JP2003516321A - オリゴマーおよびオリゴマーの配列を製造する方法およびデバイス、並びにこのデバイスの利用 - Google Patents

オリゴマーおよびオリゴマーの配列を製造する方法およびデバイス、並びにこのデバイスの利用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、オリゴマーおよびオリゴマーの配列を製造する方法およびデバイスに関し、合成方法は、付加的な中和ステップにより拡張される。その結果、保護基をエントレインメントなしで脱離することができ、キャリア物質の正確に限定された位置でオリゴマーの脱保護を行なうことができる。この方法では、新規なマイクロエレクトロメカニカルデバイスが用いられ、これにより、一つのチップ上の反応チャンバ（１３）および複数の液体計量要素（１、４、５、７、８）の集積体により、一次元または複数次元の配列のかたちでキャリア物質上の正確なアドレス指定を行なうことができる。そのため、本発明による解決手段は、一方では非常に狭い空間に正確に配置され、また同時に、中和ステップおよび脱保護されるべきでない位置への脱保護試剤の分散を防ぐことにより、オリゴマーのシークエンスの製造におけるエラーの割合が最少なオリゴマーおよびオリゴマーの配列を製造する可能性を創造する。さらに、本発明のデバイスによれば、安価かつ短期間でオリゴマーおよびその配列の製造を実現することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固体キャリア物質にモノマーユニットを段階的にカップリングして
合成するオリゴマーの製造方法に関する。ここで、一以上の適切な保護基でモノ
マー構築ブロックを中間的に保護する必要がある。その保護基は、モノマー構築
ブロックのカップリング中、成長鎖の末端に移動されていき、保護基のうちの一
つは次のカップリングステップの前に脱離され、反応性のある（延長可能な）末
端を形成する。そのため、成長鎖は、キャリア物質上で固定される。
【０００２】 通常、このような脱離のために用いられる試薬は、例えばアセトニトリルで単
に洗うことにより支持体から脱離される。しかし、我々は、この試薬の付加的な
中和のステップによって、多くのケースにおいて上述した合成方法の応用を容易
にし、または他のケースにおいて全く可能にすることを確立した。
【０００３】 上述した合成原理の一例は、亜リン酸エステルアミドを用いた方法（アミド化
（amidite）方法）または固相中でのＨホスホン化方法によるオリゴヌクレオチ
ドの製造である。アミド化方法は、図１に示した図に従って行なわれる。合成の
最後に全てのＨホスホン基に共通して行なわれる酸化ステップは、Ｈホスホン化
方法には存在しない。
【０００４】 各合成サイクルは、ジメトキシトリチル（あるモノマーではモノメトキシトリ
チル）保護基の脱離（脱トリチル化）から始まり、次いで次のモノマーのカップ
リングが行なわれ、延長しなかった鎖を除去する「キャップステップ」、最後に
リンの酸化が行なわれる。この合成サイクルは、拡張的に最適化され、対応する
自動合成装置によりルーティン化された方法で実行され、各カップリング過程に
おけるカップリング収率が９９％より高かった。
【０００５】 しかし、この合成サイクルに、一つの付加的なステップを導入することにより
、特別な技術的複雑さを伴うことにより上記の標準的なサイクルをようやく利用
可能、または全く利用できないような、例えばオリゴリボヌクレオチドの製造な
どの新たな応用分野が開ける。
【０００６】 保護基を脱離するために行なわれる脱トリチル化は、一般的に、例えばジクロ
ロエタン中の２％トリクロロ酢酸等の有機溶媒中の有機酸により行なわれる。所
定時間後、例えば１分から２分後、酸は洗浄除去される。キャリア物質に吸収さ
れた酸でさえも、酸を完全に除去するために、および安全に除去するため、通常
比較的長い洗浄時間が要される。この酸は、反応時間に依存してデプリネイショ
ン（depurinations）が起こり得るという事実に関しては、不利である。一方、
中和ステップでは、安全に、しかも正確に規定された時間で酸の反応を終えるこ
とができる。この目的には、例えばコリジンなどの有機塩を用いることができる
。
【０００７】 オリゴマーの配列の製造はすでに知られている。ここで示すのは、しばしばオ
リゴヌクレオチドまたはＤＮＡチップとして示されるオリゴヌクレオチドの配列
である。これらは、一方では、まず最初に所望のシークエンスのオリゴヌクレオ
チドが生成され、その後、これを適切な支持体上に特異的に配置するか、または
キャリア物質上で直接合成を実行させるかにより製造される。最終的には、支持
体上に、異なるシークエンスの複数のオリゴマーが配置されるので、キャリア物
