JP4206271B2 - カロポロシド誘導体、その製造方法およびその使用 - Google Patents
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Description
従って本発明は微生物 Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784株により生産される活性物質(カロポロシド誘導体)および生理学的に許容されるその塩、エステルおよびその明白な化学的等価物に関する。
R1、R2およびR3は、互いに独立してH、または2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個、特に好ましくは2個の炭素原子を有するアシル基であり;そして
R4はHまたは−C(O)(CH2)nCOOH、ここでnは1〜7であり、好ましくは1〜3、特に好ましくは1または2であり;
ただしR1、R2、R3およびR4の全てがHであることはない];
の化合物および生理学的に許容されるその塩に関する。
2個の炭素原子を有するアシル残基は、例えばアセチル残基である。
飽和、非分枝状アシル残基の例は、酢酸残基(C=2)、プロピオン酸残基(C=3)、酪酸残基(C=4)、吉草酸残基(C=5)、カプロン酸残基(C=6)、エナント酸残基(C=7)、カプリル酸残基(C=8)、ペラルゴン酸残基(C=9)、およびカプリン酸残基(C=10)である。
モノ不飽和、非分枝状アシル残基の例は、アクリル酸残基(C=3)、クロトン酸残基(C=4)、またはビニル酢酸残基(C=4)である。
ジ不飽和の、非分枝状アシル残基の例は、ソルビン酸残基(C=6)である。
a)式I、[ここでR1=アセチル;R2=R3=R4=H(=カロポロシドB:分子式:C38H62O16、MW 774.9)]の化合物および生理学的に許容されるその塩;
b)式I、[ここでR1=R3=アセチル;R2=H;R4=マロニル(=カロポロシドC:分子式:C43H66O20、MW 902.99)]の化合物および生理学的に許容されるその塩 ;
c)式I、[ここでR1=R2=H;R3=アセチル;R4=マロニル(=カロポロシドD:分子式:C41H64O19、MW 806.96)]の化合物および生理学的に許容されるその塩 ;
d)式I、[ここでR1=R3=H;R2=アセチル;R4=マロニル(=カロポロシドE:分子式:C41H64O19、MW 806.96)]の化合物および生理学的に許容されるその塩 ;
e)式I、[ここでR1=R2=R4=H;R3=アセチル(=カロポロシドF:分子式:C38H62O16、MW 774.9)]の化合物および生理学的に許容されるその塩;
に関する。
式Iの化合物は、培養培地中適当な条件下で、1種またはそれ以上の式Iのカロポロシド誘導体が培養培地中に増加するまで、Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784、またはその変異体もしくは突然変異体の1種を培養することにより、本発明に従って得られる。カロポロシド誘導体は、その後に行われる化合物の単離、および必要によって、化学的等価物および生理学的に許容されるその塩への変換により得られる。
Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714株は、前培養において増やされた。単離された株は、ブダペスト条約(1999年12月14日)に基づき、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1B, 3300 Brunswick, Germanyで、以下の番号:DSM13784の下に寄託された。
Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784は白色の菌糸および紫色の胞子を有する。該株は、選択的にカバノキ属上に発生するが、他の宿主、例えばハンノキ属、ヤナギ属、ヤマナラシ属、ニレ属、サクラ族にも寄生し得る。
Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784株に代えて、1種またはそれ以上の本発明の化合物を合成する、その突然変異体および変異体を用いることもできる。このような突然変異体は、例えば紫外線またはX−線などの照射のような物理学的手段、または例えばメタンスルホン酸エチル(EMS)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(MOB)もしくはN−メチル−N'−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(MNNG)のような化学的突然変異誘発物質により、それ自体既知の様式において生成することができる。
−プレート培養物の凍結乾燥;
−有機溶媒を用いた凍結乾燥物の抽出;
−固相を用いる培養濾液からの化合物の抽出;
−HPLC、TLCによるまたは生物活性測定による分析。
炭素源および窒素源および通例の無機塩を含有する栄養溶液において、Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784はカロポロシド誘導体を生産する。
