JP4143893B2 - 医療用具の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えばカテーテルなど医療用具の表面において、潤滑性および抗血栓性の被膜を有する医療用具およびその製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
医療用具技術の発展に伴って、その医療用器具自体の用途は多様化しており、特に気道、血管、尿道その他体腔あるいは組織中に挿入するカテーテル、さらにはこれに挿入して使用するガイドワイヤー等の医療用具は、挿入時に粘膜を損傷したり炎症を引き起こしたりすることを避け、また治療を受ける患者の苦痛を軽減するために優れた潤滑性が要求されている。このため、摩擦抵抗を少なくする工夫として用具表面にシリコーンオイル、オリーブオイル、グリセリン等を塗布していたが、その持続性や保存性の点から十分ではなかった。
【0003】
また、血液にとって異物である医療用具が血液に接触すると、血液凝固反応が起こって最終的に血栓塊が形成される。この血栓形成によって、病気の治療や診断という本来の目的が果たせなくなることがあるとともに、かえって新たな合併症を作り出し、場合によっては血栓が原因で死に至ることもある。よって、医療用具に対して優れた抗血栓性も要求されている。このため、抗血栓性を得る工夫として、例えば特開昭63−98384号公報に、用具の基材を構成するポリウレタンを、線維素溶解活性酵素と反応しうる官能基を有する無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体の高分子合成物を含む溶液で処理したのち、酵素溶液で処理することによりポリウレンタンに線維素溶解活性酵素を固定化する方法が開示されている。このように、線維素溶解活性酵素をポリウレタンなどの基材に固定したものは、抗血栓性を有するものとして医療用具の材料に非常に有用である。しかしながら、この場合、上述した潤滑性は備えていないため、上述した挿入性等の問題があった。
【0004】
そこで、このような欠点を解決する方法として、潤滑性と抗血栓性との両者を有する医療用具が考えられ、例えば酸無水物基を有するポリマーとポリオールからなる架橋被膜に線溶活性物質を結合し、湿潤時に潤滑性を有する医療用具(特開平10−248918号公報:従来例1)、あるいは、血管内留置カテーテル用オブチュレーターの表面に、少なくとも1種類以上の親水性ポリマーを含む架橋被膜を形成した後、抗血栓性を有する抗血栓薬であるヘパリン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどを固定化した血管内留置カテーテル用オブチュレーター(特開平10−234857号公報:従来例2)が提案されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
上記のような従来例1の医療用具は、架橋被膜に線溶活性物質を結合する場合に化学反応を用いており、従来例2と同様の課題を有する。すなわち、従来例2の血管内留置カテーテル用オブチュレーターは、表面が湿潤時に潤滑性を示すように、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体を含む架橋被膜を、化学反応を利用してオブチュレーターの表面に固定しているが、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体の反応基がすべて反応を完結させることは難しく、架橋被膜をオブチュレーターの表面にしっかりと固定させることができないという問題があった。そして、固定が不十分の架橋被膜に抗血栓剤が固定されるため、架橋被膜がオブチュレーターの表面から剥がれてしまった場合などは、潤滑性だけでなく抗血栓性も維持できないという問題もあった。
【0006】
本発明は、上記のような課題を解決するためになされたもので、化学反応を用いることなく、十分でかつ安定した潤滑性および抗血栓性を発現できる被膜を有し、かつその被膜を簡単な処理工程で各種の基材に対して付与することのできる医療用具およびその製造方法を提供することを目的としたものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る医療用具の製造方法は、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを、有機溶媒であるテトラヒドロフラン、アセトンあるいはそれらの混合液に溶解し、被覆用混合溶液を作製し、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーの合成樹脂からなる基材の表面に、浸漬法により、前記被覆用混合溶液を塗布した後、前記被覆用混合溶液を塗布した基材を室温から80℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して溶媒を除去し、基材表面にポリエーテルブロックアミド中にメチルビニルエーテル無水マレイン酸を取り込んだポリマーアロイの被膜を形成し、アルカリ処理した後、水洗いをし、乾燥させてから、線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼを含む生理食塩水に数秒浸漬して乾燥し、前記被膜にウロキナーゼを含ませる方法である。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明による医療用具は、合成樹脂からなる基材をメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液に浸漬することにより、基材表面に被膜を形成し、その後、線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬することにより、被膜中に線維素溶解活性酵素を取り込む。そして、この被膜は、湿潤時における表面潤滑性を有し、かつ抗血栓性を有して、線維素溶解活性酵素を長期に渡って徐放して抗血栓性の耐久性を発現する。
