JP4248746B2 - 規定容量の液体を送る装置 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明はマイクロスケールの分析あるいは合成工程において使用する特に規定された小容量である規定容量の液体を送る装置に関する。
米国特許第５，５８５，０６９号（Ｄｋｔ．第１１４０２Ａ号）、米国特許第５，５９３，９３８（Ｄｋｔ．第１１４０２Ａ号）、１９５５年５月３１日出願された０８／４５４，７７１号（Ｄｋｔ．第１１４０２Ｂ号），米国特許第５，６４３，７３８号(Ｄｋｔ．第１１４０２Ｃ号)、米国特許第５，６８１，４８４号（Ｄｋｔ．第１１４０２Ｄ号）、米国特許第 号（出願番号第０８／４５４、７７２号、１９５５年５月３１日出願、Ｄｋｔ．第１１４０２Ｅ号）、１９９５年５月３１日出願された米国特許出願番号第０８／４５４，７６８号（Ｄｋｔ．第１１４０２Ｆ号）、米国特許第 号（出願番号第０８／５５６，０３６号、１９９５年５月３１日出願、事件整理番号第１１４０２Ｇ号）、米国特許第５，６３２，８７６号（Ｄｋｔ．第１１７１７号）、１９９５年１１月９日出願された米国特許出願第０８／５５６，４２３号（Ｄｋｔ．第１１７１７Ａ号）、１９９６年５月１０日出願された米国特許出願第０８／６４５，９６６号（事件整理番号第１１７１７Ｂ号）、米国特許第 号（事件整理番号第１１７４０号）、および米国特許出願第０８／７４４，３８６号１９９６年１１月７日出願Ｄｋｔ．第１２３８５Ａ号）とを含む、電極ベースのポンプを使用する液体分配装置の多数の関連特許出願が出願された。これらの特許および特許出願は参考のために全体的に本明細書に含めている。
【０００２】
本発明は計量された容量の液体を例えば反応個所のような多数のマイクロスケールの個所に分配するという課題を指向する。本発明は多数の小容量の液体を分配するための安価な装置を提供する。
【０００３】
比較的小型の装置において例えば、１００個所、１，０００個所あるいは１０，０００個所のような多数の個所において複合化学プロセスあるいはその他の混合プロセスを実行しうるようにする装置が開発されつつある。液体を送るためのそのような高密度の装置の用途の中のあるものは特定の個所に分配される液体の精密な計量することを要しない。しかしながら、その他の用途では精密な計量された混合に対してより大きな重点をおいている。多くの場合、精密な計量はプロセスの限定された部分においてのみ必要とされ、一方プロセスのその他の部分は液体の安定はしているが、それほど精密ではない送液を必要とするだけである。本発明の好適実施例における高度に精密な装置では計量された量の液体を受取り基板の規定された位置に排出するように受取り基板を装着しうるようにする。この装置においては、パージガスあるいは真空を適当に使用することにより使用済の溝を洗浄することにより数種の試薬を本装置を通して順次分配しうる。受取り基板はまた別の装置まで転送可能で、そこで計量してもよく、しなくともよいその他の液体を規定された位置に添加できるようにする。
【０００４】
(発明の要約)
一実施例において、本発明は、（ａ）試薬充填溝と、（ｂ）前記試薬充填溝に接続され、出口を有している１個以上の計量毛管と、（ｃ）前記試薬充填溝に接続された１個以上のガス供給源とを含み、計量毛管を充填後、試薬充填溝は液体が１個以上の毛管に保持されている間に液体を排出可能で、ガス供給源は１個以上の計量毛管の液体を排出するよう作動可能である、規定容量の液体を送る液体分配装置を提供する。前記装置は１個以上の計量毛管に接続された２個以上の試薬充填溝を有し、個別の試薬充填溝を介して2種類以上の試薬を分配するようにされていることが好ましい。本装置は更に、試薬充填溝において、ガス供給源への2個以上の接続部を含み、2個以上のガス供給源が個別のガス供給源に接続可能である。本装置は一実施例において、試薬充填溝のセグメントを順次および直線的に加圧するようガス供給源を順次作動する制御装置を含む。
【０００５】
別の実施例において、本発明は、（１）前文で述べた第１の液体分配装置と、(前述の装置とは異なる)第２の液体分配装置と、（２）受取り基板を第１の液体分配装置から第２の液体分配装置まで移す（モータ駆動が好ましい）移送装置とを含み、前記受取り基板が第１あるいは第２の液体分配装置から排出される液体を受け取る約分（ａｌｉｑｕｏｔｉｎｇ）装置を提供する。第２の装置は、例えば米国特許第 号（１９９５年５月３１日出願された特許出願番号０８／５５６，０３６号、Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号）に記載の装置のような液体分配装置でよい。第１と第２の液体分配装置を有する約分装置は機械的、磁気的、電気的あるいは光学的整合マーカを含み、前記装置は機械的、磁気的、電気的、あるいは光学的整合マーカを有する受取り基板と共に作動するようにされている。約分装置は更に、第１あるいは第２の液体分配装置のいずれかの整合マーカと受取り基板の整合マーカとの間の関係を検出し、対応する整合データを発生させる整合性検出装置と該整合性検出装置から整合データを受け取り、整合データを改良するためにモータ駆動の移送装置を作動させる制御装置とを含むことが好ましい。
【０００６】