培養に適当な、好ましい炭素源は吸収され得る炭水化物および例えばグルコース、ラクトース、スクロースまたはD−マンニトールのような糖アルコール、並びに例えばマルトエキスのような炭水化物含有天然生成物である。適当な窒素含有栄養素は:アミノ酸、ペプチドおよびプロテイン、並びにカゼイン、ペプトンまたはトリプトンのようなそれらの分解生成物、また肉エキス、酵母エキス、例えばトウモロコシ、小麦、マメ、大豆またはコットンプラントのような種子粉砕物、アルコール、肉紛または酵母エキス生産物の蒸留残留物、またアンモニウム塩および硝酸塩、また特に合成的に、もしくは生合成的に得られるペプチドがある。栄養溶液が含有し得る無機塩とは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛、コバルトおよびマンガンの塩化物、炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
微生物を好気的に培養、すなわち例えば、微生物を振とうフラスコまたは培養槽中で、振とうまたは攪拌しながら液体培養し、必要によって空気または酸素を導入するか、または固形培地上で培養する。これは約18〜35℃、好ましくは約20〜30℃、特に好ましくは25〜30℃の温度範囲において実行できる。pH範囲は、5〜8、好ましくは5.5〜6.5にすべきである。一般的に微生物は、これらの条件下で24〜720時間、好ましくは288〜576時間の期間培養される。
天またはポテト/デキストロース寒天培地上で成長させることにより得られる。
培養の進行は培地のpHまたは菌糸の容積に基づき、クロマトグラフィー方法、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、または生物活性試験によりモニターすることができる。
本発明のカロポロシド誘導体の、培養培地からの単離および精製は、天然物質の化学的、物理学的および生物学的特性を考慮しながら、既知の方法により行われる。HPLCはそれぞれのカロポロシド誘導体の培養培地中の濃度、または個々の単離段階における濃度アッセイに用いることができ、便宜上、検定標準溶液で求められる物質の量と比較する。
本発明の化合物を単離するために、培養液または固形培地での培養物を凍結乾燥し、次いでカロポロシド誘導体を凍結乾燥物から、場合により水混和性の有機溶媒で抽出する。有機溶媒相には本発明の天然物質が含まれており、それを濃縮し、必要によって真空濃縮を行い、さらに精製する。
カロポロシド誘導体のクロマトグラフィーは、緩衝水溶液または酸性水溶液または、水溶液とアルコールもしくは他の水混和性有機溶媒との混合物を用いて行われる。プロパノールおよびアセトニトリルが有機溶媒として好ましく用いられる。
また別法として、ゲルクロマトグラフィーまたは疎水性相上のクロマトグラフィーを行うことができる。
HW 40(R)(ドイツ、Merck社製またはUSA、Toso Haas社製)のようなポリアクリルアミドまたはコポリマーゲル上で行われる。
前述のクロマトグラフィーの順序は逆にすることができる。
本発明の化合物は、固体状態において、およびpH領域3〜8、特に5〜7にある溶液中において安定であり、従って従来の医薬調製物に組み込むことができる。
従って、本発明は式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩の、腫瘍症治療に用いる細胞成長抑止剤の製造のための使用に関する。
エステル、エーテルおよびアセタールは、例えばAdvanced Organic Synthesis第4版、J.March, John Wiley & Sons, 1992またはProtective Groups in Organic Synthesis第3版、T.W.Greene & P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, 1999の文献に記載される方法によって調製できる。
最初に、アルカリ加水分解により式Iの化合物のグリコシド部分を除去することができる(W.Weberら, J.Antibiotics, 47, 1188-1194)。次いで、いずれかの所望の糖残基をグリコシル化により導入することができる(例えばKoenigs-Knorr反応)。相当する方法は文献、例えばCarbohydrate Chemistry, J.F.Kennedy, Oxford University Press, 1988に記載されている。
カロポロシド誘導体の活性化機構は解っていないが、有意な効力は検出することができた。
からペプチド基質へ移される。アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート中で行われ:[γ−P]−ホスフェートの放射活性の基質への移行を測定する。
カロポロシド誘導体のIC50値を表1に示す。該値は、CDK−4の50%を不活性化する濃度を表す。
本発明のカロポロシド誘導体の1種またはそれ以上の化合物は、原則的に希釈せずに、そのものとして投与することができる。好ましくは、適当な添加剤または担体物質と混合して用いられる。使用できる担体物質は、薬理学的に適当であり、薬剤において一般的な担体物質および/または添加剤である。