質上での直接合成は、合成サイクルの全てをアドレス指定するか、または脱保護
だけをアドレス指定するかにより、アドレス指定する方法で行なう必要がある。
正確には、後者の方法は、サイクルの残りの全てのステップを、全てのオリゴマ
ーに関して平行して行なうことができるので、特に興味深い。この目的のために
従来、２つのアプローチが知られているが、両方とも顕著な不利な点がある。
【０００８】 ・光によって脱離される保護基の利用（米国特許５４２４１８６） 脱離は最適化された合成サイクルによって行なわれるので、得られ得るカップリ
ング収率の低下が見られ、この方法が制限される。
【０００９】 ・合成表面の限定された領域を覆うマスクを用いる（ドイツ特許１９７０６５７
０）、またはこれに非常に近いが、プリントヘッドを通じて、合成表面の限定さ
れた位置でプリントヘッドを介して酸を適用する（米国特許５８４７１０５）
【００１０】 後者の方法は、適用された酸が同伴する（entrained）、すなわち特に酸を洗
い流す間に、合成を行なうことが意図されていない領域にも酸が適用されるおそ
れがあるという不利な点を有する。米国特許５８４７１０５の実験によれば、こ
の問題は、酸の代わりにジンクブロマイドを用いることにより、克服することが
できる。正直なところ、この脱トリチル化は非常にゆっくりで、洗浄の間、脱ト
リチル化が行なわれることが意図されていない領域は、実際は全く作用されるこ
とがない可能性がある。したがって、合成は、非常に時間がかかり、ジンクブロ
マイドを用いた脱トリチル化は、酸（例えばトリクロロ酢酸のジクロロエタン溶
液）を用いた脱トリチル化よりも、少なくとも１０倍以上遅い。
【００１１】 ドイツ特許１９７０６５７０では、合成基体（または支持体）上に配置された
マスクを用い、処理すべき領域をカバーしないだけで、エントレインメント（en
trainment）の問題は低減される。脱トリチル化の間、実際は、脱保護されるべ
きでない領域は、マスクによって保護されたままなので、エントレインメントの
おそれなく、酸（または他の試剤）を洗い流すことができる。しかしながら、マ
スクテクノロジーにもまた柔軟性がないため、この方法は規則どおりしかできな
い。
【００１２】 製造すべき配列中の一以上のシークエンスを変更したい場合、これらの変更を
反映するために新たなマスクの生成が必要となり、結果として、この方法の操作
上および時間上のコストは莫大になる。
【００１３】 本発明の目的は、オリゴマーおよびオリゴマーの配列を製造する、デバイスを
含めた改良方法を提供することにある。
【００１４】 この目的を達成するために、脱保護試薬のエントレインメントを阻止する方法
が提供され、本発明のデバイスによると、より処理しやすい方法で、オリゴマー
およびオリゴマーの配列をより速く製造することができる。
【００１５】 本発明の方法において行なわれる中和化ステップは、この問題をシンプルかつ
エレガントな方法で解決する。酸の必要な反応時間の後、中和化のための塩基が
酸が供給された位置に適用される。残った生成物は、保護基の好ましくない脱離
や、反応サイクルの後のステップを損なったりすることはない。公知の最適化さ
れた合成方法を残したまま、特に新しいモノマー構築ブロックを開発する必要は
ない。
【００１６】 ここで示された方法は、請求項１１乃至３４いずれかに記載の発明のデバイス
が用いられた場合、製造する配列の変更に伴うハードウェアの変更は不要である
。アドレス指定された脱保護化は、一つの配列中で独立に、互いに密閉された複
数の反応チャンバ中で行なわれる。この反応チャンバの配置は、基体上のオリゴ
マーの配列に反映される。保護基の脱離および中和のための試薬は液体計量要素
を介してキャリア物質の限定された位置に適用される。しかしながら、脱保護用
試剤の各チャンバへの供給は、個別に制御可能なため、この反応チャンバの配列
により基体上にオリゴマーのどのような配列をも製造することができる。そのた
め、個々のチャンバにどのようにして試薬を投入するかは、脱保護用試薬の種類
または集積状態と同じくらい重要ではなくなる。反応チャンバの配列もまた活性
マスクとみなすことができる。
【００１７】 しかしながら、エントレインメントを避けるために、この方法は脱保護用試薬
が中和された場合にのみ意味をなす。
【００１８】 オリゴマーの配列の製造は、集積されたマイクロ反応および液体計量システム
を有する新規なマイクロエレクトロメカニカルデバイスにより実行される。液体
計量要素およびマイクロ反応チャンバはチップの上に集積される。そのため、保
護基の脱離および中和に用いられる試薬は、液体計量要素を介してマイクロ反応
チャンバに注入される。これらの液体計量要素は「インクジェット」の原理に基
