JP4264195B2 - 光学的臨床アッセイシステムのための検証装置 - Google Patents

Description

【０００１】
（発明の背景）
現代の臨床化学においては、全血試料（これは、しばしば、フィンガー・スティック法（ｆｉｎｇｅｒ ｓｔｉｃｋ法）により得られる）は、ますます自動化した自動分析システム（メーター）を使用して分析されており、これらは、使い捨て可能（しばしば、１回使用）試験要素、および非使い捨て可能電子試験装置（これは、この使い捨て可能試験要素中の全血試料内で起こる反応を分析し、次いで、回答を出力する）を使用する。このようなシステムは、グルコース、コレステロール、およびさらに複雑な試験、例えば、凝固試験（プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間）、酵素分析物などについて、全血試料を分析するのに使用される。
【０００２】
これらの装置からの回答は、しばしば、患者の健康および安寧に著しい影響を与え得る臨床的決定を下すのに使用されているので、この分析装置が適切に機能していることを確認するための検証方法は明らかに重要である。
【０００３】
臨床分析システムの適切な性能を検証する１つの一般的な方法は、対照溶液の使用によるが、これは、通常、既知の反応性を有する液状化学溶液である。分析装置が、既知参照化学物質を用いて、適切な回答を与える場合、次いでこのシステムの全体的な性能が評価され得る。
【０００４】
現代のワンショット使い捨て可能試験要素を用いると、しかしながら、液状対照試験に付随した問題として、それが破壊されやすいことがある。この使い捨て可能試験要素は、この試験の結果として破壊され、現在有効なメーターだけが、今では、実際の試料を試験するのに存続している。この理由のために、現代の検証方法は、使い捨て可能試験要素の検査を製造業者に委ねる傾向にあり、製造業者は、統計的な標本抽出法により、何バッチもの使い捨て可能試験要素を検査している。しかしながら、メーター検証の問題は、依然として残っている。メーターは、典型的には、何年にもわたって使用され、環境上の極限状態、誤使用、および機械的な衝撃に晒され得る。
【０００５】
液状対照装置および使い捨て可能試験ユニットを用いるメーター検証は、高価なプロセスであり、また、試験ユニット検査は、本来、製造業者による統計的なロット試験に最もよく適合しているので、液状対照溶液および使い捨て可能試験ユニットを使用することなくこのメーターの性能を検証できる安価な方法が必要とされている。
【０００６】
温度感受性酵素的分析物（例えば、凝血塊）用の分析装置は、典型的には、温度制御した反応ステージ、この酵素反応の開始を判定する手段、この反応の進行にアクセスする光学手段、およびこの反応の進行を解釈して回答を出力するための計算的手段（典型的には、マイクロプロセッサまたはマイクロコントローラ）を有する。この分析システムの性能を充分に検証するためには、各サブシステムを評価しなければならない。この温度制御した反応ステージは、適切な温度制御について試験しなければならず、この酵素的反応の開始を判定する手段は、適切な感受性について試験しなければならず、この反応の進行にアクセスする光学手段は、検査しなければならず（光源、光検出器、光学ステージの整合性など）、そして最後に、この計算的手段は、検査しなければならない。あるいは、一部のサブシステムは部分的に検証され得、これらのサブシステムの残りは、代替手段（例えば、液状対照溶液および使い捨て可能試験ユニット）により検査され得る。
【０００７】
このような分析装置の機能を検証するためには、電子的検証または「制御」装置または回路が、一般的に、使用されている。このような検証装置は、使い捨て可能試薬と相互作用する酵素試料の作用をシミュレートできる。この分析装置が、この検証装置の分析後に、適切な回答を戻す場合、１回使用試薬カートリッジを使う費用なしに、この分析装置の適切な機能が検証できる。
【０００８】
測光装置を較正し検証するための参照塗料チップの使用は、当該技術分野にて、長い間にわたって公知である。家庭用血液グルコースモニターに適用すると、このような参照チップは、しばしば、「検査片」と呼ばれる。例えば、ｔｈｅ ＬｉｆｅＳｃａｎ Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈ^TM血液グルコースモニターは、そのメーターシステムと共に、比色「検査片」を包含する。この「検査片」は、既知の比色特性の塗料チップを貼付した不透明プラスチック片からなる。この検査片は、このメーターに挿入され、そしてこのメーターの比色光検出器の性能を検証するのに使用される。このシステムは、標準試験反応をシミュレートするための時間の関数としてのこの比色塗料チップ標的の強度を変えないばかりか、この分析装置の温度をモニターする手段も包含していない。
【０００９】
臨床試薬および器具使用に適当な基本的「塗料チップ」技術の最近の改良点には、米国特許第４，５０９，９５９号；同第４，５２３，８５２号；同第４，７２９，６５７号；同第５，１５１，７５５号；同第５，２８４，７７０号；および同第５，５９２，２９０号が挙げられる。米国特許第４，５０９，９５９号は、多くのこのような参照カラーチップを組み込んでいる装置を開示した。米国特許第４，５２３，８５２号は、可視的に、読み取り診断試薬試験片に適当な参照標準を開示し、これは、異なる色相の多くの着色参照領域からなっている。米国特許第４，７２９，６５７号は、光度計較正方法を開示し、これは、分析用装置のメモリーにおいて、較正曲線を構築し保存するために、２個またはそれ以上の反射率標準を使用し、そして少なくとも最小二乗回帰直線分析を使用する。米国特許第５，１５１，７５５号は、複数の干渉フィルターを介して通過した光で参照密度プレートを照射する工程、およびこれらの異なる測定により得られた反射光の相対量を比較する工程により、生化学分析装置測定手段での欠陥を検出する方法を開示した。米国特許第５，２８４，７７０号は、受容可能な検査片性能のパラメータを含む使用者挿入可能キー（メモリーチップ）を有する分析用器具と共に、検査片の使用を開示し、その結果、適切な器具性能が自動的に検証され得る。米国特許第５，５９２，２９０号は、染料を挿入する標準カラープレートを使用する光学分析器の器具エラー補正方法を開示した。通常、この分析器により読み込まれる分析用試薬に類似した吸収スペクトルを有する染料を挿入する標準カラープレートを使用する。これらの標準カラープレートは、次いで、第一器具での器具エラーを補正するために、第二参照光学分析器および特定の補正アルゴリズムと関連して、使用される。
【００１０】
受動的「塗料チップ」検証方法に加えて、多数の異なる能動的（典型的には、電子的）検証方法もまた、使用されている。これらの能動的検証方法は、典型的には、電子部品を備え、しばしば、その分析器具に対する動的（静的とは相反して）参照信号を生じる。
【００１１】
米国特許第４，４５４，７５２号は、血漿試料用の測光凝固器具で使用するための試験回路を開示しており、これは、この器具の電子回路網を検証し、ここで、血漿試料の凝血密度の急激な上昇は、この器具の凝血検出回路に試薬血漿混合物中における凝血形成の間に生じる信号をシミュレートする合成波を適用することにより、シミュレートされ得る。しかしながら、この特許は、全血を測定できる器具の適切な動作が分析され得る方法を開示しなかった。開示された方法は、測光血漿凝固器具の凝血検出回路が適切に実施することのみを検証し得る。この特許は、他の器具機能（例えば、温度制御、光学システムの光漏洩の不在、試料挿入の適切な検出など）もまた検証され得る方法を開示しなかった。
【００１２】
