JP4242764B2 - アルコールのフルオラス求核置換反応および反応に使用する求核試薬 - Google Patents

アルコールのフルオラス求核置換反応および反応に使用する求核試薬 Download PDF

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Description

政府所有権の表示
本発明は、国立衛生研究所からの助成金ＧＭ３１６７８をもとに政府支援を得てなされたものである。政府が本発明における特定の権利を有する。
本発明は、アルコールの求核置換反応、とりわけアルコールのフルオラス求核置換反応およびその反応に使用するフルオラス求核試薬に関する。
本願明細書中に記載の参考文献によって、本発明または本発明の背景技術の理解を容易にすることができよう。しかしながら、本願明細書に文献を含ませるということは、該文献が本発明に対しての従来技術として利用可能であることを認める意図を示すためのものでも、また利用可能であることを認めるものでもない。
有機合成において、光延反応は最もよく知られた大きな影響力を有する反応の１つであり、その応用範囲は、天然生成物の合成からパラレル合成やコンビナトリアル化学にまで及ぶ。例えば、Hughes, D.L.: "Progress in the Mitsunobu reaction. A review." Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 127-164、Hughes, D.L.: "The Mitsunobu reaction." Org. React. (N.Y.) 1992, 42, 335-656、及びMitsunobu, O.: "Synthesis of Alcohols and Ethers." In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M. and Fleming I., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 6, pp132 が参照できる。光延反応が非常によく利用されるのは、求核試薬を用いて第１級アルコール又は第２級アルコールを１工程で置換させることができるからである。アルコールの求核置換反応は公知な合成変換であるが、この他の一般的な方法では２つ以上の工程が必要である。
図１に示す従来の液相光延反応では、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒中で、アルコールａ、酸性の求核試薬前駆体（pro-nucleophile）ｂ、ジエチルアゾジカルボキシラートｃ（通常「ＤＥＡＤ」と呼ばれている）及びトリフェニルホスフィンｄを合体させる。いくつかの標準的な方法によっては、試薬及び反応物は異なる順番で混合させることが可能である。反応生成物は、所望の置換生成物ｅ、ｃの還元によって誘導されるヒドラジンｆ及びｄの酸化によって誘導されるトリフェニルホスフィンオキシドｇである。試薬ｃ又はｄのいずれかを過剰に用いると、その試薬の未反応分が残ることもある。通常は、所望の反応生成物ｅを、試薬の副生成物や過剰な試薬からクロマトグラフィーによって単離する。
慎重なクロマトグラフィーによる分離作業が必要であるということが、光延反応の実質的な限界となっている。大規模であれば必要とされる単離作業には費用がかかる。小規模であれば、多段階のクロマトグラフィーによる分離作業に要する時間と労力を考えると、この反応をコンビナトリアル及びパラレル合成に適用するには限界がある。
光延反応における分離を容易にするために、通常、２種のアプローチがとられてきた。最初の１つは、ホスフィンとアゾジカルボキシラートの両方をポリマー固相に担持させることである。例えば、Tunoori, A.R.; Dutta, D.; Georg, G.I.： "Polymer-Bound Triphenylphosphine as Traceless Reagent for Mitsunobu Reactions in Combinatorial Chemistry: Synthesis of Aryl Ethers from Phenols and Alcohols" Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8751-8754及びArnold, L.d.; Assil, H.I.; Vederas, J.: "Polymer-Supported Alkyl Azodicarboxylates for Mitsunobu Reactions" J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3973-3976が参照できる。ポリマーに結合させた試薬及び反応物は簡単な濾過によって最終生成物から取り除くことができる。しかしながら、光延反応においては、ポリマーに結合させた２つの試薬（アゾジカルボキシラート及びホスフィン）を同時に使用することができないので、このポリマーによるアプローチでは問題の半分しか解決できない。試薬同士が互いに反応しなければならないが、両方の試薬をポリマーに結合させている場合、その反応は阻止される。そのため、ポリマー結合試薬として一方しか使うことができず、他方は可溶性試薬でなければならない。
第２のアプローチは、可溶性試薬を用い、光延反応終了後に化学反応によってそれらの試薬を変換するものである。例えば、Starkey, G.W.; Parlow J.J.; Flynn, D.L.: "Chemically-Tagged Mitsunobu Reagents for Use in Solution Phase Chemical Library Synthesis" Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 2384-89 (1998)が参照できる。例えば、適切な官能基を有する可溶性ホスフィン及びアゾジカルボキシラート試薬を、光延反応終了後に重合させた後、濾過によって取り除くことができる。この第２のアプローチでは、所望の生成物の形成のためではなく、単に分離のためだけの余計な化学反応（係わる試薬類、時間及び労力等）が必要なので効率が悪い。そのうえ、所望の生成物には、重合反応に関係する可能性のある官能基はいずれも含ませることができない。分離を容易にするための第２のアプローチは、このように通常の光延反応にはない制限が課されることとなる。
現在用いられている光延反応に関する前述の問題点を、例えば、軽減又はなくすためにアルコールの求核置換反応のより優れた方法及びそこに使用する求核試薬を開発することが非常に望まれている。
本発明の第一の態様としては、目的とする生成物を生成するためのアルコール求核置換反応を実施する方法を提供するもので、この方法は、該アルコールと求核試薬とを、アゾジカルボキシラート及びホスフィンと反応させる工程を含む。アゾジカルボキシラート及びホスフィンのうち少なくとも１種は、フルオラスのタグを少なくとも１つ含む。実施形態によっては、アゾジカルボキシラートがフルオラスのタグを少なくとも１つ含み、さらにホスフィンがフルオラスのタグを少なくとも１つ含む。
該方法は、フルオラス分離方法を用いて、フルオラスのタグのついたアゾジカルボキシラート及び／又はフルオラスのタグのついたホスフィンから目的とする生成物を分離する工程をさらに含むことが好ましい。フルオラス分離方法としては、例えば、液体−液体抽出が挙げられる。フルオラス分離方法としては、固体−液体抽出も使用できる。また、フルオラス分離方法としては、フルオラス固相抽出又はフルオラスクロマトグラフィーも挙げることができる。
本願明細書で使用する「求核試薬」という用語は、一般に電子対を原子核に与えて共有結合を形成するイオン又は分子を指す。本発明での使用に適する求核試薬は、有機又は無機の酸の共役塩基である。これらの酸は、ｐＫａ値が約２０以下が好ましく、約１５以下がさらに好ましい。もっと好ましいのは、ｐＫａが約１２以下である。多くの種類の有機酸の共役塩基が光延反応に適していることは、この技術分野の当業者には既知である。適切な求核試薬としては、カルボン酸類、フェノール類、ヒドロキサム酸類、イミド類、スルホンイミド類、スルホンアミド類、チオール類、チオ酸類、チオアミド類、β-ジカルボニル類及び多種多様な複素環類から誘導される共役塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ハロゲン化水素又はアジ化水素等の無機酸から誘導される求核性共役塩基も好ましい。
有機アルコールとしては、ヒドロキシル基に結合した飽和炭素が挙げられる。光延反応にかかわるアルコール類は、この分野の当業者には既知であり、メタノール、第１級アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、アリルアルコール）及び第２級アルコール（例えば、イソプロパノール、１−フェニルエタノール）が挙げられる。第３級アルコールはあまり好ましくないが、用途によっては（とりわけ分子内求核置換）使用することができる。
アルコールと求核試薬は異なる分子であってもよいし、または同一分子でもよい。後者の場合（分子内光延反応）、新たに環が形成される。
フルオラスのタグのついたアゾジカルボキシラートは、例えば以下の式を有する。
Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2
式中、Ｚ1は、
Figure 0004242764
上記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０はそれぞれ独立して１又は０である。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19及びＸ20は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である。
ペルフルオロアルキル基は炭素数３〜２０が好ましい。ハイドロフルオロアルキル基は炭素数３〜２０が好ましく、それぞれの２個のフッ素原子に対して水素原子は多くて１個含まれる。例えば、過フッ化エーテル基は、一般式−［（ＣＦ2）xＯ（ＣＦ2）y］zＣＦ3で表すことができ、式中、ｘ、ｙ及びｚは整数である。過フッ化アミン基は、例えば一般式−［（ＣＦ2）x'（ＮＲa）（ＣＦ2）y'］z'ＣＦ3で表すことができ、式中、ｘ’、ｙ’及びｚ’は整数で、Ｒaは例えば、ＣＦ3又は（ＣＦ2）n'ＣＦ3であり、ｎ’は整数である。本発明で好ましく用いられるフッ化エーテル基及びフッ化アミン基は、過フッ化である必要はない。フッ化エーテル基は炭素数３〜２０が好ましい。フッ化アミン基は炭素数４〜２０が好ましい。