更に別の実施例において、本発明は（ｉ）本発明の第１と第２の液体分配装置に第１の液体分配装置と整合した受取り基板を提供する段階と、（ｉｉ）第１の液体分配装置から第１の液体を混合個所に分配する段階と、（ｉｉｉ）受取り基板を第２の液体分配装置と整合させるよう動かす段階と、（ｉｖ）第２の液体分配装置から第２の液体を混合個所に分配する段階とを含む、２種類の液体を受取り基板の２個以上の混合個所中へ分配する方法を提供する。別のオプションとして、本発明は（ｉ）請求項１に記載の液体分配装置にそれと整合した受取り基板を提供する段階と、（ｉｉ）液体分配装置から第１の液体を２個以上の混合個所に分配する段階と、（ｉｉｉ）液体分配装置の１個以上の試薬分配装置を第２の液体で充填する段階と、（ｉｖ）液体分配装置から第２の液体を２個以上の混合個所に分配する段階とを含む、２種類の液体を受取り基板の２個以上の混合個所に分配する方法を提供する。
【０００７】
（定義）
以下の用語は、本特許出願の解釈にに対して以下の意味を有している。特に、特許請求の範囲の解釈に対して以下の用語の定義は本明細書において見出されるその他の本文に基づく逆の意味のいずれの主張に対しても優先するものとする。
毛管の寸法
●「毛管の寸法」とは液体の毛管現象による流れを促進する寸法である。典型的には、毛管寸法による溝は幅が１．５ミリ以下である。溝の幅は約５００ミクロン以下であることが好ましく、更により好ましくは約２５０ミクロン以下であり、更により好ましくは約１５０ミクロン以下である。
●毛管障壁
「毛管障壁」とは例えば開口におけるメニスカスのような溝における液体によるエネルギを最小にする液体面の形成を促進するように構成されたより大きな空間中への溝の開口からなる、溝内での流体の流れに対する障壁である。
●メーサ
「メーサ」とは計量毛管の入口あるいは出口がその上に位置している突起である。メーサは湿潤現象により液体が保持されうる入口あるいは出口の近傍での表面積を低減するよう作用する。
●計量毛管
「計量毛管」とは既知の量の液体まで充填されるようにされた溝であって、その既知の量は次いでガス圧によって分配可能である。
【０００８】
（発明の詳細説明）
例えば米国特許第 号（出願番号０８／５５６，０３６号、１９９５年５月３１日出願、Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号）および米国特許出願番号第０８／７４４，３８６号、１９９６年１１月７日出願、（Ｄｋｔ．第１２３８５Ａ号）のような出願中の特許出願にも液体を例えば１０１．６ミリＸ１０１．６ミリ（４Ｘ４インチ）のガラス板上に配列された１０，０００個所のような多数の個所に分配しうる小型の液体分配装置が記載されている。これらの装置は例えば組合わせ合成方法において有用である。本発明は小さくて、近接離隔した個所に液体を分配する付加的なツールを提供する。
【０００９】
図１Ａにおいて、液体分配装置９０Ａが三次元表示で示されている。実線の矢印は流体の流れ方向を示し、白抜きの矢印は流体移送のためのガスの流れ方向を指示する。液体は供給源(図示せず)から試薬送給入口１１を介して試薬充填流溝１２中へ導入される。試薬充填溝における余分の液体は過剰流体出口１３を介して排出される。出口は液体分配装置９０Ａを通しての毛管現象による流れを向上させるため毛管寸法の溝を提供しうる試薬吸込み溝と接続可能である。図１Ｂは試薬吸込み溝１７を備えた液体分配装置９０Ｂを示す。液体の流れは毛管現象による流れの過程の結果として、あるいはポンピングの結果として発生する。試薬充填溝１２を貫流する際、液体は一連の計量毛管１４、例えば第１の計量毛細管１４Ａ、第２の計量毛細管１４Ｂおよび第３の計量毛細管１４Ｃへは入り、充填する。計量毛管の出口に形成された毛管障壁が計量毛管１４からの液体の早期の排出を阻止しうる。試薬吸込み溝の寸法は該溝を通る、そのため試薬充填溝１２を通る毛管作用による流れを促進するよう選定可能で、あるいは試薬充填溝中への流れがポンプによって促進される場合には、過剰の圧力が試薬充填溝１２から過剰の流体出口１３への液体の流れによって解放されるよう選定され、前記過剰流体出口１３においてはそのような過剰の圧力が液体が計量毛管１４から排出されるようにする。
【００１０】
図２Ａから図２Ｃまでは材料の３枚の層、すなわち第１の層２１、第２の層２２および 第３の層２３から構成された基板において形成された液体分配装置９０を示す。第１の層２１はガスパルス流路４０と第２の層中へ導かれたガスパルスフィーダ４１とを有している。第２の層２３は試薬分配プレート２２における試薬充填流路１２と連通した入口と出口とを備えた計量毛管１４を有している。
【００１１】
試薬充填溝１２は毛管作用力が試薬充填溝からの排出を阻止しないよう十分大きい寸法であることが好ましい。排出は分配しようとする液体と接触すると湿潤しない材料からなる第２の層２２を構成することによって高めることができる。過フルオロアルカン（perfluoroalkanes）の薄くて、非湿潤コーテイングの方法がダッタ他(Datta et al)の米国特許第４，２５２，８４８G号に記載されている。代替的に、試薬充填溝の表面の表面エネルギは表面をシリコン樹脂あるいはフッ素含有樹脂によってコーテイングすることによって湿潤を低減させることによって低減することができる。そのような樹脂がモチズキ他( Mochizuki et al)に対する米国特許第５，６５２，０７９号に記載されている。試薬充填溝１２の側部も例えば表面を例えばSigm CoteTM(ミズーリ州セントルイスのシグマケミカル社−Sigma Chemical Co．，St．Louis，MO)，ダイクロロオクタメチルシロキサン（dichlorooctamethylsilozane）（Ｃ2Ｈ24Ｓｉ4Ｏ3Ｃｌ2，Surfa−SilTM,イリノイ州ロックフォードのピアスケミカル社―Pierce Chemical，Rockford、IL）のような反応性オルガノシラン試薬で表面を反応させることにより、あるいは例えばオクタデシルトリアルキオキシラン(octadecyltrialkoxysilane)（イリノイ州ロックフォードのピアスケミカル社―Pierce Chemical，Rockford，IL―のAqua-SilTM）のような改質オルガノシランで反応させることにより耐湿潤性としうる。