ある種の全血凝固分析器およびユニット化試薬カートリッジの機能を部分的に検証するのに適当な検証方法もまた、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，９４８，９６１号および第５，２０４，５２５号は、分析カートリッジを有する器具用の品質管理装置を開示し、これは、その器具の光が、そのカートリッジの内部室を通過するように設計された。このようなシステムは、多数の全血臨床試験に使用されており、これには、全血プロトロンビン時間アッセイ（この内部室がトロンボプラスチンで満たされる場合）が挙げられ、そして赤血球運動の停止は、光散乱法により、追跡される。
【００１３】
米国特許第５，２０４，５２５号は、分析器具において、光源と検出器との間に置いた液晶セル、および偏光フィルターを使用する制御装置を開示しており、その結果、この液晶の電圧を変調したとき、この分析装置の光源と光検出器との間で、光が通過または遮断される。しかしながら、米国特許第５，２０４，５２５号および米国特許第４，９４８，９６１号もいずれも、分析用装置の温度制御が検証できる手段を開示しなかった。これらの文献は、光学的に透過性の反応室（ここで、この光源は、この反応室を通過し、また、当該反応は、この装置の光源により放射される光の波長を変えない）の機能をモニターするのに有用な装置を開示したものの、それらは、米国特許第５，４１８，１４３号で開示されたような蛍光試験片の機能をモニターするのに有用な装置を開示しなかった。このようなシステムでは、ある波長の光は、試験片に入り、そして蛍光化合物を励起し、これは、次いで、（反応室を通るよりむしろ）、この光源と同じ側にて、異なる波長で、この試験片を出ていく光を放射する。
【００１４】
他の型の制御装置は、米国特許第４，８４９，３４０号で開示されたＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ「Ｃｏａｇｕｃｈｅｋ」全血プロトロンビン時間分析装置で見いだされる。この装置は、トロンボプラスチンおよび磁気粒子と共に、小室からなる使い捨て可能試薬カートリッジを使用する。この使い捨て可能試薬カートリッジは、この分析用装置のステージに置かれ、そして血液試料が添加される。この分析装置は、変化する磁場にこの試薬カートリッジを供し、そしてこれらの磁気粒子の運動と光ビームとの間の光学相互作用により、これらの磁気粒子の運動を検出する。標準操作では、この使い捨て可能試薬カートリッジに血液を適用すると、これらの磁気粒子は、懸濁液中を自由に移動し、それにより、この変化する磁場に応答して、この光学信号に対する高度な変調が得られる。この凝血がこのトロンボプラスチン試薬に応答するにつれて、これらの磁気粒子は移動できにくくなり、それにより、時間が進むにつれて、漸進的に、この光学信号に対してより少量の変調が得られる。
【００１５】
このＣｏａｇｕｃｈｅｋに対して、「電子制御」が設けられている。（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ電子制御使用者説明書、１９９６）。この「電子制御」は、このＣｏａｇｕｃｈｅｋ装置の試薬ステージに適合する使い捨て可能試薬サイズプローブからなる別個の装置からなっている。このプローブは、磁気コイルピックアップ、発光ダイオード、およびこの磁気コイルピックアップにより発生した電流に対するこの発光ダイオードの応答の強度を変える手段を包含する。この「電子制御」装置を使用することにより、操作者は、このＣｏａｇｕｃｈｅｋの変化する磁場発生器が適切に作動していること、およびこのＣｏａｇｕｃｈｅｋの光学センサもまた、適切に作動していることを検証できる。しかしながら、この反応ステージの温度、およびこのＣｏａｇｕｃｈｅｋの光学用光源の性能は、この装置により試験されてはいない。
【００１６】
受動的（時間で変化しない参照信号）および能動的（時間で変化する参照信号）検証装置に加えて、第三の型の検証方法論が開示されており、これは、この使い捨て可能試薬自体に対するある種の検証システムを包含する。これは、米国特許第５，５９１，４０３号および第５，５０４，０１１号により開示されている。米国特許第５，５９１，４０３号は、複数の導管を用いて、プロトロンビン時間試験に有用な反応室キュベットを開示した。１個またはそれ以上の導管は、このプロトロンビン時間反応自体のための反応化学物質を含有し、他の導管は、この試験カートリッジを読み取る分析用器具、およびこの試験カートリッジ自体の特定の機能を評価するのに有用な対照試薬を含有する。典型的には、ある「対照」導管は、ビタミンＫ依存性凝血因子濃縮物を含有し、そして異なる「対照」導管は、抗凝固剤を含有する。適切に作動している器具では、このビタミンＫ依存性凝血因子濃縮物を有する導管は、早期に、凝固信号を起動し、そしてこの抗凝固剤を有する対照導管は、遅れて凝固信号を起動する。これは、この対照導管の状態を読み取るメーター検出器要素の適切な機能を試験する。これらの対照要素は、標準プロトロンビン時間反応キュベットに組み込まれているので、適切なメーター機能の独立した非破壊試験は、このシステムでは、可能ではない。
【００１７】
それゆえ、改良された検証装置が必要とされている。この必要性および他の必要性は、本発明により、検討される。
【００１８】
（発明の要旨）
本発明の１局面は、放射源および放射検出器を有するシステムの出力を検証する方法であって、該方法は、以下を包含する：参照面を配置して、該放射源からの放射を受容し、そして放射を該検出器へと戻すこと；および該放射源からの放射および該検出器への放射の少なくとも１つを、長い間に変調して、該参照面での化学的または生物学的の反射または放射特性をエミュレートすること。
【００１９】
本発明のさらなる局面は、放射源および放射検出器を有するシステムの出力を検証する方法であって、該方法は、以下を包含する：参照面を配置して、該放射源からの放射を受容し、そして放射を該検出器へと戻すこと；および温度変化に応答して、該放射源からの放射および該検出器への放射の少なくとも１つを、長い間に変調すること。ある実施態様では、上記温度変化は、前記システム内で測定される。さらなる実施態様では、上記温度変化は、上記システム外で測定される。
【００２０】
本発明のさらなる局面は、放射源および放射検出器を有する分析器と組み合わせて使用するための装置であって、該装置は、以下を包含する：参照面であって、該参照面は、該放射源からの受容放射に応答して、戻り放射を発生する；および該参照面への放射または該参照面からの放射の少なくとも１つを変調するための手段であって、該手段は、該放射源と隣接して配置されている。ある実施態様では、上記変調手段は、長い間に前記放射を変調して、上記参照面での化学的または生物学的反応の反射または放射特性をエミュレートする。さらに他の実施態様では、上記変調手段は、温度変化に応答して、前記放射を変調する。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、光学検出機器を有する臨床分析システムの検証に有用な電子制御式光学参照装置であって、該装置は、以下を包含する：不透明光学参照；光学シャッター；該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段；必要に応じて、該臨床分析システムの反応ステージの温度をモニターする手段；および該光学参照が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムまたは方法であって、該アルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試験試薬と反応する反応速度をシミュレートするように、選択される。
【００２２】