フルオラスのタグのついたホスフィンは、例えば以下の式で表される。
Figure 0004242764
 式中、Ｚ3は
Figure 0004242764
 Ｚ4は、
Figure 0004242764
上記式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表す。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20又はＲ21のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である。
再度になるが、ペルフルオロアルキル基は炭素数３〜２０が好ましく、ハイドロフルオロアルキル基は炭素数３〜２０が好ましい。ハイドロフルオロアルキル基は、それぞれの２個のフッ素原子に対して水素原子は多くて１個含まれる。
求核置換を施すアルコールとしては、第１級アルコール又は第２級アルコールが好ましい。アルコールと求核試薬を、例えば、フルオラスのタグのついたアゾジカルボキシラート及びフルオラスのタグのついたホスフィンの混合物に添加すればよい。
本発明の別の態様によると、式Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2で表される化合物が提供され、式中Ｚ1及びＺ2は、前記に定義したとおりである。
また、本発明のもう１つの態様によると、下記式で表される化合物が提供され、
Figure 0004242764
 式中Ｚ1及びＺ2は、前記に定義したとおりである。
本発明のさらに別の態様によると、式Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2で表される化合物の合成方法が提供され、この方法は、下記式で表される化合物（式中Ｚ1及びＺ2は前記に定義したとおり）を、
Figure 0004242764
 酸化剤と反応させる工程を含む。実施例の一つとして、該酸化剤はジブロミンである。
本発明のいくつかの実施例では、Ｚ1とＺ2がＲｆ（ＣＨ2）N−で、式中、Ｎは１〜５までの整数を表し、Ｒｆはペルフルオロアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は炭素数３〜２０が好ましい。いくつかの実施例では、炭素数３〜２０の直鎖のペルフルオロアルキル基が存在した。
本願明細書で使用する「生成物」又は「目的とする生成物」という用語は、基質アルコールを本発明の他の反応成分と反応媒体中で反応させることによる基質アルコールの求核置換で得られる目的の分子又は所望の分子を通常は指す。「副生成物」という用語は、通常、反応媒体のいずれかの成分から誘導される目的とする生成物とは異なる生成物であり、目的とする生成物からの分離が好ましい生成物を指す。
本願明細書で使用する「フルオラスのタグをつける」又は「フルオラスのタグのついた」という用語は、一般に、フルオラス部位または基（「フルオラスタグの部位」、「フルオラスタグの基」又は単に「フルオラスタグ」と呼ぶ）を化合物に結合させて「フルオラスタグのついた化合物」を作成することを指す。フルオラスタグの部位は、共有結合を介して結合することが好ましいが、この他にもイオン結合又はキレート化のような強力な結合も用いることができる。本発明においては、フルオラスタグのついた化合物を、例えばタグのついていない有機化合物から容易に分離するために、フルオラスタグの部位が異なる化合物に用いられることが好ましい。
本願明細書で使用する「フルオラス」という用語を、有機（炭素含有）の分子、部位又は基と一緒に用いる場合、一般に、炭素‐フッ素結合を多く含むドメイン又は部分を有する有機の分子、部位又は基（例えば、フルオロカーボン類、フルオロハイドロカーボン類、フッ化エーテル類及びフッ化アミン類）を指す。よって、「フルオラスタグのついた試薬」又は「フルオラス試薬」という用語は、通常、炭素‐フッ素結合を多く含む部分を有する試薬のことを指す。本願明細書で使用する「ペルフルオロカーボン類」という用語は、通常、炭素原子に結合した水素原子すべてがフッ素原子に置換された有機化合物のことを指す。「フルオロハイドロカーボン類」及び「ハイドロフルオロカーボン類」という用語には、１つの炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子がフッ素原子に置換されている有機化合物が含まれる。有機化合物にフルオラス部位を結合させることについては、例えば、本発明の譲受人に譲渡されている米国特許第5,859,247号及び同5,777,121号、米国特許出願第09/506,779号、さらには米国特許仮出願シリアル番号第60/281,646号に記載されており、これらの開示は本願明細書に参照によって含まれるものとする。
本願明細書に記載の「アルキル」、「アリール」及び他の基については、通常、逆の指定がない限り、置換、未置換基の両方を指す。特に指定のない限り、アルキル基は炭化水素基であり、好ましくはＣ１〜Ｃ１５（即ち、炭素数が１〜１５個）のアルキル基であり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ１０のアルキル基であり、分岐していてもしていなくてもよく、非環式でも環式であってもよい。上記のアルキル基の定義及び他の定義は、その基が別の基の置換基として用いられる場合（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基としてのアルキル基の場合）にも適用される。「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを指し、好ましくはフェニルである。「アルコキシル」という用語はＲaがアルキル基である−ＯＲaを指す。
本発明における化合物の分離は、フルオラス含有量の補完的な（含有量の差に基づいた）分離方法によって行うことが好ましい。フルオラス含有量の異なる化合物であれば、フルオラス分離方法（例えば、フルオラス逆相クロマトグラフィー）を用いて分離することができる。本願明細書に記載の「フルオラス分離方法」とは、一般に、フルオラスタグのついた分子（又はフルオラス分子）と有機の（非フルオラス）分子とを含む混合物を、主に分子のフルオラス性の差に基づいて分離させるのに用いる方法を指す。フルオラス分離方法としては、フルオロカーボン結合相のようなフルオラス固相又はフッ化ポリマーでのクロマトグラフィーが挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば、Danielson, N.D. et al.,: "Fluoropolymers and Fluorocarbon Bonded Phases as Column Packings for Liquid Chromatography" J. Chromat., 544, 187-199 (1991)、Kainz, S., Luo, Z.Y., Curran, D.P., Leitner, W.: "Synthesis of Perfluoroalkyl-Substituted Aryl Bromides and Their Purification Over Fluorous Reverse Phase Silica" Synthesis, 1425-1427 (1998)、及びCurran, D.P., Hadida, S., He, M.,: "Thermal Allylations of Aldehydes with a Fluorous Allylstannane. Separation of Organic and Fluorous Products by Solid Phase Extraction with Fluorous Reverse Phase Silica Gel" J. Org. Chem., 62, 6714-6715 (1997)を参照できる。好適なフルオロカーボン結合相の例として、キーストンサイエンティフィック社（ペンシルバニア州（ＰＡ）ベレフォンテ）から販売されている市販品「Ｆｌｕｏｆｉｘ（登録商標）」及び「Ｆｌｕｏｐｈａｓｅ（商標）」カラム、ならびにＥＳインダストリーズ社（ニュージャージー州（ＮＪ）ベルリン）から販売されている「ＦｌｕｏｒｏＳｅｐ（商標）‐ＲＰ‐Ｏｃｔｙｌ」が挙げられる。この他のフルオラス分離方法としては、標準的な分液漏斗型抽出やフルオラス溶媒と有機溶媒との向流分配などの液体‐液体分離方法が挙げられる。
目的とする有機生成物及び他の有機化学種からフルオラスタグのついた試薬及び副生成物を分離する本発明の方法は、数分しかかからず、また容易に並行して行うことができるので、個々の反応のみならずパラレル反応を含むコンビナトリアル化学実験にも非常に適している。本発明のフルオラス光延反応は経済的でもある。それは、フルオラス副生成物の混合物を容易に分離することができ、これらの生成物それぞれを対応する本来のフルオラス試薬に標準的な化学反応によって再変換することができるからである。
通常の有機合成においては、最終的な目的分子又は生成物が生成されるまで個々の工程が順次実行される。コンビナトリアル有機合成においては、目的物は１つの分子ではなく、分子の「ライブラリー（化合物群）」である。コンビナトリアル合成は、個々の純粋な化合物のパラレル合成又は混合物の合成によって実行することができる。
コンビナトリアル混合物合成において、多数の生成物を得るために多数の反応を一緒に、または並行して行う。混合物合成及びコンビナトリアル合成においては、精製方法が簡単であることの重要度が通常の合成においてよりもかなり高い。そのため、現在のところ、濾過によって簡単に精製することが可能な固相上でコンビナトリアル合成は通常行われている。しかしながら、固体に結合した反応成分は反応溶媒中で全く溶解しないので、このような反応を行うことは困難であるといえる。