【００１２】
図２Ａから図２Ｃまではまた、分析プレートの反応ウエル３１を計量毛管１４の出口と整合させた状態で毛管の計量プレート２３の下に位置した分析プレート３０を示す。分析プレートは計量毛管の出口が該分析プレートの対応するウエル中へ開放するように毛管の計量プレートと整合しうる。前記分析プレートにおけるウエルは例えば分析、合成、あるいはその他の化学的プロセスを実行するために使用しうる。分析とは、例えば生物化学的信号変換反応のような化学プロセスの反応抑制剤、誘発物質、あるは活性剤の検査あるいは例えば免疫分析、交配分析、あるいは核酸増幅分析のような物質の介在検査を含みうる。
【００１３】
例示した分析プレート３０は、例えば１９９６年１１月７日出願された米国特許出願第０８／７４４，３８６号（Ｄｋｔ．第１２３８５Ａ）および１９９６年４月９日出願された米国特許出願第０８／６３０，０１８号(Ｄｋｔ．第１２０９８号)に記載のようなシールを使用することにより液密シールを形成するよう第３の層２３に反転可能、かつシール可能に取付けることが出来る。１９９５年５月３１日出願された米国特許出願第０８／５５６，０３６号(Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号)および１９９６年４月９日出願された米国特許第 号（出願番号第０８／６３０，０１８号、Ｄｋｔ．第１２０９８号）に記載のように第３の層と分析プレートとの間にガスケットを位置させることが出来る。（後者の特許については参考のために全体的に本明細書に含めている。）例示においては、通気孔３２が反応ウエル３１の近傍で形成されている。通気孔３２は背圧が液体の分配を阻害するのを阻止する。
【００１４】
図２Ａから図２Ｃまでに、液体分配装置９０Ａの作動が示されている。図２Ａにおいて、試薬充填溝１２は液体で充填され、その結果計量毛管１４も充填されている。次いで、試薬充填溝１２液体の流れが消滅され、液体は、圧力が計量毛管から液体を排出するのに有効な圧力以下である限り毛管作用による流れあるいはガス圧を利用して試薬充填溝１２から排出される。試薬充填溝１２からの排出により図２Ｂで示すように、計量毛管１４を液体で充填した状態にする。ガスのパルスが(一部を図示している)ガスパルス溝４０に供給され、ガスパルスフィーダ４１を介してガスを試薬充填溝１２中へ噴射して計量毛管１４における計量された流体５０が図２Ｃに示すように対応するウエル３１中へ排出されるようにする。必要に応じて、過剰流体出口１３を介するガスの流れは閉塞され、流体を計量毛管１４から排出している圧力を維持することができる。しかしながら、ガス出口通路は十分な圧力を形成しうるよう常に十分絞り込み可能である。計量毛管１４の寸法とガスパルスフィーダ４１の位置とは細分された出口からの液体の排出がガス圧を液体排出工程を早期に終了させてしまうに十分なほど解放しないよう選定される。
【００１５】
一実施例において、図２Ａから図２Ｃに示すような計量毛管１４を収容している構造体は試薬充填溝１２中へ、かつ上側のメーサ１５と下側のメーサ１６とを形成している第３の層２３の下面の平坦な面の大部分から離れる方向に突出しうる。計量毛管１４の上側メーサ１５は試薬充填溝１２中へ突出することによってガス圧によって偶発的に排出される可能性のある試薬充填溝における残存液体の量を最小にしている。下側のメーサ１６は第３の底層２３に沿って流れるようそらされる流体の量を最小にしている。図示例に示す上側および下側のメーサは便宜上「上側」および「下側」として指示している。ある場合には、メーサは異なる方向性となるよう設計しうる。
【００１６】
図３Ａから図３Ｃまでに示す別の実施例においては、液体分配装置１９０もまた図２Ａから図２Ｃまでに示す液体分配装置９０Ａと同様に第１の層１２１、第２の層１２２、および第３の層１２３を有している。液体分配装置１９０の３枚の層はまた、例えばガスパルス溝１４０、ガスパルス・フィーダ１４１、試薬充填溝１１２、計量毛管１１４のような図２Ａから図２Ｃまでに示すものと同様の構成要素を有している。反応ウエル１３１を備えた分析プレート１３０は液体分析装置に反転可能に取付け可能である。しかしながら、図３Ａから図３Ｃまでに示す計量毛管１１４を収容している第３の層（「毛管作用計量プレート」）はメーサを形成していない。３葉の図面（panels）、３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは分配液１５０を示している。
【００１７】
ある実施例においては、計量毛管（例えば１４または１１４）の入口および出口を囲む表面領域は湿潤に対しては敏感ではない。例えば、これらの領域は表面の材質を耐湿潤性に改質する試薬で処理することが可能である。
【００１８】