づいており、集積されたマイクロ反応チャンバに種々の液体を排出または注入す
る。
【００１９】 この原理によれば、ヒータの上に配置された非常に少量の放出されるべき液体
（例えばインク）が、加熱要素の助けにより、非常に短い時間で導入され、自発
的な過熱に必要な温度まで加熱される。その結果、気泡が形成され、その膨張に
よりノズル開口から所定の液量の排出が起こる。近年用いられている「バブルジ
ェット（登録商標）」システムは、一般的に材料選択および構造の観点から、イ
ンクを用いた印刷動作を考慮して設計される。この結果、本質的に、化学的に非
攻撃的な液体に限定される。これらのシステムは、バイオ融和性物質を用いる応
用には適さない。医療技術、生物医学的技術、化学または自動車の領域への特異
的な応用において、非常に狭い範囲の液体しか用いられないという問題が起こる
。例えばＤＮＡシークエンシングまたは液体の混合などの多くの応用例では、適
切な成分の構築が欠如している。すなわち、集積された反応チャンバ、マイクロ
流体混合構造が足りない。さらに、ノズルプレートの高い表面粗さのために、配
列は、外部の基体上には液体不透過の状態で配置することができない。
【００２０】 マイクロ計量装置は反応チャンバまたはその上で化学反応がおこる基体ととも
に、現在、主に化学、医学、および生化学の分野で平行、そしてそのため迅速な
化学合成または分析、さらにほとんどの種々の液体の混合、計量、排出または注
入に用いられている。ここで、システムは全体として、一般的に、従来の機械的
要素によって動かされ、制御される液体計量システムと、および反応が行なわれ
る基体または容器を含む。
【００２１】 すでに知られたシステムでは、チップ上に両成分が集積されていない。これら
のシステムで構築に関する最も特徴的な問題は、選択的にアドレス指定可能な液
体の供給の可能性に欠けるということ、集積の密度の範囲を実質的に定められな
いということ、ｐｌ単位（pl-range）での液体の計量ができないこと、さらにそ
れらの結果、反応液を多量に消費してしまうということである。
【００２２】 ここで示されるコンセプトは、複数の液体計量要素を反応チャンバとともにマ
イクロ反応チップ上に集積することにより、上述した問題の全てを解決する。こ
こで、両方の要素を一つのユニットとしてアクチュエータと呼ぶ。このチップを
製造するのに適用される技術は、マイクロエレクトロニクスに由来し、最小の構
築および高集積密度を実現する。
【００２３】 チップは、詳細には、液体計量要素、反応チャンバおよび用いられた基体等の
成分を含む。
【００２４】 アクチュエータは一次元または二次元配列に配置される。
【００２５】 ここで、例として、製造されたチップには、二つのアクチュエータが各反応チ
ャンバ上に配置され、異なる二種類の液体が排出される。しかし、一つの反応チ
ャンバに対してさらに多くの液体計量要素を用いることもできる。
【００２６】 チップにより、最少量の液体の計量が可能となり、各計量ユニットは選択的に
アドレス指定される。
【００２７】 液体計量要素は、マイクロ流体システムを通ってノズルチャンバに液体を供給
させる液体供給部により構成される。ノズルチャンバにおいて、液体は過熱され
、それに次いで起こるガスの気泡の膨張により、液体はノズルから反応チャンバ
に排出される。液体計量要素、液体の過熱を行なうマイクロ加熱要素、およびノ
ズルプレートの集積成分は、化学的に不活性なＣＶＤダイアモンド層により形成
される。しかしながら、ノズルプレートは同様に、例えばポリイミド、フォトレ
ジスト、プラスチック材料、ダイアモンド、半導体、金属、または絶縁性材料（
ＳｉＮ、ＳｉＯ２）等の他の不活性材料から製造することができる。同様に、加
熱要素の表面は種々の材料により被覆保護され得る。
【００２８】 ここで、加熱要素の電気的接触は、例えばＳｉ／Ｗ：Ｓｉ：Ｎ／Ｔｉ／Ａｕの
高温安定多層金属層により行なわれる。しかし、同様に、加熱要素と抵抗接触を
形成可能などのような金属を用いることもできる。さらに、金属を保護層で覆う
ことも可能である。
【００２９】 各反応チャンバはノズル供給に加えて、圧等化または例えば保護ガスなどの種
々の液体またはガスの供給のためのチャネルを付加的に有する。
【００３０】 マイクロ流体システムは、ポリイミドにより構成され、キャピラリーおよびリ
ザーバを含む分配システムにより形成される。キャピラリーおよびリザーバによ
ってノズルチャンバに液体が導入される。同様に、材料として、フォトレジスト
（ポジ型残渣、ネガ型残渣）、ポリマー、金属、絶縁性材料、または半導体を用
いることができる。マイクロ流体システムは、メカニカルキャリア基体の前面お
よびまた後面の両方に配置することができる。
