JP2004529981A - フルオロ三相及び他の多相系 - Google Patents
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Abstract
第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法は、第１化合物を含む第１非フルオロ相を第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程を含む。第１化合物は、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布する。本方法は、更に、第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程及び第２非フルオロ相内に、第１化合物と反応して第２化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程を含む。第２化合物は、第１化合物より小さい分布係数を有する。この方法は、例えば、第２化合物を未反応第１化合物から分離するために使用でき、例えば、第１化合物は、フルオロ特質の化合物であり、かつ第２化合物よりフルオロ相内に容易に分布する（或いはより速くフルオロ相を通って輸送される）。一般に、フルオロ相は、２つの非フルオロ相が混ざることを防止するためのバリアとして働くが、フルオロ相を通って移動可能な分子は、一方から他方に通過することができる。
Description
【背景技術】
【０００１】
（関連出願に対するクロスレファレンス）
この出願は、2001年6月8日提出の米国特許出願番号09/877,944の一部継続出願であり、その開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
（発明の背景）
本発明は、フルオロ三相及び他の多相系に係り、特に、反応及び／又は分離を達成するためのフルオロ三相及び／又は他の多相系に関する。
本明細書で示す参照文献は、本発明又は本発明の背景の理解を容易にしうる。しかし、本明細書に参照文献を包含するのは、該参照文献が本発明に関する先行技術として利用できるという承認を意図したものではなく、かつこのような承認を構成しない。
【０００２】
フルオロ二相反応法では、有機溶媒に溶解した有機基質と、フルオロ溶媒に溶解したフルオロ触媒（又は前触媒）をいずれかの他の必要試薬又は反応物質と接触させて、有機生成物を生じさせる。有機及びフルオロ液相を分離して、有機相から生成物、かつフルオロ相から触媒を得る。例えば、Horvath,I.T.;Rabai,J.Science,266,72(1994);Horvath,I.T.;Acc.Chem.Res.,31,641(1998);及び米国特許第5,463,082号を参照せよ。
フルオロ二相反応は、Horvath及びRabaiによって有機合成に取り入れられて以来、有機反応を行うため及び反応混合物を分離するためのフルオロ技法の戦略的な新しい選択肢に多大な注意が払われてきた。フルオロ技法のレビューは、Curran,D.P.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,37,1175(1998)に与えられている。一的に、有機合成におけるフルオロ技法は、以下の３つのカテゴリーに分類することができる：（１）上述したようなフルオロ二相反応；（２）フルオロ液体−有機液体分離；及び（３）有機液体−フルオロ固体分離。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
近年、フルオロ技法の有用性は、実質的に拡張されてきたが、改良されたフルオロ反応及び分離方法と装置を開発することが非常に要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
一局面では、本発明は、第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物を含む第１非フルオロ相を第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１化合物が、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布する、工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１化合物と反応して第２化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、該第２化合物が、第１化合物より小さい分布係数を有し（かつ好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する）工程；を含む方法を提供する。例えば、この方法を用い、未反応第１化合物から第２化合物を分離することができ、例えば、第１化合物はフルオロ特質の化合物であり、かつ第２化合物より容易にフルオロ相内に分布（又はフルオロ相を通って、より迅速に輸送、拡散又は移動）する。一般に、フルオロ相は、２つの非フルオロ相が混ざることを防止するバリアとして働くが、フルオロ相を通って輸送、拡散又は移動できる分子は、一方から他方に通過できる。本明細書で使用する場合、用語“輸送”は、化学物質の助けを受けない運動、移動若しくは拡散又は試薬に補助される拡散若しくは移動を包含する。
【０００５】
本発明のフルオロ液相は、例えば、フルオロ溶媒を含む技術的に公知のいくつのフルオロ液体をも含むことができる。本明細書で使用する場合、用語“フルオロ液体”は、通常、炭素−フッ素結合に富む液体及び／又は液体混合物を指す。本明細書で使用する場合、用語“フルオロ溶媒”は、通常、炭素−フッ素結合に富む溶媒及び／又は溶媒混合物を意味する。フルオロ溶媒としては、とりわけ、フルオロカーボン（例えば、ペルフルオロヘキサン及びペルフルオロヘプタン）、フルオロハイドロカーボン、フッ素化エーテル（例えば、ペルフルオロブチルテトラヒドロフラン）及びフッ素化アミン（例えば、ペルフルオロトリエチルアミン）が挙げられる。一般に、フルオロ液体及び溶媒は、約14MPa1/2未満のヒルデブランド溶解度パラメーターを有する。多くのフルオロ液体及び溶媒は商業的に入手可能であり、かつ商業的に入手可能、そうでなくても公知のフルオロ液体及び溶媒の一部のリストは、Barthel-Rosa,L.P.；Gladysz,J.A.“フルオロ媒体の化学：フルオロ触媒及び試薬の適用で実際に考慮すべき事項に対するユーザーガイド”Coord.Chem.Rev.,192,587-605(1999)に含まれる。
【０００６】
本明細書で使用する場合、用語“液体”は、通常、必ずしも液体の容器を満たさなくても該容器の形状を取る相を意味する（J.N.Murrell及びE.A.Boucher,“液体と溶液の性質”Wiley,NY,1982,pp1-3）。非粘性液体は、容器を迅速に満たすが、高粘度の液相は、容器を満たすのに知覚できるほどの時間がかかりうる。高粘度フルオロ液体の例としては、例えばDuPontから入手可能なKrytoxシリーズのようなオリゴマー混合物が挙げられる。
【０００７】
用語“液体”は、支持された液体をも包含し、例えば、該液体は、マクロ孔質又はミクロ孔質支持体（例えば、液膜）の孔隙量内に含まれる。用語“液体”は、更に、例えば、液相にゲル化剤を添加することによって形成されるゲル相及び可塑化液相を包含する。用語液体は、名目的に純粋な液体とその中に溶解又は懸濁している他の化学種との溶液をも包含する。例えば、このような溶解している化学種は、他の液体、偽相を形成する固体（例えば、逆ミセル又は他の偽相を形成しうるペルフルオロアルカンカルボキシレート界面活性剤のペルフルオロアルカンスルホネート）、輸送剤又はキャリヤー（例えば、金属キレーター、金属錯体、有機分子受容体又はナノ粒子）でありうる。
【０００８】
本発明の非フルオロ相は、通常、技術的に公知のいずれの非フルオロ液体又は溶媒でもよい。本明細書で使用する場合、用語“非フルオロ液体”及び“非フルオロ溶媒”は、通常、それぞれ有機及び水性の液体及び溶媒、及び／又はその混合物を意味する。好ましい非フルオロ液体は、約17MPa1/2より大きいヒルデブランド溶解度パラメーターを有し、更に好ましい非フルオロ液体は、約18MPa1/2より大きいヒルデブランド溶解度パラメーターを有する。限定するものではないが、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン及びベンゼンを含む多くの有機液体のように、水と他の水性液体混合物は本発明の用途に好適な非フルオロ液体である。イオン性液体のような非伝統的有機液体も使用できる。
【０００９】
本発明の方法では、フルオロ多相系は、好ましくはプロセスのどの時点でも実質的に均質にならない。この点で、フルオロ及び非フルオロ相は、好ましくはプロセスの過程中、実質的に混和しないままである。しかし、フルオロ及び非フルオロ相間の相境界（界面）におけるいくらかの混合又は混和性は許容され、かつフルオロと非フルオロ相の接触を促すことによって、それぞれの相間の特定成分の交換を容易にするのに役立ちさえしうる。更に、反応、分離又は反応／分離手順の間に、非フルオロ相がフルオロ相内に分布し、その組成を変えうる。同様に、フルオロ相が非フルオロ相内に分布し、その組成を変えうる。多くのフルオロ及び非フルオロ液体及び液体混合物の混和性又は非混和性の条件は周知であり、かつ未知の対は、ヒルデブランド溶解度パラメーターの相異によって予測できることが多く、或いは実験的に容易に決定することができる。
【００１０】
一実施形態では、第１非フルオロ相は、第１化合物以外の少なくとも１種の化合物を含む。この他の化合物は、第１化合物より低い分布係数を有し、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する。この実施形態では、他の化合物は、不純物として考えることができる。他の化合物と比較して高い第１化合物の分布係数（例えば、第１化合物の増加した又はより大きいフルオロ特質の結果として）が、別個の分離工程／装置なしで反応工程前及び／又はその間に、このような“不純物”から第１化合物を分離することになる。
好ましくは、第１化合物は約0.01〜約10（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）の分布係数を有する。更に好ましくは、第１化合物は約0.1〜約5.0の分布係数を有する。最も好ましくは、第１化合物は約0.5〜約2.0の分布係数を有する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、分布係数（ＫD）は、一般的に、平衡時の、ある物質（例えば、分子、分子断片、化合物、イオン、又は錯体）のフルオロ相内の全濃度を、非フルオロ相内の該物質の全濃度で除したものとして定義される。２種の混和しない液相を有する平衡時のある物質の濃度の実験的な測定は、後述する実験例の実施例１及び２の実験で示されるように、分布係数を与える。当該物質が、分配すること以外に化学的又は物理的平衡に関与しない場合、分布係数は、分配係数と同一である。分配係数は、平衡時の２種の混和しない各相内に溶解する該物質の相対的な傾向を反映する。当該物質が、他の化学的又は物理的平衡、例えば、プロトン化／脱プロトン、金属結合／キレート化、受容体との会合、ミセル化などに関係する場合、分布係数は、すべての平衡；すなわち該物質が関与する分配平衡と他のすべての化学的及び物理的平衡の正味の効果を表す。例えば、連続的に平衡を置き換える進行中の化学反応の結果として、平衡が達成されない場合、分布係数の測定は実用的でなく、かつ代わりに物質の相対濃度を測定するための実験が、使用可能な非平衡分布率を与える。
【００１２】
一般に、優先的にフルオロ相内に分布する物質は、１より大きい（しばしば１よりずっと大きい）分布係数を有し、かつ優先的に非フルオロ相（例えば、有機相）内に分布する物質は、１未満（しばしば１よりずっと小さい）の分布系係数を有する。
分離を果たすため、本発明の方法の第１化合物以外の１種以上の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、第１化合物の分布係数より小さく、その結果第１フルオロ相を通して第１化合物を速く輸送することになる。他の化合物の分布係数は、好ましくは第１化合物の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００１３】
同様に、本発明の方法における第２化合物と他の生成化合物の分布係数（第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間で測定した場合）は、第１化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）より小さく、第１フルオロ相を通る第２化合物の逆輸送を最小限にする。第２化合物及び他のいずれの生成化合物の分布係数も、好ましくは第１化合物の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００１４】
例えば、第１化合物はフルオロ基を含む。このような第１化合物は、例えば、第３化合物と反応し、事実上第１化合物よりフルオロ性が少ない第２化合物を生じさせる。第１化合物と第３化合物の反応は、好ましくは第２非フルオロ相からフルオロ相に優先的に分布することによって、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する第２化合物から分離されるフルオロ化合物（例えば、フルオロ副生物）をも生成しうる。一般に、フルオロ化合物は、好ましくは実質的に１より大きい分布係数（第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間で測定した場合）を有する。更に好ましくは、フルオロ化合物又は副生物は、３より大きい分布係数を有する。最も好ましくは、フルオロ化合物又は副生物は、10より大きい分布係数を有する。フルオロ副生物が第２化合物から十分な程度に分離されない場合、他のフルオロ分離法（例えば、液−液分離及び／又は固−液分離）を用いて分離を果たすことができる。本方法は、フルオロ基を前駆化合物上に付加して、フルオロ付加した第１化合物を合成する工程をも包含する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ付加する”又は“フルオロ付加した”は、通常、フルオロ成分又は基（“フルオロ付加する成分”、“フルオロ付加する基”又は単に“フルオロタグ”とも呼ばれる）を化合物に連結して“フルオロ付加した化合物”を造ることを意味する。好ましくは、フルオロ付加する成分は、共有結合によって連結される。しかし、イオン結合、キレート化又は錯体化のような他の有効な連結も使用できる。フルオロ付加する成分は、該化合物のフルオロ特質の相異の結果として、他の化合物からのフルオロ付加した化合物の分離を容易にする。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ”は、有機（炭素含有）分子、成分又は基に関して用いるときは、通常、炭素−フッ素結合に富む領域又は部分を有する有機分子、成分又は基（例えば、フルオロカーボン、フルオロハイドロカーボン、フッ素化エーテル及びフッ素化アミン）を意味する。従って、用語“フルオロ付加した試薬”又は“フルオロ試薬”は、通常、炭素−フッ素結合に富む部分を含む試薬を意味する。本明細書で使用する場合、用語“ペルフルオロカーボン”は、炭素原子に結合しているすべての水素原子がフッ素原子で置換されている有機化合物を意味する。用語“フルオロハイドロカーボン”及び“ハイドロフルオロカーボン”は、炭素原子に結合している少なくとも１個の水素原子がフッ素原子で置換されている有機化合物を含む。フルオロ成分及び有機化合物へのフルオロ成分の結合については、例えば、米国特許第5,859,247号及び第5,777,121号、並びに米国特許出願番号09/506,779、09/565,087、09/602,105、09/952,188及び09/877,944で議論されており、これらの開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
【００１７】
非フルオロ化合物、反応物質又は試薬は、炭素−フッ素結合に富む領域又は部分を持たない。好ましくは、非フルオロ化合物、反応物質又は試薬は、５個以下のフッ素を有し、更に好ましくは、非フルオロ化合物は３個以下のフッ素を有し、最も好ましくは、非フルオロ化合物は１個のフッ素を有し、又はフッ素を持たない。
別の実施形態では、本方法は、更に第２非フルオロ相を第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含む。この実施形態では、本方法は、第２フルオロ相を第３非フルオロ相と第４相界面で接触させる工程を含むこともできる。このように、本方法は、前述し、かつ後述するように、一連の反応及び／又は分離を含むことができる。
【００１８】
別の局面では、本発明は、第１化合物を少なくとも１種の第２化合物と反応させて第３化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物と第２化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１化合物と第２化合物の反応を促進するための少なくとも１種の試薬（例えば、触媒）を含める工程であって、この試薬又は触媒が、第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間に分布する工程；を含む方法をも提供する。一般に、少なくとも１種の第１化合物、第２化合物及び第３化合物は、該試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。好ましくは、第１化合物、第２化合物及び第３化合物のすべてが、該試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。
【００１９】
別の局面では、本発明は、第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物を含む第１非フルオロ相を、第１化合物と相互作用して１種以上のフルオロ中間体を生成する少なくとも１種のフルオロ相試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、フルオロ中間体又は第１化合物と反応して、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する生成化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程；を含む方法を提供する。フルオロ相試薬は、好ましくは約１より大きい分布係数（例えば、フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）を有する。更に好ましくは、フルオロ相試薬は、好ましくは約３より大きい分布係数を有する。最も好ましくは、フルオロ相試薬は、好ましくは約10より大きい分布係数を有する。一般に、フルオロ中間体は、第１化合物が有するより大きい分布係数を有する。
フルオロ中間体は、例えば、第２相界面及び／又は第２非フルオロ相内で、フルオロ相内の（通常、第２相界面近傍の）第３化合物と相互作用することができる。また、第１化合物は、第１化合物が第３化合物と反応する第２相界面及び／又は第２非フルオロ相内で、フルオロ相内の（通常、第２相界面近傍の）フルオロ中間体によって放出されうる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語“相互作用”は、例えば、第１化合物とフルオロ試薬との間の化学結合を形成又は切断するための化学反応、第１化合物とフルオロ相試薬との間の別タイプの結合又は誘引性相互連絡の形成又は切断、或いは第１化合物とフルオロ試薬との間のミセル相互関係を指す。例えば、試薬と第１化合物との間に共有又はイオン結合が形成されうる。他のタイプの結合又は誘引性相互連絡としては、水素結合、双極子−双極子相互作用及びファンデルワールス力のような非共有結合が挙げられる。一般に、フルオロ中間体を輸送用単位として機能させ、或いはフルオロ相を通る輸送を容易にさせるのに適度に強く又は耐久性があるいずれのタイプの相互作用、結合又は誘引力をも使用できる。一般に、第１化合物とフルオロ相試薬との間の相互作用が作用して、第１化合物を第１非フルオロ相からフルオロ相内に引き出し、かつフルオロ中間体（例えば、第１化合物／フルオロ試薬凝集体）の第２有機相への輸送を容易にする。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ相試薬”は、通常、第１化合物と相互作用して、上述したように第１化合物より高い分布係数を有する中間体エンティティー又は構造を形成するのに適する化学的エンティティー又は自然化学的構造（例えば、ミセル構造又は粒子構造）を意味する。一実施形態では、フルオロ相試薬は触媒でよい。例えば、第２化合物と第３化合物との間の反応を触媒するフルオロ触媒は、まず第１化合物とのフルオロ錯体を形成しうる。このフルオロ錯体は、フルオロ相を通る第１化合物の第２有機層への輸送を容易にする。他の実施形態では、フルオロ相試薬は、例えば、フルオロ受容体、宿主又は輸送剤でよい。
第１非フルオロ相は、第１化合物以外の少なくとも１種の化合物を含むことができる。この他の化合物は、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する。他の化合物は、好ましくは実質的にフルオロ試薬と非反応性かつ非相互作用的である。従って、第１化合物の試薬との相互作用は、第１化合物又はその反応から誘導された他の化合物を、優先的に、第１フルオロ相を介して第２非フルオロ相に輸送する。
【００２２】
ここで述べるような一連の反応及び／又は分離を行うため、本方法は、更に、第２非フルオロ相を第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含むことができる。この第２フルオロ相を第３非フルオロ相と第４相界面で接触させることなどもできる。
フルオロ相試薬を用い、第２非フルオロ相内の反応と共に或いは反応なしで分離を果たすこともできる。その点で、本発明は、別の局面で少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物を分離する方法であって、以下の工程：第１化合物と第２化合物を含む第１非フルオロ相を、選択的に第１化合物と相互作用してフルオロ中間体を形成するフルオロ試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；及び第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
第１非フルオロ相内の第２又は他の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、好ましくはフルオロ中間体の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、フルオロ中間体の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、フルオロ中間体の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００２３】
別の局面では、本発明は、少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：第１非フルオロ相内の第１化合物と第２化合物の混合物を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１化合物は、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布し、第２化合物は、第１化合物より小さい分布係数を有する（かつ、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する）工程；及びフルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
本方法は、更に、選択的に前駆化合物をフルオロ付加する化合物と反応させて、フルオロ付加した化合物である第１化合物を生じさせる工程を含むことができる。
第１非フルオロ相内の第２又は他の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、好ましくは第１化合物の分布係数より２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数より５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数より10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００２４】
本発明は、第２非フルオロ相内に、フルオロ付加した第１化合物と反応して、第１フルオロ付加した化合物と比較してフッ素特質が減少した第４化合物を生じさせる、少なくとも１種の第３化合物を含める工程を含むこともでき、第４化合物は、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する。第４化合物は、前駆化合物と化学的に同一であり（すなわち、前駆化合物の再生）或いは前駆化合物と化学的に異なっていてもよい。
本方法は、第２非フルオロ相を、第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含むこともできる。この場合もやはり、第２フルオロ相を、第３非フルオロ相と第４相界面で接触させるなどができる。
【００２５】
本発明の方法は、例えば、エナンチオマーの混合物の分離に適用できる。本技術の当業者には、多くの立体選択的反応、試薬及び触媒が知られている。例えば、Eliel,E.L.;Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds;Wiley-Interscience:New York,1994を参照せよ。既知及び新規な反応と試薬によって、本明細書及び米国特許第5,859,247号、第5,777,121号、米国特許出願番号09/506,779及び米国特許仮出願番号60/281,646に記載されているようなフルオロ性を与え、又はフルオロ付加することができる。本発明の方法では、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物の少なくとも１種にエナンチオマーを優先的にフルオロ性又はフルオロ付加した生成物に変換することができる。このように、本発明の反応及び／又は分離方法は、混合物の分離に使用できる。
【００２６】
別の局面では、本発明は、第１相界面で第１フルオロ相と接触している第１非フルオロ相と、第２相界面で第１フルオロ相と接触している第２非フルオロ相とを含む装置（例えば、化合物の分離及び／又は反応用）を提供する。好ましくは、第１フルオロ相は液相である。