フルオラス（フルオロカーボン）タグを担持した化合物は、フルオラスタグのない有機化合物から液体‐液体抽出又は固体‐液体抽出のようなフルオラス分離方法によって容易に分離することができる。フルオラス分離方法に連動した適切なフルオラス試薬を用いれば、光延反応による生成物はすべての試薬副生成物や未反応の試薬から分離される。この分離作業によって付加的な化学反応が必要となることもなく、光延反応に付加的制限を課することもない。さらには、試薬副生成物を最初の試薬にリサイクルして使用することができる。
ペルフルオロアルキル鎖を有するホスフィンが、フルオラス二相性触媒作用において使用されてきた。しかしながら、フルオラスホスフィンは、反応における化学量論的な試薬として非常に限られた用途しか見出せなかった。本発明において、フルオラスホスフィンとフルオラスジアゾジカルボキシラートを用いた光延反応では、図２Ａに概略的に示されているように、液体‐液体抽出又は固体‐液体抽出のようなフルオラス分離方法によって、有機の光延反応付加物をフルオラス副生成物から容易に分離することができる。図２Ｂには、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5が前記に記載通りの本発明の代表的なフルオラスホスフィンとフルオラスジアゾジカルボキシラートを用いた光延反応が図示されている。
代表的ないくつかの研究では、ペルフルオロアルキル鎖の数が異なるフルオラスホスフィン系を図３のようにして合成した。また、フルオラスホスフィンの合成については、米国特許仮出願シリアル番号第60/281,646号に記載されている。例えば、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンを、ペルフルオロヘキシルヨウ化エチル１から誘導される有機亜鉛と結合させた。その後、フルオラスタグを持ったブロモベンゼン２をハロゲン−金属交換に供し、できあがったアリールリチウム試薬をジクロロフェニルホスフィンで処理し、フルオラスホスフィン３及びフルオラスホスフィンオキシド４を生成したが、どちらも２つのフルオラス鎖を有していた。粗反応混合物をさらに傾斜溶離のシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。極性のより小さいフルオラスホスフィン３はヘキサンと酢酸エチル（２０：１）で溶離し、極性が大きい方のフルオラスホスフィンオキシド４はヘキサンと酢酸エチル（１：１）で溶離した。フルオラスホスフィン３は無色で粘性のあるオイル（２週間放置すると固化）として収率８１％で単離された。フルオラスホスフィンオキシド４は粘性のある無色のオイルとして収率８％で単離された。この反応からより多い副生成物として単離させたフルオラスホスフィンオキシド４を、図４に示すように、例えばアラン（トリヒドリドアルミニウム）を用いて容易に還元させた。図４の還元において、フルオラスホスフィン３はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（２０：１））終了後収率９４％で単離された。
フルオラスホスフィンをフルオラス逆相ＨＰＬＣで分析した。２つのフルオラス鎖を有するフルオラスホスフィン３及びこれに対応するホスフィンオキシド４の保持時間は、傾斜溶離液をＭｅＯＨ８０％と水２０％（ｔ＝０分）から始めてＭｅＯＨ１００％（ｔ＝３０分）、ＭｅＯＨ９０％とＴＨＦ１０％（ｔ＝６０分）にしたところ、２９．８分と２８．３分であった。フルオラス鎖が１つのトリアリールホスフィンとフルオラス鎖が３つのトリアリールホスフィン（構造は図示していない）の保持時間は、それぞれ１３．９分と３８．９分で、それらに対応するホスフィンオキシド（構造は図示していない）の保持時間は、それぞれ１０．６分と３７．７分であった。一般に、フルオラス固相抽出（ＦＳＰＥ）によって有機化合物からのフルオラス化合物の分離を容易にするための実験条件下では、「フルオフィックス（Ｆｌｕｏｆｉｘ）」カラム（フルオラス逆相ＨＰＬＣカラム）上でのフルオラス化合物の保持時間は、約１０分より長いことが好ましい。フルオラス化合物の保持時間は、約１４分より長いことがさらに好ましい。これらに基づいて、フルオラス鎖が２つのフルオラスホスフィン３を、フルオラス光延反応の更なる研究のために選択した。フルオラスホスフィン３から調製したＰｔ錯体をアルデヒドのアリル化における触媒として使用したが、反応及び分離の段階両方において首尾よくいった。フルオラスホスフィン３を研究用に選択したが、フルオラス鎖が１つのみのフルオラスホスフィンは、例えば、この研究で用いたカラムよりもより高い分離能を有する分離カラムを用いると本発明でも好適に用いることができる（少なくともある程度は、カラムのフルオラス結合相のフルオラス分子保持能力によって決まる）。
図５に示すように、ＦＳＰＥで用いるフルオラス逆相シリカゲル（ＦＲＰＳ）は、通常のシリカゲルから合成したが、トルエン中で市販のフルオラス塩化シリル５とイミダゾールを用いて１００℃で２日間処理して合成した。この反応で得たＦＲＰＳを、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ及びエーテルで繰り返し洗浄し、吸着した不純物を取り除いた。1Ｈ ＮＭＲ分析で洗液に不純物が混じらなくなるまで洗浄作業を続けた。得られたＦＲＰＳを高真空状態にして一晩乾燥させた。
フルオラスホスフィン３の光延反応における適用性について、従来の有機ＤＥＡＤ試薬を用いてテストした。図６に示すように、メタノール、エタノール及びイソプロパノールによる３，５−ジニトロ安息香酸のエステル化とフタルイミドのＮ−アルキル化について調べた。３，５−ジニトロ安息香酸の反応は、３（１当量）とアルコール（２当量）とのエーテル溶液を、ＤＥＡＤ（１当量）と３，５−ジニトロ安息香酸（１当量）とのエーテル溶液に添加して一晩攪拌することによって行った。フタルイミドの反応は、ＤＥＡＤ（１当量）のＴＨＦ溶液を、フタルイミド（１当量）と３（１当量）とアルコール（２当量）からなる溶液に添加して一晩攪拌することによって行った。光延反応の最後に、溶媒を留去し粗反応混合物（〜２００ｍｇ）をメタノール中に加えて、２ｇのＦＲＰＳ上に載せた。１０ｍｌの８０％ＭｅＯＨで溶離させたところ、光延付加物６とジエチルヒドラジンジカルボキシラートとの混合物が得られた。フルオラス固相抽出によって、フルオラスホスフィンオキシドは完全に取り除かれた。しかしながら、ヒドラジン誘導体を取り除くためにクロマトグラフィーが必要であった。通常のシリカゲルクロマトグラフィーの終了後に単離された６の収率を表１に示す。



















Figure 0004242764
フルオラスＤＥＡＤ試薬は、フルオラスホスフィンを補完してクロマトグラフィーの必要性を完全に取り除くために好ましく用いられる。そこで、ペルフルオロヘキシルエチル鎖を２つ有する新規のフルオラスＤＥＡＤ試薬１０を、図７に示すように合成した。２−ペルフルオロヘキシルエタノール７を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いてＴＨＦ中室温で処理し、イミダゾリド８を生成した。過剰な１，１’−カルボニルジイミダゾールを水で急冷し、８からイミダゾリドを（幾分かのイミダゾールとともに）エーテル中に抽出させた。特性を明らかにせずに、さらに未精製のイミダゾリド８を、ヒドラジン塩酸塩とトリエチルアミンから現場で生成したヒドラジンと結合させた。フルオラスヒドラジン９は、標準的なクロマトグラフィー終了後に収率８５％で白色の粉末として単離された。二酢酸ヨードベンゼンで９を酸化させると相対的に収量が低く、クロマトグラフィーによる分離が必要となった。しかし、９の酸化は、臭素とピリジンを用いてジクロロメタン中ですみやかに進行した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、塩水及び水で洗浄した。塩化メチレン層を乾燥濃縮させ、定量的な収率で黄色の固体としてフルオラスＤＥＡＤ試薬１０を得た。この反応から直接得られた１０の液体‐液体抽出終了後の純度は、1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ‐ＮＭＲスペクトルで判定したところ優れていたので、後述の光延反応すべてにおいて、これ以上の精製を行わずにそのまま使用した。比較結果は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で酸化させることによって得た。
光延反応におけるフルオラスＤＥＡＤ試薬１０の反応性とフルオラス副生成物９及び４の分離を実証するために、図８に示すように、前述と同じ手順で３及び１０を用いて３，５−ジニトロ安息香酸をエタノールと反応させた。反応終了の時点で、溶媒を留去し粗反応混合物（〜２００ｍｇ）をＭｅＯＨ中に取り込み、２ｇのＦＲＰＳ上に載せた。８０％ＭｅＯＨで溶離させると、光延付加物１１がＧＣ−ＭＳ分析及び1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルから判定されたが不純物のない状態で収率９２％で得られた。エーテルで溶離させると、フルオラスホスフィンオキシド４及びフルオラスヒドラジン９の混合物が得られた。このフルオラス副生成物の混合物は、通常のシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）の溶媒系を用いて分離させた。極性のより低いフルオラスヒドラジン９が最初に溶離し収率８０％で単離した。極性がより高いフルオラスホスフィンオキシド４は、８６％の収率で単離した。
フルオラス試薬系の副生成物４及び９の分離が容易であるということは、後から試薬をリサイクルして使用できるという点から有用である。フルオラスホスフィンオキシド４の還元及びフルオラスヒドラジン９の酸化は、両方とも非常に明瞭な反応であり、それぞれの反応で生成物をほぼ定量的な収量で単離することができる。
また、フルオラス光延試薬３及び１０相互の親和性、また、通常の有機試薬トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤとの親和性を実証するために、いくつかの実験を行った。上記の手順で、フルオラス及び有機の試薬で可能な組み合わせはすべて使って３，５−ジニトロ安息香酸をＭｅＯＨと反応させた。一晩攪拌した後、溶媒を留去して各反応混合物をそれぞれＦＳＰＥに供した。それぞれの実験から得た有機留分を濃縮して1Ｈ‐ＮＭＲ分光法で分析した。これらの実験結果は表２に概要を示す。表２及び本願明細書の他の場所に記載したFＰｈはフルオラスフェニル基を指し、FＤＥＡＤはフルオラスＤＥＡＤ試薬を表す。両方のフルオラス試薬を使った場合のみ、純粋な生成物が単離された。他のすべての場合、生成物と有機試薬系副生成物との混合物が単離された。この結果から、フルオラスシリカゲルにおける分離を成功させるにはフルオラス鎖が必要であることがわかった。４つの実験すべてからＮＭＲスペクトルを求め図９に示す。