図４から図６までは、各種の構造の相対位置と、相互に対するそれらの関係を示すために種々の角度から見た、分析プレートを取付けた液体分配装置２９０の概略図を示す。図４は底から見た場合の分析プレートを取付けた液体分配装置の概略図である。図５は液体分配装置２９０を試薬充填溝２１２の長手方向軸線の側から見た場合の、分析プレート２３０が固定プレート２０１に取付けられた液体分配装置２９０の概略図である。図６は液体分配装置２９０をガスパルス溝の長手方向軸線の側から見た場合の、分析プレート２３０が固定プレート２０１に取付けられている液体分配装置の概略図である。図５および図６はまた、液体分配装置２９０の３枚の層、すなわち第１の層２２１、第２の層２２２および第３の層２２３を示す。一実施例において、ガスパルス溝２４０は試薬充填溝２１２に対して直角に配置されている。ガスパルス・フィーダ２４１はガスパルス溝２４０と試薬充填溝２１２とを接続しガスを試薬充填溝２１２中へ送給する。
【００１９】
分析プレートにおける各ウエル２３１は図６から判るように通気孔２３２を有し、液体分配装置の作動の間過剰のガスあるいは液体のための出口として作用し、あるいは洗浄過程の間の溶液の出口を提供する。分析プレート２３０を備えた液体分配装置２９０がその上に装着されている固定プレート２０１は通気孔２３２から流体を排出するスロットを有しうる。
【００２０】
図示実施例において、試薬充填溝２１２は１個以上の試薬送入入口２１１と１個以上の過剰流体出口２１３とを有している（図５に示す）。過剰流体出口２１３は液体分配装置２９０における液体を排出するために真空源に接続するようにされている。例えば、真空源に接続された液体排出溝２１３は液体分配装置の各作業の後、あるいは洗浄の後、液体分配装置２９０を迅速かつ均等に乾燥するために使用可能である。図示例においては、ガスパルス溝２４０は試薬充填溝２１２の上方に配列されているが、このことは、他の図示例と同様に必要条件ではなく、当該技術分野の専門家にはこの開示での利点を有するその他の設計上の選択も明らかである。
【００２１】
図４および図５はまた、一実施例で使用されている寸法を含む。しかしながら、寸法と相対位置とは所定の分配装置および受取り基板とに適合するように変更可能である。本実施例においては、第１の層２２１における各ガスパルス溝２４０の寸法は幅が４５０ミクロン、深さが１５０ミクロンである。同様に、第２の層２２２における試薬充填溝２１２の幅は３００ミクロンで、深さは１００ミクロンである。第３の層２２３における計量毛管２１４は２．０ミリの均一な長さと、２７０ミクロンの直径（これは例えば長さは２ミリである）の均一な直径とを有している。ガスパルス・フィーダ２４１の直径は２５ミクロンである。好適実施例において、このガスパルス・フィーダ２４１のサイズはガスパルス溝２４０中への液体の流れを最小にするよう選定される。分析プレート２３０における各反応ウエル２３１のサイズは１ミリＸ１ミリＸ０．３ミリであり、ウエル間のピッチは１．５ミリである。別の図示実施例は反応ウエルが１．５ミリＸ１．５ミリＸ０．３ミリである。ある実施例においては、反応ウエルのサイズは例えば米国特許第 号(Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号)に記載のように液体分配装置の反応ウエルにおいて実行される開裂（cleanage）段階からの全ての廃物を収集しうるように選定される。そのような開裂は例えばビードのような固形サポートから合成製品を開裂することが好ましい。
【００２２】
本発明の一局面は各々が特定容量（すなわちウエル中への排出毎に分配される量）の液体分配装置と、１個以上の受取り基板とを備えた２個以上の液体分配装置を有する約分装置を使用することである。一実施例において、例えば第１の液体分配装置３９０は図７に示すように８６４個のウエル中へ分配するよう構成された多数の試薬充填溝３１２（実線）とガスパルス溝３４０（点線）とを有している。第１のガスパルス溝３４０Ａと、第２のガスパルス溝３４０Ｂと、第３のガスパルス溝３４０Ｃと、第４のガスパルス溝３４０Ｄとが図において特定されている。また、第１のアルファ試薬充填溝３１２Ａ１，第２のアルファ試薬充填溝３１２Ａ２および第３のアルファ試薬充填溝３１２Ａ３も特定されている。３個の試薬充填溝３１２の各セットは例えば第１の試薬充填入口３１１Ａ，第２の試薬充填入口３１１Ｂ，および第３の試薬充填入口３１１Ｃのような試薬充填入口３１１によって液体が送られてくる。同じ３組の試薬充填溝３１２は、例えば第１の過剰流体出口３１３Ａ，第２の過剰流体出口３１３Ｂ，および第３の過剰流体出口３１３Ｃのような過剰流体出口３１３によって液体が排出される。試薬充填溝から過剰の液体を吸出するために負圧あるいは毛管作用流出装置を使用しうるので、先に示したように過剰の流体出口は下方の代わりに上方に液体を流しうる。例えば、この実施例において、ウエル間のピッチは例えば約３ミリでよく、そのため図示した液体分配装置は１１４．３ミリＸ１１４．３ミリ（４．５インチＸ４．５インチ）の基板に位置した分析プレートにおいて約８６４個のウエルに液体を分配する。
【００２３】