第１非フルオロ相が、例えば、Ｕ字管の第１脚の上部内にあり、第２非フルオロ相が、該Ｕ字管の第２脚の上部にあり、かつ第１フルオロ相が該Ｕ字管内の第１非フルオロ相と第２非フルオロ相との間に位置しうる。一実施形態では、第１非フルオロ相が、その中に第１撹拌部材を含み、第１フルオロ相が、その中に第２撹拌部材を含み、かつ第２非フルオロ相が、その中に第３撹拌部材を含む。撹拌部材は用いて、相界面に摂動を起こさせ、相間の特定化合物の交換を増やすことができる。
【００２７】
上述したような一連の反応及び／又は分離を行うため、第２非フルオロ相を第３相界面で第２フルオロ相と接触させて配置し、かつ第２フルオロ相を第４相界面で第３非フルオロ相と接触させて配置するなどができる。
本発明の反応及び／又は分離方法及び装置は、少なくとも１種のフルオロ成分を含む系で使用するのに十分適するが、本発明の方法及び装置は、フルオロ相自体以外はフルオロ成分を含まない系でも使用することができる。その点で、本発明は、第１非フルオロ化合物を反応させて第２非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１非フルオロ化合物は、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布する工程；第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１非フルオロ化合物と反応して、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する第２非フルオロ化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、第２非フルオロ化合物が、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する工程；を含む方法を提供する。好ましくは、第２非フルオロ化合物は、第２非フルオロ相内に優先的に存在又は分布する。例えば、第１非フルオロ化合物が二臭素（Ｂｒ2）であり、かつ第２非フルオロ化合物がアルケン又はアルキンでありうる。
【００２８】
上記プロセスの第２非フルオロ相は、他の非フルオロ成分、例えば、第１非フルオロ化合物と第３非フルオロ化合物との間の反応を促し、或いはこの反応に関与するための試薬又は触媒を含んでもよい。このプロセスでは、第２非フルオロ化合物及びいずれの他の非フルオロ成分も、好ましくは、フルオロ相中への低い分布係数の結果として第２非フルオロ相内に優先的に存在する。この分布係数は、好ましくは10より大きく、更に好ましくは50より大きく、なお更に好ましくは100より大きい。多くの典型的な有機及び無機化合物は、これらの要求を満たす。
【００２９】
本発明は、第１非フルオロ化合物を少なくとも１種の第２非フルオロ化合物と反応させて第３非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間の反応を促進するための、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間に分布する少なくとも１種の非フルオロ試薬又は触媒を含める工程；を含む方法も提供する。一般に、少なくとも１種の第１非フルオロ化合物、第２非フルオロ化合物及び第３非フルオロ化合物は、非フルオロ試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。好ましくは、第１非フルオロ化合物、第２非フルオロ化合物及び第３非フルオロ化合物は、非フルオロ試薬又は触媒より小さい、例えば、上述した程度の分布係数を有する。
【００３０】
非フルオロ触媒は、例えば、ハロゲン化金属でよい。このような触媒は、例えば、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間のフリーデル-クラフツ反応（例えば、アシル化）を触媒するのに有用である。好適なハロゲン化金属触媒の例は、塩化第二スズである。
更に、本発明は、少なくとも第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：第１非フルオロ相内の第１非フルオロ化合物と第２フルオロ化合物の混合物を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１非フルオロ化合物が、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布し、第２非フルオロ化合物が、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する工程；及びフルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
【００３１】
一般に、本発明のフルオロ多相系では、１種以上のフルオロ相が他の非フルオロ相を分離する。系の成分間の分布係数が異なる結果として、該フルオロ相を通る１種以上の系成分（例えば、化合物、反応物質、試薬、触媒など）の制御された分布又は輸送が、例えば、系成分の分離又は同時に起こる反応と分離を可能にする。フルオロ相を通る系成分の分布又は輸送を用い、当該成分の非フルオロ相への送達速度を制御して、例えば、当該非フルオロ相内の反応速度を制御することができる。このように、本発明は、一般的に、一方の非フルオロ相から他方の非フルオロ相への１種以上の成分の分布を、その相間に中間フルオロ相を配置することによって制御する方法を提供する。それによって、本発明の新規なフルオロ多相系、方法及び装置は、多くの現存する或いは新しい反応及び／又は分離を容易にし、及び／又は促進する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明のいくつかの代表例では、式（１）に示されるようなフッ素化シリルエーテルの脱付加／脱保護反応を、本発明の種々の三−相又は“三相”系を用いて研究した。
【化１】
【００３３】
この研究では、図１のＵ字管１０の片側に、有機溶媒中（基質相又はＳ相；本明細書では第１非フルオロ相とも呼ばれる）フッ素化シリルエーテル１を充填し、かつＵ字管１０のもう片側に有機溶媒中（生成物相又はＰ相；本明細書では第２非フルオロ相とも呼ばれる）開裂用試薬を充填した。図１に示されるように、この２相をフルオロ液体／溶媒（フルオロ相又はＦ相）で分離した。フッ素化シリルエーテルは、経時的にＳ相からＰ相へ移動した。フッ素化シリルエーテルがＰ相に達するとフッ素化シリルエーテルはＰ相内の開裂試薬による反応（この例では、脱付加又は脱保護反応）を受けて、有機アルコール２とフルオロシリル副生物（ＨＯＳｉiＰｒ2Ｒｆ）が生じる。フルオロ副生物は、再びＦ相に分布又は分配し、有機アルコール（ＲＯＨ）の分配係数（ＫP；この場合分布係数ＫDと等価）が相対的に低く、かつ該アルコールの輸送速度が小さいので、Ｐ相内に有機アルコールが“トラップ”された。本明細書で使用する場合、用語分配係数は、通常、[Ｍ]フルオロ／[Ｍ]非フルオロ又は[Ｍ]F／[Ｍ]Non-Fと定義される。本質的に、脱シリル反応の化学エネルギーは、非平衡様式で左側から右側の分子を輸送させる。輸送は分離なので、本発明の三相系は、分離に先導され、或いは分離に随伴する反応を達成する。
【００３４】
式（１）の三相反応のいくつかの研究の結果を表Ｉに示す。いくつかの実験（エントリー１〜９）ではモデル基質としてシリルエーテル１ａを選択し、表Ｉのすべての実験でＦ相にFC-72を用いた。一般的なフルオロカーボン液体であるFC-72TMは、沸点56℃のＣ6Ｆ14異性体の混合物である。FC-72は、St.Paul,Minnesotaの3M Speciality Materialsから商業的に入手可能である。
表Ｉの研究では、１ａの種々の有機溶媒に対する分配係数（ＫP）と、三相媒体中の対応アルコール２ａの移動速度に応じて、Ｓ相用の溶媒としてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を選択した。
【００３５】
【表１】
a基質１のＫPは、FC-72とMeOHの間で測定した。b用いた試薬に量は以下のとおりである：エントリー1のHCl(2当量)；エントリー2のAcOH(35当量)；エントリー3のCsF(3当量)；エントリー4及び8のH2SO4(1当量)；エントリー5〜7及び9〜20のH2SiF6(2当量)。cMeOH/H2Oの比は20/1である。dＳ相及びＰ相からそれぞれ36％及び8％の収率で1aを回収した。eＦ相から約10％の収率で1aを回収した。f反応は7日後でさえ完了せず、Ｆ相から55％の収率で1jを回収した。
【００３６】
いくつかの実験では、基質１ａをアセトニトリルに溶かし、Ｓ相内に置いた。試薬を有機溶媒に溶かし、Ｐ相内に置いた。開裂試薬としてＨＣｌを用い、４日後に総収率92％で２ａを得た。しかし、Ｓ相とＰ相の両方でほとんど等量の生成物が観察された。更に、Ｓ相が反応終了時点で酸性であることが分かり、ＨＣｌがFC-72を通ってＰ相からＳ相に移動したことを示している。
一般に、開裂試薬ＨＣｌは、本発明で好ましいより速くＦ相を通って輸送する。他言すると、ＨＣｌは、本発明のＰ相（つまり第２非フルオロ相）試薬としての用途で望ましいより高いＫD（又はＫP）を有する。好ましくは、Ｐ相試薬は、Ｆ相を非常にゆっくり通ってされ、或いは低いＫD（又はＫP）を有する。従って、該基質は、好ましくは、Ｐ相試薬がＦ相を通ってＰ相からＳ相に輸送されるより実質的に速くＦ相を通ってＰ相に輸送される。
【００３７】
このようにして種々の試薬を試験して三相脱保護反応を研究した（表Ｉのエントリー１〜５参照）。表Ｉの研究では、Ｐ相有機溶媒としてＨ2ＳＯ4又はＨ2ＳｉＦ6及び水性ＭｅＯＨを用い、２ａは、実質的にＰ相内だけで高収率で観察された（例えば、エントリー４及び５参照）。Ｐ相内の試薬としてＨ2ＳｉＦ6を用いて種々の溶媒も調べた。ＭｅＯＨ及びＤＭＦがその反応で有効であることをが分かった（エントリー５〜７参照）。
【００３８】
反応プロセスの間、図２に示されるような変形Ｕ字管反応器110を用いて各相を撹拌すると、表Ｉの反応が加速した。図２では、Ｓ相がＵ字管110の左側に配置され、相界面112でＦ相と接触している。撹拌要素120（例えば、磁気撹拌要素）がＳ相内に配置されている。一実施形態では、撹拌要素120は、撹拌要素120を支持しながらＳ相とＦ相との間の流体接触を可能にする支持体（例えば、多孔質ガラスフリット124）でＳ相内に支持されている。Ｆ相と共に撹拌要素130（例えば、磁気撹拌要素）も配置されている。上述したように、Ｆ相は、相界面114でＰ相と接触している。Ｐ相内には、Ｐ相とＦ相との間の流体接触を可能にする支持体（例えば、多孔質ガラスフリット144）上に撹拌要素140（例えば、磁気攪拌要素）が配置されている。図２の装置を用いると、Ｈ2ＳＯ4又はＨ2ＳｉＦ6によって18〜20時間で脱保護反応が完了し（図１、すなわち撹拌要素120、130及び140のない装置では２〜４日であるのと対照的に）、かつ２ａはＰ相内だけで得られた（表Ｉのエントリー４と５対８と９参照）。
【００３９】
この反応について基質のＫP（この研究では通常ＫDと等価）も研究した（例えば、表Ｉのエントリー１０〜１３参照）。一般に、フルオロタグ（Ｒｆ）のフッ素含量は、好ましくはシリルエーテルが高度にフルオロ性でないが、代わりにフルオロ及び有機相間で分かれるように選択される。21個のフッ素原子を含み、約2.7の測定ＫPを有する１ｂの反応は（１ａの17個のフッ素原子及び0.92の測定ＫPと比べて）、定量的収率で２ａを与えるのに６日必要だった。いずれのメカニズムにも拘束されないが、１ａと比べてＫPが増加した結果、付加したシリルエーテルのＰ相内への拡散が減少／制限されたため、１ａと比べて１ｂで長い反応時間がかかったものと考えられる。このように反応時間が延長した結果、生成物アルコールのＳ相への逆輸送が増加しうる。実際、最終生成物の分布は、それぞれＰ相とＳ相内で84/16の比率だった。１ａより少ない（それぞれ３、９及び０個）フッ素原子を含み、かつ１ａより低いＫP（それぞれ0.39、0.12及び0.015）を有する１ｃ〜ｅの反応は、反応を完了するのに延長した反応時間を必要とし、生成物２ａの逆輸送を増やした。この結果は、三相脱保護反応で用いられる基質についてのこれら実施例におけるＫD又はＫPは、好ましくは約0.01〜約10の範囲内であることを示している。更に好ましくは、基質のＫPは、約0.1〜約５の範囲内である。最も好ましくは、基質のＫPは、約0.5〜約2.0の範囲内である。
【００４０】
種々の他のアルコールから誘導されるフッ素化シリルエーテルの研究で本発明の普遍性を実証した。分子内に芳香族性官能基を有するシリルエーテル１ｆ〜ｈは、本発明の三相脱保護を受け、高いＰ相選択性で87〜79％の収率で２ｆ〜ｈを与えた。シリルエーテル１ｆ〜ｈの測定ＫP（この研究ではＫDと等価）は、約0.72〜1.5の範囲内だった。約5.0〜8.2の範囲の測定ＫPを有する脂肪族シリルエーテル１ｉ〜ｋは、より長い反応時間（７日以上）を必要とし、この場合もＰ相／Ｆ相選択性が低かった（エントリー１７〜１９）。１ｊの場合、７日後に38％の収率でしか２ｊが得られなかった。これは、おそらく脱保護反応に対する１ｊの低い反応性のみならず１ｊの高いＫPの結果だろう。実際、１ｊの反応は、“普通の”単相条件下でさえ２日後でさえ完了しなかったが、同じ単相条件下、１ａの反応は30分で完了した。
【００４１】
本発明の研究の結果は、基質のＫD又はＫPは、分子内のフッ素原子の数を変えることによって、図１及び２の三相系用に“調整”又は最適化できることを示している。例えば、5.7のＫPを有するフルオロエーテル１ｋは７日間で反応が完了し、それぞれＰ／Ｓ相内の最終生成物の分布比は91/9であり、1.9のＫPを有する１ｌの反応は1.5日で完了し、Ｐ／Ｓ相内の生成物の分布比が96/4だった（エントリー１９及び２０）。
【化２】
【００４２】
この研究では、フルオロ付加した化合物１ａを種々の量の非フッ素化化合物、1-(2-ナフチル)エタノールと混ぜ合わせた。Ｓ相内で混合物を生成し、図２及び３に示されるようなＳ相、Ｆ相及びＰ相をそれぞれ撹拌する本発明の三相反応／分離条件に供した。対応アルコール２ａは、1-(2-ナフチル)エタノールのないＰ相内で得られた（例えば、表IIのエントリー１〜４参照）。一般に、Ｐ及びＳ相内の２ａの比率は、1-(2-ナフチル)エタノールの量が増すにつれて低くなった。
【００４３】
【表２】
a当量は１に基づく。b収率は、反応における両エナンチオマーの総量に基づく。cかっこ内に各相内で得られた対応アルコールのエナンチオマー純度が示される。ee値は旋光度によって決めた。
【００４４】
更に、図２及び３の三相系を用いて、対応するエナンチオマー的に純粋なアルコールの存在下、キラルシリルエーテル（１ｆ及び１ｍ）の精製脱保護を調べた。１ｆ（1.0当量）の脱保護反応は(R)-(+)-1-(2-ナフチル)エタノール（1.0当量）の存在下で進行し、Ｐ相／Ｓ相内の比が41/59で83％の総収率で1-(2-ナフチル)エタノールが得られた（エントリー５）。得られた1-(2-ナフチル)エタノールのエナンチオマー的に過剰な(ee)値は、Ｐ相及びＳ相内で、それぞれ＞97％及び90％だった。キラルシリルエーテル１ｍ（1.0当量）も(S)-(-)-2-フェニルプロパノール(1.0当量)の存在下で精製脱保護を受け、Ｐ相／Ｓ相内の比が39/61で76％の総収率で2-フェニルプロパノールが得られた。2-フェニルプロパノールのee値は、Ｐ相及びＳ相内でそれぞれ89％及び87％だった。
【００４５】
別の局面では、本発明は、２種の非フルオロ（例えば、有機）反応成分間の反応をフルオロ触媒又は試薬で触媒又は促進するのに使用できる。本発明は、例えば、他の望ましくない有機化合物（例えば、第１有機相内の未反応出発原料又は不純物）のみならず、残存触媒又は試薬及びそれらから誘導されるフルオロ副生物からの有機生成物の分離を提供する。このプロセスは、フルオロ成分を非フルオロ成分から分離できるが、いずれかの非フルオロ（例えば、有機）成分を他のいずれかの非フルオロ（例えば、有機）成分から分離できない、以前のフルオロ二相プロセスを越える利点を有する。
実例では、フルオロパラジウム触媒で促進される(E)-2-ブロモスチレン（ＰｈＣＨ=ＣＨＢｒ）とヨウ化フェニル亜鉛（ＰｈＺｎＩ）との間の結合反応を行った。触媒は、Ｐｄ2(ｄｂａ)3と公知のフルオロホスフィン(p-Ｃ6Ｆ13ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4)3Ｐから調製した。この触媒のFC-72中の混合物をＵ字管内で、アセトニトリル中の(E)-2-ブロモスチレンを含有する第１有機相及びＴＨＦ中のヨウ化フェニル亜鉛を含有する第２有機相と接触させた。周囲温度で１日後、各有機相を取り除き、標準的な水性ワークアップに供した。未反応の(E)-2-ブロモスチレンを第１有機相から回収し、結合した反応生成物、(E)-スチルベン（ＰｈＣＨ=ＣＨＰｈ）を第２有機相から単離した。
【００４６】
同様の対照実験を行ったが、フルオロ触媒を省き、かつＰｈＺｎＩを含有する第２有機相に標準的な有機触媒（(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ）を加えた。この実験では、どちらの有機相内でも結合生成物が単離されず、かつブロモスチレンは、第２有機相ではなく第１有機相から回収された。
このプロセスは、標準的な反応とフルオロ二相反応の両者を越える利点を有する。(E)-2-ブロモスチレンが消費されない標準的な（非フルオロ）プロセスでは、未反応臭化物からのみならず触媒及びいずれの触媒誘導生成物からもスチルベン生成物を分離する必要がある。フルオロ二相プロセスは、触媒の分離はできるが、スチルベン生成物と未反応臭化物の混合物という結果になる。上述したように、本発明は、いずれの他の化合物、例えば不純物も、これら他の化合物が反応の過程（この場合、約１日）の間にフルオロ相を通って輸送されないという条件で、臭化物から分離することができる。
【００４７】
いずれのメカニズムにも拘束されないが、発明者らは、臭化物が、１以上の工程にわたって、第１有機相とフルオロ相との間の相界面で、或いはフルオロ相内で、第１有機相内のフルオロパラジウム触媒と反応すると推測する。これは、１種以上のフルオロホスフィンを含有する有機金属中間体を与える。これらホスフィンは、中間体のフルオロ相を通る輸送を容易にする。輸送された中間体が、１以上の工程にわたって、第２有機相とフルオロ相との間の相界面で、或いはフルオロ相内であるが当該相と第２相との相界面の近傍で、第２有機相内のヨウ化フェニル亜鉛と反応する。結果の生成物は、好ましくは第２有機相内に分配し、かつそのフルオロ相を通る第１有機相への輸送速度は、反応速度に比べて遅い。
結合反応で説明したように、本発明のこの局面は、錯体型金属試薬又は触媒で促進される有機反応で特に便利である。既知のフルオロリガンドを用いても、或いは適切なフルオロタグ、領域又はポニーテールを付加することによって既知又は新しい有機リガンドをフルオロリガンドに変換しても、錯体にフルオロ性を与えることができるからである。他の好適な反応としては、限定するものではないが、Heck反応、Stille反応、Sonagashira反応及びSuziki反応が挙げられる。
【００４８】
しかし、本方法は、いずれにしてもこれらタイプ又は分類の反応に限定されず、かつ第２非フルオロ相内の当該生成物又は他の成分が第１非フルオロ相に輸送されるより速く、第１非フルオロ相からの反応成分又は当該成分のフルオロ成分との反応若しくは相互作用から誘導された中間体が輸送されかつ反応して、第２非フルオロ相内で生成物を与える、実質的にいずれの非フルオロ（例えば、有機、有機金属又は無機）反応でも使用できる。理想的には、第２非フルオロ相の元の成分又は新しく形成された生成物は、反応及び分離の過程中に第１非フルオロ相に輸送されないべきである。しかし、実際には、ゼロ又はゼロに近い輸送率はめったにない。好ましくは、第２非フルオロ相の元の成分及び／又は新しく形成された生成物は、反応の最後に当該相内に残存する。更に好ましくは、約75％より多くが第２相内に残存する。最も好ましくは、第２非フルオロ相の元の成分及び／又は新しく形成された生成物の約90％より多くが、反応の最後に当該相内に残存する。
【００４９】
フルオロ相内の反応成分が試薬又は触媒であることが妥当なことが多いが、第１非フルオロ相内の成分と第２非フルオロ相内の成分が、反応及び分離の条件下、第２非フルオロ相内、或いはフルオロ相と第２非フルオロ相との相界面又はその近傍で相互に接触したときに反応を受ける場合には、このことは必要ない。このような場合、フルオロ成分は、可逆的な化学結合形成又は他の可逆的な相互作用のどちらかによって、第１非フルオロ相の１種以上の成分を第２非フルオロ相又はフルオロ相と第２フルオロ相との相界面の近傍に輸送するのに役立つ。本技術の当業者は、しばしば、輸送される分子を“ゲスト”、かつ輸送を行う分子を“ホスト”又は“輸送剤”と呼ぶ。多くの非フルオロゲスト及びホストが本技術の当業者に知られており、かつ適切なフルオロタグ、領域又はポニーテールを付けることで、本発明で使用するために既知又は新規のゲスト又はホストをフルオロ性にならしめることができる。
【００５０】
このような本発明で使用するためにフルオロ性が与えられた輸送剤の一例は、最初Chang及びHamiltonによって調製されたバルビツール酸塩受容体である。Chang, S. K; Hamilton, A. D., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1318。非フルオロ輸送剤つまりホスト３ａ（図４参照）の活性部分は、平面キャビティの内部に突出している６個の水素結合部位を有する。この６個の水素結合部位は、幾何学的にバルビツール酸塩（マロニルウレア）構造に相補的である。フェノバルビタールのような薬物は、種々の溶媒中で３ａのような輸送剤と可逆的に結合する。例えば、Valenta, J. N.; Sun, L.; Ren, Y.; Weber, S. G., Anal. Chem., 1997, 69, 3490を参照せよ。フルオロ鎖（カルボキシ末端ペルフルオロポリプロピレンオキシド、Krytox、DuPontから入手可能、平均分子量1200）を有する受容体３ａの共有結合修飾により、フルオロ輸送剤３ｂの形態でフルオロ可溶性が与えられた。輸送剤３ｂは、バルビツール酸塩をフルオロ相を通して輸送する能力を有することが分かった。輸送の方向は、Ｓ相及びＰ相内の条件を制御することで限定できる。バルビツール酸塩は弱酸なので、Ｐ相が塩基性の場合はＰ相への輸送が有利である。Ｆ相／Ｐ相境界で酸性のバルビツール酸塩は、Ｐ相内の水酸化イオンと反応して、更にＰ相可溶性のバルビツール酸アニオンを与えることができる。
【００５１】
実例では、種々のゲスト分子とフルオロ輸送剤３ｂで、いくつかの輸送実験を行った。Ｆ相は、フルオロ溶媒FC-72中約１mMの輸送剤３ｂを含んでいた。このＦ相をＵ字管内で水中の種々の有機化合物を含有する第１相及び水酸化イオンを含有する第２水相（pH11.5のリン酸緩衝液）と接触させた。周囲温度で種々の時間後、より塩基性のＰ相の一部を取り除き、ＵＶ吸光度分光光度法による定量分析に供した。測定した吸光度は、較正曲線を用いて各有機化合物の濃度に変換した。試験した有機溶質は、フェノバルビタール、セコバルビタール、メフォバルビタール、チオペンタール、2-エチル、2-フェニルマロンアミド、及びp-トルエンスルホネートだった。図４は、これら研究の結果を示す。輸送された各化合物の量（Ｓ相内の量のフラクションとして）を時間に対してプロットする。データ点は、メフォバルビタール（中黒四角で表示）、セコバルビタール（白抜き四角で表示）、チオペンタール（三角で表示）、フェノバルビタール（菱形で表示）、マロンアミド及びp-トルエンスルホネート（両方とも白抜き円で表示）の挙動を表す。各バルビツール酸塩は、輸送剤３ｂの存在下、フルオロ相を通って輸送された。予想どおり、フルオロ相内で、輸送剤３ｂによるp-トルエンスルホネート又は2-エチル、2-フェニルマロンアミド（輸送剤３ｂと結合しない）の輸送は無かった。
【００５２】
フェノバルビタールについて、フルオロ相からフルオロ輸送剤３ｂを省いた対照実験を行った。この実験では、フェノバルビタール（試験した唯一の溶質）はＰ相に輸送されなかった。
すべての上記局面では、第２非フルオロ相内及び／又はフルオロ相と第２非フルオロ相との相界面若しくはその近傍での化学反応は、非平衡様式で反応／分離系の輸送を推進する。この反応の化学エネルギーを用いて第２非フルオロ相内に生成物を残すことで分離を推進する。この非平衡輸送は、反応の最後に第２非フルオロ相から得られる精製非フルオロ成分の量を増やすので有利である。
【００５３】
他の局面では、この発明は、フルオロ付加した成分又はフルオロ試薬若しくは触媒のどちらかによる平衡分離方法を提供する。分離が先に起こるか、或いは少なくとも反応と同時に起こるので、上述した反応と分離を組み合わせた方法は、本発明の“分離のみ”の方法も使用可能かつ有用であることを明白に示している。勾配作動型の分離のみの方法の例として、アセトニトリルの第１有機相内のシンナミルアルコールのシリルエーテル１ｇと遊離アルコール2-(2-ナフチル)エタノール１ａの1/1混合物をＵ字管内でFC-72と接触させた。何も他の試薬又は添加剤を含有しないアセトニトリルの第２有機相も存在した。上記実験によって予知されるように、経時的にフルオロシリルエーテルが第２有機相（実施例セクションのデータ参照）に優先的に輸送された。フルオロ付加した成分のより迅速な輸送の結果として、系は、付加していない成分より速くこの成分の平衡に近づく。従って、第２有機相は、第１有機相と比べてフルオロ付加した化合物に富む。所望により、優先的にフルオロ付加した生成物を含有する第２有機相を除去し、かつ新鮮な溶媒を加えて勾配を増やすことができる。このプロセスは、フルオロ付加した成分の濃度のような程度が、有機生成物の輸送が競合的になる程度に第１有機相内で減少するまで続く。
【００５４】
この発明の方法及び装置を用いて、多くの反応及び／又は分離方法に孤立様式で利することができるが、本発明の他の有用な局面は、これら方法及び装置を組み合わせて連続又は同時多工程反応及び／又は分離プロセスを構成できることである。
例えば、脱付加及び金属触媒結合反応及び分離プロセスは、図５に示される装置のような“二重Ｕ字管”装置内で一緒に行うことができる。金属結合用の、フルオロタグ及び官能基を含有する基質、例えばハロゲン化物を、FC-72のみを含有する第１フルオロ相と接している第１有機相内に置く。この基質は、例えば、結合するのに必要なフルオロタグ及び／又は官能基のどちらか或いは両方とも持たない不純物を含んでよい。第１フルオロ相は、脱付加試薬を含有する第２有機相と接する。第２有機相は、例えば、上述したパラジウム触媒のようなフルオロ金属触媒を含有する第２フルオロ相とも接する。この実施形態では、装置は、第２有機相は第１及び第２フルオロ相の両方に接するが、第１及び第２フルオロ相は、相互に接触しないように設計される。第２フルオロ相は、有機試薬又は反応物質、例えば、上述したような亜鉛試薬を含有する第３有機相とも接し、当該試薬は、結合に関与するが、第３有機相から迅速に輸送されない。
【００５５】