本発明のさらなる局面は、温度制御した光学分析器具の適切な機能を判定するのに有用な検証装置であって、該装置は、以下を包含する：光学的に活性な裏打ちを有する電子光学シャッターであって、該光学シャッターは、該分析器具により放射された光学信号と該分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；温度センサであって、該センサは、該分析器具の反応ステージと接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の該反応ステージ上の電極と接触している；ここで、該装置の作動は、該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始され、ここで、該液晶シャッターの光透過は、時間および該反応ステージの温度の関数として変調され、ここで、種々の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる。
【００２３】
本発明のさらなる局面は、温度制御した光学分析器具の適切な機能を判定するのに有用な検証装置であって、該装置は、以下を包含する：光学シャッターを包含する光学シャッター−蛍光裏打ちアセンブリであって、該光学シャッターは、該光学シャッターの一面に配置された蛍光裏打ちを有する；該アセンブリは、該分析器具により放射された光学信号と該分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；熱電対であって、該熱電対は、該分析器具上の反応ステージと接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の該反応ステージ上の電極と接触している；ここで、該装置の作動は、該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始され、ここで、該光学シャッター−蛍光裏打ちアセンブリの蛍光は、時間および該反応ステージの温度の関数として変調され、ここで、種々の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる。
【００２４】
本発明のさらなる局面は、光学検出機器を有し光学的読み取り試薬試験片を使用する分析機器の検証に有用な電子制御式光学参照装置であって、該装置は、以下を包含する：不透明光学参照であって、該光学参照は、その予定臨床試料との反応後、試薬試験片の光学特性をシミュレートする；光学シャッター；該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段；および該検査片が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムまたは方法であって、該アルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試薬試験片と反応する反応速度を模倣するように、選択される。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、光学検出機器を包含する臨床分析システムの適切な性能を検証する方法であって、該方法は、以下を包含する：該臨床分析システムを、光学的読み取り試薬試験片を使用する臨床装置の検証に有用な電子制御式光学参照装置と接触させることであって、該参照装置は、以下を包含する：不透明光学参照であって、該光学参照は、その予定臨床試料との反応後、試薬試験片の光学特性をシミュレートする；光学シャッター；該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段；必要に応じて、該臨床分析システムの温度をモニターする手段；および該光学参照が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムまたは方法であって、該アルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試験試薬片と反応する反応速度を模倣するように、選択される；そして該光学参照を分析すること；ここで、該臨床分析システムによる該光学参照の分析の予想結果は、該臨床分析システムの適切な性能から予測できる。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、光学検出機器を包含する臨床分析システムの温度制御を検証する方法であって、該方法は、以下を包含する：該臨床分析システムを、温度制御した光学分析器具の適切な機能を判定するのに有用な検証装置と接触させることであって、該装置は、以下を包含する：光学的に活性な裏打ちを有する電子光学シャッターであって、該光学シャッターは、該分析器具により放射された光学信号と該酵素分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；温度センサであって、該センサは、該分析器具上の反応室と接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の該反応室上の電極と接触している；ここで、該装置の作動は、該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始され、ここで、該液晶シャッターの光透過は、時間および該反応ステージの温度の関数として変調され、ここで、一定範囲の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる；そして該光学参照を分析すること；ここで、該臨床分析システムによる該光学参照の分析の予想結果は、該臨床分析システムの反応室の適切な操作温度から予測できる。
【００２７】
（好ましい実施態様の説明）
本発明は、放射源および放射検出器を有するシステムの出力を検証する方法を提供し、該方法は、以下を包含する：参照面を配置して、該放射源からの放射を受容し、そして放射を該検出器へと戻すこと；および該放射源からの放射および該検出器への放射の少なくとも１つを、長い間に変調して、該参照面での化学または生体反応の反射または放射特性をエミュレートすること。本発明のある局面では、この変調器は、光を選択的に反射することにより、この参照面なしで操作し得る。
【００２８】
本発明はまた、放射源および放射検出器を有するシステムの出力を検証する方法を提供し、該方法は、以下を包含する：参照面を配置して、該放射源からの放射を受容し、そして放射を該検出器へと戻すこと；および温度変化に応答して、該放射源からの放射および該検出器への放射の少なくとも１つを、長い間に変調すること。ある実施態様では、上記温度変化は、上記システム内で測定される。さらに他の実施態様では、上記温度変化は、上記システム外で測定される。
【００２９】
本発明はまた、放射源および放射検出器を有する分析器と組み合わせて使用するための装置を提供し、該装置は、以下を包含する：参照面であって、該参照面は、該放射源からの受容放射に応答して、戻り放射を発生する；および該参照面への放射または該参照面への放射の少なくとも１つを変調するための手段であって、該手段は、該放射源と隣接して配置されている。ある実施態様では、前記変調手段は、長い間に前記放射を変調して、前記参照面での化学または生体反応の反射または放射特性をエミュレートする。さらに他の実施態様では、前記変調手段は、温度変化に応答して、前記放射を変調する。
【００３０】