【0014】
このような被膜を形成するための被覆用混合溶液および被膜を有する医療用具の製造方法は、以下の通りである。
(1)メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを、有機溶媒であるテトラヒドロフラン(以下、THFと記す)、アセトンあるいはそれらの混合液に溶解し、被覆用混合溶液を作製する。
(2)ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーの合成樹脂からなる基材の表面に、浸漬法により、被覆用混合溶液を塗布する。
(3)塗布した基材を室温から80℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して溶媒を除去し、基材表面にポリエーテルブロックアミド中にメチルビニルエーテル無水マレイン酸を取り込んだポリマーアロイの被膜を形成する。
(4)被膜が形成された基材を例えば水酸化ナトリウム水溶液に浸漬して中和のためのアルカリ処理を行い、水洗いをし、乾燥する。
(5)その後、線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼを含む生理食塩水に数秒浸漬して乾燥し、ウロキナーゼを含む被膜を形成する。
【0015】
こうして得られた医療用具の被膜の表面潤滑性と、抗血栓性およびその耐久性とについて、以下に実施例を用いて説明する。
【0016】
【実施例】
[実施例1]
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体(商品名:Gantrez AN−169、ISP(INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS)社製)2%アセトン溶液と、ポリエーテルブロックアミド(商品名:Pebax 2533SA、ATOCHEM社製)2%THF溶液とを1.5:1の割合で混合した被覆用混合溶液を作製し、基材をこの被覆用混合溶液中に浸漬し、引き上げ後乾燥温度80℃で3時間乾燥し、0.1NのNaOH水溶液に3分間浸漬し、引き上げ後ウロキナーゼ(持田製薬社製)を600単位/ml含む生理食塩水(pH=6.4)に数秒(例えば3〜5秒)浸漬し、引き上げ後蒸留水にて洗浄し、室温にて12時間真空乾燥させて基材表面に被膜を形成した。
なお、基材は、直径が16Gのポリウレタンからなるカテーテルで、それを長さ2mm毎に切断して後述する試験のサンプルチューブとした。
【0017】
そして、サンプルチューブの表面に形成された被膜に対しては次のような表面潤滑性試験および表面抗血栓性試験を行うとともに、次のような抗血栓の持続性試験を行った。それぞれの結果を表1および表2に示す。
【0018】
[表面潤滑性試験]
▲1▼サンプルチューブを1分間生理食塩水に浸漬した後、手感で潤滑性を評価した。評価結果は潤滑性が高い順から「◎」「○」「△」「×」とした。
【0019】
[表面抗血栓性試験]
▲2▼一般に臨床検査で行われている線維素溶解活性をフィブリン平板法で評価する方法を用いた。すなわち、フィブリノゲン10mgと、プラスミノーゲン2mgとを緩衝液(pH=7.35)10mlに溶解して作製された人フィブリノーゲン水溶液に、トロンビンを7単位滴下して15秒間軽く撹拌した後、30分間静置して作製したフィブリン平板上に、サンプルチューブを置いて室温で一定時間静置し、22時間後のサンプルチューブの周りに形成されるフィブリン溶解輪の面積(長径×短径(mm2 ))を測定して、後述する比較例2を基準の「1」としてその溶解輪面積比を算出し、被膜の抗血栓性について調べた。
【0020】
【表1】
【0021】
[抗血栓持続性試験]
▲3▼Na+ およびCa2+を血漿中の濃度に合わせた37℃水溶液(NaCl:16.6gとCaCl2 :0.55gとを蒸留水2lに溶解)50ml中に、サンプルチューブを1日間浸漬して表面の被膜をリンスし、その後室温で真空乾燥して、手感で潤滑性を評価する上記▲1▼の試験を行うとともに、フィブリン平板上にチューブを置いて室温で一定時間(18時間)静置し、サンプルチューブの周りに形成されるフィブリン溶解輪の面積を測定して、後述する比較例2を基準の「1」としてその溶解輪面積比を算出し、被膜のリンスに対する抗血栓持続性について調べた。
【0022】
【表2】
【0023】
なお、比較例1乃至3は次の通りであり、比較例3は、基材の表面にいずれの被膜も形成されていないものとする。
【0024】
[比較例1]
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体(商品名:Gantrez AN−169、ISP社製)2%アセトンと、ポリエーテルブロックアミド(商品名:Pebax 2533SA、ATOCHEM社製)2%THF溶液とを1.5:1の割合で混合した被覆用混合溶液を作製し、基材をこの被覆用混合溶液中に浸漬し、引き上げ後乾燥温度80℃で3時間乾燥し、0.1NのNaOH水溶液に3分間浸漬し、引き上げ後蒸留水に数秒間浸漬し、室温にて12時間真空乾燥させて基材表面に被膜を形成した。
【0025】
[比較例2]
市販されている抗血栓性を有する製品の1つで、外径が16Gのポリウレタン製ウロキナーゼ固定化抗血栓性カテーテル(商品名:メディカットUKIIカテーテルキット、ユニチカ株式会社製)である。