反応／分離の過程にわたって、フルオロ付加した基質は第１フルオロ相を通って移動し、かつ脱付加が起こって、結合官能性を含有する生成物が第２有機相内に生じる。この非フルオロ生成物の低い分配係数が、第１相への逆輸送を遅らせ、代わりに第２フルオロ相内のフルオロ触媒が生成物を第３有機相に向けて輸送し、すぐに、第３有機相内で該試薬による金属触媒結合が起こる。脱付加した最終的な結合生成物は、ほとんど残存フルオロタグ（２つのフルオロ相間に分配する）がない第３有機相、触媒（第２フルオロ相内）、及び最初の不純物（もしあれば）から単離される。このようにして、多工程反応及び分離プロセスを同時に行うことができる。
【００５６】
図６に示されるように、装置の中心から開始する反応及び／又は分離プロセスを行うこともできる。２種以上の成分を、反応と共に又は反応を伴わずに分離するための多くの可能なシステムの中で、図６は、勾配で推進されるキラルホストによる２種のエナンチオマーの輸送を示している。この実験では、エナンチオマー混合物を含有する第１有機相を、エナンチオマーの一方を選択的に輸送するキラル輸送剤を含有する第１フルオロ相及び他方のエナンチオマーを選択的に輸送する第２キラル輸送剤（必ずしもそうではないが、しばしば第１のエナンチオマー）を含有する第２フルオロ相と接触させる。すると、一方を第２有機相に輸送し、かつ他方を第３有機相に輸送する平行プロセスでエナンチオマーが分割される。上述したように、定期的に第２及び第３有機相を除去し、かつ新鮮な溶媒と置き換えて勾配を維持することができる。代わりに、第２有機相及び／又は第３有機相に試薬を加えて、生じた生成物の逆輸送を遅らせる反応を促進することができる。
【００５７】
複数のフルオロ液相を含むプロセスでは、いずれのフルオロ成分の分布係数も、１つだけフルオロ相を有するプロセスにおけるより高い必要がある。例えば、図６の平行分割の効率は、第１フルオロ相内のフルオロ輸送剤が第１有機相を通って第２フルオロ相に輸送でき、及び／又は第２フルオロ相内の薬剤が第１フルオロ相に輸送され場合は低減する。この相互汚染を防止するため、複数のフルオロ液相を有するプロセスにおける触媒、試薬又は輸送剤は、約10より大きい分布係数（それぞれのフルオロ相と有機相１との間で測定した場合）を有することが好ましい。更に好ましくは、これら分布係数は、約50より大きく、最も好ましくは約100より大きい。
【００５８】
上記例で説明したように、単純な“Ｕ字管”は、本発明の多くの反応及び／又は分離に便利な装置である。しかし、本発明は、このタイプの物理的な装置に限定されず、かつ多くの他の設計が可能である。例えば、図７Ａ及び７Ｂに示されるように、例えば円筒状反応容器300の上部を適宜な仕切り310で２つの部分に分けて、一方側に第１非フルオロ相、他方側に第２フルオロ相を有する装置の底部にフルオロ相を備える。仕切り310は、第１及び第２非フルオロ相の接触を防止するのみならず、第１及び第２フルオロ／非フルオロ相界面の接触を防止する。
【００５９】
同様に、図８Ａ及び８Ｂに示されるように、実質的にいずれの形状でもよい（円筒状、正方形、長方形、不規則）開放型容器450を反応容器400の上部に浸漬し、開放型容器450の内側又は外側に第１非フルオロ相を有し、この第１非フルオロ相とは開放型容器450の反対側に第２非フルオロ相を有し、底部にフルオロ相を備える。例えば、第１非フルオロ相が開放型容器450の内側にあり、かつ開放型容器450の外側に第２相がある。一般に、実質的にいずれの装置又は容器も、それが２つの非フルオロ相間の直接的な接触を防止し、かつ第１非フルオロ相とフルオロ相との界面が、第２非フルオロ相とフルオロ相との界面と接触するのも防止することを条件として使用することができる。
まれなケースでは、非フルオロ相の一方又は両方の密度がフルオロ相の密度より高くてよい。両方の非フルオロ相がフルオロ相より高密度の場合、例えば、図５〜８Ｂに示される装置を逆さにした変形を使用することができる。一方の相だけが高密度の場合、それら３相は、特別の仕切りなしで簡単に密度の順に相互に層化されうる。
【００６０】
上述した実施例では、１つの非フルオロ相に添加され、或いは該相内に生成される少なくとも１種の成分（例えば、基質、生成物、不純物、試薬、反応物質、触媒又はスカベンジャー）は、フルオロ基又はタグを持っており、このフルオロ成分、それから誘導されたフルオロ中間体又はフルオロ生成物は、フルオロ相を通って一方の非フルオロ相からもう一方の非フルオロ相に通過する。このように、本発明の方法及び装置は、有機分子及びフルオロ分子の分離又は上述したような分離と反応の組合せに使用できる。
【００６１】
しかし、本発明のフルオロ多相分離及び反応は、いずれのフルオロ反応成分も使用せずに行うこともできる。それでも、本方法では通常混和し或いは少なくとも直接的に接している２つの他の非フルオロ（しばしば有機又は無機）相を分けるためにフルオロ相を使用する。フルオロ相は、非フルオロ相内における成分の交換を調節又は制御する。一般に、フルオロ相は、非フルオロ相の一方に起因する非フルオロ成分が、その上述したような分布係数の結果として、選択的にフルオロ相内に進み及び／又はフルオロ相を通過するのを可能にする。他方の非フルオロ相内の成分は、この場合もやはり上述したような実験の条件下、その成分の低い分布係数（フルオロ相内における不溶性又は低い溶解性）の結果として、フルオロ相に進み及び／又はフルオロ相を通過しない（或いは非常に遅くフルオロ相内に進み及び／又はフルオロ相を通過する）。
【００６２】
本発明の一実施形態では、フルオロ相がフルオロ液相であり、一方の非フルオロ相が該フルオロ液相より低密度の液相であり、かつ他方の非フルオロ相が該フルオロ相より高密度の液相又は固相である、三相反応が起こる。例えば、図９は、２種の反応成分、ＡとＢの新しい生成物Ａ-Ｂを合成するための付加反応を示す。この実施形態では、反応成分Ｂは、反応成分Ａよりずっと速くフルオロ相を通って輸送される。
多くのフルオロ液体の密度は、約1.5〜約2.0g/mLの範囲内である（例えば、ペルフルオロオキサン，1.669；ペルフルオロヘプタン，1.745；ペルフルオロデカリン，1.908）。第１（より低密度）非フルオロ相としては、例えば、フルオロ相内でほとんど又は全く溶解しない反応成分Ａを含有する有機溶媒若しくは溶媒混合物、又は水性溶媒若しくは溶媒混合物が挙げられる。ほぼすべての普通の有機及び水性溶媒及び溶媒混合物は、フルオロ溶媒より低密度である。時には、溶媒を加える必要がなく、かつＡが（単独で、又は別の反応成分と共に）より低密度の非フルオロ相として働くことができる。第２（より高密度）非フルオロ相としては、例えば、フルオロ相に混和せず、かつフルオロ相より高密度の有機液相又は固相及び無機液相又は固相が挙げられる。有機化合物の例としては、限定するものではないが、ヨードメタン、ヨードエタン、ジヨードメタン、トリヨードメタン、テトラヨードメタン、ジブロモメタン、トリブロモメタン及びテトラブロモメタン、ヨードベンゼン、ヨードアニソール、3-ヨードベンジルアルコール、2-ヨードフェノール、2-ヨードチオフェン等が挙げられる。無機化合物に例としては、限定するものではないが、二臭素、二ヨウ素、四塩化スズ、四臭化スズ、四ヨウ化スズ、四塩化チタン、三臭化ホウ素、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化チオニル等が挙げられる。多くの有機及び無機化合物の密度が知られており、かつ密度は標準的な実験で容易に測定できる。より高密度の非フルオロ相は、反応成分Ｂをも含む。実際、多くの実施形態で、より高密度相は、排他的又は主として反応成分Ｂを含む。
【００６３】
上述したように、本発明のこの及びすべての三相反応及び／又は分離設計の重要な特徴は、成分（例えば、図９中の成分Ａ及びＢ）の、一方の非フルオロ相からフルオロ相を通って他方の非フルオロ相への輸送の相対速度である。少なくとも１つの成分（例えば、図９中の成分Ｂ）は、少なくとも１つの他の成分（例えば、図９中のＡ）よりずっと速い実験又は手順の条件下で、非フルオロ相を通って輸送される。好ましくは、より速く輸送される成分は、遅い成分の少なくとも２倍の速度で輸送される。更に好ましくは、速度は、少なくとも５倍速い。なお更に好ましくは、速度は、少なくとも10倍速く、最も好ましくは、速度は少なくとも25倍速い。反応の生成物（図９中のＡ-Ｂ）は、反応の過程でフルオロ相を通って迅速に輸送されない。好ましくは、反応時、生成物の25％未満がフルオロ相を通って輸送される。更に好ましくは、生成物の10％未満がフルオロ相を通って輸送され、更に好ましくは、生成物の５％未満がフルオロ相を通って輸送される。
【００６４】
非フルオロ成分の輸送速度は、標準的な実験で容易に測定できる。一般に、反応条件と同様であるが、他の試薬又は反応物質のいくらか又はすべてがない条件下、問題の成分を三相反応装置の一方の非フルオロ相に添加し、かつその他方の非フルオロ相内における状況を時間の関数として測定する。しかし、多くの場合、反応成分の溶解性が広範に異なる結果として輸送速度の測定は必要ない。この発明の多くの実施形態は、例えば、比較的大きい（例えば、分子量ＭＷが、好ましくは100より大きい、更に好ましくは150より大きい、最も好ましくは200より大きい）及び／又は極性の有機分子の反応を含む。このような分子の大部分がほとんど又は全くフルオロ溶媒に溶解しないので、実験の過程にわたっってこのような反応成分の輸送速度は非常に遅い（ゼロに近いことさえある）ことは周知である。このような成分は、その非フルオロ相内で効率的に固定化される。フルオロ相を通ってより迅速に輸送するタイプの非フルオロ分子は、小さく及び／又は高度に塩素化、臭素化、及び／又はヨウ素化された有機又は無機分子であることが多い。絶対溶解度と相対溶解度（分配又は分布係数）は両方とも標準的な実験で容易に測定でき、かつ多くは既知である。
【００６５】
図９に示される三相反応及び分離を行うため、２つの非フルオロ相が直接混ざらないように、３つの相を慎重にいっしょにする。例えば、密度が減少する順に相を反応容器に加える。代わりに、より高密度の非フルオロ相をフルオロ相に加え、より低密度の非フルオロ相を加える前に沈める。相を放置するか、或いはこの２つの非フルオロ相が好ましくは混ざらないか、又は直接的に接触しないことを条件に、穏やかに振り混ぜ、又は撹拌することができる。図９の実施例では、より迅速に輸送される試薬Ｂがフルオロ相を通って移動し、反応成分Ａと反応して生成物Ａ-Ｂを形成する。上述したように、この生成物は、フルオロ相を通って迅速に輸送されないので、生成物はＡと同一の非フルオロ相（この場合、より低密度の非フルオロ相）内に優先的又は排他的に存在する。ＡとＢの間の反応は、生成物Ａ-Ｂが究極的かつ優先的に低密度の非フルオロ相内に存在するという条件で、より低密度の非フルオロ相内又はこの相とフルオロ相との界面で、或いはこの界面近傍のフルオロ相内でさえ起こりうる。
より速く輸送される成分が、より低密度の相内にあり、かつより遅く輸送される成分が、より高密度の相内にある場合、生成物は底部（より高密度）相内に蓄積するだろう。
【００６６】
この発明の他の実施形態は、図10a及び10bに示される。図10aは、フルオロ相がフルオロ液体であり、両方の非フルオロ相が、該フルオロ液相より低密度の液相である場合の本発明の実施形態を示す。相及び反応成分の特徴は、実質的に上述したとおりである。この場合もやはり、反応成分Ａ及びＢは、それぞれ、より遅く及びより速く輸送され、生成物Ａ-Ｂは、Ａの非フルオロ側上に生成する。図10bは、上述したように両方の非フルオロ相が液相であり、かつフルオロ相がフルオロポリマー若しくはフルオロ膜のような非流体相である場合の本発明の実施形態を示す。この実施形態の利点は、２つの非フルオロ相の密度が重要でないことである。
【００６７】
非フルオロ相の一方が、主に又は排他的に、迅速に輸送される反応成分（例えば、図９〜１１の成分Ｂ）を含有する場合で、かつ当該反応成分が大過剰に使用されないときは、当該非フルオロ相は、他方の非フルオロ相とフルオロ相を有する最終反応混合物を残して、反応の過程で消失しうる（Ｂの消費の結果として）。このような実施形態は（特には“消失相”実施形態と呼ばれる）、例えば、図９の右側及び図１２に示される。
図９〜１１の実施形態は、一般的な付加反応（Ａ＋Ｂ→Ａ-Ｂ）について単純かつ便宜のためだけに例示されている。少なくとも２つの反応成分が必要であり、かつ反応の成分及び相がここで概要を述べた明細事項を満たすという条件で、実質的にいずれのタイプの有機、有機金属又は無機反応も行うことができる。本発明の用途に好適な他の広範な分類の反応としては、限定するものではないが、置換、環付加、転位及び分裂反応が挙げられる。
【００６８】
本発明の新規なフルオロ三相反応は、フルオロ相を欠く従来の反応を越える多くの利点を有する。従来の反応では、すべての反応成分を有する１相だけしかないことが多い。複数の相を用いる場合でさえ、それら相が通常直接的に接触しており、かつ成分の交換は、ミキシング、反応速度及び２つの非フルオロ相内における相対的な溶解性（分配又は分布係数）に左右される。
【００６９】
本発明の新規な三相反応は、例えば、一方の反応成分を他方の反応成分にゆっくり添加しなければならない従来の反応の代替として有用である。小規模反応では、このことは、しばしば異なる反応次数（例えば、競合する単分子及び二分子反応）の競合反応の相対速度を調節する必要がある。大規模反応では、多くの反応が発熱性であり、反応速度を調節して熱の放出を制御しなければならないので、緩徐な添加が更に一般的である。このような反応は、必要な緩徐な添加を達成するための高価な設備を要する。緩徐添加の代替は、高度な希釈及び／又は冷却である。本明細書で述べる三相反応は、複雑な装置なしで同様の効果を達成する。反応速度は、フルオロ相を通る反応成分の１つの輸送速度によって制限される。本発明の反応は大量の溶媒又は費用のかかる冷却を必要としないので、効率的でもある。
【００７０】
他の利点は、本発明の反応を用いて同時精製を達成できることである。例えば、図１１に示されるように、より迅速に輸送される非フルオロ反応成分Ｂが、フルオロ相を通って迅速に輸送されない不純物Ｉ（例えば、有機又は無機不純物）を含有する場合、不純物Ｉは、反応の間、元の相内に留まるだろう。このような反応スキームは、反応前の試薬又は反応後の生成物の精製に付随する時間とコストを節約する。
本発明の実施形態の代表例としては、一方の非フルオロ相内の適宜な有機成分と、他方の非フルオロ相内の二臭素（以後、単に臭素という）、ジヨードメタン、及び四塩化スズとの反応が挙げられる。
例えば、アルケンの臭素化は、添加速度及び温度の制御を必要とする典型的な発熱反応である（例えば、Org. Syn. Coll. Vol. 1. 521(1941)及びOrg. Syn. Coll. Vol. 2. 171(1943)参照）。この反応は、臭素イオンの介在を通じて起こり、この２つの臭素の対抗付加が一般的に好ましいと考えられる。臭素化は、アルケンを含有する上部有機相と、中間のフルオロ液相と、底部の臭素相（臭素は典型的なフルオロ溶媒より高い密度（臭素：ｄ＝3.12、ペルフルオロヘキサン：ｄ＝1.67）を有するので）を含む三相条件下で円滑に進行する。例えば、図１２の代表的な反応では、臭素は上部有機相に向かって移動し、アルケン（Ｒ1ＣＨ=ＣＨＲ2）と反応して有機相（例えば、ベンゼン相）内に対応の臭素生成物を生じさせる。反応の競合は、臭素相の消失によって証明される。上述したように、この三相反応系は、時には消失相方法と呼ばれ、その特徴は、図９で描かれる特徴に似ている。
【００７１】
典型的な“相消失”反応では、試験管内のFC-72(1.5mL)に臭素(4.3mmol)をゆっくり添加してからヘキサン(1.5mL)中のアルケン(4.6mmol)をFC-72の上面に添加した。試験管をアルミニウム箔で覆い、室温に保った。３日後、下部の臭素層は消失し、（元の）中間フルオロ及び上部の有機層は残存していた。有機層をデカントし、Ｎａ2ＳＯ4Ｏ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。シリカゲル上のショートカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンで精製して対応する臭素化生成物を得た。
この手順で一連の代表的なアルケンのメンバーを二臭化物に変換した結果を表IIIに示す。シクロヘキサンが臭素化を受け、83％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを与えた（エントリー１）。中間相のFC-72に代えて水及びアセトニトリルを用いると、不十分な収率で（それぞれ、３％及び32％）トランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンが生じた。試験管内で３相をミキシングせずに臭素層をゆっくり撹拌すると、反応が加速し、88％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを与えた（エントリー２）。反応を光から遮蔽しないと、収率60％のトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンと共に36％の収率で臭化シクロヘキシルが生成した（エントリー３）。環状アルケン（エントリー４及び５）と通常の脂肪族アルケン（エントリー６〜８）は、臭素化を受けて高収率で対応する二臭化物を与えた。スチレン及びアクリル酸エチルのような共役オレフィンの反応も進み、それぞれ97％及び68％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼン及び2,3-ジブロモプロピオン酸エチルが得られた（エントリー９及び１０）。
【００７２】
【表３】
a収率は臭素に基づく。b試験管内の３相をミキシングせずに臭素層をゆっくり撹拌。c光から遮蔽せず反応を行った。dかっこ内の数は、２Ｒ*,３Ｒ*対２Ｒ*,３Ｓ*異性体の比である。
【００７３】
臭素を有機溶媒で希釈すると、結果の溶液は典型的なフルオロ溶媒より低密度になり、かつ実験又は反応機構は、例えば、図１０ａの機構と似ている。いくつかの研究では、臭素とアルケンをベンゼンに別々に溶かし、生成した溶液をFC-72で架橋したＵ字管の対向する側に入れた（図１３）。図１３では、アルケン（すなわち、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ例えば一般式Ｒ1ＣＨ=ＣＨＲ2を有する化合物）を含有する相は、“Ｓ相”（基質用）と呼ばれ、かつ臭素を含有する相は、“Ｐ相”（反応物質用）と呼ばれる。生成物は、優先的にＳ相内に生成する。
【００７４】
一連のアルケンのメンバーを再び臭素化した結果を表IVに示す。スチレンの臭素化は、有機相溶媒としてのベンゼン中で非常に円滑に進行し、かつＳ相から95％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼンが得られた（エントリー１）。有機相溶媒にＣＨ2Ｃｌ2を用いた反応は、Ｓ相内に82％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼンを与え、かつＲ相から12％の収率で二臭化物も得られた（エントリー２）。芳香族アルケン（エントリー３〜５）及び5-ヘキセンニトリル又はトランス-3-ペンテンニトリルのような脂肪族アルケンは、ベンゼン中で臭素化を受け、高収率で対応する二臭化物を与えた。シクロヘキセンの場合、痕跡量の多臭素化生成物と共に88％の収率でトランス-1,2-ジブロモヘキセンが得られた。シクロヘキセンの多臭素化は、希釈条件下ラジカルプロセスを経て進行することが知られている。例えば、McMillen, D. W.; Grutmer, J. B. J Org. Chem. 1994, 595 4516を参照せよ。
【００７５】
【表４】
aＵ字管反応器を用いたスチレンについての代表的な手順は以下のとおりである。ベンゼン(2ml)中スチレン(52mg,0.5mmol)の溶液を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれているＵ字管の一方の側（Ｓ相）に入れ、かつベンゼン中(1ml)Ｂｒ2の溶液(50μl,1.0mmol)を、Ｕ字管の他方側（Ｒ相）に入れた。光から遮蔽するため、Ｕ字管反応器をアルミニウム箔で覆った。Ｓ相が赤色になるまで、Ｆ相を室温で撹拌した。19時間後、Ｓ相をデカントし、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液中に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、濃縮して純粋な1,2-ジブロモエチルベンゼンを得た。b収率はアルケンに基づく。cＳ相及びＲ相では、ＣＨ2Ｃｌ2を用いた。dＲ相からも12％の収率で二臭化物が得られた。e過剰のＢｒ2（８当量）を用いた。
【００７６】
連続Ｕ字管による実験で説明したように、平行臭素化も可能である。図１４に示されるように、臭素、スチレン及び5-ヘキセンニトリルの別個のベンゼン溶液を、それぞれＲ、Ｓ1及びＳ2相内に置き、当該３相をFC-72フルオロ相で連結した。２日後に臭素化反応が完了し、Ｓ1及びＳ2相からそれぞれ92％及び99％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼン及び5,6-ジブロヘキサンニトリルが得られた。この実施例では、生成物の相互汚染が観察されなかった。この結果は、例えば、タコ足形状の多段階反応器を用いることによって、いくつかのアルケンの平行臭素化を行えることを示している。数反応を行うために一箇所だけに臭素を添加することの容易さと効率が明白である。
【００７７】
表Ｖ及びVIは、ヘテロ芳香環及び芳香環へのフルオロ三相反応によるフリーデル-クラフツ付加の例を示す。反応方法は、図９及び１２に示される方法と似ている。芳香族化合物と酸塩化物又は無水物（上相）のベンゼン溶液をFC-72（中間相）及び純粋な四塩化スズ（下相）に添加した。四塩化スズを穏やかに撹拌した。表Ｖは、多数のアシル化剤によるチオフェンのアシル化が円滑かつ良い収率で起こることを示す。同様に、一団の種々の芳香環を塩化プロピオニルでアシル化した典型的な結果を表VIに示す。四塩化スズのフルオロ相を通る緩徐な送達が、多くのフリーデル-クラフツ反応におけるミキシング時に生じる急速な発熱を和らげる。例えば、Heaney, H.,“二分子芳香族フリーデル-クラフツ反応(The Bimolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 733. Heane, H.,“分子内フリーデル-クラフツ反応(The Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.;Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 753，Eyley, S. C.,“脂肪族フリーデル-クラフツ反応(The Aliphatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 707を参照せよ。
【００７８】
シクロプロパン化反応のさらなる例は、実験例セクションに含まれており、かつ多くの他のタイプの現存及び新規な有機、有機金属及び無機反応の三相又は他の多相変形は、明らかに有利である。
【００７９】
【表５】
a反応条件：３時間、室温、緩徐な撹拌。
b収率はチオフェンに基づく。
【００８０】
【表６】
a反応条件：室温、緩徐な撹拌。
b収率は芳香族化合物に基づく。
c収率はＳｎＣｌ4に基づく。
d異性体の比は1Ｈ-ＮＭＲで決定する。
【００８１】
（実験例）
一般的説明：1Ｈ及び13Ｃ-ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中、それぞれ300及び75MHzで記録した。化学シフトは、溶媒に基づくδ単位で報告する。ＩＲスペクトルは、ＦＴ分光光度計で得た。すべての市販されている化学薬品は、更に精製せずに用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60（32〜63メッシュ）で行った。実験で得られた二臭化物は、基準試料と比較して同定した。
【００８２】
（実施例１）
実施例１．１ａの分配係数：１ａの分配係数は、FC-72と種々の有機溶媒の間で測定した。本明細書で使用する場合、分配係数は、一般的に、[Ｍ]フルオロ/[Ｍ]非フルオロ又は[Ｍ]F/[Ｍ]Non-Fとして定義され、式中、Ｍは、分子、化合物又は錯体であり、かつ[Ｍ]Fは、平衡時のフルオロ相内における該エントリーの濃度であり、[Ｍ]Non-Fは、平衡時の非フルオロ相（例えば、有機相）内における該エントリーの濃度である。実施例１及び実施例２の実験では、分配係数は分布係数に等しい。
有機溶媒(5ml)中の１ａ(36.6mg,0.05ml)の溶液に、23℃でFC-72(5ml)を添加し、この混合物を３時間撹拌した。次いで、フルオロ及び有機溶媒内における濃度をＨＰＬＣ分析で決定した。分配係数は、[FC-72]/[有機溶媒]として計算した。結果を表VIIにまとめた。
【００８３】
【表７】
【００８４】
（実施例２）
実施例２．種々のフッ素化シリルエーテルの分配係数：フッ素化シリルエーテルの分配係数は、FC-72とＭｅＯＨの間で測定した。ＵＶ活性な（芳香族）官能基を有するシリルエーテルの場合、その分配係数は、上述されているＨＰＬＣ分析法で決定した。ＵＶ活性な官能基を持たないシリルエーテルの場合、その分配係数は、エバポレーション後の各相の質量を測定して決定した。結果は、上表Ｉに示されている。
【００８５】
（実施例３）
実施例３．２ａのFC-72相を通る２つの有機相間の移動速度：2-(2-ナフチルエタノール)２ａ(10mg)を有機溶媒(1ml)に溶かし、混合物を図１のFC-72(10ml)が配置されているＵ字管１０の一方の側(Ａ側)に入れた。他方の有機溶媒をＵ字管１０の他方の側(Ｂ側)に入れ、かつ有機及びFC-72層間の界面をミキシングせずに、３日間23℃で中心相(FC-72)を撹拌した（例えば、磁気攪拌要素130によって）。エバポレーション後、各有機相の質量を測定した。結果を表VIIIにまとめた。
【００８６】
【表８】
a実験の初めに、Ｕ字管のＡ側の有機溶媒が２ａを含んでいた。
【００８７】
（実施例４）
実施例４．分子内に種々の官能基を有する有機化合物のFC-72相を通る２つのＭｅＣＮ相間の移動速度：種々の有機化合物(0.1mmol)をＭｅＣＮ(1ml)に溶かし、FC-72(10ml)が配置されているＵ字管１０の一方の側(Ａ側)に混合物を入れた。Ｕ字管１０の他方の側(Ｂ側)にＭｅＣＮを入れ、有機及びFC-72層間の界面をミキシングせずに、３日間23℃で中心相(FC-72)を撹拌した。エバポレーション後、各有機相の質量を測定した。結果を表IXにまとめた。
【００８８】
【表９】
aFC-72内に、わずかな量(〜1％)の2-エチルナフタレンが観察された。
【００８９】
（実施例５ａ）