【００３１】 チップの集積成分にはさらに、種々の基体が含まれる。ここで、その内部に液
体供給ラインがエッチングされ、前面または後面にマイクロ流体システムが配置
されたメカニカルキャリア基体、反応チャンバを取り囲む反応チャンバ基体、
および反応チャンバを下部から密封する反応生成物基体が含まれる。基体は、湿
式化学または乾式化学エッチング手法により形成される。
【００３２】 これらの基体またはこれらの基体の表面被覆材料として、シリコン、石英、ガ
ラス、プラスチック材料、ダイアモンド、ＳｉＣまたはその他の材料を用いるこ
とができる。同様に、これらの材料または他の材料の多層システムを用いること
もでき、これらの基体は同じ材料から形成される必要はない。反応チャンバ基体
および反応生成物基体の両方を上述したマイクロ流体システムに置き換えること
もできる。
【００３３】 化学反応は、反応生成物基体上で行なわれる。ここで、反応生成物基体は生成
されたチップに機械的にしっかりと固定されてはおらず、取り外し可能にされる
。オリゴヌクレオチド鎖の合成は、ここで用いられた応用の反応生成物基体上で
行なわれる。反応生成物基体の表面は化学的な官能基が付される。同様に、ノズ
ルプレートおよび反応チャンバ基体にも官能基が付される。官能基が付された領
域はさらに構造化される。合成後、反応生成物基体は取り除かれ、再利用される
。
【００３４】 本発明のさらなる形態では、反応生成物基体を透明にすることもできる。これ
により、例えば、顕微鏡、ＣＣＤカメラ、フォトダイオード、フォトトランジス
タ等のアナライザを本発明のデバイスに用いることができる。さらに、インピー
ダンスの測定またはサイクリックボルタンメトリのために、トランジスタ、ダイ
オード、ＣＣＤ、フォトダイオード、フォトトランジスタ、レジスタ、または電
極等の電子部品成分を直接集積することも可能である。
【００３５】 以下に本発明を図および好ましい実施の形態によって詳細に説明する。 図１は、オリゴヌクレオチドの製造に亜リン酸エステルアミドを用いたアミド
化方法の合成サイクルを示す図である。
【００３６】 このサイクルは、ステップＩで、ジ−またはモノメトキシトリチル保護基の脱
離が行われる。このステップは、脱トリチル化として示される。ステップＩＩに
おいて、保護されていない位置へモノマーがカップリングされる。ステップＩＩ
Ｉにおいて、キャッピングとしているのは、延長していない鎖を除去する。最後
のステップＩＶでは、リンの酸化が最終的に行なわれる。
【００３７】 図２は、本発明のマイクロエレクトロメカニカルデバイスの構造を示す図であ
る。
【００３８】 ここで示されたチップは、上述した問題を解決し、複数の液体計量要素（１）
、（４）、（８）、（７）、（５）、マイクロ流体システム（４）および反応チ
ャンバ（１３）を含む集積システムを有する。このような新規な構造に加えて、
マイクロ加熱要素（８）、ノズルプレート（５）、ならびに反応チャンバ基体（
６）および反応生成物基体（９）の被覆には、ＣＶＤダイアモンド層等の新規な
材料が用いられた。加熱要素（８）のダイアモンド層は、イン・サイチューでボ
ロンがドープされ、乾式化学的（Ａｒ／Ｏ２プラズマ）に構造形成された。ドー
ピング試剤の濃度は約１０２０ｃｍ−３であった。これにより、ｍΩｃｍ範囲の
特定の抵抗が得られた。さらに、ドープされていないＣＶＤダイアモンド層が、
シリコン（Ｓｉ）上にノズルプレート（５）および被覆（１２）として用いられ
た。ノズル（１１）は、同様に乾式化学的にエッチングされた。ダイアモンドは
、優れた機械的、化学的、および温度特性を有する。ダイアモンドは、化学的に
は完全に不活性で、機械的には非常に安定で、その結果として、全ての湿式化学
の物質を用いることができる。マイクロヒータおよびノズルプレートには、酸化
、空洞形成のダメージ、または化学的攻撃に対する保護層は不要である。表面粗
さが低いので、構造形成のために、マイクロエレクトロニクスの標準的なリソグ
ラフィ工程を用いることができる。
【００３９】 メカニカルキャリア基体（２）はシリコンにより形成され、異なる液体を供給
する２つの供給線（１）が湿式化学的なエッチングにより形成された。メカニカ
ルキャリア基体（２）は、マイクロ加熱要素（８）の熱遮断剤として機能する薄
層（２μｍ）ＳｉＯ２（３）で覆われる。液体は、ポリイミドにより形成され、
キャピラリーおよびリザーバ（４）を有するマイクロ流体分配システムにより、
後面の供給ライン（１）からそれぞれのダイアモンドの加熱要素（８）に導かれ
る。マイクロ加熱要素（８）は、使用される液体の過熱に用いられ、その液体は
、気泡の膨張の結果、ダイアモンドのノズルプレート（５）およびノズル（１１