例えば別の実施例においては、第２の液体分配装置４９０は図８に示すように３４５６個のウエルに液体を分配するよう構成された多数の試薬充填溝４１２（実線）とガスパルス溝４４０（点線）とを有している。本実施例においては、例えば、ウエル間のピッチは１．５ミリであり、そのため図示した液体分配装置は１１４．３ミリ（４．５インチ）Ｘ７６．２ミリ（３インチ）の基板に位置した分析プレートにおける約３４５６個のウエルに液体を分配する。図示した液体分配装置４９０は、多数のサンプル試薬充填溝４１２とガスパルス溝４４０と共に第１の制御試薬充填溝４６１と、第２の制御試薬充填溝４６２と、第３の制御試薬充填溝４６３とを有している。制御試薬がその中へ噴射される制御ウエルは例えばテストサンプルの無い制御のような種々の反応制御を実行するために使用しうる。例えば、酵素に対する潜在的な反応抑制剤の抑制効果を検査する酵素分析において、第１の制御試薬充填溝はテストサンプルは何ら無いが、但し酵素を含む全てのその他の分析試薬を使用して液体を分配することが可能で、第２の制御試薬充填溝はテストサンプルは何ら無いが、但し全てのその他の試薬と既知の反応抑制剤を使用して液体を分配することが可能で、第３の制御試薬充填溝はテストサンプルおよび酵素は何ら無いが、但しその他の全ての分析試薬を使用して液体を分配することが可能である。サンプル試薬充填溝は例えば、テストサンプル、酵素、反応抑制剤および活性抑制を検査するのに必要なその他の全ての試薬のような全ての成分を使用して液体を分配するために使用可能である。
【００２４】
別の局面において、ガスは、第１のガスパルス溝から始まって、次いで第２のガスパルス溝という風に順次液体分配装置３９０および４９０のガスパルス溝に送られ、その結果ガス圧が第１のガスパルス・フィーダ、第２のガスパルス・フィーダ、第３のガスパルス・フィーダ等における試薬充填溝において順次受取られることになる。この順次ということを試薬充填溝の「直線的」に加圧するセグメントと称しうる。直線的加圧は試薬充填溝における始点から一方向あるいは双方向に進行しうる。例えば、液体分配装置３９０において、ガス圧は順次第１のガスパルス溝３４０Ａ，次いで第２のガスパルス溝３４０Ｂ，第３のガスパルス溝３４０Ｃ、という風に順次送られる。
【００２５】
ガスの送給を制御するために、例えば電気プロセッサのような電子制御装置を例えばスイッチ、ソレノイド等のような電気機械的装置と関連して使用することが出来る。ガス供給源に接続された弁を開閉するために遠隔制御の電気機械的装置を使用することが出来る。
【００２６】
図８において、液体分配装置４９０は、第１の層の一レベルに形成されたガスパルス溝４４０（点線で示す）を通してガスがサンプル試薬充填溝４１２と、第１と第２の制御試薬充填溝４６１および４６２まで送給可能で、一方ガスが第１の層の第２のレベルに形成されたガスパルス溝を介して垂直方向に向けられた第３の制御試薬充填溝４６３まで送ることが可能なように基板の２レベルにおいてガスパルス溝を有している。
【００２７】
図９に示す第３の分配装置５９０は以下の例１において説明する。
【００２８】
図示のために、図１０は例えば反応プレート複合体６００および分析プレート７００のような２種類の受取り基板を示す。反応プレート複合体は６個の反応プレート６０１から構成されている。反応プレート複合体６００は均等に分割された反応ウエル６３１、すなわち接続継ぎ目６３４によって分離されている部分を有している。同様に、分析プレート７００はまた均一に分割された反応ウエル７３１を有している。分析プレート７００の反応ウエルは反応プレート複合体６００の反応ウエルと直接マッピングするが、反応プレート複合体６００の接合継ぎ目６３４とマッピングする分析プレート７００の部分はその代わりに制御ウエル７３３で充填されている。
【００２９】
例えば、反応プレート複合体６００は、例えば米国特許第 号（１９９５年５月３１日出願された特許出願番号０８／５５６，０３６号、Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号）あるいは１９９６年１１月９日出願された特許出願番号第０８／７４４，３８６号(Ｄｋｔ．第１２３８５Ａ)に記載の液体分配装置を使用してその上に検査化合物の組み合わせ配列が合成されたプレート複合体としうる。接合継ぎ目６３４は例えばガスあるいは液体送給ラインのような補助機能として使用される好適液体分配装置の領域と適合する。この余分の空間は分析プレート７００内で制御ウエルを拡散するために利用可能である。
【００３０】
例えば酵素の分析において、分析を実行するために分析プレート７００のウエルにおいて必要とされる種々タイプの試薬は単一の第１の液体分配装置から添加可能である。あるいは、分析プレート７００は種々の試薬を添加するために手で、あるいはロボットのような電動移送装置によって第２の液体分配装置まで搬送可能である。
【００３１】
一実施例において、図７に示す分配装置を備えた第１の液体分配装置３９０は、分解された８６４個のウエルの化学薬品すなわち試薬と共に分析において使用する(例えば組み合わせプロセスでの製品のような)化学薬品を分解するために８６４個のウエルのアルファ分析プレート中へ例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキサイド）のようは溶液を分配するために使用される。例えばカリフォルニア州フラートンのベックマンインストルメンツ社（Beckman Instruments，Fullerton，ＣＡ）によって市販されているバイオミック(Biomek)高密度複製工具のようなピン装置が８６４個のウエルを（アルファプレートと共に使用される１／２セルピッチで位置している）３４５６個のウエルを有するベータ分析プレートにおけるウエルの１／４上に複製するために使用しうる。３個の付加的なアルファ分析プレートからの試薬は独特の試薬をベータ分析プレートのウエルの残りの３／４中へ詰め込むために使用しうる。ベータ分析プレートは種々の制御装置により分析を完了するために必要に応じて更に分配するために図８に示すようなサンプルおよび制御試薬充填溝によって第２の分配装置４９０まで移送可能である。
【００３２】