実施例５ａ．フッ素化シリルエーテルの合成：ジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａの合成の代表的な手順を以下に述べる。乾燥エーテル(150ml)中1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-ヨードデカン(8.0g,14mmol)の溶液に、-78℃でＡｒ下、撹拌しながらt-ＢｕＬｉ(ヘキサン中1.7Ｍ；35ml,21mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を1.5時間-78℃で撹拌し、反応混合物にコロジイソプロピルロシラン(cholodiisopropylrosilane)(1.7ml,10mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を３時間撹拌してから周囲温度に温めた。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。暗い赤色液体残留物をヘキサンでシリカゲル上ショートカラムクロマトグラフィーを通し、無色液体として95％の収率でジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシランを得た(5.3g,9.5mmol)。乾燥エーテル(50ml)中ジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシラン(2.94g,4.0mmol)の溶液に、０℃でＡｒ下、撹拌しながらＢｒ2(0.24ml,4.8mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を30分間０℃で撹拌し、かつエバポレートした。残留物をＣＨ2Ｃｌ2(16ml)に溶かし、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2(30ml)中の2-(2-ナフチルエタノール)(0.46g,2.7mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12mg,0.10mmol)、及びトリエチルアミン(1.1ml,8.0mmol)の混合物に、０℃で撹拌しながら一滴ずつ添加した。混合物を1.5時間撹拌してから水(50ml)を加えた。この混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。溶出液としてヘキサンを用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、定量的な収率で無色液体としてジイソプロピルIH,IH,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(1a)を得た；1H NNM (CDC13) δ 7.80(t, J = 6.7 Hz, 1H),7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.03 (s, 14H), 0.82 (m, 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.5, 133.6, 132.3, 127.9, 127.7, 127.7, 127.5, 127.5, 126.O, 125.3, 122.2-107.2 (m), 64.7, 39.7, 25.4(t,2JCF= 23.6 Hz),17.5, 17.4, 12.4, -0.35；IR(純粋) 3058, 3020, 2946, 2869, 2733, 1206, 1151 cm-1；HRMS (El) m/z C28H29OF17Siの計算値732.1716,実測値732.1748。
【００９０】
（実施例５ｂ）
実施例５ｂ．ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(lb)：無色液体；1H NNM (CDC13) δ 7.82 (t J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.03 (s, 14H), 0.83 (m. 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.6, 133.7, 132.4, 128.0, 127.8, 127.8, 127.6(2), 126.1, 125.4, 119-107(m), 64.8, 39.9, 25.5 (t,2JCF= 23.4 Hz), 17.6, 17.5, 12.5, -0.23；IR(純粋) 3057, 3022, 2946, 2869, 1222, 1153 cm-1；HRMS (El) m/z C30H29OF2 1Siの計算値 832.1652, 実測値 832.1624。
【００９１】
（実施例５ｃ）
実施例５ｃ．ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロオクタニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(1c)：無色液体；1H NMR (CDC13) δ 7.80 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.02 (s, 14H), 0.81 (m, 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.5 (d), 133.7 (d), 132.4 (d), 127.9, 127.7, 127.7, 127.5, 127.5, 125.9,125.3, 123.1-104.8(m), 64.7, 39.7, 25.4 (t,2JCF= 23.5 Hz), 17.4, 17.3, 12.4, -0.34；IR(純粋) 3057, 2943, 2869, 2733, 1237, 1144 cm-1；HRMS (El) m/z C26H29OF13Siの計算値 632.1780, 実測値 632.1791。
【００９２】
（実施例６）
実施例６．三相反応系を用いたフッ素化シリルエーテル１の脱保護：図２及び３の変形Ｕ字管110を用いたフッ素化シリルエーテル１ａの典型的な手順では、ＭｅＣＮ(2ml)中ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａ(35mg,0.048mmol)の溶液を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。20時間後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して92％の収率で純粋な2-(2-ナフチルエタノール)２ａを得た(7.6mg,0.044mmol)。
【００９３】
（実施例７）
実施例７．三相反応系を用いた1-(2-ナフチル)エタノールの存在下におけるフッ素化シリルエーテル１ａの精製脱保護：ＭｅＣＮ(2ml)中のジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａ(72mg,0.10mmol)と1-(2-ナフチル)エタノール(3.4-17.2mg,0.02-0.10mmol)の混合物を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。１ａが消耗された後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して86〜92％の収率で純粋な2-(2-ナフチルエタノール)２ａを得た。Ｓ相もデカントかつ濃縮した。1Ｈ ＮＭＲで決定されたように、少量の２ａ(＞１〜６％収率)と共に1-(2-ナフチル)エタノールが回収された。
【００９４】
（実施例８）
実施例８．三相反応系を用いた対応エナンチオマーアルコールの存在下におけるキラルフッ素化シリルエーテル１ｆ及び１ｍの精製脱保護：変形Ｕ字管110を用いたキラルフッ素化シリルエーテル１ｆの精製脱保護の典型的な手順では、ＭｅＣＮ(2ml)中のジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル (S)-(-)-1-(2-ナフチル)エチルエーテル１ｆ(72mg,0.10mmol)と(R)-(+)-1-(2-ナフチル)エタノール(17mg,0.10mmol)の混合物を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。２時間後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して68％の収率で２ｆを得た(12mg,0.068mmol)。ｅｅは、旋光度分析によって決定した([α]D 20-39°(ｃ＝0.34,ＭｅＯＨ),＞97％ｅｅ)。Ｓ相もデカントかつ濃縮して99％の収率で1-(2-ナフチル)エタノール得た(17mg,099mmol,[α]D 20+35°(ｃ＝0.65,ＭｅＯＨ),＞90％ｅｅ)。1-(2-ナフチル)エタノールの総収率は、反応内の両エナンチオマーの量に基づいて85％だった。
【００９５】
（実施例８.１）
実施例８.１．三相反応系を用いた(E)-ブロモスチレンとヨウ化フェニル亜鉛のフルオロパラジウム触媒結合反応：FC-72(10mL)中ホスフィンp-Ｃ6Ｆ13ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4)3Ｐ(100mg,0.08mmol)の溶液をＵ字管に充填し、この混合物にベンゼン(1mL)中Ｐｄ2(ｄｂａ)3(9mg,0.01mmol)を添加した。この二相混合物を、パラジウムがベンゼン溶液からFC-72層内に抽出されるまで室温で撹拌してから、ベンゼン層を除去した。ＣＨ3ＣＮ(1mL)中(E)-ブロモスチレンの溶液をＵ字管のＳ相に充填し、かつヨウ化フェニル亜鉛の溶液(THF中0.5M,0.8mL)をＵ字管のＰ相に充填した。各相を１日撹拌後、Ｓ及びＰ相にＨ2Ｏを添加した。Ｓ及びＰ相の各反応混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつエバポレートした。Ｐ相から15％の収率でトランス-スチルベンを得、かつＳ相から(E)-ブロモスチレンを回収した。
【００９６】
（実施例８.２）
実施例８.２．非フルオロ触媒による対照実験：FC-72(10mL)をＵ字管(Ｆ相)に充填し、ＭｅＣＮ(1mL)中(E)-ブロモスチレン(130μL,1.0mmol)の溶液をＵ字管のＳ相に充填し、かつトルエン(1.5mL)中Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(23mg,0.02mmol)の溶液をＵ字管のＰ相に充填した。ＰｈＺｎＩ(THF中0.5M,1.0mL)をＰ相に添加し、各相を１日撹拌した。Ｐ相内の混合物を水中にデカントし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させてからエバポレートした。しかし、Ｐ相内でトランス-スチルベンは観察されず、かつＳ相から(E)-ブロモスチレンを回収した。
【００９７】
（実施例９）
実施例９．混合物のフルオロ付加した成分の選択的輸送：FC-72(10mL)をＵ字管に添加した。アセトニトリル(2mL)中の2-(2-ナフチル)エタノール２ａ(17mg,0.1mmol)と(3,3,4,4,5,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10,10-ヘプタデカフルオロデシル)-ジイソプロピル(3-フェニル-アリルオキシ)シラン１ｇ(69mg,0.1mmol)の混合物を、Ｕ字管の他方の側(Ｐ相)のFC-72の上面に添加した。図４に示されるように、全３相を撹拌し続けた。種々の間隔で注射器によってＰ相を除去してからＰ相側に新鮮なアセトニトリル(2mL)を添加した。Ｕ字管からＰ相を収集し、その残留物をＴＬＣ、秤量及び1Ｈ ＮＭＲで分析した。ＴＬＣ及び1Ｈ ＮＭＲは、純粋なフルオロシリルエーテル１ｇの存在を示した。１日後でさえ、2-(2-ナフチル)エタノールは、ＴＬＣ及び1Ｈ ＮＭＲで検出されなかった。得られた残留物の質量及びＰ相を除去した時間を下表に示す。
【表１０】
【００９８】
（実施例１０）
実施例１０．３ｂの合成：アミン含有受容体(0.3mmol)３ａ(図４)を100mlの乾燥ＴＨＦに溶かした。トリエチルアミン0.35mmol(49ul)を添加した。この溶液を50mlの添加ロートに移した。この溶液を溶液“１”と表す。別の添加ロート内で、Krytox(DuPont)酸塩化物0.42ｇ(〜0.17mmol,MW 2500で)を100mlの1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンに溶かした。結果の溶液を溶液“２”と表す。500mlの三つ口丸底フラスコ内で、50mlの１：１v/vのＴＨＦ／1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンを添加し、Ｎ2を流した。これを溶液“３”と表す。窒素下、かつ室温で、よく撹拌した“３”に溶液“２”及び溶液“１”を同時に一滴ずつ添加した。添加終了後、結果の混合物を更に18時間撹拌した。
溶媒をエバポレートして乾燥し、その残留物に50mlの1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンを加えた。この反応混合物を振とうさせ、十分に超音波処理して３ｂを抽出した。この懸濁液をろ過し、有機相を0.5％ＮａＨＣＯ3/Ｈ2Ｏで洗浄した。生成したゲルを50℃の真空乾燥器内で乾燥させた。この固体有機物質を1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンで抽出し、かつ溶媒をエバポレートして黄色の粘性流体を得た。
Ｕ字管輸送実験では、Ｓ及びＰ相は両者とも５mLであり、Ｆ相は10mLだった。Ｆ相を連続的に磁気撹拌機で撹拌した。Ｓ相内の溶質濃度はミリモル範囲内だった。
【００９９】
（実施例１１）
実施例１１．“相消失”法によるアルケンの代表的な臭素化：試験管(13mm 105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,1.5mL)に臭素(0.86g,4.3mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にヘキサン(1.5mL)中シクロヘキセン(0.38g,4.6mmol)をゆっくり注いだ。試験管をアルミニウム箔で覆って光から遮蔽し、かつ室温で３日間維持した。ヘキサン層をデカントし、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。ショートＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー(10mm×40mm)により、ヘキサンを用いて残留物を精製し、88％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを得た。一連の同様な実験のデータは、表IIIに示されている。
【０１００】
（実施例１２）
実施例１２．アルケンの代表的なＵ字管臭素化：FC-72(10mL；Ｆ相)を含有するＵ字管の一方の側(Ｓ相)に、ベンゼン(2mL)中スチレン(52mg,0.5mmol)の溶液を入れ、かつＵ字管の他方の側(Ｒ相)に、ベンゼン(1mL)中Ｂｒ2(50μl,1.0mmol)の溶液を入れた。Ｕ字管をアルミニウム箔で覆って光から反応を遮蔽した。Ｓ相の色が赤になるまで、Ｆ相を室温で撹拌した。19時間後、Ｓ相をデカントし、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮した。95％の収率で純粋な1,2-ジブロモエチルベンゼンを得た(125mg,0.48mmol)。一連の同様な実験の結果は、表IVに示されている。
【０１０１】
（実施例１３）
実施例１３．連続Ｕ字管反応器を用いた代表的な平行臭素化反応：FC-72(10mL；Ｆ相)を連続Ｕ字管反応器の両首に入れた(図６)。連続Ｕ字管反応器の左側(Ｓ1相)にベンゼン(2mL)中スチレン(60μl,0.52mmol)の溶液を入れ、かつ右側(Ｓ2相)にベンゼン(2mL)中5-ヘキセンニトリル(60μl,0.53mmol)の溶液を入れた。ベンゼン(4mL)中ののＢｒ2(150μl,3.0mmol)を反応器の中央(Ｒ相)に注いだ。反応器をアルミニウム箔で覆って光から遮蔽した。Ｓ相の色が赤になるまで、フルオロ相を室温で穏やかに撹拌した。２日後、Ｓ相をデカントし、かつＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に注いだ。各混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮した。Ｓ1相から92％の収率(127mg,0.48mmol)及びＳ2相から99％の収率(126mg,0.52mmol)で、それぞれ純粋な1,2-ジブロモエチルベンゼン及び5,6-ジブロモヘキサンニトリルを得た。
【０１０２】
（実施例１４）
実施例１４．相消失法による代表的なフリーデル-クラフツアシル化：四塩化スズの存在下、チオフェンの塩化プロピオニルによるフリーデル-クラフツアシル化の手順は、以下のとおりである。試験管(14mm×105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,3mL)に、四塩化スズ(630mg,2.4mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にチオフェン(168mg,2.0mmol)と塩化プロピオニル(185mg,2.0mmol)の混合ベンゼン溶液(3mL)をゆっくり注いだ。３相が混ざらないように、底部の四塩化スズ層を穏やかに撹拌すると、３時間後に消失した。ベンゼン層をデカントし、10％のＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。ベンゼンを用いてシリカゲル上ショートカラムクロマトグラフィー(10mm×40mm)で残留物を精製して71％の収率で2-プロピオニルチオフェンを得た(200mg)。
【０１０３】
（実施例１５）
実施例１５．ジエチル亜鉛及びニヨウ化メチレンによるアルケンの代表的な相消失シクロプロパン化：試験管(14mm×105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,3mL)に、ジヨードメタン(120μl,1.5mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にヘキサン(3.5mL)中のトリメチルシロキシシクロヘキセン(180mg,1.05mmol)をゆっくり注いだ。ジエチル亜鉛のヘキサン溶液(1.0M,1.5mL,1.5mmol)をヘキサン層に加え、かつこれら３相が混ざらないように底部のジヨードメタン層を穏やかに撹拌した。室温で10時間後、更にジヨードメタン(40μl,0.5mmol)を注射器で試験管の底層に添加した。14時間後、反応混合物を０℃に冷却し、かつＮＨ4Ｃｌ飽和溶液(10mL)を添加した。ヘキサン層をデカントし、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。ベンゼン/ヘキサン：1/4を用いてショートカラムクロマトグラフィー(50mmのシリカゲル層上に17mm×20mmのフロリシル(florisil)層)で残留物を精製して63％の収率で1-トリメチルシロキシビシクロ[4.1.0]ヘプタンを得た(123mg)。
【０１０４】
上記実施例に関して本発明を詳述したが、このような詳細は、説明目的のためだけであり、かつ本発明は、特許請求の範囲によって制限されうることを除き、本発明の精神から逸脱することなく本技術の当業者によって、変更を為しうることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】Ｕ字管の第１脚の上部第１有機相（Ｓ相）と、Ｕ字管の第２脚の上部第２有機相（Ｐ相）と、第１有機相と第２有機相との中間に配置されたフルオロ相（Ｆ相）とを含む本発明の三相Ｕ字管反応／分離装置の実施形態を示す。
【図２】撹拌要素又は部材が、第１有機相、第２有機相及び中間フルオロ相の各相内に配置されている、本発明の三相Ｕ字管反応／分離装置の他の実施形態を示す。
【図３】図２の三相系のＳ相内に基質化合物以外の１種以上の成分（例えば、不純物）が存在する本発明の実施形態を示す。
【図４】フルオロ受容体が、フルオロ相を通る第１水相から第２水相への化合物の輸送を促進する、本発明の一実施形態の研究を示す。
【図５】本発明の複数の三相系が直列に連結されている、本発明の実施形態を示す。
【図６】本発明の複数の三相系が連結されている、本発明の他の実施形態を示す。
【図７Ａ】本発明の多相系の側断面図を示す。
【図７Ｂ】図７Ａの系の平面図を示す。
【図８Ａ】本発明の他の多相系の側断面図を示す。
【図８Ｂ】図８Ａの系の平面図を示す。
【図９】非フルオロ反応成分がフルオロ相を通って輸送する、本発明の三相反応の他の実施形態を示す。
【図１０ａ】非フルオロ反応成分がフルオロ相を通って輸送する、Ｕ字管内における本発明の三相反応の他の実施形態を示す。
【図１０ｂ】非フルオロ反応成分がフルオロ膜を通って輸送する、本発明の三相反応の実施形態を示す。
【図１１】図９の実施形態で、輸送される非フルオロ反応成分からの不純物の分離を示す。
【図１２】“相消失”を有する本発明の三相臭素化の実施形態を示す。
【図１３】Ｕ字管内における本発明の三相臭素化反応を示す。
【図１４】連続Ｕ字管内における２種のアルケンの臭素化反応の実施形態を示す。
【０００１】
（関連出願に対するクロスレファレンス）
この出願は、2001年6月8日提出の米国特許出願番号09/877,944の一部継続出願であり、その開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
（発明の背景）
本発明は、フルオロ三相及び他の多相系に係り、特に、反応及び／又は分離を達成するためのフルオロ三相及び／又は他の多相系に関する。
本明細書で示す参照文献は、本発明又は本発明の背景の理解を容易にしうる。しかし、本明細書に参照文献を包含するのは、該参照文献が本発明に関する先行技術として利用できるという承認を意図したものではなく、かつこのような承認を構成しない。
【０００２】
フルオロ二相反応法では、有機溶媒に溶解した有機基質と、フルオロ溶媒に溶解したフルオロ触媒（又は前触媒）をいずれかの他の必要試薬又は反応物質と接触させて、有機生成物を生じさせる。有機及びフルオロ液相を分離して、有機相から生成物、かつフルオロ相から触媒を得る。例えば、Horvath,I.T.;Rabai,J.Science,266,72(1994);Horvath,I.T.;Acc.Chem.Res.,31,641(1998);及び米国特許第5,463,082号を参照せよ。
フルオロ二相反応は、Horvath及びRabaiによって有機合成に取り入れられて以来、有機反応を行うため及び反応混合物を分離するためのフルオロ技法の戦略的な新しい選択肢に多大な注意が払われてきた。フルオロ技法のレビューは、Curran,D.P.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,37,1175(1998)に与えられている。一的に、有機合成におけるフルオロ技法は、以下の３つのカテゴリーに分類することができる：（１）上述したようなフルオロ二相反応；（２）フルオロ液体−有機液体分離；及び（３）有機液体−フルオロ固体分離。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
近年、フルオロ技法の有用性は、実質的に拡張されてきたが、改良されたフルオロ反応及び分離方法と装置を開発することが非常に要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
一局面では、本発明は、第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物を含む第１非フルオロ相を第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１化合物が、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布する、工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１化合物と反応して第２化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、該第２化合物が、第１化合物より小さい分布係数を有し（かつ好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する）工程；を含む方法を提供する。例えば、この方法を用い、未反応第１化合物から第２化合物を分離することができ、例えば、第１化合物はフルオロ特質の化合物であり、かつ第２化合物より容易にフルオロ相内に分布（又はフルオロ相を通って、より迅速に輸送、拡散又は移動）する。一般に、フルオロ相は、２つの非フルオロ相が混ざることを防止するバリアとして働くが、フルオロ相を通って輸送、拡散又は移動できる分子は、一方から他方に通過できる。本明細書で使用する場合、用語“輸送”は、化学物質の助けを受けない運動、移動若しくは拡散又は試薬に補助される拡散若しくは移動を包含する。
【０００５】
本発明のフルオロ液相は、例えば、フルオロ溶媒を含む技術的に公知のいくつのフルオロ液体をも含むことができる。本明細書で使用する場合、用語“フルオロ液体”は、通常、炭素−フッ素結合に富む液体及び／又は液体混合物を指す。本明細書で使用する場合、用語“フルオロ溶媒”は、通常、炭素−フッ素結合に富む溶媒及び／又は溶媒混合物を意味する。フルオロ溶媒としては、とりわけ、フルオロカーボン（例えば、ペルフルオロヘキサン及びペルフルオロヘプタン）、フルオロハイドロカーボン、フッ素化エーテル（例えば、ペルフルオロブチルテトラヒドロフラン）及びフッ素化アミン（例えば、ペルフルオロトリエチルアミン）が挙げられる。一般に、フルオロ液体及び溶媒は、約14MPa1/2未満のヒルデブランド溶解度パラメーターを有する。多くのフルオロ液体及び溶媒は商業的に入手可能であり、かつ商業的に入手可能、そうでなくても公知のフルオロ液体及び溶媒の一部のリストは、Barthel-Rosa,L.P.；Gladysz,J.A.“フルオロ媒体の化学：フルオロ触媒及び試薬の適用で実際に考慮すべき事項に対するユーザーガイド”Coord.Chem.Rev.,192,587-605(1999)に含まれる。
【０００６】
本明細書で使用する場合、用語“液体”は、通常、必ずしも液体の容器を満たさなくても該容器の形状を取る相を意味する（J.N.Murrell及びE.A.Boucher,“液体と溶液の性質”Wiley,NY,1982,pp1-3）。非粘性液体は、容器を迅速に満たすが、高粘度の液相は、容器を満たすのに知覚できるほどの時間がかかりうる。高粘度フルオロ液体の例としては、例えばDuPontから入手可能なKrytoxシリーズのようなオリゴマー混合物が挙げられる。
【０００７】