Figure 0004242764
 （＊）1Ｈ‐ＮＭＲ分光法により分析
１３＝トリフェニルホスフィンオキシド
１４＝ジエチルヒドラジンジカルボキシラート
１２＝３，５−ジニトロ安息香酸メチル
他の光延基質でのフルオラス試薬の適用範囲を実証するため、パラレルな実験をいくつか行った。３種の異なるアルコール（ＭｅＯＨ、アリルアルコール及びｐ−フルオロベンジルアルコール）を用いた場合における３，５−ジニトロ安息香酸とフタルイミドの実験を前述の手順で行った。結果を表３にまとめる。ｐ−フルオロベンジルアルコールから得た光延生成物はフッ素原子を１個有するが、生成物におけるフルオラス混入の評価に利用できる19Ｆ‐ＮＭＲスペクトルには１つだけピークが示されている。Ｎ−ｐ−フルオロベンジルフタルイミド及び３，５−ジニトロ安息香酸ｐ−フルオロベンジルともに、それぞれの19Ｆ‐ＮＭＲスペクトルには１つだけピークが示され、生成物中にフルオラス不純物のないことが明らかにされた。ＦＳＰＥ後の有機留分からの残渣の質量から生成物の収率を求め、ガスクロマトグラムにおけるピークの集積から純度を求めた。





































Figure 0004242764
光延反応用のもう１つの興味深い基質としてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドが挙げられる。この反応の生成物は、ナトリウムナフタレニド（ナトリウム＝ジヒドロナフタレニジル）で処理するとｂｏｃ−保護アミンに変換することができる。標準的な条件下で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを、ＴＨＦ中でフルオラス試薬３及び１０を用いたメタノールによるの光延反応に供した。（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（１当量）と３（１．５当量）とアルコール（１．５当量）とのＴＨＦ溶液にFＤＥＡＤ（１．５当量）のＴＨＦ溶液を添加する。）室温で３時間後、出発物質が完全に変換されていることがＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：３））により示された。溶媒を蒸発させて粗反応混合物をＦＳＰＥに供した。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドは、ＦＳＰＥの有機留分から１００％の収率で単離された。出発物質が完全に変換されていることは1Ｈ‐ＮＭＲ分析からも確認された。しかしながら、メタノールの時の標準的な方法でアリルアルコール及びｐ−フルオロベンジルアルコールを用いて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドのアルキル化を試みたところ、一晩攪拌した後でさえ出発物質が存在していることがＴＬＣで明らかになった。そこで、各反応混合物を個々にＦＳＰＥに供し、有機留分からの残渣を1Ｈ‐ＮＭＲ分光法で分析した。驚くことではないが、両方の1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルから出発物質が残っていることがわかった。分子篩を反応に加えたが、変換を促すことはなかった。これらのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを用いた「通常添加モード」での調査結果を表４にまとめる。
Figure 0004242764
試薬の添加の順番は、場合によっては光延反応に実質的な影響を与える可能性がある。そのため、上記に記載した以外の添加順序の異なるモードについて調査した。これについては、フルオラスＤＥＡＤ試薬１０（１．５当量）のＴＨＦ溶液を、フルオラスホスフィン３（１．５当量）のＴＨＦ溶液に０℃で添加し、その後、アリルアルコール（１．５当量）を希釈せずに添加し、最後にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（１当量）を添加した。３時間後、出発物質の完全な変換がＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：３））により示された。そこで、溶媒を蒸発させて反応混合物をＦＳＰＥに供した。ＦＳＰＥからの有機留分を濃縮した。有機留分からの残渣を1Ｈ‐ＮＭＲ分析したところ、変換率９１％でＮ−アリル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに変換されていることがわかった。同様の方法でメタノール及びｐ−フルオロベンジルアルコールによる反応を行ったところ、非常に高い変換率が得られた。この添加モードから得られた結果を表５にまとめる。再度記載しておくと、Ｎ−ｐ−フルオロベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドは、19Ｆ‐ＮＭＲスペクトルにおいて単一のピークを示したが、これは、生成物中にフルオラス不純物が無いことを明示している。収率は、ＦＳＰＥ後の有機留分残渣の質量から求め、変換率は有機留分の1Ｈ‐ＮＭＲ分析から求め、純度は各試料のガスクロマトグラムにおけるピークの集積から求めた。
Figure 0004242764
上記の添加順序の「逆」モードの一般性を評価するために、４−（４−ニトロフェニル）酪酸と３種類の異なるアルコール（メタノール、アリルアルコール及びｐ−フルオロベンジルアルコール）を使って３つのフルオラス光延反応を行った。フルオラスホスフィン３（１．５当量）とフルオラスＤＥＡＤ１０（１．５当量）とを０℃でＴＨＦ中で混合して付加物を生成し、その後アルコール（１．５当量）を添加し、続けて４−（４−ニトロフェニル）酪酸（１当量）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物をＦＳＰＥに供し、有機留分を1Ｈ‐ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳで評価分析した。結果を表６にまとめる。変換率は1Ｈ‐ＮＭＲ分析から求め、収率はＦＳＰＥ後の有機留分の質量から計算し、純度はガスクロマトグラムにおけるピークの集積から求めた。












Figure 0004242764
すべての場合ではないが、特定の場合において、フルオラス試薬のスペーサーに介入しているメチレン基の数によって反応性が変わる可能性がある。例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化白金の存在下で、ベンズアルデヒドをフルオラスアリル錫１５及び１６でアリル化する場合（図１０参照）、違いを呈した。３個のメチレン（プロピレン）スペーサーを有するフルオラスアリル錫１６での反応の方が、２個のメチレン（エチレン）スペーサーを有するフルオラスアリル錫１５と比較して、反応速度が速く、より純度の高い生成物が得られた。
同様に、フルオラスｂｏｃ保護アミン１７及び１８は反応性において違いを示した（図１１参照）。２個のメチレンスペーサーを有するフルオラスｂｏｃ保護アミン１７では、ゆっくりと脱保護が行われた（６３時間）が、一方、３個のメチレンスペーサーを担持する１８の方は、同じ条件下で脱保護は４０分で終わった。そこで、フルオラスジアゾジカルボキシラートにおけるスペーサーの長さが与える影響を調べた。
これに関しては、３個のメチレンスペーサーを有するフルオラスジアゾジカルボキシラート２２を、図１２のようにして合成した。ヨードアルコール１９をＬｉＡｌＨ4で還元し、プロピレンスペーサーを有するアルコール２０を蒸留後収率７７％で単離した。その後、アルコール２０を１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、未精製のイミダゾリドをヒドラジンと結合させ、クロマトグラフィーによって２１を収率７１％で白色の固体として単離した。さらに、フルオラスヒドラジン２１の酸化をすみやかに進行させ、定量的な粗生成物の収率で黄色の固体２２を得た。
その後、未精製のフルオラスＤＥＡＤ試薬２２を、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−トルエンスルホンアミドの光延反応に使用した。今回も、添加順序を標準的モードにすると、ＭｅＯＨの場合は完全に変換され、生成物、即ちＮ−メチル−Ｎ−ｂｏｃ−ｐ−トルエンスルホンアミドはＦＳＰＥ後に８５％の収率で単離された。しかしながら、アリルアルコールの場合は出発物質はわずかにしか変換されていなかった。ＦＳＰＥ後の有機留分はほとんどが出発物質であった。これらの結果を表７にまとめる。
Figure 0004242764
特に記載のない限り、すべての試薬は市販品をさらに精製することなくそのまま使用した。ジエチルエーテル、ＴＨＦ及びトルエンは、窒素気流化ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留して得た。ジクロロメタンは水素化カルシウムから蒸留して得た。ＮＭＲスペクトルは、1Ｈについては３００ＭＨｚ、13Ｃについては７５ＭＨｚ、19Ｆについては２８５ＭＨｚ、31Ｐについては１２１．５ＭＨｚで記録した。特に規定のない限り、1Ｈ及び13Ｃの参照用としてＣＨＣｌ3を用い、31Ｐについては８０％Ｈ3ＰＯ4を、19ＦについてはＣＦＣｌ3を用い、百万分の１の単位ｐｐｍで化学シフトの値を表す。赤外線スペクトルはＩＢＭ ＩＲ／３２システムで得た。試料を薄膜にして試験を行った。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）はヒューレットパッカード９０００ＧＣ−ＭＳシステムで記録をとった。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はｖａｒｉａｎ ＭＡＴＣＨ−５ＤＦ分光計で記録をとった。融点は装置ＭＥＬ−ＴＥＭＰIIで測定し修正は行わなかった。