所定の容量が小さい場合、ある実施例においては、ウエルに添加される個々の流体を確実に混合するよう慎重を要す。例えば、プレート４９０には確実に混合を行なうように超音波振動を加えることができる。
【００３３】
別の液体分配装置８９０（図１１および図１２）は前述の液体分配装置２９０と類似である。液体分配装置８９０も第１の層８２１と、第２の層８２２と、第３の層８２３とを有している。液体分配装置の３枚の層もまた、ガスパルス溝８４０と試薬充填溝８１２とを接続するガスパルス・フィーダ８４１や、試薬送給入口８１１、過剰流体出口８１３、および計量毛管２１４のようなそれらの構成要素構造体を有している。分析プレート８３０の要素構造体は１個以上のウエル８３１を有し、各ウエルは通気孔８３２を有している。ガスパルス通路８４０と試薬充填溝８１２とが平行して整合している以外は固定プレート８０１を含むこれらの構成要素は図４から図６までに示すものと同様に機能する。
【００３４】
ガスパルス溝が試薬充填溝に対して平行である実施例は、計量毛管から順次の列で液体を分配したい場合は特に好ましい。ガスパルス溝は試薬充填溝の直接上方（あるいは下方）に位置している。ガスのパルスがガスパルス溝の一つに導入されると、計量毛管の列全体に分配が行われる。一方の列から別の列までパルス化されたガスを順次段階的に送ることにより、分析プレートは該プレートが完全にアドレスされるまで列走査の要領で試薬を受取る。この実施例は以下の理由から望ましい。すなわち、（１）チップからの試薬供給装置の複雑さを低減しうること、（２）特に動的な分析の計器に対して検出装置の複雑さを低減しうることである。
【００３５】
作動時、本発明の装置は（計量毛管の溝の直径が１００ミクロンで、長さが１．０ミリである場合の）８ｎＬの容量と、（計量毛管の溝の直径が２００ミクロンで、長さが１．５ミリである場合の）４６ｎＬの容量と、あるいは（例えば、計量毛管の溝の直径が３００ミクロンで、長さが２．０ミリである場合の）４２ｎＬの容量を多数の場所へ送ることが出来る。８ｎＬの計量溝である第１の例の場合、この容量を３、４５６個のウエルの各々に送るためには約２００μＬから約３００μＬの送給容量を使用しうることが考えられる。各ウエルは一好適実施例においては３００μｍ以下であり、（例えば３００ｎＬの容量分を入れる）。その用途に対して適当である場合には、過剰流体出口を貫流している流体を再循環させることも可能である。
【００３６】
液体分配装置は、例えば水溶液あるいは非水溶液のようなある等級の液体の粘度、毛管作用による流速およびその他の物理的―化学的特性に適合するように製造可能であることが認められる。例えば、水溶液およびエタノール溶液を分配するのにある特定の設計のものが適当で、一方その他の有機溶液を分配するには分配溝の低濃度と低表面張力を考慮した別の設計のものを使用しうる。
【００３７】
液体分配装置を製作するための材料は分配および分析するために使用する化学薬品に対して抵抗性のある材料群から選定可能である。好適な材料はマクロ加工、エッテイング、および（例えばプラスチックの複製プレートを成形する）複製技術に対して順応しうるものである。液体分配装置の層は、例えば、ガラス、クオーツ、シリコン、ドーピングしたシリコンあるいは複製の場合にはポリマのように、化学的にエッチング可能、あるいは反応性イオンでエッチング可能、レーザで穿孔可能、あるいは要求された構造体を形成するプロセスからつくられたモールドあるいは工具から複製可能である材料から形成される。複製された層は例えばポリプロピレン、ポリスチレン、あるいはテフロン(登録商標、テトラフルオロエチレンポリマ)のような成形可能プラスチックから形成されている。分析プレートのために使用される好適材料は例えばポリプロピレンあるいはテフロン(登録商標)のようなプラスチックでよい。本装置を構成するプレートあるいは層の厚さは約１．０ミリから約６．０ミリであることが好ましく、より好ましくは約１．５ミリから約３．０ミリである。
【００３８】
ガラスで本発明による装置を製作するには、溝は、相互に接合されるガラス板の境界に沿って溝を形成すればよい。溝の製作は、例えば化学的エッチング、あるいは反応性イオンエッチングあるいはレーザアブレーションのようなエッチング技術によって達成可能である。プレートを貫通して形成された溝はレーザアブレーションによって形成されることが好ましい。ガラスプレートの表面の大部分はレーザアブレーションによって溝を穿孔する前にざらざらにすることが好ましく、特に、突発の発生するプレートの側部をざらざらにすることが好ましい。ざらざらにすることによって突発個所で発生する割れ目の範囲を制限する上で役立つ。レーザアブレーションに続いて、粗くされた面は研磨される。
【００３９】
微細な形成物が好ましい場合、例えばドライ化学的イオンエッチングのような高度に精密の技術が好ましい。ドライ化学的エッチングは、例えば１９８５年刊行の、ニューヨークのジョンウイリアンドサンズ社から発行されたエス．エム．スェーによる「半導体素子、物理学および技術」（S.Ｍ.Sze“Semiconductor Devices, Physics and Technology”John Wiley ＆ Sons、New York、１９８５）の４５７―４６５ページに説明されている。そのような一技術、すなわちプラズマ助勢エッチングにおいては、所定の軸線に沿ってプラズマエッチング剤を導くことのよってエッチング境界でのクリスプ性を増すために電界を使用しうる。そのようなプレートを横断する溝の形成に続いて、プレートの表面をラッピングして研磨すればよい。プレートが十分滑らかになると、プレートは例えば米国特許第 号（１９９６年１１月８日出願された特許出願番号第０８／７４５、７６６号、Ｄｋｔ．第１１８６５号）（この特許は参考のために全体的に本明細書に含めている）に記載の陽極接着技術を使用して液体分配層の他方のプレートに永久的に接合可能である。陽極接着技術は例えば、ガラスのプレート、ガラスとシリコンのプレートを整合するために使用可能である（米国特許第 号、Ｄｋｔ．第１１４０２Ｇ号参照）。