用語“液体”は、支持された液体をも包含し、例えば、該液体は、マクロ孔質又はミクロ孔質支持体（例えば、液膜）の孔隙量内に含まれる。用語“液体”は、更に、例えば、液相にゲル化剤を添加することによって形成されるゲル相及び可塑化液相を包含する。用語液体は、名目的に純粋な液体とその中に溶解又は懸濁している他の化学種との溶液をも包含する。例えば、このような溶解している化学種は、他の液体、偽相を形成する固体（例えば、逆ミセル又は他の偽相を形成しうるペルフルオロアルカンカルボキシレート界面活性剤のペルフルオロアルカンスルホネート）、輸送剤又はキャリヤー（例えば、金属キレーター、金属錯体、有機分子受容体又はナノ粒子）でありうる。
【０００８】
本発明の非フルオロ相は、通常、技術的に公知のいずれの非フルオロ液体又は溶媒でもよい。本明細書で使用する場合、用語“非フルオロ液体”及び“非フルオロ溶媒”は、通常、それぞれ有機及び水性の液体及び溶媒、及び／又はその混合物を意味する。好ましい非フルオロ液体は、約17MPa1/2より大きいヒルデブランド溶解度パラメーターを有し、更に好ましい非フルオロ液体は、約18MPa1/2より大きいヒルデブランド溶解度パラメーターを有する。限定するものではないが、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン及びベンゼンを含む多くの有機液体のように、水と他の水性液体混合物は本発明の用途に好適な非フルオロ液体である。イオン性液体のような非伝統的有機液体も使用できる。
【０００９】
本発明の方法では、フルオロ多相系は、好ましくはプロセスのどの時点でも実質的に均質にならない。この点で、フルオロ及び非フルオロ相は、好ましくはプロセスの過程中、実質的に混和しないままである。しかし、フルオロ及び非フルオロ相間の相境界（界面）におけるいくらかの混合又は混和性は許容され、かつフルオロと非フルオロ相の接触を促すことによって、それぞれの相間の特定成分の交換を容易にするのに役立ちさえしうる。更に、反応、分離又は反応／分離手順の間に、非フルオロ相がフルオロ相内に分布し、その組成を変えうる。同様に、フルオロ相が非フルオロ相内に分布し、その組成を変えうる。多くのフルオロ及び非フルオロ液体及び液体混合物の混和性又は非混和性の条件は周知であり、かつ未知の対は、ヒルデブランド溶解度パラメーターの相異によって予測できることが多く、或いは実験的に容易に決定することができる。
【００１０】
一実施形態では、第１非フルオロ相は、第１化合物以外の少なくとも１種の化合物を含む。この他の化合物は、第１化合物より低い分布係数を有し、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する。この実施形態では、他の化合物は、不純物として考えることができる。他の化合物と比較して高い第１化合物の分布係数（例えば、第１化合物の増加した又はより大きいフルオロ特質の結果として）が、別個の分離工程／装置なしで反応工程前及び／又はその間に、このような“不純物”から第１化合物を分離することになる。
好ましくは、第１化合物は約0.01〜約10（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）の分布係数を有する。更に好ましくは、第１化合物は約0.1〜約5.0の分布係数を有する。最も好ましくは、第１化合物は約0.5〜約2.0の分布係数を有する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、分布係数（ＫD）は、一般的に、平衡時の、ある物質（例えば、分子、分子断片、化合物、イオン、又は錯体）のフルオロ相内の全濃度を、非フルオロ相内の該物質の全濃度で除したものとして定義される。２種の混和しない液相を有する平衡時のある物質の濃度の実験的な測定は、後述する実験例の実施例１及び２の実験で示されるように、分布係数を与える。当該物質が、分配すること以外に化学的又は物理的平衡に関与しない場合、分布係数は、分配係数と同一である。分配係数は、平衡時の２種の混和しない各相内に溶解する該物質の相対的な傾向を反映する。当該物質が、他の化学的又は物理的平衡、例えば、プロトン化／脱プロトン、金属結合／キレート化、受容体との会合、ミセル化などに関係する場合、分布係数は、すべての平衡；すなわち該物質が関与する分配平衡と他のすべての化学的及び物理的平衡の正味の効果を表す。例えば、連続的に平衡を置き換える進行中の化学反応の結果として、平衡が達成されない場合、分布係数の測定は実用的でなく、かつ代わりに物質の相対濃度を測定するための実験が、使用可能な非平衡分布率を与える。
【００１２】
一般に、優先的にフルオロ相内に分布する物質は、１より大きい（しばしば１よりずっと大きい）分布係数を有し、かつ優先的に非フルオロ相（例えば、有機相）内に分布する物質は、１未満（しばしば１よりずっと小さい）の分布系係数を有する。
分離を果たすため、本発明の方法の第１化合物以外の１種以上の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、第１化合物の分布係数より小さく、その結果第１フルオロ相を通して第１化合物を速く輸送することになる。他の化合物の分布係数は、好ましくは第１化合物の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００１３】
同様に、本発明の方法における第２化合物と他の生成化合物の分布係数（第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間で測定した場合）は、第１化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）より小さく、第１フルオロ相を通る第２化合物の逆輸送を最小限にする。第２化合物及び他のいずれの生成化合物の分布係数も、好ましくは第１化合物の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００１４】
例えば、第１化合物はフルオロ基を含む。このような第１化合物は、例えば、第３化合物と反応し、事実上第１化合物よりフルオロ性が少ない第２化合物を生じさせる。第１化合物と第３化合物の反応は、好ましくは第２非フルオロ相からフルオロ相に優先的に分布することによって、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する第２化合物から分離されるフルオロ化合物（例えば、フルオロ副生物）をも生成しうる。一般に、フルオロ化合物は、好ましくは実質的に１より大きい分布係数（第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間で測定した場合）を有する。更に好ましくは、フルオロ化合物又は副生物は、３より大きい分布係数を有する。最も好ましくは、フルオロ化合物又は副生物は、10より大きい分布係数を有する。フルオロ副生物が第２化合物から十分な程度に分離されない場合、他のフルオロ分離法（例えば、液−液分離及び／又は固−液分離）を用いて分離を果たすことができる。本方法は、フルオロ基を前駆化合物上に付加して、フルオロ付加した第１化合物を合成する工程をも包含する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ付加する”又は“フルオロ付加した”は、通常、フルオロ成分又は基（“フルオロ付加する成分”、“フルオロ付加する基”又は単に“フルオロタグ”とも呼ばれる）を化合物に連結して“フルオロ付加した化合物”を造ることを意味する。好ましくは、フルオロ付加する成分は、共有結合によって連結される。しかし、イオン結合、キレート化又は錯体化のような他の有効な連結も使用できる。フルオロ付加する成分は、該化合物のフルオロ特質の相異の結果として、他の化合物からのフルオロ付加した化合物の分離を容易にする。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ”は、有機（炭素含有）分子、成分又は基に関して用いるときは、通常、炭素−フッ素結合に富む領域又は部分を有する有機分子、成分又は基（例えば、フルオロカーボン、フルオロハイドロカーボン、フッ素化エーテル及びフッ素化アミン）を意味する。従って、用語“フルオロ付加した試薬”又は“フルオロ試薬”は、通常、炭素−フッ素結合に富む部分を含む試薬を意味する。本明細書で使用する場合、用語“ペルフルオロカーボン”は、炭素原子に結合しているすべての水素原子がフッ素原子で置換されている有機化合物を意味する。用語“フルオロハイドロカーボン”及び“ハイドロフルオロカーボン”は、炭素原子に結合している少なくとも１個の水素原子がフッ素原子で置換されている有機化合物を含む。フルオロ成分及び有機化合物へのフルオロ成分の結合については、例えば、米国特許第5,859,247号及び第5,777,121号、並びに米国特許出願番号09/506,779、09/565,087、09/602,105、09/952,188及び09/877,944で議論されており、これらの開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
【００１７】
非フルオロ化合物、反応物質又は試薬は、炭素−フッ素結合に富む領域又は部分を持たない。好ましくは、非フルオロ化合物、反応物質又は試薬は、５個以下のフッ素を有し、更に好ましくは、非フルオロ化合物は３個以下のフッ素を有し、最も好ましくは、非フルオロ化合物は１個のフッ素を有し、又はフッ素を持たない。
別の実施形態では、本方法は、更に第２非フルオロ相を第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含む。この実施形態では、本方法は、第２フルオロ相を第３非フルオロ相と第４相界面で接触させる工程を含むこともできる。このように、本方法は、前述し、かつ後述するように、一連の反応及び／又は分離を含むことができる。
【００１８】
別の局面では、本発明は、第１化合物を少なくとも１種の第２化合物と反応させて第３化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物と第２化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１化合物と第２化合物の反応を促進するための少なくとも１種の試薬（例えば、触媒）を含める工程であって、この試薬又は触媒が、第１フルオロ相と第２非フルオロ相との間に分布する工程；を含む方法をも提供する。一般に、少なくとも１種の第１化合物、第２化合物及び第３化合物は、該試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。好ましくは、第１化合物、第２化合物及び第３化合物のすべてが、該試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。
【００１９】
別の局面では、本発明は、第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１化合物を含む第１非フルオロ相を、第１化合物と相互作用して１種以上のフルオロ中間体を生成する少なくとも１種のフルオロ相試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、フルオロ中間体又は第１化合物と反応して、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する生成化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程；を含む方法を提供する。フルオロ相試薬は、好ましくは約１より大きい分布係数（例えば、フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）を有する。更に好ましくは、フルオロ相試薬は、好ましくは約３より大きい分布係数を有する。最も好ましくは、フルオロ相試薬は、好ましくは約10より大きい分布係数を有する。一般に、フルオロ中間体は、第１化合物が有するより大きい分布係数を有する。
フルオロ中間体は、例えば、第２相界面及び／又は第２非フルオロ相内で、フルオロ相内の（通常、第２相界面近傍の）第３化合物と相互作用することができる。また、第１化合物は、第１化合物が第３化合物と反応する第２相界面及び／又は第２非フルオロ相内で、フルオロ相内の（通常、第２相界面近傍の）フルオロ中間体によって放出されうる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語“相互作用”は、例えば、第１化合物とフルオロ試薬との間の化学結合を形成又は切断するための化学反応、第１化合物とフルオロ相試薬との間の別タイプの結合又は誘引性相互連絡の形成又は切断、或いは第１化合物とフルオロ試薬との間のミセル相互関係を指す。例えば、試薬と第１化合物との間に共有又はイオン結合が形成されうる。他のタイプの結合又は誘引性相互連絡としては、水素結合、双極子−双極子相互作用及びファンデルワールス力のような非共有結合が挙げられる。一般に、フルオロ中間体を輸送用単位として機能させ、或いはフルオロ相を通る輸送を容易にさせるのに適度に強く又は耐久性があるいずれのタイプの相互作用、結合又は誘引力をも使用できる。一般に、第１化合物とフルオロ相試薬との間の相互作用が作用して、第１化合物を第１非フルオロ相からフルオロ相内に引き出し、かつフルオロ中間体（例えば、第１化合物／フルオロ試薬凝集体）の第２有機相への輸送を容易にする。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語“フルオロ相試薬”は、通常、第１化合物と相互作用して、上述したように第１化合物より高い分布係数を有する中間体エンティティー又は構造を形成するのに適する化学的エンティティー又は自然化学的構造（例えば、ミセル構造又は粒子構造）を意味する。一実施形態では、フルオロ相試薬は触媒でよい。例えば、第２化合物と第３化合物との間の反応を触媒するフルオロ触媒は、まず第１化合物とのフルオロ錯体を形成しうる。このフルオロ錯体は、フルオロ相を通る第１化合物の第２有機層への輸送を容易にする。他の実施形態では、フルオロ相試薬は、例えば、フルオロ受容体、宿主又は輸送剤でよい。
第１非フルオロ相は、第１化合物以外の少なくとも１種の化合物を含むことができる。この他の化合物は、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する。他の化合物は、好ましくは実質的にフルオロ試薬と非反応性かつ非相互作用的である。従って、第１化合物の試薬との相互作用は、第１化合物又はその反応から誘導された他の化合物を、優先的に、第１フルオロ相を介して第２非フルオロ相に輸送する。
【００２２】
ここで述べるような一連の反応及び／又は分離を行うため、本方法は、更に、第２非フルオロ相を第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含むことができる。この第２フルオロ相を第３非フルオロ相と第４相界面で接触させることなどもできる。
フルオロ相試薬を用い、第２非フルオロ相内の反応と共に或いは反応なしで分離を果たすこともできる。その点で、本発明は、別の局面で少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物を分離する方法であって、以下の工程：第１化合物と第２化合物を含む第１非フルオロ相を、選択的に第１化合物と相互作用してフルオロ中間体を形成するフルオロ試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；及び第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
第１非フルオロ相内の第２又は他の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、好ましくはフルオロ中間体の分布係数の２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、フルオロ中間体の分布係数の５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、フルオロ中間体の分布係数の10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００２３】
別の局面では、本発明は、少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：第１非フルオロ相内の第１化合物と第２化合物の混合物を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１化合物は、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布し、第２化合物は、第１化合物より小さい分布係数を有する（かつ、好ましくは第１非フルオロ相内に優先的に分布する）工程；及びフルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
本方法は、更に、選択的に前駆化合物をフルオロ付加する化合物と反応させて、フルオロ付加した化合物である第１化合物を生じさせる工程を含むことができる。
第１非フルオロ相内の第２又は他の化合物の分布係数（第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間で測定した場合）は、好ましくは第１化合物の分布係数より２倍小さいにすぎない（つまり1/2でしかない）。更に好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数より５倍小さいにすぎない（つまり1/5でしかない）。最も好ましくは、第２又は他の化合物の分布係数は、第１化合物の分布係数より10倍小さいにすぎない（つまり1/10でしかない）。
【００２４】
本発明は、第２非フルオロ相内に、フルオロ付加した第１化合物と反応して、第１フルオロ付加した化合物と比較してフッ素特質が減少した第４化合物を生じさせる、少なくとも１種の第３化合物を含める工程を含むこともでき、第４化合物は、好ましくは第２非フルオロ相内に優先的に分布する。第４化合物は、前駆化合物と化学的に同一であり（すなわち、前駆化合物の再生）或いは前駆化合物と化学的に異なっていてもよい。
本方法は、第２非フルオロ相を、第２フルオロ相と第３相界面で接触させる工程を含むこともできる。この場合もやはり、第２フルオロ相を、第３非フルオロ相と第４相界面で接触させるなどができる。
【００２５】
本発明の方法は、例えば、エナンチオマーの混合物の分離に適用できる。本技術の当業者には、多くの立体選択的反応、試薬及び触媒が知られている。例えば、Eliel,E.L.;Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds;Wiley-Interscience:New York,1994を参照せよ。既知及び新規な反応と試薬によって、本明細書及び米国特許第5,859,247号、第5,777,121号、米国特許出願番号09/506,779及び米国特許仮出願番号60/281,646に記載されているようなフルオロ性を与え、又はフルオロ付加することができる。本発明の方法では、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物の少なくとも１種にエナンチオマーを優先的にフルオロ性又はフルオロ付加した生成物に変換することができる。このように、本発明の反応及び／又は分離方法は、混合物の分離に使用できる。
【００２６】
別の局面では、本発明は、第１相界面で第１フルオロ相と接触している第１非フルオロ相と、第２相界面で第１フルオロ相と接触している第２非フルオロ相とを含む装置（例えば、化合物の分離及び／又は反応用）を提供する。好ましくは、第１フルオロ相は液相である。
第１非フルオロ相が、例えば、Ｕ字管の第１脚の上部内にあり、第２非フルオロ相が、該Ｕ字管の第２脚の上部にあり、かつ第１フルオロ相が該Ｕ字管内の第１非フルオロ相と第２非フルオロ相との間に位置しうる。一実施形態では、第１非フルオロ相が、その中に第１撹拌部材を含み、第１フルオロ相が、その中に第２撹拌部材を含み、かつ第２非フルオロ相が、その中に第３撹拌部材を含む。撹拌部材は用いて、相界面に摂動を起こさせ、相間の特定化合物の交換を増やすことができる。
【００２７】
上述したような一連の反応及び／又は分離を行うため、第２非フルオロ相を第３相界面で第２フルオロ相と接触させて配置し、かつ第２フルオロ相を第４相界面で第３非フルオロ相と接触させて配置するなどができる。
本発明の反応及び／又は分離方法及び装置は、少なくとも１種のフルオロ成分を含む系で使用するのに十分適するが、本発明の方法及び装置は、フルオロ相自体以外はフルオロ成分を含まない系でも使用することができる。その点で、本発明は、第１非フルオロ化合物を反応させて第２非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１非フルオロ化合物は、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布する工程；第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１非フルオロ化合物と反応して、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する第２非フルオロ化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、第２非フルオロ化合物が、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する工程；を含む方法を提供する。好ましくは、第２非フルオロ化合物は、第２非フルオロ相内に優先的に存在又は分布する。例えば、第１非フルオロ化合物が二臭素（Ｂｒ2）であり、かつ第２非フルオロ化合物がアルケン又はアルキンでありうる。
【００２８】
上記プロセスの第２非フルオロ相は、他の非フルオロ成分、例えば、第１非フルオロ化合物と第３非フルオロ化合物との間の反応を促し、或いはこの反応に関与するための試薬又は触媒を含んでもよい。このプロセスでは、第２非フルオロ化合物及びいずれの他の非フルオロ成分も、好ましくは、フルオロ相中への低い分布係数の結果として第２非フルオロ相内に優先的に存在する。この分布係数は、好ましくは10より大きく、更に好ましくは50より大きく、なお更に好ましくは100より大きい。多くの典型的な有機及び無機化合物は、これらの要求を満たす。
【００２９】
本発明は、第１非フルオロ化合物を少なくとも１種の第２非フルオロ化合物と反応させて第３非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程；第１フルオロ相を第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；及び第２非フルオロ相内に、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間の反応を促進するための、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間に分布する少なくとも１種の非フルオロ試薬又は触媒を含める工程；を含む方法も提供する。一般に、少なくとも１種の第１非フルオロ化合物、第２非フルオロ化合物及び第３非フルオロ化合物は、非フルオロ試薬又は触媒より小さい分布係数を有する。好ましくは、第１非フルオロ化合物、第２非フルオロ化合物及び第３非フルオロ化合物は、非フルオロ試薬又は触媒より小さい、例えば、上述した程度の分布係数を有する。
【００３０】
非フルオロ触媒は、例えば、ハロゲン化金属でよい。このような触媒は、例えば、第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物との間のフリーデル-クラフツ反応（例えば、アシル化）を触媒するのに有用である。好適なハロゲン化金属触媒の例は、塩化第二スズである。
更に、本発明は、少なくとも第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：第１非フルオロ相内の第１非フルオロ化合物と第２フルオロ化合物の混合物を、第１フルオロ相と第１相界面で接触させる工程であって、第１非フルオロ化合物が、第１フルオロ相と第１非フルオロ相との間に分布し、第２非フルオロ化合物が、第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する工程；及びフルオロ相を、第２非フルオロ相と第２相界面で接触させる工程；を含む方法を提供する。
【００３１】
一般に、本発明のフルオロ多相系では、１種以上のフルオロ相が他の非フルオロ相を分離する。系の成分間の分布係数が異なる結果として、該フルオロ相を通る１種以上の系成分（例えば、化合物、反応物質、試薬、触媒など）の制御された分布又は輸送が、例えば、系成分の分離又は同時に起こる反応と分離を可能にする。フルオロ相を通る系成分の分布又は輸送を用い、当該成分の非フルオロ相への送達速度を制御して、例えば、当該非フルオロ相内の反応速度を制御することができる。このように、本発明は、一般的に、一方の非フルオロ相から他方の非フルオロ相への１種以上の成分の分布を、その相間に中間フルオロ相を配置することによって制御する方法を提供する。それによって、本発明の新規なフルオロ多相系、方法及び装置は、多くの現存する或いは新しい反応及び／又は分離を容易にし、及び／又は促進する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明のいくつかの代表例では、式（１）に示されるようなフッ素化シリルエーテルの脱付加／脱保護反応を、本発明の種々の三−相又は“三相”系を用いて研究した。
【化１】
この研究では、図１のＵ字管１０の片側に、有機溶媒中（基質相又はＳ相；本明細書では第１非フルオロ相とも呼ばれる）フッ素化シリルエーテル１を充填し、かつＵ字管１０のもう片側に有機溶媒中（生成物相又はＰ相；本明細書では第２非フルオロ相とも呼ばれる）開裂用試薬を充填した。図１に示されるように、この２相をフルオロ液体／溶媒（フルオロ相又はＦ相）で分離した。フッ素化シリルエーテルは、経時的にＳ相からＰ相へ移動した。フッ素化シリルエーテルがＰ相に達するとフッ素化シリルエーテルはＰ相内の開裂試薬による反応（この例では、脱付加又は脱保護反応）を受けて、有機アルコール２とフルオロシリル副生物（ＨＯＳｉiＰｒ2Ｒｆ）が生じる。フルオロ副生物は、再びＦ相に分布又は分配し、有機アルコール（ＲＯＨ）の分配係数（ＫP；この場合分布係数ＫDと等価）が相対的に低く、かつ該アルコールの輸送速度が小さいので、Ｐ相内に有機アルコールが“トラップ”された。本明細書で使用する場合、用語分配係数は、通常、[Ｍ]フルオロ／[Ｍ]非フルオロ又は[Ｍ]F／[Ｍ]Non-Fと定義される。本質的に、脱シリル反応の化学エネルギーは、非平衡様式で左側から右側の分子を輸送させる。輸送は分離なので、本発明の三相系は、分離に先導され、或いは分離に随伴する反応を達成する。
【００３４】
式（１）の三相反応のいくつかの研究の結果を表Ｉに示す。いくつかの実験（エントリー１〜９）ではモデル基質としてシリルエーテル１ａを選択し、表Ｉのすべての実験でＦ相にFC-72を用いた。一般的なフルオロカーボン液体であるFC-72TMは、沸点56℃のＣ6Ｆ14異性体の混合物である。FC-72は、St.Paul,Minnesotaの3M Speciality Materialsから商業的に入手可能である。