好ましくは、医薬品は、各単位中に活性成分として本発明のカロポロシド誘導体の1種またはそれ以上の化合物を、特定の用量で含有するような用量単位で製造および投与される。錠剤、カプセルおよび坐剤のような固形の用量単位の場合、該用量は一日当たり約500mg以下であり得るが、好ましくは約0.1〜200mgである。またアンプル形態の注射用液剤の場合、一日当たり約200mg以下であるが、好ましくは約0.5〜100mgである。
本発明は更に、以下の実施例において説明される。百分率の値は体重に基づく。液体の混合率は別に記載のない限り、体積に基づく。
滅菌された300ml容三角フラスコ中の栄養溶液(マルトエキス 2.0%、酵母エキス 0.2%、グルコース 1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0)100mlを、Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784株と共に140rpmの回転式シェーカー上で、25℃で7日間インキュベートする。次いで、この培養液1.5mlを80%グリセロール2.5mlで希釈し、−135℃で保存する。
滅菌された100ml容三角フラスコ中の栄養溶液(マルトエキス 2.0%、酵母エキス 0.2%、グルコース 1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0)30mlを、Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784株と共に140rpmの回転式シェーカー上で、25℃で4日間インキュベートする。次いでこの前培養液の内2mlを、本培養液調製用のプレートに接種するのに用いる。
滅菌された25×25cmプレート(Nunc社製)に200mlの栄養溶液(20 g/l マルトエキス、2 g/l 酵母エキス、10 g/lグルコース、および0.5 g/l (NH4)2HPO4、pH6.0)を注入する。これらのプレートにそれぞれ2mlの前培養液を接種した。1種またはそれ以上の本発明の化合物の生産量は、約480時間後に最大に達する。
25×25cmプレート50枚を調製し、前培養液を接種した:
栄養培地:
20 g/l マルトエキス
2 g/l 酵母エキス
10 g/lグルコース
0.5 g/l (NH4)2HPO4
pH6.0(滅菌前)
インキュベーション時間:480時間
インキュベーション温度:25℃
Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784の培養完了後、実施例3に従って得られたプレート培養液を凍結乾燥し、この凍結乾燥物を5リットルのメタノールで抽出する。活性物質含有メタノール溶液を濾過して残留物を除き真空濃縮する。濃縮物を水で希釈し、分取用1.0リットルMCI GEL,CHP20Pカラムにロードする。溶離は、水〜100%アセトニトリルの勾配を用いて行う。カラム流出液(25ml/分)を画分(各25ml)毎に回収し、カロポロシド誘導体含有画分(40%〜100%アセトニトリル)を合わせて1つにする。真空濃縮に続けて凍結乾燥を行い、8.5gの黄褐色粉末を得る。
実施例4に従って得られる生成物0.5gをNucleosil(R) 100-7 C18 HDカラム(サイズ:40 mm×250 mm)にロードする。溶離は、20%アセトニトリル(+0.1%酢酸アンモニウム/水)〜100%アセトニトリルの勾配を用いて、流速35ml/分で行う。カラム流出液を画分(35ml)毎に回収する。カロポロシド誘導体は主に画分39〜68に存在する。それらを合わせて1つにし、真空で溶媒を除き、次いで凍結乾燥する。これによりカロポロシドB(22.4mg)およびF(10.5mg)はすでに純度>95%であった。カロポロシドC(画分41;43.4mg)、D(画分43〜45;76.2mg)およびE(画分43〜45;76.2mg)は、純度約70%で得られ、従ってクロマトグラフィーにより更に精製を行った。
実施例5に従って単離および濃縮されたカロポロシドC 20mgをLUNA(R) 5μ C18(2) カラム(サイズ:10 mm×250 mm)に装荷し、0.1%酢酸アンモニウム/水における25〜35%アセトニトリルの勾配を用いてクロマトグラフィーに供する。溶離液の流出は6.5ml/分であり、画分サイズは6.5mlである。カロポロシドCは画分35〜42に存在する。該画分を凍結乾燥して純度>95%のカロポロシドC(7.5mg)を得る。
カロポロシドB:
分子式:C38H62O16
分子量:774.9
UV極大:208、244、310
1H-および13C-NMR:表2参照
高分解能FABマススペクトルは、m/z 775.4120 Daで極めて強いM+H+を示し、質量計算値(C38H63O16として、モノアイソトピック)である775.4116 Daと良好に一致する。
分子式:C43H66O20
分子量:902.99
UV極大:208、244、310
1H-および13C-NMR:表3参照
高分解能FABマススペクトルは、m/z 903.4264 Daで極めて強いM+H+を示し、質量計算値(C36H71O25として、モノアイソトピック)である903.4284 Daと良好に一致する。
分子式:C41H64O19
分子量:860.96
UV極大:208、244、310
1H-および13C-NMR:表4参照
高分解能FABマススペクトルは、m/z 883.3942 Daで極めて強いM+Na+を示し、質量計算値(C41H64O19Naとして、モノアイソトピック)である883.3939 Daと良好に一致する。
