・アジア取扱）、信越シリコーンＫＦ９６、シリコン油、ＫＭ７２、ＫＳ６６（信越化学工業製）、ダウコーニング３６０メディカルフルイド、シロキサリース（ダウコーニング製）、東芝シリコーン（東芝シリコーン製）等が市販されている。
【００１９】
本発明で用いるシリコーンの配合量は、製剤全量に対して０．１〜１５重量％が好ましく、より好ましくは０．５〜１０重量％であり、特に好ましくは１〜８重量％である。
【００２０】
本発明の製造方法で用いることのできる他の製剤成分である薬物や添加物としては、以下のものが挙げられる。
【００２１】
薬物としては、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、胃粘膜修復剤、ビタミン類等を例示することができる。
【００２２】
制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート及びロートエキス等の各種制酸剤を例示することができる。
【００２３】
健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、篳撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール及び乾燥酵母等の各種健胃剤を例示することができる。
【００２４】
消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸及び動物胆（ユウタンを含む）等の各種消化剤を例示することができる。
【００２５】
整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ及びゲンノショウコ等の各種整腸剤を例示することができる。
【００２６】
止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ及びヨウバイヒ等の各種止瀉剤を例示することができる。
【００２７】
鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク及びシャクヤク等の各種鎮痛鎮痙剤を例示することができる。
【００２８】
胃粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、赤芽柏、エンゴサク及びカンゾウ等の各種胃粘膜修復剤を例示することができる。
【００２９】
ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ6及びその誘導体並びにそれらの塩類及びビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類等の各種ビタミン類を例示することができる。
【００３０】
次に添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等を例示することができる。
【００３１】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００３２】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
【００３３】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、トウモロコシ澱粉等が挙げられる。
【００３４】
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
【００３５】
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、クエン酸、香料等が挙げられる。
【００３６】
本発明の製造方法で得られる製剤の剤型としては、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等の各剤型が挙げられる。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００３８】
【実施例１】
ＭＭＳＣ９０ｇ、シロキサリース（ダウコーニング製）２７０ｇを加えて高速攪拌造粒機（メカノミル：岡田精工製）にて混合し、さらに結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
【００３９】
【比較例１】
ＭＭＳＣ９０ｇ、結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇ、シロキサリース（ダウコーニング製）２７０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
【００４０】
【比較例２】
ＭＭＳＣ９０ｇ、硬化油２７０ｇを加えて高速攪拌装置付混合機（メカノミル：岡田精工製）にて混合し、さらに、結晶セルロース２２５ｇを加えて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム９００ｇ、炭酸マグネシウム９００ｇ、乳糖３２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇにエタノール１８００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒し整粒末とした。整粒末、混合末に結晶セルロース４５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠機で圧縮成形して１錠３５０ｍｇの素錠を１８０００錠製造した。
＜試験結果＞
実施例１、比較例１及び比較例２で得られた素錠を、５０℃の条件下で１ヶ月間保存したときの臭いの発生とＭＭＳＣの残存率（初期値（またはイニシャル値ともいう）を１００％とする）について検討した。これらの結果を表１に示す。なお、臭いの発生は官能試験で評価を行い、臭いを感じたものを＋、感じなかったものを−で表示した。
【００４１】
【表１】
直接ＭＭＳＣにシリコーンを混合させて製造した実施例１では、５０℃、１ヶ月間の保存後でも高い残存率を示し、臭いも感じずＭＭＳＣが安定であることが明らかとなった。一方、直接ＭＭＳＣにシリコーンを混合させないで製造した比較例１やＭＭＳＣに硬化油を混合させて製造した比較例２では、５０℃、１ヶ月間の保存後ではＭＭＳＣの含量は低下し、臭いが発生した。
【００４３】
以上により、まずＭＭＳＣとシリコーンとを混合し、その得られた混合末を用いてＭＭＳＣ含有製剤を製造することにより、ＭＭＳＣの分解が改善され安定に存在し得るＭＭＳＣ含有製剤が得られることが確認できた。
【００４４】
ＭＭＳＣとシリコーンとを混合させると、ＭＭＳＣの表面にシリコーンが吸着あるいは付着し、それにより、ＭＭＳＣの分解が有効に防止できるのではないかと思われる。
【００４５】
【実施例２】
本発明の製造方法を用いて、胃腸薬を製造した。
【００４６】
製造工程を説明するため、図１及び図２に「胃腸薬」のフローチャートを示した。以下、図１と図２をもとに説明する。
【００４７】
第１工程では、まずＭＭＳＣとシロキサリースとを攪拌により混合分散させた（Ａ工程）。また、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸とをハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合し、その混合物にＡ工程で得られた混合分散物をハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合吸着させ、ＭＭＳＣとシリコーンと賦形剤からなる混合末を製造した。
【００４８】
第２工程では、センブリ末、ケイヒ末、ウイキョウ末、ビオジアスターゼ２０００、リパーゼＡＰ１２、プロザイム６、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、乳糖及びＨＰＣ−Ｌをハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、混合時間：３ｍｉｎの条件で混合し、その混合物に１−メントールとエタノールを攪拌溶解した液を加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒して整粒末を製造した。尚、上記造粒は、ハイスピードミキサーを使用しアジテーター回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３，０００ｒｐｍ、終点アジテーター電流値：６．８Ａの条件で、上記乾燥は、フローコーターを使用し吸気温度：７０℃、終了排気温度：５０℃、吸気風量：３．４ｍ3／ｍｉｎの条件で、上記整粒は、パワーミルを使用しスクリーン径：１．２ｍｍФ、回転数：４，５００ｒｐｍの条件で行った。
【００４９】
第３工程では、上記第２の工程で得られた整粒末の一部、納豆菌末、ラクトミン、上記第１の工程で得られた混合末、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムとを加え、円型振動篩を使用し金網４２号を用い篩過した。この篩過物と残りの整粒末とをコンテナーミキサーを使用し回転数：２０ｒｐｍ、混合時間：１５ｍｉｎの条件で混合し、次に打錠機を使用し枡・臼：１０ｍｍФ、１３Ｒ、重量：４００ｍｇ／Ｔ、硬度：６ｋｐ以上、錠厚：４．５ｍｍ、回転数：３０ｒｐｍの条件で打錠し、ＭＭＳＣ含有錠剤である胃腸薬を製造した。
【００５０】
尚、上記製造工程において使用した各機器のメーカー及び型式を以下に示す。ハイスピードミキサーは深江パウテック（ＦＳ−ＧＳ−２５）、フローコーターはフロイント産業（ＦＬＯ−５Ａ）、パワーミルは、昭和技研（ＰＯ−２）、円型振動篩は、徳寿（ＴＭ−４０−２Ｓ）、コンテナーミキサーは、コトブキ技研（ＬＭ−２０）、打錠機は、畑鐵工所（ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ−II）である。
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、吸湿を防止し、ＭＭＳＣの分解を改善し、安定に保存できるＭＭＳＣ含有製剤を製造することができる、ＭＭＳＣ含有製剤の製造方法が提供できた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の製造方法を説明するためのフローチャートを示す図
【図２】 本発明の製造方法を説明するためのフローチャートを示す図
Claims (1)
- メチルメチオニンスルホニウムクロライドにシリコーンを混合させることにより得られた混合末を用いるメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法であって、メチルメチオニンスルホニウムクロライドとシリコーン以外の製剤成分と混合する前に、メチルメチオニンスルホニウムクロライドとシリコーンを直接混合して混合物とすることを特徴とするメチルメチオニンスルホニウムクロライド含有製剤の製造方法。
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