表Ｉの研究では、１ａの種々の有機溶媒に対する分配係数（ＫP）と、三相媒体中の対応アルコール２ａの移動速度に応じて、Ｓ相用の溶媒としてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を選択した。
【００３５】
【表１】
【００３６】
いくつかの実験では、基質１ａをアセトニトリルに溶かし、Ｓ相内に置いた。試薬を有機溶媒に溶かし、Ｐ相内に置いた。開裂試薬としてＨＣｌを用い、４日後に総収率92％で２ａを得た。しかし、Ｓ相とＰ相の両方でほとんど等量の生成物が観察された。更に、Ｓ相が反応終了時点で酸性であることが分かり、ＨＣｌがFC-72を通ってＰ相からＳ相に移動したことを示している。
一般に、開裂試薬ＨＣｌは、本発明で好ましいより速くＦ相を通って輸送する。他言すると、ＨＣｌは、本発明のＰ相（つまり第２非フルオロ相）試薬としての用途で望ましいより高いＫD（又はＫP）を有する。好ましくは、Ｐ相試薬は、Ｆ相を非常にゆっくり通ってされ、或いは低いＫD（又はＫP）を有する。従って、該基質は、好ましくは、Ｐ相試薬がＦ相を通ってＰ相からＳ相に輸送されるより実質的に速くＦ相を通ってＰ相に輸送される。
【００３７】
このようにして種々の試薬を試験して三相脱保護反応を研究した（表Ｉのエントリー１〜５参照）。表Ｉの研究では、Ｐ相有機溶媒としてＨ2ＳＯ4又はＨ2ＳｉＦ6及び水性ＭｅＯＨを用い、２ａは、実質的にＰ相内だけで高収率で観察された（例えば、エントリー４及び５参照）。Ｐ相内の試薬としてＨ2ＳｉＦ6を用いて種々の溶媒も調べた。ＭｅＯＨ及びＤＭＦがその反応で有効であることをが分かった（エントリー５〜７参照）。
【００３８】
反応プロセスの間、図２に示されるような変形Ｕ字管反応器110を用いて各相を撹拌すると、表Ｉの反応が加速した。図２では、Ｓ相がＵ字管110の左側に配置され、相界面112でＦ相と接触している。撹拌要素120（例えば、磁気撹拌要素）がＳ相内に配置されている。一実施形態では、撹拌要素120は、撹拌要素120を支持しながらＳ相とＦ相との間の流体接触を可能にする支持体（例えば、多孔質ガラスフリット124）でＳ相内に支持されている。Ｆ相と共に撹拌要素130（例えば、磁気撹拌要素）も配置されている。上述したように、Ｆ相は、相界面114でＰ相と接触している。Ｐ相内には、Ｐ相とＦ相との間の流体接触を可能にする支持体（例えば、多孔質ガラスフリット144）上に撹拌要素140（例えば、磁気攪拌要素）が配置されている。図２の装置を用いると、Ｈ2ＳＯ4又はＨ2ＳｉＦ6によって18〜20時間で脱保護反応が完了し（図１、すなわち撹拌要素120、130及び140のない装置では２〜４日であるのと対照的に）、かつ２ａはＰ相内だけで得られた（表Ｉのエントリー４と５対８と９参照）。
【００３９】
この反応について基質のＫP（この研究では通常ＫDと等価）も研究した（例えば、表Ｉのエントリー１０〜１３参照）。一般に、フルオロタグ（Ｒｆ）のフッ素含量は、好ましくはシリルエーテルが高度にフルオロ性でないが、代わりにフルオロ及び有機相間で分かれるように選択される。21個のフッ素原子を含み、約2.7の測定ＫPを有する１ｂの反応は（１ａの17個のフッ素原子及び0.92の測定ＫPと比べて）、定量的収率で２ａを与えるのに６日必要だった。いずれのメカニズムにも拘束されないが、１ａと比べてＫPが増加した結果、付加したシリルエーテルのＰ相内への拡散が減少／制限されたため、１ａと比べて１ｂで長い反応時間がかかったものと考えられる。このように反応時間が延長した結果、生成物アルコールのＳ相への逆輸送が増加しうる。実際、最終生成物の分布は、それぞれＰ相とＳ相内で84/16の比率だった。１ａより少ない（それぞれ３、９及び０個）フッ素原子を含み、かつ１ａより低いＫP（それぞれ0.39、0.12及び0.015）を有する１ｃ〜ｅの反応は、反応を完了するのに延長した反応時間を必要とし、生成物２ａの逆輸送を増やした。この結果は、三相脱保護反応で用いられる基質についてのこれら実施例におけるＫD又はＫPは、好ましくは約0.01〜約10の範囲内であることを示している。更に好ましくは、基質のＫPは、約0.1〜約５の範囲内である。最も好ましくは、基質のＫPは、約0.5〜約2.0の範囲内である。
【００４０】
種々の他のアルコールから誘導されるフッ素化シリルエーテルの研究で本発明の普遍性を実証した。分子内に芳香族性官能基を有するシリルエーテル１ｆ〜ｈは、本発明の三相脱保護を受け、高いＰ相選択性で87〜79％の収率で２ｆ〜ｈを与えた。シリルエーテル１ｆ〜ｈの測定ＫP（この研究ではＫDと等価）は、約0.72〜1.5の範囲内だった。約5.0〜8.2の範囲の測定ＫPを有する脂肪族シリルエーテル１ｉ〜ｋは、より長い反応時間（７日以上）を必要とし、この場合もＰ相／Ｆ相選択性が低かった（エントリー１７〜１９）。１ｊの場合、７日後に38％の収率でしか２ｊが得られなかった。これは、おそらく脱保護反応に対する１ｊの低い反応性のみならず１ｊの高いＫPの結果だろう。実際、１ｊの反応は、“普通の”単相条件下でさえ２日後でさえ完了しなかったが、同じ単相条件下、１ａの反応は30分で完了した。
【００４１】
本発明の研究の結果は、基質のＫD又はＫPは、分子内のフッ素原子の数を変えることによって、図１及び２の三相系用に“調整”又は最適化できることを示している。例えば、5.7のＫPを有するフルオロエーテル１ｋは７日間で反応が完了し、それぞれＰ／Ｓ相内の最終生成物の分布比は91/9であり、1.9のＫPを有する１ｌの反応は1.5日で完了し、Ｐ／Ｓ相内の生成物の分布比が96/4だった（エントリー１９及び２０）。
【化２】
この研究では、フルオロ付加した化合物１ａを種々の量の非フッ素化化合物、1-(2-ナフチル)エタノールと混ぜ合わせた。Ｓ相内で混合物を生成し、図２及び３に示されるようなＳ相、Ｆ相及びＰ相をそれぞれ撹拌する本発明の三相反応／分離条件に供した。対応アルコール２ａは、1-(2-ナフチル)エタノールのないＰ相内で得られた（例えば、表IIのエントリー１〜４参照）。一般に、Ｐ及びＳ相内の２ａの比率は、1-(2-ナフチル)エタノールの量が増すにつれて低くなった。
【００４３】
【表２】
【００４４】
更に、図２及び３の三相系を用いて、対応するエナンチオマー的に純粋なアルコールの存在下、キラルシリルエーテル（１ｆ及び１ｍ）の精製脱保護を調べた。１ｆ（1.0当量）の脱保護反応は(R)-(+)-1-(2-ナフチル)エタノール（1.0当量）の存在下で進行し、Ｐ相／Ｓ相内の比が41/59で83％の総収率で1-(2-ナフチル)エタノールが得られた（エントリー５）。得られた1-(2-ナフチル)エタノールのエナンチオマー的に過剰な(ee)値は、Ｐ相及びＳ相内で、それぞれ＞97％及び90％だった。キラルシリルエーテル１ｍ（1.0当量）も(S)-(-)-2-フェニルプロパノール(1.0当量)の存在下で精製脱保護を受け、Ｐ相／Ｓ相内の比が39/61で76％の総収率で2-フェニルプロパノールが得られた。2-フェニルプロパノールのee値は、Ｐ相及びＳ相内でそれぞれ89％及び87％だった。
【００４５】
別の局面では、本発明は、２種の非フルオロ（例えば、有機）反応成分間の反応をフルオロ触媒又は試薬で触媒又は促進するのに使用できる。本発明は、例えば、他の望ましくない有機化合物（例えば、第１有機相内の未反応出発原料又は不純物）のみならず、残存触媒又は試薬及びそれらから誘導されるフルオロ副生物からの有機生成物の分離を提供する。このプロセスは、フルオロ成分を非フルオロ成分から分離できるが、いずれかの非フルオロ（例えば、有機）成分を他のいずれかの非フルオロ（例えば、有機）成分から分離できない、以前のフルオロ二相プロセスを越える利点を有する。
実例では、フルオロパラジウム触媒で促進される(E)-2-ブロモスチレン（ＰｈＣＨ=ＣＨＢｒ）とヨウ化フェニル亜鉛（ＰｈＺｎＩ）との間の結合反応を行った。触媒は、Ｐｄ2(ｄｂａ)3と公知のフルオロホスフィン(p-Ｃ6Ｆ13ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4)3Ｐから調製した。この触媒のFC-72中の混合物をＵ字管内で、アセトニトリル中の(E)-2-ブロモスチレンを含有する第１有機相及びＴＨＦ中のヨウ化フェニル亜鉛を含有する第２有機相と接触させた。周囲温度で１日後、各有機相を取り除き、標準的な水性ワークアップに供した。未反応の(E)-2-ブロモスチレンを第１有機相から回収し、結合した反応生成物、(E)-スチルベン（ＰｈＣＨ=ＣＨＰｈ）を第２有機相から単離した。
【００４６】
同様の対照実験を行ったが、フルオロ触媒を省き、かつＰｈＺｎＩを含有する第２有機相に標準的な有機触媒（(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ）を加えた。この実験では、どちらの有機相内でも結合生成物が単離されず、かつブロモスチレンは、第２有機相ではなく第１有機相から回収された。
このプロセスは、標準的な反応とフルオロ二相反応の両者を越える利点を有する。(E)-2-ブロモスチレンが消費されない標準的な（非フルオロ）プロセスでは、未反応臭化物からのみならず触媒及びいずれの触媒誘導生成物からもスチルベン生成物を分離する必要がある。フルオロ二相プロセスは、触媒の分離はできるが、スチルベン生成物と未反応臭化物の混合物という結果になる。上述したように、本発明は、いずれの他の化合物、例えば不純物も、これら他の化合物が反応の過程（この場合、約１日）の間にフルオロ相を通って輸送されないという条件で、臭化物から分離することができる。
【００４７】
いずれのメカニズムにも拘束されないが、発明者らは、臭化物が、１以上の工程にわたって、第１有機相とフルオロ相との間の相界面で、或いはフルオロ相内で、第１有機相内のフルオロパラジウム触媒と反応すると推測する。これは、１種以上のフルオロホスフィンを含有する有機金属中間体を与える。これらホスフィンは、中間体のフルオロ相を通る輸送を容易にする。輸送された中間体が、１以上の工程にわたって、第２有機相とフルオロ相との間の相界面で、或いはフルオロ相内であるが当該相と第２相との相界面の近傍で、第２有機相内のヨウ化フェニル亜鉛と反応する。結果の生成物は、好ましくは第２有機相内に分配し、かつそのフルオロ相を通る第１有機相への輸送速度は、反応速度に比べて遅い。
結合反応で説明したように、本発明のこの局面は、錯体型金属試薬又は触媒で促進される有機反応で特に便利である。既知のフルオロリガンドを用いても、或いは適切なフルオロタグ、領域又はポニーテールを付加することによって既知又は新しい有機リガンドをフルオロリガンドに変換しても、錯体にフルオロ性を与えることができるからである。他の好適な反応としては、限定するものではないが、Heck反応、Stille反応、Sonagashira反応及びSuziki反応が挙げられる。
【００４８】
しかし、本方法は、いずれにしてもこれらタイプ又は分類の反応に限定されず、かつ第２非フルオロ相内の当該生成物又は他の成分が第１非フルオロ相に輸送されるより速く、第１非フルオロ相からの反応成分又は当該成分のフルオロ成分との反応若しくは相互作用から誘導された中間体が輸送されかつ反応して、第２非フルオロ相内で生成物を与える、実質的にいずれの非フルオロ（例えば、有機、有機金属又は無機）反応でも使用できる。理想的には、第２非フルオロ相の元の成分又は新しく形成された生成物は、反応及び分離の過程中に第１非フルオロ相に輸送されないべきである。しかし、実際には、ゼロ又はゼロに近い輸送率はめったにない。好ましくは、第２非フルオロ相の元の成分及び／又は新しく形成された生成物は、反応の最後に当該相内に残存する。更に好ましくは、約75％より多くが第２相内に残存する。最も好ましくは、第２非フルオロ相の元の成分及び／又は新しく形成された生成物の約90％より多くが、反応の最後に当該相内に残存する。
【００４９】
フルオロ相内の反応成分が試薬又は触媒であることが妥当なことが多いが、第１非フルオロ相内の成分と第２非フルオロ相内の成分が、反応及び分離の条件下、第２非フルオロ相内、或いはフルオロ相と第２非フルオロ相との相界面又はその近傍で相互に接触したときに反応を受ける場合には、このことは必要ない。このような場合、フルオロ成分は、可逆的な化学結合形成又は他の可逆的な相互作用のどちらかによって、第１非フルオロ相の１種以上の成分を第２非フルオロ相又はフルオロ相と第２フルオロ相との相界面の近傍に輸送するのに役立つ。本技術の当業者は、しばしば、輸送される分子を“ゲスト”、かつ輸送を行う分子を“ホスト”又は“輸送剤”と呼ぶ。多くの非フルオロゲスト及びホストが本技術の当業者に知られており、かつ適切なフルオロタグ、領域又はポニーテールを付けることで、本発明で使用するために既知又は新規のゲスト又はホストをフルオロ性にならしめることができる。
【００５０】
このような本発明で使用するためにフルオロ性が与えられた輸送剤の一例は、最初Chang及びHamiltonによって調製されたバルビツール酸塩受容体である。Chang, S. K; Hamilton, A. D., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1318。非フルオロ輸送剤つまりホスト３ａ（図４参照）の活性部分は、平面キャビティの内部に突出している６個の水素結合部位を有する。この６個の水素結合部位は、幾何学的にバルビツール酸塩（マロニルウレア）構造に相補的である。フェノバルビタールのような薬物は、種々の溶媒中で３ａのような輸送剤と可逆的に結合する。例えば、Valenta, J. N.; Sun, L.; Ren, Y.; Weber, S. G., Anal. Chem., 1997, 69, 3490を参照せよ。フルオロ鎖（カルボキシ末端ペルフルオロポリプロピレンオキシド、Krytox、DuPontから入手可能、平均分子量1200）を有する受容体３ａの共有結合修飾により、フルオロ輸送剤３ｂの形態でフルオロ可溶性が与えられた。輸送剤３ｂは、バルビツール酸塩をフルオロ相を通して輸送する能力を有することが分かった。輸送の方向は、Ｓ相及びＰ相内の条件を制御することで限定できる。バルビツール酸塩は弱酸なので、Ｐ相が塩基性の場合はＰ相への輸送が有利である。Ｆ相／Ｐ相境界で酸性のバルビツール酸塩は、Ｐ相内の水酸化イオンと反応して、更にＰ相可溶性のバルビツール酸アニオンを与えることができる。
【００５１】
実例では、種々のゲスト分子とフルオロ輸送剤３ｂで、いくつかの輸送実験を行った。Ｆ相は、フルオロ溶媒FC-72中約１mMの輸送剤３ｂを含んでいた。このＦ相をＵ字管内で水中の種々の有機化合物を含有する第１相及び水酸化イオンを含有する第２水相（pH11.5のリン酸緩衝液）と接触させた。周囲温度で種々の時間後、より塩基性のＰ相の一部を取り除き、ＵＶ吸光度分光光度法による定量分析に供した。測定した吸光度は、較正曲線を用いて各有機化合物の濃度に変換した。試験した有機溶質は、フェノバルビタール、セコバルビタール、メフォバルビタール、チオペンタール、2-エチル、2-フェニルマロンアミド、及びp-トルエンスルホネートだった。図４は、これら研究の結果を示す。輸送された各化合物の量（Ｓ相内の量のフラクションとして）を時間に対してプロットする。データ点は、メフォバルビタール（中黒四角で表示）、セコバルビタール（白抜き四角で表示）、チオペンタール（三角で表示）、フェノバルビタール（菱形で表示）、マロンアミド及びp-トルエンスルホネート（両方とも白抜き円で表示）の挙動を表す。各バルビツール酸塩は、輸送剤３ｂの存在下、フルオロ相を通って輸送された。予想どおり、フルオロ相内で、輸送剤３ｂによるp-トルエンスルホネート又は2-エチル、2-フェニルマロンアミド（輸送剤３ｂと結合しない）の輸送は無かった。
【００５２】
フェノバルビタールについて、フルオロ相からフルオロ輸送剤３ｂを省いた対照実験を行った。この実験では、フェノバルビタール（試験した唯一の溶質）はＰ相に輸送されなかった。
すべての上記局面では、第２非フルオロ相内及び／又はフルオロ相と第２非フルオロ相との相界面若しくはその近傍での化学反応は、非平衡様式で反応／分離系の輸送を推進する。この反応の化学エネルギーを用いて第２非フルオロ相内に生成物を残すことで分離を推進する。この非平衡輸送は、反応の最後に第２非フルオロ相から得られる精製非フルオロ成分の量を増やすので有利である。
【００５３】
他の局面では、この発明は、フルオロ付加した成分又はフルオロ試薬若しくは触媒のどちらかによる平衡分離方法を提供する。分離が先に起こるか、或いは少なくとも反応と同時に起こるので、上述した反応と分離を組み合わせた方法は、本発明の“分離のみ”の方法も使用可能かつ有用であることを明白に示している。勾配作動型の分離のみの方法の例として、アセトニトリルの第１有機相内のシンナミルアルコールのシリルエーテル１ｇと遊離アルコール2-(2-ナフチル)エタノール１ａの1/1混合物をＵ字管内でFC-72と接触させた。何も他の試薬又は添加剤を含有しないアセトニトリルの第２有機相も存在した。上記実験によって予知されるように、経時的にフルオロシリルエーテルが第２有機相（実施例セクションのデータ参照）に優先的に輸送された。フルオロ付加した成分のより迅速な輸送の結果として、系は、付加していない成分より速くこの成分の平衡に近づく。従って、第２有機相は、第１有機相と比べてフルオロ付加した化合物に富む。所望により、優先的にフルオロ付加した生成物を含有する第２有機相を除去し、かつ新鮮な溶媒を加えて勾配を増やすことができる。このプロセスは、フルオロ付加した成分の濃度のような程度が、有機生成物の輸送が競合的になる程度に第１有機相内で減少するまで続く。
【００５４】
この発明の方法及び装置を用いて、多くの反応及び／又は分離方法に孤立様式で利することができるが、本発明の他の有用な局面は、これら方法及び装置を組み合わせて連続又は同時多工程反応及び／又は分離プロセスを構成できることである。
例えば、脱付加及び金属触媒結合反応及び分離プロセスは、図５に示される装置のような“二重Ｕ字管”装置内で一緒に行うことができる。金属結合用の、フルオロタグ及び官能基を含有する基質、例えばハロゲン化物を、FC-72のみを含有する第１フルオロ相と接している第１有機相内に置く。この基質は、例えば、結合するのに必要なフルオロタグ及び／又は官能基のどちらか或いは両方とも持たない不純物を含んでよい。第１フルオロ相は、脱付加試薬を含有する第２有機相と接する。第２有機相は、例えば、上述したパラジウム触媒のようなフルオロ金属触媒を含有する第２フルオロ相とも接する。この実施形態では、装置は、第２有機相は第１及び第２フルオロ相の両方に接するが、第１及び第２フルオロ相は、相互に接触しないように設計される。第２フルオロ相は、有機試薬又は反応物質、例えば、上述したような亜鉛試薬を含有する第３有機相とも接し、当該試薬は、結合に関与するが、第３有機相から迅速に輸送されない。
【００５５】
反応／分離の過程にわたって、フルオロ付加した基質は第１フルオロ相を通って移動し、かつ脱付加が起こって、結合官能性を含有する生成物が第２有機相内に生じる。この非フルオロ生成物の低い分配係数が、第１相への逆輸送を遅らせ、代わりに第２フルオロ相内のフルオロ触媒が生成物を第３有機相に向けて輸送し、すぐに、第３有機相内で該試薬による金属触媒結合が起こる。脱付加した最終的な結合生成物は、ほとんど残存フルオロタグ（２つのフルオロ相間に分配する）がない第３有機相、触媒（第２フルオロ相内）、及び最初の不純物（もしあれば）から単離される。このようにして、多工程反応及び分離プロセスを同時に行うことができる。
【００５６】
図６に示されるように、装置の中心から開始する反応及び／又は分離プロセスを行うこともできる。２種以上の成分を、反応と共に又は反応を伴わずに分離するための多くの可能なシステムの中で、図６は、勾配で推進されるキラルホストによる２種のエナンチオマーの輸送を示している。この実験では、エナンチオマー混合物を含有する第１有機相を、エナンチオマーの一方を選択的に輸送するキラル輸送剤を含有する第１フルオロ相及び他方のエナンチオマーを選択的に輸送する第２キラル輸送剤（必ずしもそうではないが、しばしば第１のエナンチオマー）を含有する第２フルオロ相と接触させる。すると、一方を第２有機相に輸送し、かつ他方を第３有機相に輸送する平行プロセスでエナンチオマーが分割される。上述したように、定期的に第２及び第３有機相を除去し、かつ新鮮な溶媒と置き換えて勾配を維持することができる。代わりに、第２有機相及び／又は第３有機相に試薬を加えて、生じた生成物の逆輸送を遅らせる反応を促進することができる。
【００５７】
複数のフルオロ液相を含むプロセスでは、いずれのフルオロ成分の分布係数も、１つだけフルオロ相を有するプロセスにおけるより高い必要がある。例えば、図６の平行分割の効率は、第１フルオロ相内のフルオロ輸送剤が第１有機相を通って第２フルオロ相に輸送でき、及び／又は第２フルオロ相内の薬剤が第１フルオロ相に輸送され場合は低減する。この相互汚染を防止するため、複数のフルオロ液相を有するプロセスにおける触媒、試薬又は輸送剤は、約10より大きい分布係数（それぞれのフルオロ相と有機相１との間で測定した場合）を有することが好ましい。更に好ましくは、これら分布係数は、約50より大きく、最も好ましくは約100より大きい。
【００５８】
上記例で説明したように、単純な“Ｕ字管”は、本発明の多くの反応及び／又は分離に便利な装置である。しかし、本発明は、このタイプの物理的な装置に限定されず、かつ多くの他の設計が可能である。例えば、図７Ａ及び７Ｂに示されるように、例えば円筒状反応容器300の上部を適宜な仕切り310で２つの部分に分けて、一方側に第１非フルオロ相、他方側に第２フルオロ相を有する装置の底部にフルオロ相を備える。仕切り310は、第１及び第２非フルオロ相の接触を防止するのみならず、第１及び第２フルオロ／非フルオロ相界面の接触を防止する。
【００５９】
同様に、図８Ａ及び８Ｂに示されるように、実質的にいずれの形状でもよい（円筒状、正方形、長方形、不規則）開放型容器450を反応容器400の上部に浸漬し、開放型容器450の内側又は外側に第１非フルオロ相を有し、この第１非フルオロ相とは開放型容器450の反対側に第２非フルオロ相を有し、底部にフルオロ相を備える。例えば、第１非フルオロ相が開放型容器450の内側にあり、かつ開放型容器450の外側に第２相がある。一般に、実質的にいずれの装置又は容器も、それが２つの非フルオロ相間の直接的な接触を防止し、かつ第１非フルオロ相とフルオロ相との界面が、第２非フルオロ相とフルオロ相との界面と接触するのも防止することを条件として使用することができる。
まれなケースでは、非フルオロ相の一方又は両方の密度がフルオロ相の密度より高くてよい。両方の非フルオロ相がフルオロ相より高密度の場合、例えば、図５〜８Ｂに示される装置を逆さにした変形を使用することができる。一方の相だけが高密度の場合、それら３相は、特別の仕切りなしで簡単に密度の順に相互に層化されうる。
【００６０】
上述した実施例では、１つの非フルオロ相に添加され、或いは該相内に生成される少なくとも１種の成分（例えば、基質、生成物、不純物、試薬、反応物質、触媒又はスカベンジャー）は、フルオロ基又はタグを持っており、このフルオロ成分、それから誘導されたフルオロ中間体又はフルオロ生成物は、フルオロ相を通って一方の非フルオロ相からもう一方の非フルオロ相に通過する。このように、本発明の方法及び装置は、有機分子及びフルオロ分子の分離又は上述したような分離と反応の組合せに使用できる。
【００６１】
しかし、本発明のフルオロ多相分離及び反応は、いずれのフルオロ反応成分も使用せずに行うこともできる。それでも、本方法では通常混和し或いは少なくとも直接的に接している２つの他の非フルオロ（しばしば有機又は無機）相を分けるためにフルオロ相を使用する。フルオロ相は、非フルオロ相内における成分の交換を調節又は制御する。一般に、フルオロ相は、非フルオロ相の一方に起因する非フルオロ成分が、その上述したような分布係数の結果として、選択的にフルオロ相内に進み及び／又はフルオロ相を通過するのを可能にする。他方の非フルオロ相内の成分は、この場合もやはり上述したような実験の条件下、その成分の低い分布係数（フルオロ相内における不溶性又は低い溶解性）の結果として、フルオロ相に進み及び／又はフルオロ相を通過しない（或いは非常に遅くフルオロ相内に進み及び／又はフルオロ相を通過する）。
【００６２】
本発明の一実施形態では、フルオロ相がフルオロ液相であり、一方の非フルオロ相が該フルオロ液相より低密度の液相であり、かつ他方の非フルオロ相が該フルオロ相より高密度の液相又は固相である、三相反応が起こる。例えば、図９は、２種の反応成分、ＡとＢの新しい生成物Ａ-Ｂを合成するための付加反応を示す。この実施形態では、反応成分Ｂは、反応成分Ａよりずっと速くフルオロ相を通って輸送される。
多くのフルオロ液体の密度は、約1.5〜約2.0g/mLの範囲内である（例えば、ペルフルオロオキサン，1.669；ペルフルオロヘプタン，1.745；ペルフルオロデカリン，1.908）。第１（より低密度）非フルオロ相としては、例えば、フルオロ相内でほとんど又は全く溶解しない反応成分Ａを含有する有機溶媒若しくは溶媒混合物、又は水性溶媒若しくは溶媒混合物が挙げられる。ほぼすべての普通の有機及び水性溶媒及び溶媒混合物は、フルオロ溶媒より低密度である。時には、溶媒を加える必要がなく、かつＡが（単独で、又は別の反応成分と共に）より低密度の非フルオロ相として働くことができる。第２（より高密度）非フルオロ相としては、例えば、フルオロ相に混和せず、かつフルオロ相より高密度の有機液相又は固相及び無機液相又は固相が挙げられる。有機化合物の例としては、限定するものではないが、ヨードメタン、ヨードエタン、ジヨードメタン、トリヨードメタン、テトラヨードメタン、ジブロモメタン、トリブロモメタン及びテトラブロモメタン、ヨードベンゼン、ヨードアニソール、3-ヨードベンジルアルコール、2-ヨードフェノール、2-ヨードチオフェン等が挙げられる。無機化合物に例としては、限定するものではないが、二臭素、二ヨウ素、四塩化スズ、四臭化スズ、四ヨウ化スズ、四塩化チタン、三臭化ホウ素、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化チオニル等が挙げられる。多くの有機及び無機化合物の密度が知られており、かつ密度は標準的な実験で容易に測定できる。より高密度の非フルオロ相は、反応成分Ｂをも含む。実際、多くの実施形態で、より高密度相は、排他的又は主として反応成分Ｂを含む。
【００６３】
上述したように、本発明のこの及びすべての三相反応及び／又は分離設計の重要な特徴は、成分（例えば、図９中の成分Ａ及びＢ）の、一方の非フルオロ相からフルオロ相を通って他方の非フルオロ相への輸送の相対速度である。少なくとも１つの成分（例えば、図９中の成分Ｂ）は、少なくとも１つの他の成分（例えば、図９中のＡ）よりずっと速い実験又は手順の条件下で、非フルオロ相を通って輸送される。好ましくは、より速く輸送される成分は、遅い成分の少なくとも２倍の速度で輸送される。更に好ましくは、速度は、少なくとも５倍速い。なお更に好ましくは、速度は、少なくとも10倍速く、最も好ましくは、速度は少なくとも25倍速い。反応の生成物（図９中のＡ-Ｂ）は、反応の過程でフルオロ相を通って迅速に輸送されない。好ましくは、反応時、生成物の25％未満がフルオロ相を通って輸送される。更に好ましくは、生成物の10％未満がフルオロ相を通って輸送され、更に好ましくは、生成物の５％未満がフルオロ相を通って輸送される。