本発明はまた、臨床分析システムまたは器具用の検証装置を提供する。このような装置はまた、本明細書中では、試験片エミュレータ、制御試験シミュレータ、および電子制御式光学参照装置と呼ばれている。この検証装置は、典型的には、光学検出機器を有する臨床分析システムの検証に有用な電子制御式光学参照装置である。この参照装置は、不透明光学参照または「標的」、光学シャッター、および該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段を包含する。前記不透明光学参照は、好ましくは比色、蛍光または発光試薬試験片をシミュレートする。必要に応じて、この装置の一部として、該臨床分析システムの反応ステージの温度をモニターする手段が包含される。この装置は、好ましくは、該光学参照が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムでプログラム化されるかまたは方法を包含する。典型的には、この光学参照の選択的な暴露は、特定の時間間隔にわたって、この光学参照を、この光学検出機器に露出することにより、行われる。このアルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試験試薬と反応する反応速度をシミュレートするように、選択される。このアルゴリズムまたは方法は、この分析システムにて、反応ステージまたは反応室の温度を考慮するように、変性され得る。
【００３１】
本発明のある実施態様では、この装置は、１個またはそれ以上の第一電極を包含し、ここで、該電極は、上記臨床分析システムの反応ステージ上の１個またはそれ以上の第二電極と接触する。上記参照装置の前記電極を横切った電気抵抗は、前記臨床分析システムへの使い捨て可能試験片またはカートリッジあるいは液体試料の追加または除去をシミュレートするように変調されている。
【００３２】
この装置の光学シャッターは、電子的に操作され得る。代表的なシャッターには、液晶シャッター、光磁気学シャッター、ファラデー効果光学シャッター、サーモクロミック光学シャッター、エレクトロクロミック光学シャッター、または精密機械光学シャッターが挙げられるが、これらに限定されない。この光学シャッターは、複数の独立してまたは半独立して制御される画素要素に分割され得、該光学シャッターが、時間に依存した様式で、該シャッター画素の光学的状態を変えることにより、光学信号の強度を変調するようにされる。
【００３３】
ある実施態様では、この光学シャッターは、該光学シャッターの１側面にて、蛍光裏打ちを包含し、そして第一波長の第一光学信号が、該光学シャッターを通って、該蛍光裏打ちと相互作用しており、そして第二波長の蛍光信号が、該光学シャッターを通って戻る。さらに他の実施態様では、この光学シャッターは、該光学シャッターの１側面にて、着色裏打ちを包含し、そして波長の第一スペクトルからなる第一光学信号が、該光学シャッターを通って、該着色裏打ちと相互作用しており、そして波長の第一スペクトルのサブセットからなる第二光学信号が、該光学シャッターを通って戻る。この光学シャッターはまた、該光学シャッターの１側面にて、発光裏打ちを包含し得、そして前記光学信号が、時間増加性または時間減少性の発光信号を包含する。
【００３４】
本発明のさらに他の特徴では、熱電対が、前記分析装置の反応ステージの温度をモニターする。この光学シャッターの透明度は、時間および前記反応ステージの熱電対モニター温度の関数として変調され得、ここで、種々の操作温度で前記分析システムにより測定された酵素活性レベルの範囲が、シミュレートされる。
【００３５】
本発明のある実施態様では、この検証装置は、前記臨床分析装置にて試薬存在および／または血液存在センサをモニターする手段を提供し、ここで、これらのセンサに対する刺激は、臨床試料を試験するためのメーターが準備完了したという信号を送るように、提供されている。
【００３６】
本発明はまた、温度制御した光学分析器具の適切な機能を判定するのに有用な検証装置を提供する。典型的には、このような装置は、以下を包含する：光学的な活性な裏打ちを有する電子的光学シャッターであって、該光学シャッターは、該分析器具により放射された光学信号と該分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；温度センサであって、該センサは、該分析器具上の反応ステージと接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の反応ステージ上の電極と接触している。この装置の作動は、好ましくは該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始される。ここで、該液晶シャッターの光透過は、時間および該反応ステージの温度の関数として変調され、ここで、種々の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる。この分析装置の反応ステージは、加熱され得る。
【００３７】
ある実施態様では、この装置は、以下を包含する：光学シャッターを包含する光学シャッター−蛍光裏打ちアセンブリであって、該光学シャッターは、該光学シャッターの一面にて、蛍光裏打ちが配置されている；該アセンブリは、該分析器具により放射された光学信号と該分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；熱電対であって、該熱電対は、該分析器具上の反応ステージと接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の反応ステージ上の電極と接触している。この装置の作動は、該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始され、ここで、該光学シャッター−蛍光裏打ちアセンブリの蛍光は、時間および該反応ステージの温度の関数として変調され、ここで、種々の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる。この分析装置の反応ステージは、加熱され得る。
【００３８】
本発明はまた、光学検出機器を有し光学的読み取り試薬試験片を使用する分析システムの検証に有用な電子制御式光学参照装置を提供する。この装置は、以下を包含する：不透明光学参照であって、該光学参照は、その予定臨床試料との反応後、試薬試験片の光学特性をシミュレートする；光学シャッター；および該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段；および該検査片が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムまたは方法であって、該アルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試薬試験片と反応する反応速度を模倣するように、選択される。好ましい実施態様では、この試薬は、トロンボプラスチンである。
【００３９】
本発明はまた、本発明の装置を使用する光学検出機器を包含する臨床分析システムの適切な性能を検証する方法を提供する：好ましい実施態様では、この臨床分析システムは、光学的読み取り試薬試験片を使用する臨床装置の検証に有用な電子制御式光学参照装置と接触される。この参照装置は、例えば、以下を包含する：不透明光学参照であって、該光学参照は、その予定臨床試料との反応後、試薬試験片の光学特性をシミュレートする；光学シャッター；該光学検出機器への該光学参照の露出割合を制御するための手段；必要に応じて、該臨床分析システムの温度をモニターする手段；および該光学参照が該光学検出機器に選択的に暴露される速度を制御するアルゴリズムまたは方法であって、該アルゴリズムまたは方法は、１つまたはそれ以上のレベルの臨床分析物が試薬試験片と反応する反応速度を模倣するように、選択される。この臨床分析システムによる該光学参照の分析の予想結果は、該臨床分析システムの適切な性能から予測できる。