）を介してマイクロ反応チャンバ（１３）に排出される。加熱要素は、Ｓｉ／Ｗ
：Ｓｉ：Ｎ／Ｔｉ／Ａｕの高温安定多層金属（７）により電気的に接触される。
化学反応は反応生成物基体（９）上で行われる。反応生成物基体（９）は、チ
ップ中に機械的にしっかりと固定されたのではなく、取り外し可能に形成される
。反応生成物基体（９）上では、オリゴヌクレオチド鎖の合成が、ここで用いら
れた応用によって行われる。反応生成物基体（９）の表面は、化学的に活性化さ
れ、官能基が付される。官能基が付され領域はさらに構造化される。合成後、基
体は除去され、再利用される。各反応チャンバ（１３）は、圧等化、または例え
ば保護ガス等の他の液体または気体の供給に用いられるチャネル（１０）を含む
。
【００４０】 図３は、不活性化されたオリゴヌクレオチドの脱トリチル化反応の平衡式を示
す図である。順方向の反応、すなわち脱保護されたオリゴヌクレオチドに対する
脱トリチル化は、酸を加えることにより進行する。例えばコリジンによる中和化
の間、反応生成物が形成されるが、これは合成を損なわない。そのため、逆方向
の反応は、ほとんど生じない。
【００４１】 図４は、合成チャンバの構築を示す。合成チャンバは、一つの下部分（下部パ
ート）と二つの上部分（上部パート）を有する。下部分の上には、反応生成物基
体としてフィルムがフレームに締め付けられて配置される。上部分の一つはアド
レス指定された脱保護／中和を可能にし、もう一つはフィルム全体のサイクルの
残りのステップの実行を可能にする。
【００４２】 脱保護／中和のための上部分は、本質的には、複数の孔形の反応チャンバが形
成されたプレートで、このプレートには複数の液体計量要素がフィットされる。
アドレス指定された脱保護化では、脱保護されるべき位置に、まずに位置的に限
定された脱トリチル化を行なう酸、およびその後、塩基が導入される。両方とも
手動で行なわれる。
【００４３】 第二のプレートは、全ての可能な場所をカバーした一つの合成チャンバを含み
、それらに共通に試薬を供給する。各鎖の延長には、手動の場合と同様に、チャ
ンバ間に一度変化を実行しなければならない。
【００４４】 実施例１： ファーマシア・ジーン・アセンブラ（Pharmacia Gene Assembler）上で、．ｄ
Ａ２０シークエンスが製造された。ここで、脱トリチル化ステップはプログラム
から取り除かれ、装置の外で、キャリア物質が入った合成カートリッジを０．５
ｍｌの２％トリクロロ酢酸のジクロロエタン溶液と混合した。１分後、０．５ｍ
ｌの１０％コリジンのアセトニトリル溶液により中和が行なわれ、激しく混合し
た後のカートリッジは溶液中から除かれ、ぬれたまま装置に取り付けられ反応サ
イクルを続けた。このようにして製造されたオリゴヌクレオチドの分析からは、
中和化での反応性生物は合成を損なうものではなく、図３に示した逆方向の反応
はほとんど見られなかった。
【００４５】 実施例２： 二次元のオリゴヌクレオチド配列の手動合成 合成は、市販されている入手可能なシンセサイザに接続し得る特別な合成チャ
ンバ中で、官能基が付けられたポリプロピレンフィルム４上で行なわれた。合成
チャンバは一つの下部分と二つの上部分を有する。下部分の上には、フレーム中
に締め付けられたフィルムが配置される。上部分の一つは、脱保護／中和化をア
ドレス指定して行なうことができ、上部分の二つ目は、サイクルの残りの全ての
ステップを実行可能である。このデバイスは、他のキャリア物質を用いた場合に
もまた適する。
【００４６】 脱保護／中和化のための上部分は、本質的に、孔があいたプレートである。脱
保護すべき位置の孔から、まず位置的に限定された脱トリチル化を行なう酸が、
次いで塩基が導入される。両方とも手動で行なわれる。第二のプレートは全ての
可能な位置をカバーした合成チャンバを含み、これらに共通に試薬を供給する。 各鎖の延長には、手動の場合と同様に、チャンバ間に一度変化を実行しなけれ
ばならない。
【００４７】 最初のアドレス指定された合成サイクルの前に、フィルム上のチャンバＩＩ中
でＣ６アミノリンクへのカップリングが行なわれる。これにより、製造されたシ
ークエンスは、もしクオリティの制御を望めば、脱離することができる。
【００４８】 各鎖の延長の原則的な手順を示す。 １．パートＩを配置する。 ２．鎖を延ばすべき位置に対応する開口に酸を導入する。 ３．脱トリチル化が完了するまで待つ（３０秒）。 ４．酸を供給した開口に塩基を導入する。 ５．（選択的）関連する開口から溶液を除去する。 ６．チャンバＩを取り外す。 ７．チャンバＩＩを配置してシンセサイザに接続する。 ８．装置製造者の指示に従い、シンセサイザが「モノマーのカップリング」、「
キャッピング」、および「酸化」ステップを実行する。