【００６４】
非フルオロ成分の輸送速度は、標準的な実験で容易に測定できる。一般に、反応条件と同様であるが、他の試薬又は反応物質のいくらか又はすべてがない条件下、問題の成分を三相反応装置の一方の非フルオロ相に添加し、かつその他方の非フルオロ相内における状況を時間の関数として測定する。しかし、多くの場合、反応成分の溶解性が広範に異なる結果として輸送速度の測定は必要ない。この発明の多くの実施形態は、例えば、比較的大きい（例えば、分子量ＭＷが、好ましくは100より大きい、更に好ましくは150より大きい、最も好ましくは200より大きい）及び／又は極性の有機分子の反応を含む。このような分子の大部分がほとんど又は全くフルオロ溶媒に溶解しないので、実験の過程にわたっってこのような反応成分の輸送速度は非常に遅い（ゼロに近いことさえある）ことは周知である。このような成分は、その非フルオロ相内で効率的に固定化される。フルオロ相を通ってより迅速に輸送するタイプの非フルオロ分子は、小さく及び／又は高度に塩素化、臭素化、及び／又はヨウ素化された有機又は無機分子であることが多い。絶対溶解度と相対溶解度（分配又は分布係数）は両方とも標準的な実験で容易に測定でき、かつ多くは既知である。
【００６５】
図９に示される三相反応及び分離を行うため、２つの非フルオロ相が直接混ざらないように、３つの相を慎重にいっしょにする。例えば、密度が減少する順に相を反応容器に加える。代わりに、より高密度の非フルオロ相をフルオロ相に加え、より低密度の非フルオロ相を加える前に沈める。相を放置するか、或いはこの２つの非フルオロ相が好ましくは混ざらないか、又は直接的に接触しないことを条件に、穏やかに振り混ぜ、又は撹拌することができる。図９の実施例では、より迅速に輸送される試薬Ｂがフルオロ相を通って移動し、反応成分Ａと反応して生成物Ａ-Ｂを形成する。上述したように、この生成物は、フルオロ相を通って迅速に輸送されないので、生成物はＡと同一の非フルオロ相（この場合、より低密度の非フルオロ相）内に優先的又は排他的に存在する。ＡとＢの間の反応は、生成物Ａ-Ｂが究極的かつ優先的に低密度の非フルオロ相内に存在するという条件で、より低密度の非フルオロ相内又はこの相とフルオロ相との界面で、或いはこの界面近傍のフルオロ相内でさえ起こりうる。
より速く輸送される成分が、より低密度の相内にあり、かつより遅く輸送される成分が、より高密度の相内にある場合、生成物は底部（より高密度）相内に蓄積するだろう。
【００６６】
この発明の他の実施形態は、図10a及び10bに示される。図10aは、フルオロ相がフルオロ液体であり、両方の非フルオロ相が、該フルオロ液相より低密度の液相である場合の本発明の実施形態を示す。相及び反応成分の特徴は、実質的に上述したとおりである。この場合もやはり、反応成分Ａ及びＢは、それぞれ、より遅く及びより速く輸送され、生成物Ａ-Ｂは、Ａの非フルオロ側上に生成する。図10bは、上述したように両方の非フルオロ相が液相であり、かつフルオロ相がフルオロポリマー若しくはフルオロ膜のような非流体相である場合の本発明の実施形態を示す。この実施形態の利点は、２つの非フルオロ相の密度が重要でないことである。
【００６７】
非フルオロ相の一方が、主に又は排他的に、迅速に輸送される反応成分（例えば、図９〜１１の成分Ｂ）を含有する場合で、かつ当該反応成分が大過剰に使用されないときは、当該非フルオロ相は、他方の非フルオロ相とフルオロ相を有する最終反応混合物を残して、反応の過程で消失しうる（Ｂの消費の結果として）。このような実施形態は（特には“消失相”実施形態と呼ばれる）、例えば、図９の右側及び図１２に示される。
図９〜１１の実施形態は、一般的な付加反応（Ａ＋Ｂ→Ａ-Ｂ）について単純かつ便宜のためだけに例示されている。少なくとも２つの反応成分が必要であり、かつ反応の成分及び相がここで概要を述べた明細事項を満たすという条件で、実質的にいずれのタイプの有機、有機金属又は無機反応も行うことができる。本発明の用途に好適な他の広範な分類の反応としては、限定するものではないが、置換、環付加、転位及び分裂反応が挙げられる。
【００６８】
本発明の新規なフルオロ三相反応は、フルオロ相を欠く従来の反応を越える多くの利点を有する。従来の反応では、すべての反応成分を有する１相だけしかないことが多い。複数の相を用いる場合でさえ、それら相が通常直接的に接触しており、かつ成分の交換は、ミキシング、反応速度及び２つの非フルオロ相内における相対的な溶解性（分配又は分布係数）に左右される。
【００６９】
本発明の新規な三相反応は、例えば、一方の反応成分を他方の反応成分にゆっくり添加しなければならない従来の反応の代替として有用である。小規模反応では、このことは、しばしば異なる反応次数（例えば、競合する単分子及び二分子反応）の競合反応の相対速度を調節する必要がある。大規模反応では、多くの反応が発熱性であり、反応速度を調節して熱の放出を制御しなければならないので、緩徐な添加が更に一般的である。このような反応は、必要な緩徐な添加を達成するための高価な設備を要する。緩徐添加の代替は、高度な希釈及び／又は冷却である。本明細書で述べる三相反応は、複雑な装置なしで同様の効果を達成する。反応速度は、フルオロ相を通る反応成分の１つの輸送速度によって制限される。本発明の反応は大量の溶媒又は費用のかかる冷却を必要としないので、効率的でもある。
【００７０】
他の利点は、本発明の反応を用いて同時精製を達成できることである。例えば、図１１に示されるように、より迅速に輸送される非フルオロ反応成分Ｂが、フルオロ相を通って迅速に輸送されない不純物Ｉ（例えば、有機又は無機不純物）を含有する場合、不純物Ｉは、反応の間、元の相内に留まるだろう。このような反応スキームは、反応前の試薬又は反応後の生成物の精製に付随する時間とコストを節約する。
本発明の実施形態の代表例としては、一方の非フルオロ相内の適宜な有機成分と、他方の非フルオロ相内の二臭素（以後、単に臭素という）、ジヨードメタン、及び四塩化スズとの反応が挙げられる。
例えば、アルケンの臭素化は、添加速度及び温度の制御を必要とする典型的な発熱反応である（例えば、Org. Syn. Coll. Vol. 1. 521(1941)及びOrg. Syn. Coll. Vol. 2. 171(1943)参照）。この反応は、臭素イオンの介在を通じて起こり、この２つの臭素の対抗付加が一般的に好ましいと考えられる。臭素化は、アルケンを含有する上部有機相と、中間のフルオロ液相と、底部の臭素相（臭素は典型的なフルオロ溶媒より高い密度（臭素：ｄ＝3.12、ペルフルオロヘキサン：ｄ＝1.67）を有するので）を含む三相条件下で円滑に進行する。例えば、図１２の代表的な反応では、臭素は上部有機相に向かって移動し、アルケン（Ｒ1ＣＨ=ＣＨＲ2）と反応して有機相（例えば、ベンゼン相）内に対応の臭素生成物を生じさせる。反応の競合は、臭素相の消失によって証明される。上述したように、この三相反応系は、時には消失相方法と呼ばれ、その特徴は、図９で描かれる特徴に似ている。
【００７１】
典型的な“相消失”反応では、試験管内のFC-72(1.5mL)に臭素(4.3mmol)をゆっくり添加してからヘキサン(1.5mL)中のアルケン(4.6mmol)をFC-72の上面に添加した。試験管をアルミニウム箔で覆い、室温に保った。３日後、下部の臭素層は消失し、（元の）中間フルオロ及び上部の有機層は残存していた。有機層をデカントし、Ｎａ2ＳＯ4Ｏ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。シリカゲル上のショートカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンで精製して対応する臭素化生成物を得た。
この手順で一連の代表的なアルケンのメンバーを二臭化物に変換した結果を表IIIに示す。シクロヘキサンが臭素化を受け、83％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを与えた（エントリー１）。中間相のFC-72に代えて水及びアセトニトリルを用いると、不十分な収率で（それぞれ、３％及び32％）トランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンが生じた。試験管内で３相をミキシングせずに臭素層をゆっくり撹拌すると、反応が加速し、88％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを与えた（エントリー２）。反応を光から遮蔽しないと、収率60％のトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンと共に36％の収率で臭化シクロヘキシルが生成した（エントリー３）。環状アルケン（エントリー４及び５）と通常の脂肪族アルケン（エントリー６〜８）は、臭素化を受けて高収率で対応する二臭化物を与えた。スチレン及びアクリル酸エチルのような共役オレフィンの反応も進み、それぞれ97％及び68％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼン及び2,3-ジブロモプロピオン酸エチルが得られた（エントリー９及び１０）。
【００７２】
【表３】
【００７３】
臭素を有機溶媒で希釈すると、結果の溶液は典型的なフルオロ溶媒より低密度になり、かつ実験又は反応機構は、例えば、図１０ａの機構と似ている。いくつかの研究では、臭素とアルケンをベンゼンに別々に溶かし、生成した溶液をFC-72で架橋したＵ字管の対向する側に入れた（図１３）。図１３では、アルケン（すなわち、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ例えば一般式Ｒ1ＣＨ=ＣＨＲ2を有する化合物）を含有する相は、“Ｓ相”（基質用）と呼ばれ、かつ臭素を含有する相は、“Ｐ相”（反応物質用）と呼ばれる。生成物は、優先的にＳ相内に生成する。
【００７４】
一連のアルケンのメンバーを再び臭素化した結果を表IVに示す。スチレンの臭素化は、有機相溶媒としてのベンゼン中で非常に円滑に進行し、かつＳ相から95％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼンが得られた（エントリー１）。有機相溶媒にＣＨ2Ｃｌ2を用いた反応は、Ｓ相内に82％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼンを与え、かつＲ相から12％の収率で二臭化物も得られた（エントリー２）。芳香族アルケン（エントリー３〜５）及び5-ヘキセンニトリル又はトランス-3-ペンテンニトリルのような脂肪族アルケンは、ベンゼン中で臭素化を受け、高収率で対応する二臭化物を与えた。シクロヘキセンの場合、痕跡量の多臭素化生成物と共に88％の収率でトランス-1,2-ジブロモヘキセンが得られた。シクロヘキセンの多臭素化は、希釈条件下ラジカルプロセスを経て進行することが知られている。例えば、McMillen, D. W.; Grutmer, J. B. J Org. Chem. 1994, 595 4516を参照せよ。
【００７５】
【表４】
【００７６】
連続Ｕ字管による実験で説明したように、平行臭素化も可能である。図１４に示されるように、臭素、スチレン及び5-ヘキセンニトリルの別個のベンゼン溶液を、それぞれＲ、Ｓ1及びＳ2相内に置き、当該３相をFC-72フルオロ相で連結した。２日後に臭素化反応が完了し、Ｓ1及びＳ2相からそれぞれ92％及び99％の収率で(1,2-ジブロモエチル)ベンゼン及び5,6-ジブロヘキサンニトリルが得られた。この実施例では、生成物の相互汚染が観察されなかった。この結果は、例えば、タコ足形状の多段階反応器を用いることによって、いくつかのアルケンの平行臭素化を行えることを示している。数反応を行うために一箇所だけに臭素を添加することの容易さと効率が明白である。
【００７７】
表Ｖ及びVIは、ヘテロ芳香環及び芳香環へのフルオロ三相反応によるフリーデル-クラフツ付加の例を示す。反応方法は、図９及び１２に示される方法と似ている。芳香族化合物と酸塩化物又は無水物（上相）のベンゼン溶液をFC-72（中間相）及び純粋な四塩化スズ（下相）に添加した。四塩化スズを穏やかに撹拌した。表Ｖは、多数のアシル化剤によるチオフェンのアシル化が円滑かつ良い収率で起こることを示す。同様に、一団の種々の芳香環を塩化プロピオニルでアシル化した典型的な結果を表VIに示す。四塩化スズのフルオロ相を通る緩徐な送達が、多くのフリーデル-クラフツ反応におけるミキシング時に生じる急速な発熱を和らげる。例えば、Heaney, H.,“二分子芳香族フリーデル-クラフツ反応(The Bimolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 733. Heane, H.,“分子内フリーデル-クラフツ反応(The Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.;Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 753，Eyley, S. C.,“脂肪族フリーデル-クラフツ反応(The Aliphatic Friedel-Crafts Reaction.)”, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost及びI. Fleming, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 2; pp 707を参照せよ。
【００７８】
シクロプロパン化反応のさらなる例は、実験例セクションに含まれており、かつ多くの他のタイプの現存及び新規な有機、有機金属及び無機反応の三相又は他の多相変形は、明らかに有利である。
【００７９】
【表５】
b収率はチオフェンに基づく。
【００８０】
【表６】
b収率は芳香族化合物に基づく。
c収率はＳｎＣｌ4に基づく。
d異性体の比は1Ｈ-ＮＭＲで決定する。
【００８１】
（実験例）
一般的説明：1Ｈ及び13Ｃ-ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中、それぞれ300及び75MHzで記録した。化学シフトは、溶媒に基づくδ単位で報告する。ＩＲスペクトルは、ＦＴ分光光度計で得た。すべての市販されている化学薬品は、更に精製せずに用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60（32〜63メッシュ）で行った。実験で得られた二臭化物は、基準試料と比較して同定した。
【００８２】
（実施例１）
実施例１．１ａの分配係数：１ａの分配係数は、FC-72と種々の有機溶媒の間で測定した。本明細書で使用する場合、分配係数は、一般的に、[Ｍ]フルオロ/[Ｍ]非フルオロ又は[Ｍ]F/[Ｍ]Non-Fとして定義され、式中、Ｍは、分子、化合物又は錯体であり、かつ[Ｍ]Fは、平衡時のフルオロ相内における該エントリーの濃度であり、[Ｍ]Non-Fは、平衡時の非フルオロ相（例えば、有機相）内における該エントリーの濃度である。実施例１及び実施例２の実験では、分配係数は分布係数に等しい。
有機溶媒(5ml)中の１ａ(36.6mg,0.05ml)の溶液に、23℃でFC-72(5ml)を添加し、この混合物を３時間撹拌した。次いで、フルオロ及び有機溶媒内における濃度をＨＰＬＣ分析で決定した。分配係数は、[FC-72]/[有機溶媒]として計算した。結果を表VIIにまとめた。
【００８３】
【表７】
（実施例２）
実施例２．種々のフッ素化シリルエーテルの分配係数：フッ素化シリルエーテルの分配係数は、FC-72とＭｅＯＨの間で測定した。ＵＶ活性な（芳香族）官能基を有するシリルエーテルの場合、その分配係数は、上述されているＨＰＬＣ分析法で決定した。ＵＶ活性な官能基を持たないシリルエーテルの場合、その分配係数は、エバポレーション後の各相の質量を測定して決定した。結果は、上表Ｉに示されている。
【００８５】
（実施例３）
実施例３．２ａのFC-72相を通る２つの有機相間の移動速度：2-(2-ナフチルエタノール)２ａ(10mg)を有機溶媒(1ml)に溶かし、混合物を図１のFC-72(10ml)が配置されているＵ字管１０の一方の側(Ａ側)に入れた。他方の有機溶媒をＵ字管１０の他方の側(Ｂ側)に入れ、かつ有機及びFC-72層間の界面をミキシングせずに、３日間23℃で中心相(FC-72)を撹拌した（例えば、磁気攪拌要素130によって）。エバポレーション後、各有機相の質量を測定した。結果を表VIIIにまとめた。
【００８６】
【表８】
【００８７】
（実施例４）
実施例４．分子内に種々の官能基を有する有機化合物のFC-72相を通る２つのＭｅＣＮ相間の移動速度：種々の有機化合物(0.1mmol)をＭｅＣＮ(1ml)に溶かし、FC-72(10ml)が配置されているＵ字管１０の一方の側(Ａ側)に混合物を入れた。Ｕ字管１０の他方の側(Ｂ側)にＭｅＣＮを入れ、有機及びFC-72層間の界面をミキシングせずに、３日間23℃で中心相(FC-72)を撹拌した。エバポレーション後、各有機相の質量を測定した。結果を表IXにまとめた。
【００８８】
【表９】
【００８９】
（実施例５ａ）
実施例５ａ．フッ素化シリルエーテルの合成：ジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａの合成の代表的な手順を以下に述べる。乾燥エーテル(150ml)中1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-ヨードデカン(8.0g,14mmol)の溶液に、-78℃でＡｒ下、撹拌しながらt-ＢｕＬｉ(ヘキサン中1.7Ｍ；35ml,21mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を1.5時間-78℃で撹拌し、反応混合物にコロジイソプロピルロシラン(cholodiisopropylrosilane)(1.7ml,10mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を３時間撹拌してから周囲温度に温めた。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。暗い赤色液体残留物をヘキサンでシリカゲル上ショートカラムクロマトグラフィーを通し、無色液体として95％の収率でジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシランを得た(5.3g,9.5mmol)。乾燥エーテル(50ml)中ジイソプロピル-1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシラン(2.94g,4.0mmol)の溶液に、０℃でＡｒ下、撹拌しながらＢｒ2(0.24ml,4.8mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を30分間０℃で撹拌し、かつエバポレートした。残留物をＣＨ2Ｃｌ2(16ml)に溶かし、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2(30ml)中の2-(2-ナフチルエタノール)(0.46g,2.7mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12mg,0.10mmol)、及びトリエチルアミン(1.1ml,8.0mmol)の混合物に、０℃で撹拌しながら一滴ずつ添加した。混合物を1.5時間撹拌してから水(50ml)を加えた。この混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。溶出液としてヘキサンを用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、定量的な収率で無色液体としてジイソプロピルIH,IH,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(1a)を得た；1H NNM (CDC13) δ 7.80(t, J = 6.7 Hz, 1H),7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.03 (s, 14H), 0.82 (m, 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.5, 133.6, 132.3, 127.9, 127.7, 127.7, 127.5, 127.5, 126.O, 125.3, 122.2-107.2 (m), 64.7, 39.7, 25.4(t,2JCF= 23.6 Hz),17.5, 17.4, 12.4, -0.35；IR(純粋) 3058, 3020, 2946, 2869, 2733, 1206, 1151 cm-1；HRMS (El) m/z C28H29OF17Siの計算値732.1716,実測値732.1748。
【００９０】
（実施例５ｂ）
実施例５ｂ．ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(lb)：無色液体；1H NNM (CDC13) δ 7.82 (t J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.03 (s, 14H), 0.83 (m. 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.6, 133.7, 132.4, 128.0, 127.8, 127.8, 127.6(2), 126.1, 125.4, 119-107(m), 64.8, 39.9, 25.5 (t,2JCF= 23.4 Hz), 17.6, 17.5, 12.5, -0.23；IR(純粋) 3057, 3022, 2946, 2869, 1222, 1153 cm-1；HRMS (El) m/z C30H29OF2 1Siの計算値 832.1652, 実測値 832.1624。
【００９１】
（実施例５ｃ）
実施例５ｃ．ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロオクタニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル(1c)：無色液体；1H NMR (CDC13) δ 7.80 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.02 (s, 14H), 0.81 (m, 2H);13C NMR (CDC13) δ 136.5 (d), 133.7 (d), 132.4 (d), 127.9, 127.7, 127.7, 127.5, 127.5, 125.9,125.3, 123.1-104.8(m), 64.7, 39.7, 25.4 (t,2JCF= 23.5 Hz), 17.4, 17.3, 12.4, -0.34；IR(純粋) 3057, 2943, 2869, 2733, 1237, 1144 cm-1；HRMS (El) m/z C26H29OF13Siの計算値 632.1780, 実測値 632.1791。
【００９２】
（実施例６）
実施例６．三相反応系を用いたフッ素化シリルエーテル１の脱保護：図２及び３の変形Ｕ字管110を用いたフッ素化シリルエーテル１ａの典型的な手順では、ＭｅＣＮ(2ml)中ジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａ(35mg,0.048mmol)の溶液を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。20時間後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して92％の収率で純粋な2-(2-ナフチルエタノール)２ａを得た(7.6mg,0.044mmol)。
【００９３】
（実施例７）
実施例７．三相反応系を用いた1-(2-ナフチル)エタノールの存在下におけるフッ素化シリルエーテル１ａの精製脱保護：ＭｅＣＮ(2ml)中のジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル 2-ナフチルエチルエーテル１ａ(72mg,0.10mmol)と1-(2-ナフチル)エタノール(3.4-17.2mg,0.02-0.10mmol)の混合物を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。１ａが消耗された後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して86〜92％の収率で純粋な2-(2-ナフチルエタノール)２ａを得た。Ｓ相もデカントかつ濃縮した。1Ｈ ＮＭＲで決定されたように、少量の２ａ(＞１〜６％収率)と共に1-(2-ナフチル)エタノールが回収された。
【００９４】
（実施例８）
実施例８．三相反応系を用いた対応エナンチオマーアルコールの存在下におけるキラルフッ素化シリルエーテル１ｆ及び１ｍの精製脱保護：変形Ｕ字管110を用いたキラルフッ素化シリルエーテル１ｆの精製脱保護の典型的な手順では、ＭｅＣＮ(2ml)中のジイソプロピル-lH,1H,2H,2H-ペルフルオロデカニルシリル (S)-(-)-1-(2-ナフチル)エチルエーテル１ｆ(72mg,0.10mmol)と(R)-(+)-1-(2-ナフチル)エタノール(17mg,0.10mmol)の混合物を、FC-72(10ml；Ｆ相)が置かれたＵ字管110の一方の側(Ｓ相)に入れ、かつＭｅＯＨ中Ｈ2ＳｉＦ6(Ｈ2Ｏ中25％ｗ；60mg,0.10mmol)の溶液を、Ｕ字管110の他方の側(Ｐ相)に入れた。各相(Ｓ、Ｆ、及びＰ相)を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。２時間後、Ｐ相をデカントし、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮して68％の収率で２ｆを得た(12mg,0.068mmol)。ｅｅは、旋光度分析によって決定した([α]D 20-39°(ｃ＝0.34,ＭｅＯＨ),＞97％ｅｅ)。Ｓ相もデカントかつ濃縮して99％の収率で1-(2-ナフチル)エタノール得た(17mg,099mmol,[α]D 20+35°(ｃ＝0.65,ＭｅＯＨ),＞90％ｅｅ)。1-(2-ナフチル)エタノールの総収率は、反応内の両エナンチオマーの量に基づいて85％だった。
【００９５】
（実施例８.１）
実施例８.１．三相反応系を用いた(E)-ブロモスチレンとヨウ化フェニル亜鉛のフルオロパラジウム触媒結合反応：FC-72(10mL)中ホスフィンp-Ｃ6Ｆ13ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4)3Ｐ(100mg,0.08mmol)の溶液をＵ字管に充填し、この混合物にベンゼン(1mL)中Ｐｄ2(ｄｂａ)3(9mg,0.01mmol)を添加した。この二相混合物を、パラジウムがベンゼン溶液からFC-72層内に抽出されるまで室温で撹拌してから、ベンゼン層を除去した。ＣＨ3ＣＮ(1mL)中(E)-ブロモスチレンの溶液をＵ字管のＳ相に充填し、かつヨウ化フェニル亜鉛の溶液(THF中0.5M,0.8mL)をＵ字管のＰ相に充填した。各相を１日撹拌後、Ｓ及びＰ相にＨ2Ｏを添加した。Ｓ及びＰ相の各反応混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつエバポレートした。Ｐ相から15％の収率でトランス-スチルベンを得、かつＳ相から(E)-ブロモスチレンを回収した。