実施例１
1−ブロモ−4−（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8−トリデカフルオロ−オクチル）ベンゼン（２）：
液下漏斗と冷却器を取り付けた２５０ｍｌの丸底フラスコに、亜鉛粉末（8.23g, 125.8mmol）を投入した。亜鉛を真空乾燥させアルゴン気流下で冷却した。蒸留したばかりのＴＨＦ（17.5ml）を室温で添加し、混合物を５分間攪拌した。１，２−ジブロモエタン（0.5ml）を６５℃で添加し、反応フラスコを上記の温度で２分間保った後、室温まで冷却した。室温でクロロトリメチルシラン（0.5ml）を加えた。２０分後、1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6−トリデカフルオロ−８−ヨードオクタン（50g, 105.5mmol）のＴＨＦ（88ml）溶液を滴下した。反応混合物が室温に保たれるように添加速度を調整した。室温で２４時間経過後、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（30.75g, 108.7mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（4.3g, 3.7mmol）とのＴＨＦ（52.5ml）溶液を充填した、冷却器が取り付けられた２５０ｍｌの丸底フラスコに、無色の有機亜鉛化合物をカニューレ挿入した。反応混合物を４５℃で２４時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、未精製の残渣を塩化メチレン（50ml）に溶解させＦＣ−７２（7 x 50 ml）で抽出した。ＦＣ−７２層を合わせて溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を低圧で蒸留し、無色のオイル状の２（28g, 53％）を得た。沸点81℃/0.03mmHg; 1H NMR (CDCl3) δ7.45 (d,J=8.4Hz, 2H), δ7.11 (d,J=8.4Hz, 2H), δ2.86-2.92 (m, 2H), δ2.36 (tt,J=18.3, 9.1Hz, 2H)
実施例２
フェニル−ビス−［4-（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8−トリデカフルオロオクチル）フェニル］ホスファン（３）：
ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中1.7M、3.4ml, 2.9mmol）を、−７８℃で1−ブロモ−4−（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8−トリデカフルオロ−オクチル）ベンゼン２（1.48g）のエーテル（73ml）溶液に徐々に添加した。−７８℃で１時間経過後、ジクロロフェニルホスフィン（196μl, 1.45mmol）を添加し、反応混合物の温度を室温まで上げて一晩攪拌した。その後、反応混合物を水（10ml）で急冷した。エーテル層が分離した。水層をエーテル（3 x 10ml）でさらに抽出した。エーテル層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで傾斜溶離させ精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）で溶離させ、冷蔵庫中で２週間放置すると固化する無色のオイル３（融点３５〜３７℃）を得た（1.13g, 81％）。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）でさらに溶離させ、無色のオイル４を得た（0.114g, 8％）。
（３） 1H NMR (CDCl3) δ7.20-7.36 (m, 13H), δ2.91-2.97 (m, 4H), δ2.31-2.48 (m, 4H); 31P NMR (CDCl3) δ-5.91；（４） 1H NMR (CDCl3) δ7.67-7.31 (m, 13H), δ3.00-2.95 (m, 4H), δ2.47-2.32 (m, 4H); 31P NMR (CDCl3) δ29.3
実施例３
フルオラスホスフィンオキシド（４）の還元手順
アラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン錯体溶液（トルエン中0.5M、6.24ml, 3.12mmol）を、４（2.02g, 2.08mmol）のトルエン（20ml）溶液に徐々に添加した。９０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却しメタノール（3ml）で急冷し、セライトの短いカラムに通した。その後、セライトカラムを温めたＴＨＦで洗浄し、その洗液を濾過した反応混合物に加えた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（２０：１））に供して濃縮し、３を得た（1.87g, 94％)。
フルオラスホスフィン３及びＤＥＡＤによって促進される３，５−ジニトロ安息香酸の光延反応を、手順Ａ（下記参照）にしたがって行った。使用した試薬と基質の量は、フルオラスホスフィン３（200mg, 0.21mmol）、アルコール（0.42mmol）、ＤＥＡＤ（33μl,
0.21mmol）及び３，５−ジニトロ安息香酸（44mg, 0.21mmol）であった。
実施例３．１
３，５−ジニトロ安息香酸メチル
ＣＡＳ登録番号［2702-58-1］；1H NMR (CDCl3) δ9.25 (t,J=2Hz, 1H), δ9.19 (d,J=2Hz, 2H), δ4.08 (s, 3H); LRMS m/z（相対強度）226 (M+, 18％), 195 (100％), 149 (45％), 75 (82％)
実施例３．２
３，５−ジニトロ安息香酸エチル
ＣＡＳ登録番号［618-71-3］；1H NMR (CDCl3) δ9.23 (t,J=2.1Hz, 1H), δ9.18 (d,J=2.1Hz), δ4.53 (q,J=7.1Hz, 2H), δ1.49 (t,J=7.1Hz, 2H); LRMS（相対強度）240 (M+, 19％), 195 (81％), 180 (47％), 149 (43％), 75 (100％)
実施例３．３
３，５−ジニトロ安息香酸イソプロピル
ＣＡＳ登録番号［10477-99-3］；1H NMR (CDCl3) δ9.23 (t,J=2Hz, 1H), δ9.16 (d,J=2.1Hz, 2H), δ5.43-5.31 (m, 1H), 1.46(d,J=6.1Hz); LRMS（相対強度）254 (M+, 2％), 213 (33％), 195 (100％), 149 (40％), 75 (76％)
フルオラスホスフィン３及びＤＥＡＤを用いたフタルイミドのＮ−アルキル化は、手順Ｂ（下記参照）にしたがって行った。使用した試薬と基質の量は、ＤＥＡＤ（33μl,
0.210mmol）、フタルイミド（30mg, 0.210mmol）、アルコール（0.420mmol）及びフルオラスホスフィン３（200mg, 0.420mmol）であった。
実施例３．４
Ｎ−メチルフタルイミド
ＣＡＳ登録番号［550-44-7］；1H NMR (CDCl3) δ7.86-7.82 (m, 2H), δ7.73-7.70 (m, 2H), 3.19 (s, 3H); LRMS m/z（相対強度）161 (M+, 100％), 104 (33％), 76 (30％)
実施例３．５
Ｎ−エチルフタルイミド
ＣＡＳ登録番号［5022-29-7］；1H NMR (CDCl3) δ7.86-7.82 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 3.75 (q,J=7.3Hz, 2H), 1.28 (t,J=7.2Hz, 3H); LRMS m/z (相対強度）175 (M+, 100％), 160 (100％), 105 (26％), 76 (28％)
実施例３．６
Ｎ−イソプロピルフタルイミド
ＣＡＳ登録番号［304-17-6］；1H NMR (CDCl3) δ7.74-7.71 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 1.40 (d,J=6.9Hz, 6H); LRMS m/z（相対強度）189 (M+, 47％), 174 (100％)
実施例４
ビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8−トリデカフルオロオクチル）ヒドラジンジカルボキシラート（９）
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8−トリデカフルオロ−１−オクタノール７（10g, 27.5mmol）を、1,1'−カルボニルジイミダゾール（5.35g, 33mmol）のＴＨＦ（80ml）溶液に徐々に添加した。室温で３０分間攪拌した後、粗反応混合物をエーテル（200ml）に取り込み、水（40ml）で急冷した。水層をエーテル（3 x 20ml）でさらに抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を高真空条件にして乾燥させた。未精製のイミダゾリド８をＴＨＦ（14ml）に取り込み、ヒドラジンモノハイドロクロライド（942mg, 13.75mmol）とトリエチルアミン（9.6ml, 68.75mmol）とを室温で添加した。３日（3 d）後（、反応混合物を水（50ml）で急冷し、エーテル（3 x 50ml）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥濃縮させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：２））を行い、ビス(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8−トリデカフルオロオクチル）ヒドラジンジカルボキシラート９（9.52g, 85％）を、白色固体として得た。融点１０５℃。