分子式:C41H64O19
分子量:860.96
UV極大:208、244、310
1H-および13C-NMR:表4参照
高分解能FABマススペクトルは、m/z 833.3942 Daで極めて強いM+Na+を示し、質量計算値(C41H64O19Naとして、モノアイソトピック)である883.3939 Daと良好に一致する。
分子式:C38H62O16
分子量:774.9
UV極大:208、244、310
1H-および13C-NMR:表5参照
高分解能FABマススペクトルは、m/z 775.4128 Daで極めて強いM+H+を示し、質量計算値(C38H63O16として、モノアイソトピック)である775.4116 Daと良好に一致する。
b)シグナルがブロードしている。
c)新鮮な調製溶液中においてのみ、8’位にあるプロトンのシグナルが観測される(重水素での急速な置換)。
IC50を決定するために、本発明の天然物質のストック溶液を10mMの濃度で調製する。384−ウェルフラッシュプレートを室温で2時間、50μL(50μg/ウェル)のビオチン化ペプチド基質で覆い、次いでPBS緩衝液で3回洗浄する。緩衝液で希釈されたカロポロシド誘導体溶液30μL、およびあらかじめ混合されたATP/サイクリンD1/CDK4溶液20μL(終濃度:33P-γ-ATP 1μCi, ATP 2μM および 酵素混合物1μg)をピペットでプレート上にのせ、反応させる。37℃で2時間反応させた後、その都度プレートを3%リン酸80μLで3回洗浄し、次いでMicroBetaカウンターを用いて30秒間測定する。阻害パーセンテージの決定は、数学の方程式を用いて行う。本発明の物質の新鮮な希釈DMSO溶液の10濃度についてアッセイを行い、IC50値を決定する。
Claims (16)
- R1、R2、R3は互いに独立してHまたはアセチルであり、そして
R4はHまたはマロニル(n=1)である、
請求項1に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - R1はアセチルであり;そして
R2、R3およびR4はHである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - R1およびR3はアセチルであり、
R2はHであり、そして
R4はマロニルである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - R1およびR2はHであり、
R3はアセチルであり、そして
R4はマロニルである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - R1およびR3はHであり、
R2はアセチルであり、そして
R4はマロニルである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - R1、R2およびR4はHであり、そして
R3はアセチルである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物、および生理学的に許容されるその塩。 - 微生物 Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784、またはその変異体もしくは突然変異体の1種を適当な条件下で培養すること、1またはそれ以上のカロポロシド誘導体を単離すること、および必要なら、それを生理学的に許容される塩に変換することにより生産され得る、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩。
- 微生物 Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784、またはその変異体もしくは突然変異体の1種を適当な条件下で培養すること、1またはそれ以上のカロポロシド誘導体を単離すること、および必要なら、それを生理学的に許容される塩に変換することを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩の製造方法。
- 培養が好気条件下、温度18〜35℃で、pH5〜8で行われる請求項9に記載の方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩。
- CDK阻害剤として使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩。
- 細胞増殖の病的な乱れを伴うがんまたはその他の疾病の治療に用いる薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩の少なくとも1種を含有する薬剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物または生理学的に許容されるその塩の少なくとも1種を、適当な添加剤および/または担体を用いて適当な用量形態に変換することを包含する、請求項14に記載の薬剤の製造方法。
- 微生物 Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784。
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