【００９６】
（実施例８.２）
実施例８.２．非フルオロ触媒による対照実験：FC-72(10mL)をＵ字管(Ｆ相)に充填し、ＭｅＣＮ(1mL)中(E)-ブロモスチレン(130μL,1.0mmol)の溶液をＵ字管のＳ相に充填し、かつトルエン(1.5mL)中Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(23mg,0.02mmol)の溶液をＵ字管のＰ相に充填した。ＰｈＺｎＩ(THF中0.5M,1.0mL)をＰ相に添加し、各相を１日撹拌した。Ｐ相内の混合物を水中にデカントし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させてからエバポレートした。しかし、Ｐ相内でトランス-スチルベンは観察されず、かつＳ相から(E)-ブロモスチレンを回収した。
【００９７】
（実施例９）
実施例９．混合物のフルオロ付加した成分の選択的輸送：FC-72(10mL)をＵ字管に添加した。アセトニトリル(2mL)中の2-(2-ナフチル)エタノール２ａ(17mg,0.1mmol)と(3,3,4,4,5,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10,10-ヘプタデカフルオロデシル)-ジイソプロピル(3-フェニル-アリルオキシ)シラン１ｇ(69mg,0.1mmol)の混合物を、Ｕ字管の他方の側(Ｐ相)のFC-72の上面に添加した。図４に示されるように、全３相を撹拌し続けた。種々の間隔で注射器によってＰ相を除去してからＰ相側に新鮮なアセトニトリル(2mL)を添加した。Ｕ字管からＰ相を収集し、その残留物をＴＬＣ、秤量及び1Ｈ ＮＭＲで分析した。ＴＬＣ及び1Ｈ ＮＭＲは、純粋なフルオロシリルエーテル１ｇの存在を示した。１日後でさえ、2-(2-ナフチル)エタノールは、ＴＬＣ及び1Ｈ ＮＭＲで検出されなかった。得られた残留物の質量及びＰ相を除去した時間を下表に示す。
【表１０】
（実施例１０）
実施例１０．３ｂの合成：アミン含有受容体(0.3mmol)３ａ(図４)を100mlの乾燥ＴＨＦに溶かした。トリエチルアミン0.35mmol(49ul)を添加した。この溶液を50mlの添加ロートに移した。この溶液を溶液“１”と表す。別の添加ロート内で、Krytox(DuPont)酸塩化物0.42ｇ(〜0.17mmol,MW 2500で)を100mlの1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンに溶かした。結果の溶液を溶液“２”と表す。500mlの三つ口丸底フラスコ内で、50mlの１：１v/vのＴＨＦ／1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンを添加し、Ｎ2を流した。これを溶液“３”と表す。窒素下、かつ室温で、よく撹拌した“３”に溶液“２”及び溶液“１”を同時に一滴ずつ添加した。添加終了後、結果の混合物を更に18時間撹拌した。
溶媒をエバポレートして乾燥し、その残留物に50mlの1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンを加えた。この反応混合物を振とうさせ、十分に超音波処理して３ｂを抽出した。この懸濁液をろ過し、有機相を0.5％ＮａＨＣＯ3/Ｈ2Ｏで洗浄した。生成したゲルを50℃の真空乾燥器内で乾燥させた。この固体有機物質を1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンで抽出し、かつ溶媒をエバポレートして黄色の粘性流体を得た。
Ｕ字管輸送実験では、Ｓ及びＰ相は両者とも５mLであり、Ｆ相は10mLだった。Ｆ相を連続的に磁気撹拌機で撹拌した。Ｓ相内の溶質濃度はミリモル範囲内だった。
【００９９】
（実施例１１）
実施例１１．“相消失”法によるアルケンの代表的な臭素化：試験管(13mm 105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,1.5mL)に臭素(0.86g,4.3mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にヘキサン(1.5mL)中シクロヘキセン(0.38g,4.6mmol)をゆっくり注いだ。試験管をアルミニウム箔で覆って光から遮蔽し、かつ室温で３日間維持した。ヘキサン層をデカントし、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。ショートＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー(10mm×40mm)により、ヘキサンを用いて残留物を精製し、88％の収率でトランス-1,2-ジブロモシクロヘキサンを得た。一連の同様な実験のデータは、表IIIに示されている。
【０１００】
（実施例１２）
実施例１２．アルケンの代表的なＵ字管臭素化：FC-72(10mL；Ｆ相)を含有するＵ字管の一方の側(Ｓ相)に、ベンゼン(2mL)中スチレン(52mg,0.5mmol)の溶液を入れ、かつＵ字管の他方の側(Ｒ相)に、ベンゼン(1mL)中Ｂｒ2(50μl,1.0mmol)の溶液を入れた。Ｕ字管をアルミニウム箔で覆って光から反応を遮蔽した。Ｓ相の色が赤になるまで、Ｆ相を室温で撹拌した。19時間後、Ｓ相をデカントし、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮した。95％の収率で純粋な1,2-ジブロモエチルベンゼンを得た(125mg,0.48mmol)。一連の同様な実験の結果は、表IVに示されている。
【０１０１】
（実施例１３）
実施例１３．連続Ｕ字管反応器を用いた代表的な平行臭素化反応：FC-72(10mL；Ｆ相)を連続Ｕ字管反応器の両首に入れた(図６)。連続Ｕ字管反応器の左側(Ｓ1相)にベンゼン(2mL)中スチレン(60μl,0.52mmol)の溶液を入れ、かつ右側(Ｓ2相)にベンゼン(2mL)中5-ヘキセンニトリル(60μl,0.53mmol)の溶液を入れた。ベンゼン(4mL)中ののＢｒ2(150μl,3.0mmol)を反応器の中央(Ｒ相)に注いだ。反応器をアルミニウム箔で覆って光から遮蔽した。Ｓ相の色が赤になるまで、フルオロ相を室温で穏やかに撹拌した。２日後、Ｓ相をデカントし、かつＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に注いだ。各混合物をエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、かつ濃縮した。Ｓ1相から92％の収率(127mg,0.48mmol)及びＳ2相から99％の収率(126mg,0.52mmol)で、それぞれ純粋な1,2-ジブロモエチルベンゼン及び5,6-ジブロモヘキサンニトリルを得た。
【０１０２】
（実施例１４）
実施例１４．相消失法による代表的なフリーデル-クラフツアシル化：四塩化スズの存在下、チオフェンの塩化プロピオニルによるフリーデル-クラフツアシル化の手順は、以下のとおりである。試験管(14mm×105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,3mL)に、四塩化スズ(630mg,2.4mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にチオフェン(168mg,2.0mmol)と塩化プロピオニル(185mg,2.0mmol)の混合ベンゼン溶液(3mL)をゆっくり注いだ。３相が混ざらないように、底部の四塩化スズ層を穏やかに撹拌すると、３時間後に消失した。ベンゼン層をデカントし、10％のＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮した。ベンゼンを用いてシリカゲル上ショートカラムクロマトグラフィー(10mm×40mm)で残留物を精製して71％の収率で2-プロピオニルチオフェンを得た(200mg)。
【０１０３】
（実施例１５）
実施例１５．ジエチル亜鉛及びニヨウ化メチレンによるアルケンの代表的な相消失シクロプロパン化：試験管(14mm×105mm)内のペルフルオロヘキサン(FC-72,3mL)に、ジヨードメタン(120μl,1.5mmol)をゆっくり添加してから、この試験管にヘキサン(3.5mL)中のトリメチルシロキシシクロヘキセン(180mg,1.05mmol)をゆっくり注いだ。ジエチル亜鉛のヘキサン溶液(1.0M,1.5mL,1.5mmol)をヘキサン層に加え、かつこれら３相が混ざらないように底部のジヨードメタン層を穏やかに撹拌した。室温で10時間後、更にジヨードメタン(40μl,0.5mmol)を注射器で試験管の底層に添加した。14時間後、反応混合物を０℃に冷却し、かつＮＨ4Ｃｌ飽和溶液(10mL)を添加した。ヘキサン層をデカントし、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。ベンゼン/ヘキサン：1/4を用いてショートカラムクロマトグラフィー(50mmのシリカゲル層上に17mm×20mmのフロリシル(florisil)層)で残留物を精製して63％の収率で1-トリメチルシロキシビシクロ[4.1.0]ヘプタンを得た(123mg)。
【０１０４】
上記実施例に関して本発明を詳述したが、このような詳細は、説明目的のためだけであり、かつ本発明は、特許請求の範囲によって制限されうることを除き、本発明の精神から逸脱することなく本技術の当業者によって、変更を為しうることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】Ｕ字管の第１脚の上部第１有機相（Ｓ相）と、Ｕ字管の第２脚の上部第２有機相（Ｐ相）と、第１有機相と第２有機相との中間に配置されたフルオロ相（Ｆ相）とを含む本発明の三相Ｕ字管反応／分離装置の実施形態を示す。
【図２】撹拌要素又は部材が、第１有機相、第２有機相及び中間フルオロ相の各相内に配置されている、本発明の三相Ｕ字管反応／分離装置の他の実施形態を示す。
【図３】図２の三相系のＳ相内に基質化合物以外の１種以上の成分（例えば、不純物）が存在する本発明の実施形態を示す。
【図４】フルオロ受容体が、フルオロ相を通る第１水相から第２水相への化合物の輸送を促進する、本発明の一実施形態の研究を示す。
【図５】本発明の複数の三相系が直列に連結されている、本発明の実施形態を示す。
【図６】本発明の複数の三相系が連結されている、本発明の他の実施形態を示す。
【図７Ａ】本発明の多相系の側断面図を示す。
【図７Ｂ】図７Ａの系の平面図を示す。
【図８Ａ】本発明の他の多相系の側断面図を示す。
【図８Ｂ】図８Ａの系の平面図を示す。
【図９】非フルオロ反応成分がフルオロ相を通って輸送する、本発明の三相反応の他の実施形態を示す。
【図１０ａ】非フルオロ反応成分がフルオロ相を通って輸送する、Ｕ字管内における本発明の三相反応の他の実施形態を示す。
【図１０ｂ】非フルオロ反応成分がフルオロ膜を通って輸送する、本発明の三相反応の実施形態を示す。
【図１１】図９の実施形態で、輸送される非フルオロ反応成分からの不純物の分離を示す。
【図１２】“相消失”を有する本発明の三相臭素化の実施形態を示す。
【図１３】Ｕ字管内における本発明の三相臭素化反応を示す。
【図１４】連続Ｕ字管内における２種のアルケンの臭素化反応の実施形態を示す。
Claims (82)
- 第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：
前記第１化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程であって、前記第１化合物が、前記第１フルオロ相と前記第１非フルオロ相との間に分布する、工程；
前記第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；及び
前記第２非フルオロ相内に、前記第１化合物と反応して前記第２化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、前記第２化合物が、前記第１化合物より小さい分布係数を有する、工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項１の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項１の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項１の方法。
- 前記第１有機相が、前記第１化合物以外の少なくとも１種の化合物をも含み、この他の化合物が、前記第１化合物より小さい分布係数を有する、請求項４の方法。
- 前記他の化合物が、前記第１化合物より実質的に小さい分布係数を有する、請求項５の方法。
- 前記第１化合物が、約0.01〜約10の前記第１有機相内の分布係数を有する、請求項６の方法。
- 前記第１化合物がフルオロ基を含み、かつ前記第３化合物と反応して、事実上前記第１化合物よりフルオロ性が少ない前記第２化合物を生じさせる、請求項４の方法。
- 前記第１化合物と前記第３化合物との反応から生じるフルオロ化合物が、前記第２有機相から前記フルオロ相内に優先的に分布する、請求項８の方法。
- 前記フルオロ化合物が、実質的に１より大きい分布係数を有する、請求項９の方法。
- 更に、前記フルオロ基を前駆化合物上に付加して前記第１化合物を合成する工程を含む、請求項８の方法。
- 更に、前記第２有機相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項４の方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３有機相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項１２の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項１の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項４の方法。
- 第１化合物を反応させて第２化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：
前記第１化合物を含む第１非フルオロ相を、前記第１化合物と相互作用してフルオロ中間体を生成する少なくとも１種のフルオロ試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；
前記第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；及び
前記第２非フルオロ相内に、前記フルオロ中間体又は前記第１化合物と反応して、前記第２非フルオロ相内に優先的に分布する生成化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項１６の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項１６の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項１６の方法。
- 前記フルオロ試薬が、触媒である、請求項１９の方法。
- 前記第１有機相が、前記第１化合物以外の少なくとも１種の化合物をも含み、この他の化合物が、前記第１有機相内に優先的に分布する、請求項１９の方法。
- 前記第２化合物が、実質的に前記フルオロ試薬と非相互作用的である、請求項２１の方法。
- 更に、前記第２有機相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項１９の方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３有機相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項２３の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項１６の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項１９の方法。
- 前記フルオロ試薬が、輸送剤である、請求項１６の方法。
- 少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：
前記第１化合物と前記第２化合物を含む第１非フルオロ相を、選択的に前記第１化合物と相互作用してフルオロ中間体を生成する少なくとも１種のフルオロ試薬を含む第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；
前記第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項２８の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項２８の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項２８の方法。
- 前記フルオロ試薬が、フルオロ輸送剤である、請求項３１の方法。
- 前記フルオロ輸送剤が、前記フルオロ中間体を前記フルオロ相を通して輸送し、かつ前記第１化合物を前記第２有機相内に放出する、請求項３１の方法。
- 前記第１有機相が、前記第１化合物以外の少なくとも１種の化合物をも含み、この他の化合物が、前記第１有機相内に優先的に分布する、請求項３１の方法。
- 前記第２化合物が、実質的に前記フルオロ試薬と非相互作用的である、請求項２４の方法。
- 更に、前記第２有機相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項３１の方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３有機相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項３６の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項２８の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項３１の方法。
- 更に、前記第１化合物を含有する第２有機相の一部を排出し、かつ前記第１化合物を含有しない有機溶媒を添加する工程を含む、請求項３２の方法。
- 更に、前記第２有機相内に、前記フルオロ中間体又は前記第１化合物と反応して、前記第２有機相内に優先的に分布する第４化合物を生じさせる第３化合物を含める工程を含む、請求項３１の方法。
- 少なくとも第１化合物と第２化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：
第１非フルオロ相内の前記第１化合物と前記第２化合物の混合物を、第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程であって、前記第１化合物が、前記第１フルオロ相と前記第１非フルオロ相との間に分布し、前記第２化合物が、前記第１化合物より小さい分布係数を有する、工程；及び
前記フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項４２の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項４２の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項４２の方法。
- 前記第１化合物が、フルオロ化合物である、請求項４５の方法。
- 更に、前駆化合物を、フルオロ付加する化合物と選択的に反応させて、前記第１化合物を生じさせる工程を含む、請求項４６の方法。
- 更に、前記第２有機相内に、前記フルオロ付加した化合物と反応して、このフルオロ付加した化合物と比べてフルオロ特質が低減した第４化合物を生じさせる少なくとも１種の第３化合物を含める工程であって、前記第４化合物が、前記第２有機相内に優先的に分布する工程を含む、請求項４５の方法。
- 前記第４化合物が、前記第１化合物と化学的に同一である、請求項４８の方法。
- 更に、前記第２有機相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項４５の方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３有機相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項５０の方法。
- 更に、前記第１化合物を含有する第２有機相の一部を排出し、かつ前記第１化合物を含有しない有機溶媒を添加する工程を含む、請求項４５の方法。
- 第１フルオロ相と第１相界面で接触している第１有機相と、前記第１液体フルオロ相と第２相界面で接触している第２有機相とを含む装置。
- 前記第１フルオロ相が、液相である、請求項４８の装置。
- 第１有機相がＵ字管の第１脚の上部にあり、前記第２有機相が前記Ｕ字管の第２脚の上部にあり、かつ前記第１フルオロ相が、前記第１有機相と前記第２有機相との間のＵ字管内に位置する、請求項２３の装置。
- 前記第１有機相が、その中に第１撹拌部材を含み、前記第１フルオロ相が、その中に第２撹拌部材を含み、かつ前記第２有機相が、その中に第３撹拌部材を含む、請求項２４の装置。
- 前記第２有機相が、第２フルオロ相と、第３相界面で接触しており、かつ前記第２フルオロ相が、第３有機相と、第４相界面で接触している、請求項２３の装置。
- 第１非フルオロ化合物を反応させて第２非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：
前記第１非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程であって、前記第１非フルオロ化合物が、前記第１フルオロ相と前記第１非フルオロ相との間に分布する、工程；
前記第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；及び
前記第２非フルオロ相内に、前記第１非フルオロ化合物と反応して、前記第２非フルオロ化合物を生じさせる少なくとも１種の第３非フルオロ化合物を含める工程であって、前記第２非フルオロ化合物が、前記第１非フルオロ化合物より小さい分配係数を有する、工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項５８の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項５８の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項５８の方法。
- 前記第１非フルオロ相が、前記第１非フルオロ化合物以外の少なくとも１種の非フルオロ化合物をも含み、この他の化合物が、前記第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する、請求項５８の方法。
- 前記他の非フルオロ化合物が、前記第１非フルオロ化合物より実質的に小さい分布係数を有する、請求項６２の方法。
- 前記第１非フルオロ化合物が、約0.01〜約10の前記第１有機相内の分布係数を有する、請求項６３の方法。
- 更に、前記第２非フルオロ相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項５８方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３非フルオロ相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項６５の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項５８の方法。
- 更に、前記第１相界面と前記第２相界面の少なくとも１つに摂動を起こさせる工程を含む、請求項６１の方法。
- 前記第１非フルオロ化合物が、二臭化物である、請求項５８の方法。
- 前記第２非フルオロ化合物が、アルケン又はアルキンである、請求項６９の方法。
- 第１非フルオロ化合物を、少なくとも１種の第２非フルオロ化合物と反応させて、第３非フルオロ化合物を生じさせる方法であって、以下の工程：
前記第１非フルオロ化合物と前記第２非フルオロ化合物を含む第１非フルオロ相を、第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程；
前記第１フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；及び
前記第２非フルオロ相内における前記第１非フルオロ化合物と前記第２非フルオロ化合物との間の反応を促進するための少なくとも１種の非フルオロ試薬を含める工程であって、この非フルオロ触媒が、前記第１フルオロ相と前記第２非フルオロ相との間に分布する、工程；
を含む方法 - 前記第１非フルオロ化合物と前記第２非フルオロ化合物の少なくとも１つが、前記非フルオロ試薬より小さい分布係数を有する、請求項７１の方法。
- 前記非フルオロ試薬が、ハロゲン化金属触媒である、請求項７２の方法。
- 前記第１フルオロ化合物と前記第２フルオロ化合物との間の反応が、フリーデル-クラフツ反応である、請求項７３の方法。
- 前記触媒が、四塩化スズである、請求項７３の方法。
- 少なくとも第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物の混合物の分離方法であって、以下の工程：
前記第１非フルオロ化合物と第２非フルオロ化合物の混合物を、第１フルオロ相と、第１相界面で接触させる工程であって、前記第１非フルオロ化合物が、前記第１フルオロ相と前記第１非フルオロ相との間に分布し、前記第２非フルオロ化合物が、前記第１非フルオロ化合物より小さい分布係数を有する、工程；
前記フルオロ相を、第２非フルオロ相と、第２相界面で接触させる工程；
を含む方法。 - 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、水相である、請求項７６の方法。
- 前記第１非フルオロ相と前記第２非フルオロ相の少なくとも１つが、有機相である、請求項７６の方法。
- 前記第１非フルオロ相が第１有機相であり、かつ前記第２非フルオロ相が第２有機相である、請求項７６の方法。
- 更に、前記第２非フルオロ相を、第２フルオロ相と、第３相界面で接触させる工程を含む、請求項７６の方法。
- 更に、前記第２フルオロ相を、第３非フルオロ相と、第４相界面で接触させる工程を含む、請求項８０の方法。
- 更に、前記第１非フルオロ化合物を含有する第２非フルオロ相の一部を排出し、かつ前記第１非フルオロ化合物を含有しない非フルオロ溶媒を添加する工程を含む、請求項８０の方法。
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