【００４０】
本発明はまた、本発明の装置を使用する光学検出機器を包含する臨床分析システムの温度制御を検証する方法を提供する。好ましい実施態様では、この方法は、該臨床分析システムを、温度制御した光学分析器具の適切な機能を判定するのに有用な検証装置と接触させることを包含する。例えば、この装置は、以下を包含する：光学的に活性な裏打ちを有する電子光学シャッターであって、該光学シャッターは、該分析器具により放射された光学信号と該酵素的分析器具に取り付けた光学検出器との間に置かれている；温度センサであって、該センサは、該分析器具上の反応室と接触している；および検証装置電極であって、該検証装置電極は、該分析器具の該反応室上の電極と接触している。この装置の作動は、該検証装置電極を横切る抵抗低下により開始され、ここで、該液晶シャッターの光透過は、時間および該反応室の温度の関数として変調され、ここで、一定範囲の操作温度で該分析器具により測定された酵素活性レベルの範囲は、シミュレートされる。この臨床分析システムによる該光学参照の分析の予想結果は、該臨床分析システムの反応室の適切な操作温度から予測できる。
【００４１】
本発明の検証装置は、プローブとして提供でき、これは、不透明な比色、蛍光または発光標識と共に、比色、蛍光、または化学発光試験分析器具を反応室に挿入するのに適当である。この標識の反射率、蛍光または発光は、光学シャッターにより、変調される。典型的には、このプローブは、さらに、温度センサ、時計、および設定アルゴリズムに従ってこのプローブの標的領域の光学的露出を変調する手段を包含する。この設定アルゴリズムは、１つまたはそれ以上のレベルの試験分析物を有する標準試薬の応答を模倣するように、設計される。このプローブは、必要に応じて、他のメーター機能要素（例えば、「試薬存在」メーターおよび「試料存在」センサ）と相互作用して検査するように設計した他の要素を包含し得る。
【００４２】
この不透明光学標的の光学特性は、当該分析装置に依存して、変えることができる。１実施態様では、この標的は、この光学シャッターの状態の関数として、種々の波長の分布またはこの標的の光強度を効果的に変えるために、光学的に反射性であるか、および／または光学的に着色されている。さらなる、実施態様では、この標的は、蛍光材料から製造でき、その結果、この分析システムの検出器により検出される光の蛍光強度は、この光学シャッターの状態の関数として、変わる。第三の実施態様では、この裏打ちは、発光性（例えば、電子発光パネル）であり得、その結果、この分析システムの発光検出器により認められる発光は、この光学シャッターの状態の関数として、変わる。略して、この論述は、蛍光標的に焦点を合わせているものの、また、比色または発光分析システムにも、同様に、同じ原理が適用されることを理解すべきである。
【００４３】
蛍光標的は、典型的には、この分析装置の標準蛍光試薬のものと類似した吸収および放射特性を有する蛍光化合物から構成される。この化合物は、典型的には、剛性支持マトリックスに組み込まれる。これは、この蛍光標的化合物を、適当な支持担体（例えば、アクリル塗料、エポキシなど）と混合することにより、行うことができる。この蛍光標的の光学的な信号：ノイズ特性を最大にするために、その全蛍光光学励起信号と充分に相互作用するのに充分な量の蛍光化合物が添加されて、この標的が光学的に不透明にされる。この蛍光標的は、この励起信号の波長を異なる波長にシフトし、そしてこの蛍光信号は、この励起波長により照射された標的側面から現れる。
【００４４】
あるいは、多量の蛍光化合物を用いてこの標的を不透明にすることが実行不可能である場合、この標的の後部は、不透明裏打ちで塗装し得る。この不透明裏打ちの特性は、この蛍光標的の信号：ノイズ性能を最大にするように、選択し得る。この蛍光励起波長に対して、この蛍光検出器フィルターの光学的遮断効率が高いなら、この不透明裏打ちは、輝いた反射性材料になるように選択できる。あるいは、この蛍光励起波長に対して、この蛍光検出器フィルターの光学的遮断効率がより低い場合、この蛍光検出器に入る励起波長の逆反射が最小になるように、非反射性（黒色）不透明裏打ちが選択され得る。
【００４５】
さらに他の実施態様では、この標的は、発光性であり、そして光学検出器を有するが光源を含まない化学発光検出分析装置で使用され得る。この発光標的用の光源は、種々の通常の電気照明手段により、提供され得る。
【００４６】
この光学シャッターは、カメラ、一連のルーバなどにて露出強度を制御するのに典型的に使用されている機械的または電気−機械的なシャッター（例えば、虹彩）であり得る。あるいは、この光学シャッターは、電気−光学シャッター（例えば、液晶シャッター）、光磁気電気シャッター、ファラデー効果光学シャッター、サーモクロミック光学シャッター、エレクトロクロミック光学シャッター、精密機械光学シャッター、または他のこのような装置であり得る。本発明に適当な一部の代表的な光学シャッターは、例えば、米国特許第３，６４９，１０５号；第４，５５６，２８９号；第４，８０５，９９６号；第４，８１８，０８０号；第５，０５０，９６８号；第５，４５５，０８３号；第５，４５９，６０２号；および第５，５２５，４３０号で開示されている。
【００４７】
この光学シャッターは、単一の機能的シャッター要素から構成され得、あるいは、それは、多くのより小さな機能的シャッター要素（これらは、このシャッターの光学的特性を全体として変えるように、集合的に作用する）から構成され得る。
【００４８】
ある配置では、このシャッターは、この光学（蛍光）標的を照射している光がこのシャッターを通過するように、取り付けられている。この光学標的によって再放射された蛍光光線は、この分析装置の蛍光検出器へと直接的に通過し得るか、または必要に応じて、この蛍光検出器への途中にて、この光学シャッターを通過し得る。あるいは、この光学シャッターは、この光学標的が放射した光とのみ相互作用するように、取り付けることができる。さらに他の配置では、この光学シャッターは、この光学標的が照射および放射した光の両方と相互作用できる。
【００４９】
この装置は、必要に応じて、この標的領域近くのプローブの温度をモニターする手段だけでなく、この標的領域の温度に応答してこの蛍光信号を変調する手段を包含し得る。これらの手段は、機械的（例えば、機械的シャッターにホックで留めたバイメタル片機械的温度センサ装置）、化学的（例えば、温度感受性液晶温度計）、または電気的（例えば、サーミスタ、熱電対）などであり得る。好ましい実施態様では、この温度センサは、電気的である。
【００５０】
この標的の蛍光を変調する手段は、機械的（例えば、時計仕掛け機構、カムなど）であり得る。この手段は、アナログ電気回路（例えば、簡単なアナログタイマーなど）により制御され得、またはこの手段は、デジタル電気回路（例えば、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラーなど）により、制御され得る。機械的手段の場合には、時間の関数としてこの標的の蛍光の状態をコード化するアルゴリズムは、この機械的計時要素の設計へとコード化される。アナログ電気回路の場合には、このアルゴリズムは、適切に選択した時定数などにより、コード化される。デジタルマイクロプロセッサー制御装置の好ましい場合には、このアルゴリズムは、時間（および必要に応じて、温度および他の変数）の関数として蛍光を制御する特定のプログラムにより、コード化される。
【００５１】
種々の試料範囲にわたってこの分析システムの性能を充分に確認にするために、このアルゴリズムは、理想的には、異なる相対的活性を有する試料が試験試薬と反応したときに起こる反応をシミュレートする。このアルゴリズムは、この試験アルゴリズムを設定系列の確認試験にかけるとき、使用者の入力に応答してまたは自動的に、いずれかで、ある試験レベルをシミュレートすることから異なる試験レベルへと切り換え得る。