【００４９】 実施例３： 一次元のオリゴヌクレオチド配列の手動合成 手順は、実施例２に対応する。合成は、市販されている入手可能なシンセサイ
ザに接続可能な特別な合成チャンバ中で、官能基が付けられたポリプロピレンス
トリップ上で行なわれた。合成チャンバは、ストリップが配置された下部分と、
二つの上部分を有する。上部分の一つは、脱保護／中和化をアドレス指定して行
なうことができ、上部分の二つ目は、ストリップ全体のサイクルの残りの全ての
ステップを実行可能である。このデバイスはまた、他のキャリア物質を用いるの
にも適している。
【００５０】 脱保護／中和化のための上部分は、本質的に、複数の孔が設けられたプレート
である。まず、位置的に限定された脱トリチル化を行なう酸が、次いで塩基が、
脱保護化すべき位置の孔に導入される。両方とも手動で行なわれる。第二のプレ
ートは、蛇行した形の合成チャンバを有する。合成チャンバは、全ての脱離可能
な位置をカバーし、これらに共通に試薬を供給する（図４）。各鎖の延長には、
手動の場合と同様に、チャンバ間に一度変化を実行しなければならない。
【００５１】 最初のアドレス指定された合成サイクルの前に、フィルム上のチャンバＩＩ中
でＣ６アミノリンクへのカップリングが行なわれる。これにより、生成されたシ
ークエンスは、もしクオリティの制御を望めば、脱離することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 亜リン酸エステルアミドを用いたアミド化の合成サイクルを示す図である。
【図２】 本発明に係るマイクロエレクトロメカニカルデバイスの構造を示す図である。
【図３】 酸性媒体中での脱トリチル化反応の平衡式を示す図である。
【図４】 カップリング、キャッピングおよび酸化のための合成モジュール、ならびにこ
こで説明した脱保護化のための合成モジュールの構成を示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年１月２５日（２００２．１．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ヒンツ ミッヒル ドイツ連邦共和国 ブラオシュタイン 89134，マルクトプラッツ ８ａ (72)発明者 ホファー エーバーハルト ペー ドイツ連邦共和国 ロンシー 89173，ゾ ンネンシュトラッセ ４ (72)発明者 コーン エーバーハルト ドイツ連邦共和国 ウルム 89081，ラー トゲブヴェーグ 21 (72)発明者 マイアー クラウス ドイツ連邦共和国 イレキルフェベーク 89171，ゲーテシュトラッセ 29 (72)発明者 ゼーリフィアー ハルトムート ドイツ連邦共和国 エルヒンゲン−タルフ ィンゲン 89275， ハーゼンヴェーグ １ Ｆターム(参考） 4C057 AA21 BB02 CC01 DD03 MM01 MM02 MM04 MM09

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 モノマーユニットを固体キャリア物質に段階的にカップリン
    グし、モノマーユニットのカップリング中、成長鎖の末端に移動される一以上の
    保護基により中間的な保護を行い、その保護基を次のカップリングステップの前
    に保護基脱離により取り除くことによってオリゴマーまたはオリゴマーの配列を
    製造する方法であって、 前記保護基の脱離後に中和ステップをさらに行なうことを特徴とする製造方法
    。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の製造方法において、オリゴマーとして、オ
    リゴヌクレオチドが用いられることを特徴とする製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の製造方法において、オリゴマーとして、オ
    リゴリボヌクレオチドが用いられることを特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１乃至３いずれかに記載の製造方法において、非生物
    的なモノマーユニットが用いられることを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１乃至４いずれかに記載の製造方法において、前記保
    護基の脱離は、例えばトリクロロ酢酸等の酸によって行われることを特徴とする
    製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至５いずれかに記載の製造方法において、中和に