1H NMR (アセトン−ｄ6) δ8.48 (b, 2H), δ4.32 (t,J=6.1Hz, 4H), δ2.70 (m, 4H); 13C NMR (アセトン−ｄ6) δ156.2, 121.4-108.3 (m), 57.2, 30.2 (t,J=84.9Hz); 19 F NMR δ-80.6 (3F), -112.9 (2F), -121.4 (2F), -122.4 (2F), -123.0 (2F), -126.3 (2F); IR(薄膜): 1743cm-1, 3271cm-1, HRMS: 計算値(812.0225), 実測値(812.0239)
実施例５ａ
ビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ジアゾジカルボキシラート１０
フルオラスヒドラジン（2g, 2.46mmol）とピリジン（0.4ml, 4.92mmol）とを塩化メチレン（25ml）に取り込み、混合物を０℃に冷却した。臭素（590mg, 3.69mmol）を徐々に添加した。添加終了後に氷浴をとりはずし、反応物を室温で２時間激しく攪拌した。その後、反応混合物を塩化メチレン（150ml）で希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩水及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥濃縮し、黄色い固体状のビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ジアゾジカルボキシラートを得た（1.99g, 100％）。融点６１℃
1H NMR (アセトン−ｄ6) δ4.87 (t, J=5.9Hz, 4H), δ2.91 (tt,J=5.9, 19Hz, 4H); 13C NMR (アセトン−ｄ6) δ161.2, 125-104 (m), 62.7, 31.3 (t,J=85.1Hz); 19 F NMR (アセトンｄ6) δ-80.6 (3F), -112.9 (3F), -121.3 (2F), -122.3 (2F), -123 (2F), -123.6 (2F), -125.7 (2F); IR(薄膜): 1787cm-1, LRMS 812 (M++2, 55％), 449 (91％), 327 (85％), 131 (100％)
実施例５ｂ
ビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ジアゾジカルボキシラート１０
フルオラスヒドラジン９（200mg, 0.246mmol）及びピリジン（40μl, 0.492mmol）のＴＨＦ（2ml）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（200mg, 0.295mmol）を添加し、０℃に冷却した。氷浴をとりはずし、室温で攪拌を１時間続けた。その後、反応混合物を水で急冷しエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて５％のＨＣｌと水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥濃縮し、黄色い固体状のビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ジアゾジカルボキシラート１０を得た（198mg, 100％）。
実施例６
フルオラスホスフィン３及びフルオラスＤＥＡＤ１０で促進させた３，５−ジニトロ安息香酸の光延反応（手順Ａ）
フルオラスホスフィン３（100mg, 0.105mmol）とアルコール（0.105mmol）とのＴＨＦ（0.5ml）溶液を、フルオラスＤＥＡＤ１０（85mg, 0.105mmol）と３，５−ジニトロ安息香酸（15mg, 0.07mmol）のＴＨＦ（0.5ml）溶液に徐々に添加した。一晩攪拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、メタノールを用いて２ｇのＦＲＰＳに残渣を充填した。８０％ＭＥＯＨ（10ml）で溶離させ、３，５−ジニトロベンゾイルエステルを得た。エーテルで２回目の溶離を行い、フルオラスホスフィンオキシド４とフルオラスヒドラジン９との混合物を回収した。
実施例６．１
３，５−ジニトロ安息香酸アリル
1H NMR (CDCl3) δ9.25 (t,J=2Hz, 1H), δ9.19 (d,J=2Hz, 2H), δ6.14-6.01 (m, 1H), δ5.49 (dd,J=17.2, 1.3Hz, 1H), δ5.41 (dd,J=10.4, 1Hz, 1H), δ4.96 (dt,J=6, 1Hz); LRMS m/z（相対強度）195 (M+, 100％), 149 (38％), 75 (56％)
実施例６．２
３，５−ジニトロ安息香酸ｐ−フルオロベンジル
1H NMR δ9.24 (t,J=2.1Hz, 1H), δ9.15 (d,J=2.1Hz, 2H), δ7.51-7.45 (m, 2H), δ7.16-7.09 (m, 2H), 5.45 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3) -110.8; LRMS m/z（相対強度）320 (M+, 8％), 196 (33％),109 (100％)
実施例７
フルオラスホスフィン３及びフルオラスＤＥＡＤ１０で促進させたフタルイミドの光延反応のための一般的手順（手順Ｂ）
フルオラスＤＥＡＤ１０（85mg, 0.105mmol）とＴＨＦ（0.5ml）との混合物を、フタルイミド（10mg, 0.07mmol）とアルコール（0.105mmol）とフルオラスホスフィン３（100mg, 0.210mmol）とのＴＨＦ（0.5ml）溶液に徐々に添加した。一晩攪拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、メタノールを用いて２ｇのＦＲＰＳに残渣を充填した。８０％ＭＥＯＨ（10ml）で溶離させ、Ｎ−アルキルフタルイミドを得た。エーテル（20ml）で２回目の溶離を行い、フルオラスホスフィンオキシド４とフルオラスヒドラジン９との混合物を得た。
実施例７．１
Ｎ−アリルフタルイミド
ＣＡＳ登録番号［5428-09-1］；1H NMR (CDCl3) δ7.90-7.84 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 5.96-5.83 (m, 1H), δ5.29-δ5.19 (m, 2H), δ4.32-4.3 (m, 2H); LRMS m/z（相対強度）187 (M+, 100％), 169 (53％), 76 (68％)
実施例７．２
Ｎ−（ｐ−フルオロベンジル）フタルイミド
1H NMR δ7.87-7.84 (m, 2H), δ7.74-7.70 (m, 2H), δ7.46-7.40 (m, 2H), δ7.04-6.96 (m, 2H), 4.82 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3) -113.1; LRMS m/z（相対強度）255 (M+, 100％), 237 (29％), 122 (63％), 76 (34％)
実施例８
フルオラスホスフィン３及びフルオラスＤＥＡＤ１０で促進させたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドの光延反応のための一般的手順（手順Ｃ）：
フルオラスＤＥＡＤ１０（85mg, 0.105mmol）のＴＨＦ（0.5ml）溶液を、０℃でフルオラスホスフィン３（100mg, 0.105mmol）のＴＨＦ（0.5ml）溶液に添加した。アルコール（0.105mmol）をそのまま添加し、続けてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（19mg, 0.07mmol）のＴＨＦ（0.5ml）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、メタノールを用いて２ｇのＦＲＰＳに残渣を充填した。８０％ＭＥＯＨ／Ｈ2Ｏ（10ml）で溶離させ、Ｎ−アルキル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを得た。エーテルで２回目の溶離を行い、フルオラスホスフィンオキシド４とフルオラスヒドラジン９との混合物を回収した。
実施例８．１
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
1H NMR δ7.78 (d, 8.2Hz, 2H), δ7.32 (d, 8.1Hz, 2H), δ3.36 (s, 3H), δ2.45 (s, 3H),δ1.36 (s, 3H); LRMS m/z（相対強度）185 (22％), 155 (18％), 91 (100％), 65 (32％)
実施例８．２
Ｎ−アリル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
1H NMR (CDCl3) δ7.81-7.79 (m, 2H), δ7.32-7.29 (m, 2H), δ6.00-5.88 (m, 1H), δ5.37-5.29 (m, 1H),δ5.27-5.22 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H); LRMS m/z（相対強度）210 (2％), 155 (17％), 91 (100％)
実施例８．３
Ｎ−（ｐ−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
1H NMR δ7.58-7.56 (m, 2H), δ7.45-7.41 (m, 2H), δ7.26-7.23 (m, 2H), δ7.07-7.00 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), δ2.42 (s, 3H), δ1.32 (s, 9H); LRMS m/z（相対強度）281 (2％), 206 (48％), 124 (80％), 91 (100％)
フルオラスホスフィン３及びフルオラスＤＥＡＤ１０で促進させた４−（４−ニトロフェニル）酪酸の光延反応は、手順Ｃ（上記参照）を用いて行った。
実施例８．４
４−（４−ニトロフェニル）酪酸メチル