なお、この製品は、カタログや研究論文等で線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼをカテーテル表面に化学的に固定化していることを謳っており、そのことは病院や学会等でも認知されている。また、その固定化の技術的内容や反応機構についてもいくつかの論文で明らかにされている。
【0026】
表1からわかるように、試験▲2▼の抗血栓性については、ウロキナーゼを含む被膜を有する実施例1および比較例2は溶解輪が観察され、実施例1は、市販されている比較例2を基準とした溶解輪面積比において、市販の比較例2とほぼ同等またはそれ以上の数値を示し、2.06と高い数値となった。よって、実施例1は、抗血栓性に優れ、実用性の高いものであると言える。
【0027】
また、試験▲1▼の潤滑性については、実施例1および比較例1において同じ結果「◎」となり、よって、実施例1および比較例1は、潤滑性に優れ実用性の高いものであると言える。
【0028】
次に、表2から、試験▲3▼の擬似血漿リンスによる被膜の抗血栓耐久性については、試験▲2▼において溶解輪が観察された実施例1および比較例2において行われ、37℃で1日間のリンスを行った各サンプルチューブは、被膜中にウロキナーゼが残存することを示しており、実施例1は、市販されている比較例2を基準とした溶解輪面積比において、市販の比較例2とほぼ同等またはそれ以上の数値を示していて、抗血栓持続性を有するものと言える。また、リンス後の各サンプルチューブの潤滑性については、実施例1において優れたものであると言える。
【0029】
以上のことから、実施例1は、上記試験▲1▼乃至▲3▼のいずれにおいても優れた結果を示しており、実施例1の被膜が潤滑性、抗血栓性およびリンスに対する抗血栓持続性を有するものであると言える。これは、潤滑性を有する被膜の固定にポリエーテルブロックアミドを用い、その被膜にウロキナーゼを含有させたためであり、このことによって、表面の潤滑性、抗血栓性およびその持続性が発現する被膜が得られる。
なお、上述の実施例1では、ウロキナーゼを含有させるための条件として生理食塩水(pH=6.4)を代表例として示したが、pH=4.6の酸性側あるいはpH=9.0のアルカリ性側でも同様の性質の被膜を発現することが確認されている。
【0030】
また、この被膜は、上述のような低温加熱処理でかつ簡単な処理工程、特に被膜にウロキナーゼを含ませる場合は数秒間浸漬させるだけの簡単な処理によって形成することができるとともに、カテーテル等を含む各種の基材に対しても形成可能な製造方法である。
【0031】
なお、上述の実施例1では基材をポリウレタンで構成した場合を示したが、ポリ塩化ビニル、ナイロンあるいはナイロンエラストマーで構成してもよい。これらの場合も同様の効果を奏する。
【0032】
【発明の効果】
以上のように本発明に係る医療用具の製造方法は、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを、有機溶媒であるテトラヒドロフラン、アセトンあるいはそれらの混合液に溶解し、被覆用混合溶液を作製し、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーの合成樹脂からなる基材の表面に、浸漬法により、前記被覆用混合溶液を塗布した後、前記被覆用混合溶液を塗布した基材を室温から80℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して溶媒を除去し、基材表面にポリエーテルブロックアミド中にメチルビニルエーテル無水マレイン酸を取り込んだポリマーアロイの被膜を形成し、アルカリ処理した後、水洗いをし、乾燥させてから、線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼを含む生理食塩水に数秒浸漬して乾燥し、前記被膜にウロキナーゼを含ませる方法であるので、表面の潤滑性および抗血栓性を有する被膜を簡単な処理工程で安定的に形成することができ、実際の大量生産製品への適用が可能である。また、十分でかつ安定した潤滑性および抗血栓性を有する被膜を簡単な処理工程で形成することができるとともに、高温処理では変形してしまうカテーテル等の各種の医療用具に対しても適用することができる。さらに、医療用具の表面に抗血栓性を有する被膜を簡単な処理工程で安定的に形成することができる。
Claims (1)
- メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを、有機溶媒であるテトラヒドロフラン、アセトンあるいはそれらの混合液に溶解し、被覆用混合溶液を作製し、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーの合成樹脂からなる基材の表面に、浸漬法により、前記被覆用混合溶液を塗布した後、前記被覆用混合溶液を塗布した基材を室温から80℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して溶媒を除去し、基材表面にポリエーテルブロックアミド中にメチルビニルエーテル無水マレイン酸を取り込んだポリマーアロイの被膜を形成し、アルカリ処理した後、水洗いをし、乾燥させてから、線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼを含む生理食塩水に数秒浸漬して乾燥し、前記被膜にウロキナーゼを含ませることを特徴とする医療用具の製造方法。
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