【００４０】
本発明による装置をプラスチックで作るには、前述のものと同じ方法を使用して通常シリコンで成形工具を製作する。前記工具は適当な形成物を有している成形された複製を作るための反転した形成物が形成されている。
【００４１】
本発明の別の局面において、液体分配装置を備えた約分装置には整合性検出機構を設けることが好ましい。整合性検出機構は当該装置と、例えば分析プレートのような受取り基板とにおいて整合マーカを有することが好ましい。整合マーカは液体分配装置の下面と分析プレートの上面との境界に沿って形成されることが好ましい。整合マーカは例えばノッチ、メーサ、隆起、溝、ピンあるいは孔のような機械的マーカでよい。例えば、磁気、電気あるいは光学的マーカのようなその他の整合マーカを使用してもよい。異なる整合マーカを単独で、あるいは組み合わせて使用してもよい。液体分配装置の整合マーカは、同じあるいは異なる試薬を分配する必要のある数個の分析プレートが順次液体分配装置と精確に整合しうるか、あるいは単一のプレートが最初に第１の装置と、次いで第２の装置という風に整合しうるように分析プレートの対応するマーカと係合するようにされることが好ましい。
【００４２】
整合性検出機構は分析プレートの整合マーカに対する液体分配装置の整合マーカの相対位置を検出する整合性検出装置を有している。整合性検出装置は整合データを発生させ、該整合マーカを制御装置に転送することが好ましい。制御装置は液体分配装置間で分析プレートを転送するのみならず整合性検出装置からデータを受取った後分析プレートの整合マークの液体分析装置の対応するマーカに対する整合性を調整するよう作動可能であることが好ましい。
【００４３】
本発明は以下の非限定的例によって更に支援される。
【００４４】
例 １．液体分配装置の製作
図９に示すような液体分配装置５９０は以下のように製作される。第１の耐熱ホウ珪酸塩ガラスプレート（例えばパイレックス（Pyrex）（登録商標）ガラス）（８８．９Ｘ１２７ミリ（３．５インチＸ５．０インチ）Ｘ３０ミル）がその底面において１０個の平行のガスパルス溝５４０（幅が４５０ミクロンで深さが１５０ミクロン）を形成するようエッチングされる。第１のガラスプレートの全てのエッチングは化学薬品を用いて実行される。第２の耐熱ホウ珪酸塩ガラスプレート（８８．９Ｘ１２７ミリ（３．５インチＸ５．０インチ）Ｘ３０ミル）がその底面において２個の平行の試薬充填溝５１２(幅が３００ミクロンで深さが１００ミクロン)を形成するようエッチングされる。各試薬充填溝の端部において、試薬送給入口５１１（直径が３００ミクロン）がエッチングされる。第２のプレートが第１のプレートの上方に向けられるように設計されている。ガスパルス入口５４２（直径が３００ミクロン）およびガスパルス・フィーダ５４１（直径が２５ミクロン）が第２のプレートを貫通してエッチングされる。シリコンプレート（８８．９Ｘ１２７ミリ（３．５インチＸ５．０インチ）Ｘ４０ミル）が電界を使用して反応イオンエッチングされクリスプな計量毛管５１４（図には断面のみを示す）を形成する（毛細管は直径が２７０ミクロンで長さが１ミリである）。第１のガラスプレートと、第２のガラスプレートと、シリコンプレートとは図９に示すように整合され、陽極接着される。２枚のガラスプレートを接着するために、シリコンの層（厚さが３００ｎｍ）が不活性ガス雰囲気中で第２のガラスプレートの下側境界側に蒸発によって(酸化を防止するために)付与される。次いで、シリコンをコーテイングした面は第１のガラスプレートの下面と相合され、両方のプレートは陽極接着される。シリコンプレートは第２のガラスプレートに対して直接（すなわちシリコンコーテイングを使用するこなく）陽極接着される。例示のために、分析プレートの反応ウエル５３１（１ミリＸ１ミリＸ深さ０．３ミリ）と整合した計量毛管の出口が図に示されている。別の例において、プレートを横断する孔がレーザで穿孔される。
【００４５】
例 ２―メーサの形成
計量毛管とメーサとは電界を使用して、反応イオンエッチングによってシリコンプレート（８８．９ミリＸ１２７ミリ（３．５インチＸ５．０インチ）Ｘ４０ミル）上およびその中に形成された。図１３Ａは７５ミクロン幅の孔がレーザで穿孔されている幅が６００ミクロンで高さが２００ミクロンのメーサの上面から見た写真を示している。図１３Ｂは図１３Ａに示すメーサの中の４個の斜めから見た図を示している。図１３Ｃはメーサの中の１個の側面図である。メーサの予定した位置において求心した（フォトレジスト層である）マスクによって被覆された幅が６００ミクロンの領域を形成するようフォトリソグラフィ技術を使用した。エッチング剤を直接シリコンプレート上に導くため電界を使用した。この反応イオン技術は横方向エッチングが極最小量発生するよう確実にした。メーサの頂部を通して孔をレーザで穿孔した。その結果のメーサは図１３Ａから図１３Ｃまでに示すようなものである。
【００４６】
本発明を好適実施例に重点をおいて説明してきたが、当該技術分野の専門家には好適な装置および方法において変更が可能であり、本発明は特に前述したもの以外の方法でも実施可能であることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 液体分配装置９０Ａの三次元の図である。