1H NMR (CDCl3) δ8.16 (d,J=8.6Hz, 2H), 7.35 (d,J=8.6Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.77 (t,J=7.7Hz, 2H), 2.36 (t,J=7.3Hz, 2H), 1.99 (m, 2H); LRMS m/z（相対強度）223 (M+, 66％), 192 (33％), 150 (76％), 74 (100％), 59 (15％)
実施例８．５
４−（４−ニトロフェニル）酪酸アリル
1H NMR (CDCl3) δ8.16 (d,J=8.7Hz, 2H), δ7.35 (d,J=8.6Hz, 2H), δ5.99-5.86 (m, 1H), δ5.36-5.29 (m, 1H), δ5.28-5.23 (m, 1H), δ4.60-4.58 (m, 2H), δ2.78 (t,J=7.7Hz, 2H), δ2.39 (t,J=7.3Hz, 2H), δ2.05-1.96 (m, 2H); LRMS m/z（相対強度）249 (M+, 53％), 208 (100％), 116 (76％)
実施例８．６
４−（４−ニトロフェニル）酪酸ｐ−フルオロベンジル
1H NMR (CDCl3) δ8.18-8.13 (m, 2H), δ7.37-7.27 (m, 4H), δ7.08-6.99 (m, 2H), δ5.09 (s, 2H), δ2.76 (t,J=7.6Hz, 2H), δ2.39 (t,J=7.4Hz, 2H), δ2.05-1.95 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ-112; LRMS m/z（相対強度）317 (26％), 208 (9％), 109 (100％)
実施例９
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-トリデカフルオロノナン−１−オール（２０）
水素化アルミニウムリチウム（1.14g, 30.1mmol）のＴＨＦ（60ml）溶液に、２−ヨード−4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-トリデカフルオロノナン−１−オール１９（15g, 29.8mmol）を徐々に添加した。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（5ml）で急冷した。水（150ml）を混合物に添加し、エーテル（3 x 75ml）で抽出した。エーテル層を合わせて水と塩水で洗浄した。エーテル層を濃縮蒸留し、２０を得た（8.66g, 77％）。沸点９０〜９２℃（アスピレーター圧力）
1H NMR (CDCl3) δ3.75 (t,J=6.1Hz, 2H), δ2.31-2.13 (m, 2H), δ1.92-1.83 (m, 2H)
実施例１０
ビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ヒドラジンジカルボキシラート（２１）
本化合物は、９と同様にして合成した。融点９８〜９９℃
1H NMR (アセトン−ｄ6) δ8.31 (b, 2H), 4.19 (t,J=6.2Hz, 4H), δ2.41-2.23 (m, 4H), δ1.98-1.89 (m, 2H); 13C NMR (アセトン−ｄ6) δ157.9, δ125-110 (m), δ64.9, δ28.5 (t,J=88.3Hz), δ21.5; 19 F NMR -80.6 (3H), -113.8 (2H), -121.4 (2H), -122.4 (2H), -122.9 (2H), -125.7 (2H); HRMS: 計算値(840.0555), 実測値(840.0555); IR(薄膜) 1741cm-1, 3271cm-1
実施例１０．１
ビス（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル）ジアゾジカルボキシラート（２２）
本化合物は、１０と同様にして合成した。融点５１〜５２℃
1H NMR (アセトン−ｄ6) δ4.66 (t,J=6.1Hz, 4H), δ2.56-2.38 (m, 4H), δ2.25-2.16 (m, 4H); 13C NMR (アセトン−ｄ6) δ161.3, δ124.2-105.3 (m), δ68.9, δ28.2 (t,J=88Hz), δ20.7; 19 F NMR (アセトン−ｄ6) δ-79.6 (6F), -113.3 (4F), δ-120.8 (4F), δ-121.7 (4F), -122.3 (4F), -125 (4F); LRMS: 840 (M++2, 6％), 463 (6％), 436 (15％), 341 (32％), 295 (25％), 91 (100％); IR(薄膜) 1783cm-1
実施例１１
1−ブロモ−4−（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロオクチル）ベンゼン：
液下漏斗と冷却器を取り付けた２５０ｍｌの丸底フラスコに、亜鉛粉末（3.24g, 52.3mmol）を投入した。亜鉛を真空乾燥させアルゴン気流下で冷却した。蒸留したばかりのＴＨＦ（8ml）を室温で添加し、混合物を５分間攪拌した。１，２−ジブロモエタン（0.2ml）を６５℃で添加し、反応フラスコを上記の温度で２分間保った後、室温まで冷却した。室温でクロロトリメチルシラン（0.2ml）を加えた。２０分後、1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8−ヘプタデカフルオロ−８−ヨードオクタン（25g, 43.6mmol）のＴＨＦ（44ml）溶液を滴下した。反応混合物が室温に保たれるように添加速度を調整した。室温で２４時間経過後、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（12.7g, 44.9mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.51g, 1.31mmol）とのＴＨＦ（22ml）溶液を充填した、冷却器が取り付けられた２５０ｍｌの丸底フラスコに、無色の有機亜鉛化合物をカニューレ挿入した。反応混合物を４５℃で２４時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、未精製の残渣を塩化メチレン（50ml）に溶解させＦＣ−７２（7 x 50 ml）で抽出した。ＦＣ−７２層を合わせて溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を低圧で蒸留し、無色のオイル状の生成物（13.4g, 51％）を得た。沸点123℃/0.4Torr
1H NMR (CDCl3) δ7.48-7.43 (m, 2H), δ7.13-7.09 (m, 2H), δ2.91-2.85 (m, 2H), δ2.45-2.27 (m, 2H)
実施例１２
ビス−フェニル−［4-（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロオクチル）フェニル］ホスファン：
ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中1.7M、1.95ml, 3.32mmol）を、−７８℃で1−ブロモ−4−（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−トリデカフルオロ−オクチル）ベンゼン（1g, 1.66mmol）のエーテル（130ml）溶液に徐々に添加した。−７８℃で１時間経過後、クロロジフェニルホスフィン（0.36ml, 1.99mmol）を添加し、反応混合物の温度を室温まで上げて一晩攪拌した。その後、反応混合物を水（10ml）で急冷した。エーテル層が分離した。水層をエーテル（3 x 10ml）でさらに抽出した。エーテル層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）で溶離させ、無色のオイル状のビス−フェニル−［4-（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロオクチル）フェニル］ホスファンを得た（970mg, 81％）。
1H NMR (CDCl3) δ7.37-7.21 (m, 14H), δ2.99-2.93 (m, 2H), δ2.45-2.33 (m, 2H); 31P NMR (CDCl3) δ-4.84；このホスフィンの保持時間は、標準的な条件下「フルオフィックス」カラムで２５分間であった。
実施例１２．１
ビス−フェニル−［4-（3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロオクチル）フェニル］ホスファン及びフルオラスＤＥＡＤ１０によって促進された４−（４−ニトロフェニル）酪酸とメタノールとの光延反応を、手順Ｃ（上記参照）で行い、純粋な置換生成物が提供された。
上記の実施例と照らし合わせながら本発明を詳細に説明したが、詳細説明はそのような目的のために過ぎず、当該分野の当業者であれば、添付のクレームによって限定されるようなことを除いて、本発明の技術的思想から逸脱することなく変更、修正が可能であることは理解できよう。
標準的な光延反応を示す。 本発明のフルオラス光延反応の１例を示す。 本発明の代表的なフルオラスホスフィンとフルオラスジアゾジカルボキシラートを用いた光延反応を示す。 フルオラスホスフィンの合成を示す。 フルオラスホスフィンオキシドの還元を示す。 フルオラス逆相シリカゲルの合成を示す。 フルオラスホスフィン試薬及び有機ＤＥＡＤ試薬を用いた、メタノール、エタノール及びイソプロパノールによる３，５−ジニトロ安息香酸のエステル化とフタルイミドのＮ−アルキル化を示す。 フルオラスＤＥＡＤ試薬の合成を示す。 図７のフルオラスＤＥＡＤ試薬の反応性に関する研究結果を示す。 フルオラス及び非フルオラス（標準）光延試薬を用いたいくつかの実験によるＮＭＲスペクトルを示す。 フルオラスアリル錫化合物のスペーサー基におけるメチレン基の数の影響を示す。 フルオラスｂｏｃ保護アミンのスペーサー基におけるメチレン基の数の影響を示す。 ３個のメチレンスペーサーを有するフルオラスジアゾジカルボキシラートの合成を示す。