    用いられる塩は、例えばコリジン等の有機塩であることを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至６いずれかに記載の製造方法において、液体計
    量要素（１，４，５，７，８）およびマイクロ反応チャンバ（１３）は、一つの
    チップ上に集積され、前記保護基の脱離、および中和のための試薬の注入は、前
    記マイクロ反応チャンバ（１３）中の前記液体計量要素（１，４，５，７，８）
    を介して行なうことを特徴とする製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至７いずれかに記載の製造方法において、前記保
    護基の脱離、および中和のために用いられる試薬を、互いに密封された複数のチ
    ャンバ （１３）に導入することを特徴とする製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至８いずれかに記載の製造方法において、前記保
    護基の脱離、および中和のために用いられる試薬を、前記液体計量要素（１，４
    ，５，７，８）によって前記キャリア物質の限定された位置に与えることを特徴
    とする製造方法。
  10. 【請求項１０】 オリゴマーを製造するマイクロエレクトロメカニカルデバ
    イスであって、 少なくとも一つの液体計量要素（１，４，５，７，８）と少なくとも一つのマ
    イクロ反応チャンバ（１３）が一つのチップ上に集積され、 前記液体計量要素は、液体を排出するために、マイクロ加熱要素（８）および
    チャネル（１０）をノズル（１１）に注がせ、 前記マイクロ反応チャンバ（１３）は、その側面が前記チャネル（１０）の方
    位からそらされ、前記ノズル（１１）に直接接触したことを特徴とするデバイス
    。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載のデバイスであって、複数の反応チャン
    バ（１３）は、一次元または複数次元の配列として配置されたことを特徴とする
    デバイス。
  12. 【請求項１２】 請求項１０または１１に記載のデバイスであって、各反応
    チャンバ（１３）は少なくとも二つの液体計量要素（１，４，５，７，８）を含
    むことを特徴とするデバイス。
  13. 【請求項１３】 請求項１０乃至１２いずれかに記載のデバイスであって、
    各液体計量要素（１，４，５，７，８）は選択的にアドレス指定可能であること
    を特徴とするデバイス。
  14. 【請求項１４】 請求項１０乃至１３いずれかに記載のデバイスであって、
    液体を過熱することにより、およびその結果発生する気泡の爆発により、前記液
    体がノズル（１１）から反応チャンバ（１３）に排出されることを特徴とするデ
    バイス。
  15. 【請求項１５】 請求項１０乃至１４いずれかに記載のデバイスであって、
    前記マイクロ加熱要素（８）および前記ノズルプレート（５）は、化学的に不活
    性な材料により形成されたことを特徴とするデバイス。
  16. 【請求項１６】 請求項１０乃至１５いずれかに記載のデバイスであって、
    前記ノズルプレート（５）は、ポリイミド、フォトレジスト、プラスチック材料
    、ダイアモンド、半導体、金属、または絶縁性材料（ＳｉＮ、ＳｉＯ２）により
    形成されたことを特徴とするデバイス。
  17. 【請求項１７】 請求項１０乃至１６いずれかに記載のデバイスであって、
    前記マイクロ加熱要素（８）は、種々の材料で表面が被覆されたことを特徴とす
    るデバイス。
  18. 【請求項１８】 請求項１０乃至１７いずれかに記載のデバイスであって、
    金属化部分（７）には、前記マイクロ加熱要素（８）に抵抗接触する金属が用い
    られたことを特徴とするデバイス。
  19. 【請求項１９】 請求項１０乃至１８いずれかに記載のデバイスであって、
    金属化部分（７）は、保護層で覆われたことを特徴とするデバイス。
  20. 【請求項２０】 請求項１０乃至１９いずれかに記載のデバイスであって、
    各反応チャンバ（１３）は、換気のため、あるいは付加的に液体または保護ガス
    を供給するためのチャネル（１０）を含むことを特徴とするデバイス。
  21. 【請求項２１】 請求項１０乃至２０いずれかに記載のデバイスであって、
    前記マイクロ流体システム（４）は、フォトレジスト（ポジ型残渣、ネガ型残渣
    ）、ポリマー、ポリイミド、金属、絶縁性材料、または半導体をさらに含むこと
    を特徴とするデバイス。
  22. 【請求項２２】 請求項１０乃至２１いずれかに記載のデバイスであって、