【００５２】
この検証装置のプローブは、必要に応じて、この分析システムの適切な機能の他の局面と相互作用してそれを確認する１個またはそれ以上の追加要素を包含し得る。例えば、このプローブは、カートリッジが適切に挿入されたかどうかを判定するシステム、または充分な試料が添加されたかどうかを判定するシステムの機能を試験し得る。光学片挿入または試料添加スキームの場合では、このプローブは、余分な光放射または光遮断装置（これは、この器具の適当な光学検出器と相互作用するように設計されている）を包含し得る。あるいは、電子片挿入または試料添加スキーム（例えば、米国特許第５，３４４，７５４号および第５，５５４，５３１号、およびＺｗｅｉｇら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３０：２４５〜２５６（１９９６）で開示されているもの）の場合には、このプローブは、１個またはそれ以上の電極を包含し得、これらは、この分析装置の対応電極センサと相互作用し、そして標準作用をシミュレートするのに適当な入力を与える。
【００５３】
この検証装置は、単独型の独立した動力ユニットとして、構成され得る。これは、使用者により手動で挿入または取出されるか、あるいは自動化設備により挿入または取出され得る。あるいは、この検証装置は、この分析装置自体の一体化部分として構成され得、そしてこの分析装置と１個またはそれ以上の要素（電源、マイクロプロセッサ時間、メモリーなど）を共有し得る。
【００５４】
メーターと相互作用する本発明の検証装置の系統図を、図１で描写する。この実施態様では、メーター４０は、電気的に加熱した支持ステージ２７からなり、これは、光源２１から放射された光２２が通過できる光学ウインドウ３０を包含する。このメーターは、さらに、任意の蛍光フィルター２４および光検出器２６を包含する。標準使用時には、光２２は、光学ウインドウ３０を通って移動し、そして蛍光試薬標的を照射する。蛍光２３は、フィルター２４を通って移動し、そして濾過後、光検出器２６を照射する。このメーターは、マイクロプロセッサ２９により制御され、これは、小片検出および試料検出電極２８からの入力に応答して、試験計時を開始する。この検証装置の回路基板は、さらに、電極１４を包含し、これは、このメーターの光学ブロック２０にて、小片検出および血液検出電極２８と相互作用する。熱電対１１は、このメーターで加熱した光学ブロック２７の温度の単独測定を実施する。この検証装置は、裏打ち１３および回路基板１０と共に、光学シャッター１２を有する。マイクロコントローラー１５もまた、設けられている。
【００５５】
好ましい実施態様では、この検証装置は、Ｐｏｌｙｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により製造された８×８画素の液晶光学シャッター１２（これは、０．９５２５×０．９５２５センチメートル（０．３７５×０．３７５インチ）の作動面積、および１．２７センチメートル×１．５２４センチメートル（０．５インチ×０．６インチ）の外部サイズを備えている）を有する。これは、０．０５０８センチメートル（０．０２インチ）厚の回路基板１０（これは、１．９０５センチメートル（０．７５インチ）の外部寸法、および５．０８センチメートル（２インチ）の長さを備えている）に配置される。この外部回路基板は、使い捨て可能試験片ユニット（これは、通常、Ａｖｏｃｅｔ Ｍｅｄｉｃａｌプロトロンビン時間検出器で使用されている）と同じサイズに製造されている（Ｚｗｅｉｇら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３０：２４５〜２５６；図３および４）。
【００５６】
この光学シャッターは、エポキシと混合したローダミン１１０からなる裏打ち１３を有する。このローダミン１１０は、このエポキシと混合したとき、その通常の蛍光活性を保持しており、このエポキシにより、持続的で永久的な様式でローダミン１１０を光学シャッター１２の裏面に貼付する方法が得られた。この回路基板の有効要素は、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＳＳ４００−Ｓ３センサ信号プロセッサ１５により制御されるが、これは、マイクロコントローラー、液晶表示ドライバーおよびＡ／Ｄ変換器の組み合わせである。このＴＳＳ４００は、さらに、２Ｋバイトのプログラム化可能ＥＥＰＲＯＭを包含し、これは、このシステムを駆動するのに必要なアルゴリズムを包含していた。（図示していないスイッチを）入れると、この検証装置は、まず、この８×８画素光学シャッターの６４個の画素すべてを不透明モードにする。メーター光学ブロック２０上の小片存在センサ２８に接続している電極１４は、導電モード（抵抗を下げた）に切り換えられて、このＡｖｏｃｅｔ Ｍｅｔｅｒは、この光学ブロックに試験片が挿入されていることを検出できるようになる。このメーターは、次いで、準備手順を開始する。
【００５７】
この好ましい実施態様では、適切な温度に達すると、このメーターは、次いで、そのセンサ電極２８を介して検証装置電極１４へと信号を送り、このメーターが、現在、準備中であることを、この検証装置に通知する。あるいは、このメーターは、使用者に対して、準備が完了したとの信号を送り、使用者は、手動で、この検証装置上の電気スイッチを押すことにより、この情報を、この検証装置へと伝達できる。このメーターが、現在、処理準備ができていることをこの検証装置に通知した後、この装置は、次いで、第二セットの電極４４（これは、このメーターの光学ブロック上の血液存在センサ４２と相互作用する）を横切る抵抗を低下させる。この抵抗低下は、通常、この試薬片へと血液を適用する信号を送るのに対して（例えば、米国特許第５，３４４，７５４号を参照）、本発明では、それは、たとえ血液が実際には適用されなかったとしても、このメーターが作業を続行するという信号を送るのに、使用される。
【００５８】
この好ましい実施態様では、この検証装置上のマイクロコントローラー１５は、アルゴリズムを参考にして、液晶シャッター１２上のますます多数の画素を、変数（これには、時間、この検証装置の設定（例えば、レベルＩまたはＩＩ制御など）および必要に応じて、このメーターの光学ステージ２７の温度（これは、温度センサ１１により測定される）を含めて）の数値の関数として、透明モードに選択的に切り換える。メーター光学システム２０は、光学シャッター１２を通って、蛍光裏打ち１３を観察し、また、時間の関数として、全体的な蛍光の漸進的な増加を観察する。あるいは、この検証装置は、時間および温度の関数として、単一要素光学シャッター要素（図２Ａを参照）の透明性を漸進的に高めるために、この単一要素シャッターに加える電圧を変えることができる。
【００５９】
代表的なアルゴリズムは、以下のようである。この検証装置は、１個またはそれ以上の保存した反応プロフィールアルゴリズムを包含し、これらは、時間の関数として、この光学シャッターの光透過割合を制御する。好ましいレベルＩアルゴリズムは、以下である：
等式１：蛍光％（スイッチを入れた画素％）＝１００×［０．０１×反応時間−．０．３５］
等式２：蛍光％（スイッチを入れた画素％）＝１００×［０．０２×反応時間−０．９］
等式３：蛍光％（スイッチを入れた画素％）＝１００×［０．０１×反応時間−０．０５］
好ましい実施態様では、１０秒ごと（このメーターがデータを獲得する頻度）に２４０秒間（典型的な試験持続時間）にわたって、この検証装置は、全ての三つの等式を計算し、そして以下の規則に基づいて、これらの結果を選択する：