Claims (24)

  1. 目的とする生成物を生成するためにアルコールの求核置換反応を実施する方法であって、前記アルコールと求核試薬とを、アゾジカルボキシラート及びホスフィンと反応させるステップを含み、前記アゾジカルボキシラート及び前記ホスフィンのうち少なくとも１種が、フルオラスタグを少なくとも１つ含む方法。
  2. 前記アゾジカルボキシラートがフルオラスタグを少なくとも１つ含み、さらに前記ホスフィンがフルオラスタグを少なくとも１つ含む請求項１に記載の方法。
  3. 前記少なくとも１つのフルオラスタグのついたアゾジカルボキシラートと前記少なくとも１つのフルオラスタグのついたホスフィンとから、フルオラス分離方法を用いて前記の目的とする生成物を分離する工程をさらに含む請求項２に記載の方法。
  4. 前記フルオラス分離方法が液体−液体抽出である請求項３に記載の方法。
  5. 前記フルオラス分離方法が固体−液体抽出である請求項３に記載の方法。
  6. 前記フルオラス分離方法がフルオラス固相抽出である請求項３に記載の方法。
  7. 前記フルオラスタグのついたアゾジカルボキシラートが、式：Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2で表され、
    式中、Ｚ1は、
    Figure 0004242764
    （式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０はそれぞれ独立して１又は０であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19及びＸ20は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である）で表される請求項２に記載の方法。
  8. 直鎖のペルフルオロアルキル基の炭素数は３〜２０個で、ハイドロフルオロアルキル基の炭素数は３〜２０個であり、ハイドロフルオロアルキル基はそれぞれの２個のフッ素原子に対して水素原子を多くて１個含む請求項７に記載の方法。
  9. 前記フルオラスタグのついたホスフィンが、下記式、
    Figure 0004242764
    式中、Ｚ3は
    Figure 0004242764
    （式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20又はＲ21のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である）で表される請求項２に記載の方法。
  10. 直鎖のペルフルオロアルキル基の炭素数は３〜２０個で、ハイドロフルオロアルキル基の炭素数は３〜２０個であり、ハイドロフルオロアルキル基はそれぞれ２個のフッ素原子に対して水素原子を多くて１個含む請求項９に記載の方法。
  11. 前記アルコールが、第１級アルコール又は第２級アルコールである請求項１に記載の方法。
  12. 前記フルオラスタグのついたアゾジカルボキシラートと前記フルオラスタグのついたホスフィンとの混合物に、前記アルコールと前記求核試薬とを添加する請求項２に記載の方法。
  13. 前記フルオラスタグのついたアゾジカルボキシラートが、下記式、
    Figure 0004242764
    （式中、Ｎは１〜５までの整数を表し、Ｒｆはペルフルオロアルキル基を表す）で表される請求項２に記載の方法。
  14. 前記ペルフルオロアルキル基の炭素数が３〜２０個である請求項１３に記載の方法。
  15. 式Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2で表される化合物で、
    式中、Ｚ1は、
    Figure 0004242764
    （式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０はそれぞれ独立して１又は０であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19及びＸ20は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である）で表される化合物。
  16. 前記Ｚ1とＺ2がＲｆ（ＣＨ2）N−で表され、Ｎが１〜５までの整数であり、Ｒｆがペルフルオロアルキル基である請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記ペルフルオロアルキル基の炭素数が３〜２０個である請求項１６に記載の化合物。
  18. 下記式で表される化合物であって、
    Figure 0004242764
    式中、Ｚ1は、
    Figure 0004242764
    （式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０はそれぞれ独立して１又は０であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19及びＸ20は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である）で表される化合物。
  19. 前記Ｚ1とＺ2がＲｆ（ＣＨ2）N−で表され、Ｎが１〜５までの整数であり、Ｒｆがペルフルオロアルキル基である請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記ペルフルオロアルキル基の炭素数が３〜２０個である請求項１９に記載の化合物。
  21. 式Ｚ1Ｏ2Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2Ｚ2で表される化合物を合成する方法で、下記式、
    Figure 0004242764
    式中、Ｚ1は、
    Figure 0004242764
    （式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０はそれぞれ独立して１又は０であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19及びＸ20は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル基、アルコキシル基、チオアルキル基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2又は−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）であり、Ｒ22はアルキル基又はＲｆ4で、Ｒｆ1、Ｒｆ2、Ｒｆ3及びＲｆ4は、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基、フッ化アミン基からなる群から選ばれるフルオラス基をそれぞれ独立して表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16のうち少なくとも１つは、Ｏ−Ｒｆ1、Ｓ−Ｒｆ2、−Ｎ（Ｒｆ3）（Ｒ22）、ペルフルオロアルキル基、ハイドロフルオロアルキル基、フッ化エーテル基又はフッ化アミン基である）で表される化合物を酸化剤と反応させる工程を含む方法。
  22. 前記酸化剤が、ジブロミン又はＮ−ブロモスクシンイミドである請求項２１に記載の方法。
  23. 前記Ｚ1とＺ2がＲｆ（ＣＨ2）N−で表され、Ｎが１〜５までの整数であり、Ｒｆはペルフルオロアルキル基である請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ペルフルオロアルキル基の炭素数が３〜２０個である請求項２３に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749756B1 (en) * 2000-02-18 2004-06-15 University Of Pittsburgh Reaction and separation methods
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US7364908B2 (en) * 2004-06-17 2008-04-29 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Separation of fluorous compounds
US20060094866A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-04 Gladysz John A Methods, processes and materials for dispensing and recovering supported fluorous reaction components
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JP4094654B1 (ja) * 2007-01-31 2008-06-04 東洋化成工業株式会社 アゾジカルボン酸ビス（２−アルコキシエチル）エステル化合物、その製造中間体
CN102516154B (zh) * 2008-09-19 2015-03-18 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
EP2548859B1 (en) * 2010-03-18 2015-03-04 Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co., Ltd. Preparation methods of methyl-d3-amine and salts thereof
CN106117111B (zh) * 2016-06-26 2018-07-24 仪征市海帆化工有限公司 N-甲基酞酰亚胺的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP0888543A4 (en) * 1996-03-20 2004-04-07 Scripps Research Inst CHANNEL ESTIMATION DEVICE
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