    前記基体（２、６、９）は、湿式化学または乾式化学エッチング手法により形成
    されたことを特徴とするデバイス。
  23. 【請求項２３】 請求項１０乃至２２いずれかに記載のデバイスであって、
    反応液体のためのマイクロ流体システム（４）は、前記メカニカルキャリア基体
    （２）の前面または後面に配置されたことを特徴とするデバイス。
  24. 【請求項２４】 請求項１０乃至２３いずれかに記載のデバイスであって、
    前記基体（２、６、９）は、シリコン、石英、ガラス、プラスチック材料、ダイ
    アモンド、ＳｉＣまたはその他の材料、 あるいは、上記した材料またはその他
    の材料で構成された多層システムにより形成されたことを特徴とするデバイス。
  25. 【請求項２５】 請求項１０乃至２４いずれかに記載のデバイスであって、
    反応チャンバ基体（６）は、ダイアモンド、ＳｉＣ、ＳｉＯ２、Ｓｉ３Ｎ４、金
    属、プラスチック材料、または絶縁性材料により、完全にまたは部分的にのみ覆
    われたことを特徴とするデバイス。
  26. 【請求項２６】 請求項１０乃至２５いずれかに記載のデバイスであって、
    前記反応生成物基体（９）は、ダイアモンド、ＳｉＣ、ＳｉＯ２、Ｓｉ３Ｎ４、
    金属、プラスチック材料、または絶縁性材料により、完全にまたは部分的にのみ
    覆われたことを特徴とするデバイス。
  27. 【請求項２７】 請求項１０乃至２６いずれかに記載のデバイスであって、
    前記基体（６、９）は、一つのマイクロ流体システムに類似に（４）置き換えら
    れることを特徴とするデバイス。
  28. 【請求項２８】 請求項１０乃至２７いずれかに記載のデバイスであって、
    前記デバイスの前記液体計量要素を含む部分と前記デバイスの前記反応チャンバ
    を含む部分は、互いに取り外し可能に形成されたことを特徴とするデバイス。
  29. 【請求項２９】 請求項１０乃至２８いずれかに記載のデバイスであって、
    前記反応生成物基体（９）は、混合、合成または色々な化学反応に用いられるこ
    とを特徴とするデバイス。
  30. 【請求項３０】 請求項１０乃至２９いずれかに記載のデバイスであって、
    前記反応生成物基体（９）、前記ノズルプレート（５）、または前記反応チャン
    バ基体（６）は、その表面で化学処理（例えば保護基の付加または停止）が行な
    われることを特徴とするデバイス。
  31. 【請求項３１】 請求項１０乃至３０いずれかに記載のデバイスであって、
    前記反応生成物基体（９）は、例えば 顕微鏡、ＣＣＤカメラ、フォトダイオー
    ド、フォトトランジスタなどのアナライザをその下で用いるために、透明である
    ことを特徴とするデバイス。
  32. 【請求項３２】 請求項１０乃至３１いずれかに記載のデバイスであって、
    インピーダンスの測定またはサイクリックボルタンメトリのために、前記反応生
    成物基体（９）中に、トランジスタ、ダイオード、ＣＣＤ、フォトダイオード、
    フォトトランジスタ、レジスタ、または電極等の電子部品成分が集積されたこと
    を特徴とするデバイス。
  33. 【請求項３３】 請求項１０乃至３２いずれかに記載のデバイスであって、
    インピーダンスの測定またはサイクリックボルタンメトリのために、前記反応チ
    ャンバ（１３）中または前記基体（６、９）上に、トランジスタ、ダイオード、
    ＣＣＤ、フォトダイオード、フォトトランジスタ、レジスタ、または電極等の電
    子部品成分が集積されたことを特徴とするデバイス。
  34. 【請求項３４】 請求項１０乃至３３いずれかに記載のデバイスであって、
    前記反応チャンバ（１３）は、前記基体（６、９）中の凹部として形成されたこ
    とを特徴とするデバイス。
  35. 【請求項３５】 請求項１０乃至３４いずれかに記載のデバイスであって、
    ＤＮＡ鎖またはオリゴマーの分析に用いられることを特徴とするデバイス。
  36. 【請求項３６】 請求項１０乃至３４いずれかに記載のデバイスの利用方法
    であって、攻撃的な液体を含む種々の液体の混合および反応に用いることを特徴
    とするデバイスの利用方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１０乃至３４いずれかに記載のデバイスの利用方法
    であって、種々の液体の固体物質上での計量および／または混合、例えば、前記
    固体物質の分析または反応に用いることを特徴とするデバイスの利用方法。
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