等式１＜０の場合、蛍光％＝０である；
等式１＞０および＜２０％の場合、蛍光％＝等式１である。
等式１＞２０％であり、そして等式２＜８０％の場合、蛍光％＝等式２である。
等式２＞８０％であり、そして等式３＜１００％の場合、蛍光％＝等式３である。
等式３＞１００％の場合、蛍光％＝１００％である。
【００６０】
これにより、「Ｓ」形反応プロフィールが生じ、これは、図３で示され、標準プロトロンビン時間（レベルＩ）試料と類似している。対照的に、長くしたプロトロンビン時間（レベルＩＩ）対照に使用した代表的なアルゴリズムは、以下である：
等式１、２および３：蛍光％（画素％）＝１００×［０．００７×反応時間−０．６］
この意志決定の樹状図は、先に示したレベルＩ対照と同じである。これは、遅れた低いスロープの線形曲線を生じ、これは、標準レベルＩＩ試料反応にさらに典型的である。
【００６１】
典型的な温度検証アルゴリズムは、以下のようである。このメーターの光学ステージが適切な温度で維持されていることを検証するために、この電子検証装置上の熱電対は、定期的に（毎秒）、温度測定を実施する。各温度から得られた結果は、必要である場合、摂氏度Ｃに変換される。測定した温度が理想的温度から逸脱している度合いは、温度補正アルゴリズムへの入力として、使用される。この温度補正アルゴリズムは、逸脱温度で反応している標準片試薬反応の応答を模倣するような様式で、この光学シャッターで切り換える画素のスケジュールを前進または後退させる。プロトロンビンの時間反応については、以前の研究（Ｄａｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ ４：２７９〜２９０；１９９１）は、プロトロンビン時間試験に対する最適反応温度が、反応時間最小にあり、また、この理想温度からの逸脱が、正であれ負であれ、このプロトロンビン時間値を延長することを明らかにした。
【００６２】
標準試薬反応では、温度の効果は、累積的である。すなわち、この反応の９５％について適切な温度で保持された反応系は、この温度が、この反応の５％の期間に僅かに逸脱している場合、穏やかに影響を受けるにすぎない。代表的なプロトロンビン時間反応については、非理想温度の効果（正であれ負であれ）は、この反応を遅くすることである（この理想温度は、反応温度最小にある）。Ｄａｋａらの研究だけでなく本発明者ら自身の研究により、ここで実施例として論述したプロトロンビン時間検証装置については、このプロトロンビン時間反応に対する非理想温度の効果は、以下の等式により概算できることが示されている：
蛍光（時間、温度）＝蛍光（時間−（ａ×（温度逸脱））２）
ここで、「ａ」は、実験的に決定した係数（ここでは、０．１とされる）であるが、これは、この検証装置の温度変化を、実際の試薬試験片の温度変化と合致するようにするのに、使用される。
【００６３】
この検証装置の反応プロフィールは、上記レベルＩおよびＩＩ等式により記述されているが、時間加重（ｔｉｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ）温度偏差平均に比例する因子を、各関連時点にて、蛍光％計算から差し引くことにより、標準試薬反応プロフィール（これは、逸脱温度で反応する）に合致するように補償した温度であり得る。このことは、蛍光現像の開始を遅らせる。さらに高次の多項式への適合、または他の温度補償関数もまた、これらの目的に使用できる。
【００６４】
このメーターのマイクロコントローラーは、標準試験片に関して、一連の蛍光示度を取り出し、その標準試験片アルゴリズムに従って、この結果を解釈する。以前の研究（米国特許第４，４１８，１４１号およびＺｗｅｉｇら、前出）は、ここで例示したプロトロンビン時間例に関して、このプロトロンビン時間（ＰＴ）が、標準化した蛍光反応プロフィールがまず、その最大値の１０％を越える時間（時間１０％）と直線的に相関していることを明らかにした。それゆえ、この検証装置の反応プロフィールが、まず、その最大値の１０％を越える時間でシフトさせることにより、この温度補償アルゴリズムは、この検証装置を読み取りした後、このメーターが報告したプロトロンビン時間値において、対応するシフトを引き起こす。
【００６５】
図３は、シミュレートした最適温度である３７℃および異常な低温で、レベルＩおよびレベルＩＩアルゴリズムに従って反応している検証装置蛍光プロフィールを描写している。図４は、この検証装置の温度補正アルゴリズムが、異常温度で操作しているメーターについて、その蛍光信号の初期開始（時間１０％）を遅らせることを図式的に示している。
【００６６】
このメーターが適切に作動している場合、表示される回答は、予想パラメータ内にある。この蛍光検出器が、適切に作動していない場合、このメーターの内部エラー検出機構は、問題（信号なしまたは異常信号）を検出し、そしてエラーコードを表示する。このメーターの段階が、間違った温度である場合、この電子片エミュレータ上で切り換える画素の逸脱パターンにより、このメーターは、予想パラメータから外れた回答を出力するようになる。使用者は、これが起こると、このシステムを使用しないように指示され得るか、またはメータ自身が結果を検討し得るかのいずれかであり、そして、本物の試料を使用したときに間違った回答を出力するのを防止するために、それ自体を「セーフ」モードに自動的にロックする。
【００６７】
（実験例）
上で開示した好ましい実施態様を従って構成した装置を組み立てた。蛍光裏打ちは、まず、５０ｍｇ／ｍｌのローダミン−１２３を１０ｍｌのイソプロピルアルコール溶液中で混合して５ｍｇ／ｍｌのローダミン−１２３溶液を生成することにより、設けた。これを、１：３の比で、「Ｃｌｅａｒ Ｇｌｏｓｓ」アクリル仕上げ（ロット４０４１００、Ｆｌｏｑｕｉｌ−Ｐｏｌｌｔ Ｓ Ｃｏｌｏｒ Ｃｏｒｐ．、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｎ．Ｙ．）と混合した。ローダミン染料を、このアクリル樹脂と均一に混合した。このアクリル塗料染料混合物１０マイクロリットルを、次いで、Ｐｏｌｙｔｒｏｎｉｃｓ液晶シャッターの裏に塗布し、そして空気乾燥させた。乾燥すると、この塗料は、このローダミン染料をカプセル化する透明な耐久性仕上げを形成した。乾燥後、この液晶シャッターの裏を、さらに、黒色エポキシで被覆して、さらに耐久性で光不透明性の蛍光裏打ち（ｂａｃｋｉｎｇ）を形成した。
【００６８】
この検証装置を、次いで、その好ましい実施態様について、上記のようにプログラム化し、そして原型Ａｖｏｃｅｔ ＰＴ−１０００プロトロンビン時間器具にて、試験した。この器具は、標準試験片が試料と反応するにつれて、この検証装置に応答し、そして適当なレベルＩ（標準プロトロンビン時間）および適当なレベルＩＩ（延長したプロトロンビン時間）回答を生じた。
【００６９】
本明細書中で引用した全ての参考文献（添付物、本、文献、論文、特許、および特許出願を含めて）の内容全体は、全ての目的のために、本明細書中で参考として援用されている。
【００７０】
本発明は、その特定の実施態様に関連して記述されているものの、それは、さらに改良できることが理解され、そして、本願は、本発明の任意の改変、用途または適合を包含することを意図しており、これらは、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が属する技術分野で公知または通例の実施に入り、本明細書中で上記した本質的特性に適用され得、そして本発明の範囲および添付の特許請求の範囲の制限内に入る本開示からのこのような逸脱を包含する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、電子片エミュレータを描写しているダイアグラムであり、これは、本開示の原理（点線箱の外側）に従って構成され、代表的な試験装置（点線箱の内側）と相互作用している。