【図１Ｂ】 試薬沈降溝１７を更に含む液体分配装置９０Ｂを示す図である。
【図２Ａ】 液体分配装置９０の各種段階の作動における断面図である。
【図２Ｂ】 液体分配装置９０の各種段階の作動における断面図である。
【図２Ｃ】 液体分配装置９０の各種段階の作動における断面図である。
【図３】 図２に示す分配装置であるが計量毛管の頂部または底部においてメーサの無い分配装置を示す図である。
【図４】 下方から見た液体分配装置の内部の構造を示す図である。
【図５】 図４に示す試薬充填溝の長手方向軸線の側から見た場合の図４に示す液体分配装置の内部の構造を示す図である。
【図６】 図４に示すガスパルス溝の長手方向軸線の側から見た場合の図４に示す液体分配装置の内部の構造を示す図である。
【図７】 ８６４個のウエルプレートに試薬を供給する液体分配装置の概略上面図である。
【図８】 ３４５６個のウエルプレートに試薬を供給する液体分配装置の概略上面図である。
【図９】 液体分配装置の一例を示す図である。
【図１０】 制御ウエルと反応ウエルとの位置と、組み合わせプロセスによって化合物が合成される合成プレートに対する分析プレートの関係とを示す分析プレートの概略線図である。
【図１１】 液体分配装置のガスパルス溝と試薬充填溝の長手方向軸線の側から見た液体分配装置の内部の構造を示す図である。
【図１２】 液体分配装置のガスパルス溝と試薬充填溝の中を見る側から見た場合の図１１に示す液体分配装置の内部の構造を示す図である。
【図１３Ａ】 計量溝の出口を有するメーサの上面図である。
【図１３Ｂ】 前記メーサの斜めから見た図である。
【図１３Ｃ】 前記メーサの側面図である。

Claims (10)

  1. 規定容量の液体を送る液体分配装置において、
    （ａ）試薬充填溝と、
    （ｂ）前記試薬充填溝に接続され、出口を有する１個以上の計量毛管と、
    （ｃ）前記試薬充填溝に接続された１個以上のガス供給源とを含み、
    前記の１個以上の計量毛管を充填した後、液体が１個以上の計量毛管中に保持されている間に前記試薬充填溝から液体を排出することが可能で、前記ガス供給源が前記計量毛管中の液体を排出するよう作動可能であることを特徴とする規定容量の液体を送る液体分配装置。
  2. 少なくとも１個の計量毛管を形成する構造体が試薬充填溝中へのメサあるいは出口でのメサを形成し、あるいは試薬充填溝中への、および出口でのメサを形成することを特徴とする請求項１に記載の液体分配装置。
  3. １個以上のガス供給源への前記試薬充填溝の２個以上の接続部を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の液体分配装置。
  4. 前記試薬充填溝のセグメントを順次、かつ直線的に加圧するよう前記ガス供給源を順次作動させる制御装置を更に含むことを特徴とする請求項３に記載の液体分配装置。
  5. （１）請求項１に記載の第１の液体分配装置と、第２の液体分配装置と、
    （２）第１の液体分配装置から受取り基板を第２の液体分配装置まで動かす移送装置とを含み、前記の受取り基板が第１あるいは第２の液体分配装置から排出された液体を受け取ることを特徴とする約分（アリコーテイング）装置。
  6. 前記第１と第２の液体分配装置が整合マーカを含み、前記約分装置が機械的、磁気的、電気的あるいは光学的整合マーカを有する受取り基板と共に作動するようにされていることを特徴とする請求項５に記載の約分装置。
  7. 前記第１と第２の液体分配装置が機械的、磁気的、電気的、あるいは光学的整合マーカを含むことを特徴とする請求項６に記載の約分装置。
  8. （３）第１または第２の液体分配装置のいずれかの整合マーカと受取り基板の整合マーカとの間の関係を検出して対応する整合データを発生させる整合検出装置と、
    （４）前記整合検出装置からの整合データを受け取り、前記整合データを改良すべくモータ駆動の移送装置を作動させる制御装置とを更に含むことを特徴とする請求項６に記載の約分装置。
  9. ２種類以上の液体を受取り基板における２個以上の混合個所中へ分配する方法において、
    （ｉ）請求項１に記載の第１と第２の液体分配装置に前記第１の液体分配装置と整合した受取り基板を提供する段階と、
    （ｉｉ）前記第１の液体分配装置から第１の液体を２個以上の混合個所に分配する段階と、
    （ｉｉｉ）前記第２の液体分配装置と整合させるべく前記受取り基板を運動させる段階と、
    （ｉｖ）前記第２の液体分配装置から第２の液体を２個以上の混合個所まで分配する段階とを含むことを特徴とする２種類以上の液体を受取り基板における２個以上の混合個所中へ分配する方法。
  10. ２種類以上の液体を受取り基板における２個以上の混合個所中へ分配する方法において、
    （ｉ）請求項１に記載の液体分配装置にそれと整合した受取り基板を提供する段階と、
    （ｉｉ）前記液体分配装置から第１の液体を２個以上の混合個所へ分配する段階と、
    （ｉｉｉ）前記液体分配装置の１個以上の試薬充填溝を第２の液体で充填する段階と、
    （ｉｖ）前記液体分配装置から第２の液体を２個以上の混合個所に分配する段階とを含 むことを特徴とする２種類以上の液体を受取り基板における２個以上の混合個所に分配する方法。
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