【図２Ａ】 図２Ａは、２種類の光学シャッターを描写している。図２Ａのシャッターは、単一シャッター要素を包含し、これは、徐々に、非透過性から透過性へと変えることができる。図２Ｂの光学シャッターは、多数のシャッター「画素」要素を包含する。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、２種類の光学シャッターを描写している。図２Ａのシャッターは、単一シャッター要素を包含し、これは、徐々に、非透過性から透過性へと変えることができる。図２Ｂの光学シャッターは、多数のシャッター「画素」要素を包含する。
【図３】 図３は、この分析装置（メーター）を常温（３７℃）および異常温度（３３℃）にしたとき、この電子検証装置からの出力を描写しているグラフである。ここで、レベルＩは、標準プロトロンビン時間値を用いて、試験試料から得られるプロトロンビン時間反応曲線を模倣しており、そしてレベルＩＩは、長くしたプロトロンビン時間値を用いて、試験試料から得られるプロトロンビン時間反応曲線を模倣している。
【図４】 図４は、この電子検証装置からの時間平均した温度示度に応答して、蛍光現像の動力学を変える温度補正アルゴリズムの一例を描写している。この温度アルゴリズムは、本物の試薬試験片の温度応答に合致して選択される。

Claims (14)

1. 光学検出機器を有する臨床分析システムの検証に有用な電子制御式の光学参照装置であって、
   （ｉ）不透明光学参照；
   （ii）前記光学検出機器および前記不透明光学参照間で光学信号を通過させるべく配置された光学シャッター；
   （iii）前記不透明光学参照に含まれ、前記臨床分析システムによって検出される蛍光強度が前記光学シャッターの状態に応じて変化する蛍光材料；
   （iv）蛍光試験試薬のシミュレートのために前記光学検出機器への前記不透明光学参照の露出割合を前記光学シャッターを介して制御する制御手段；および
   （v）前記臨床分析システムの反応ステージの温度をモニターする手段を含み、
   臨床分析物が蛍光試験試薬と反応する１つまたはそれ以上のレベルの反応速度をシミュレートするように、前記制御手段は前記不透明光学参照が前記光学検出機器に選択的に露呈される割合を制御し、また前記不透明光学参照が前記光学検出機器に選択的に露呈される割合は、時間および前記反応ステージの温度の関数として調整される、光学参照装置。
2. さらに、
   （vi）１個またはそれ以上の第一電極を含み、該第一電極が、前記臨床分析システムの反応ステージ上の１個またはそれ以上の第二電極と接触する、請求項１に記載の光学参照装置。
3. 前記光学参照装置の前記第一電極を横切った電気抵抗が、前記臨床分析システムへの使い捨て可能試験片またはカートリッジの追加または除去をシミュレートするように調整され、あるいは前記光学参照装置の前記第一電極を横切った電気抵抗が、前記臨床分析システムへの液状試料の追加をシミュレートするように調整される、請求項２に記載の光学参照装置。
4. 前記光学シャッターが、独立してまたは半独立して制御される複数の画素要素に分割されており、該光学シャッターが、時間に依存した様式で、該光学シャッターの前記画素要素の光学的状態を変えることにより、光学信号の強度を変化させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の光学参照装置。
5. 前記反応ステージの温度をモニターするための前記手段が、熱電対であり、前記光学シャッターの透明度が、時間および前記反応ステージの熱電対モニター温度の関数として調整され、種々の操作温度で前記臨床分析システムにより測定された酵素活性レベルの範囲がシミュレートされる、請求項１から４のいずれか一項に記載の光学参照装置。
6. 前記蛍光試験試薬が、トロンボプラスチンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の光学参照装置。
7. 放射源および放射検出器を有する臨床分析システムの出力を検証する方法であって、
   （ａ）光学参照装置の不透明光学参照を配置して、前記放射源からの放射を受容し、そして放射を前記放射検出器へと戻すこと、および
   （ｂ）前記不透明光学参照で化学反応または生体反応の反射または放射特性をエミュレートすべく、または温度変化に応答して、前記放射源からの放射および前記放射検出器への放射の少なくとも１つを時間の経過と共に調整することを含み、
   前記不透明光学参照は、前記臨床分析システムによって検出される蛍光強度が前記光学検出機器と不透明光学参照との間で光学信号を通過させるべく配置された光学シャッターの状態に応じて変化する蛍光材料を含み、
   前記温度変化は前記臨床分析システム内または前記臨床分析システム外で測定され、
   前記光学参照装置は、
   （i）光学的に活性な裏打ちを有する前記光学シャッターと、
   （ii）前記温度変化を測定するための温度センサと、
   （iii）光学参照装置電極とを含み、
   前記光学参照装置の作動は前記光学参照装置電極を横切る抵抗低下により開始され、また前記光学シャッターの光透過は時間および前記温度センサにより測定された温度の関数として調整される、臨床分析システム出力検出方法。
8. 放射源および放射検出器を有する分析器と組み合わせて使用する請求項１に記載の光学参照装置であって、さらに、
   （i）前記放射源から受ける放射に応答して戻り放射を発生する参照面と、
   （ii）前記参照面に隣接して配置され、該参照面への放射または該参照面からの放射の少なくとも１つを調整する調整手段とを含み、
   前記調整手段は、前記参照面で化学反応または生体反応の反射または放射の特性をシミュレートすべく時間の経過と共に前記放射を調整し、または温度変化に応答して前記放射を調整し、
   前記不透明光学参照の蛍光材料は、支持マトリックスに組み込まれた蛍光化合物を有する蛍光標的を含む、光学参照装置。
9. 光学検出機器を有する臨床分析システムの温度制御を検証する方法であって、
   （ａ）温度制御した臨床分析システムが正しく機能しているか否かを判定するのに有用な請求項１に記載の電子制御式の光学参照装置に接触させること、および
   （ｂ）前記不透明光学参照を分析することを含み、
   前記臨床分析システムによる前記不透明光学参照の分析の予想結果から前記臨床分析システムの反応ステージの適切な操作温度を予測可能である、検証方法。
10. 前記光学シャッターが、該光学シャッターの１側面に蛍光裏打ちを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の光学参照装置。
11. 前記蛍光材料は支持マトリックスに組み込まれている、請求項１から６および１０のいずれか一項に記載の光学参照装置。
12. 前記光学シャッターは電子的に操作される、請求項１に記載の光学参照装置。
13. 前記光学シャッターが、液晶シャッター、光磁気シャッター、ファラデー効果光学シャッター、サーモクロミック光学シャッター、エレクトロクロミック光学シャッター、または精密機械光学シャッターである、請求項１に記載の光学参照装置。
14. さらに、前記臨床分析システムにて蛍光試験試薬の存在および／または臨床分析物の存在を検出するセンサをモニタする手段を含み、前記センサに対する刺激が前記臨床分析物を試験するための前記臨床分析システムの準備完了信号を送るように提供されている、請求項１に記載の光学参照装置。

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