JP4047932B2 - ニトロ化方法 - Google Patents
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Description
本発明はニトロ化方法に関し、特に、芳香族及びヘテロ芳香族化合物のニトロ化方法に関する。この方法は、ジフェニルエーテルをニトロ化して、除草剤として又は除草剤の合成の中間体として有効である化合物を得るために特に有用である。
芳香族及びヘテロ芳香族化合物をニトロ化させるための種々な方法が知られている。最も一般的に用いられる系は溶剤又は流動化剤としての硫酸と、ニトロ化剤としての硝酸またはアルカリ金属硝酸塩とを用いる。多くの場合に有効であるとしても、多量の廃棄硫酸がしばしば発生し、この酸の回収又は廃棄は環境問題を有する。硫酸を含まない方法が可能である。例えば、米国特許第２，４３５，３１４号および第２，４３５，５４４号を参照。あるいは有機溶剤の使用は廃棄問題の軽減をもたらすことができ、場合によっては、収量の改良を生じることができる。塩素化溶剤はこの目的のために適切であるとして述べられており、例えば、式：
［式中、ＸとＹとはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＦ2ＣＨＺ2（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ（Ｒ＝低級アルキル）、Ｃ6Ｈ5、Ｏ−アルキル、ＮＯ2又はＳＯ2−低級アルキルであることができる］
で示される除草剤に関するＥＰ−Ａ−００２２６１０は、
式：
［式中、ＸとＹとは上記で定義した通りである］
で示される化合物をニトロ化することによる、これらの化合物の製造方法を述べている。この反応のために提案されたニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物を包含し、望ましい反応溶媒はジクロロメタンである。このニトロ化方法は７５．４％の収率を生じるといわれているが、生成物の純度又は他のニトロ化異性体の生成についての詳細は記載されていない。
米国特許第４，０３１，１３１号は、同様な方法で製造される上記と同様な化合物を述べている。提案されたニトロ化剤は硝酸カリウム又は硝酸と硫酸との混合物を包含し、反応はジクロロメタン中で行われる。このニトロ化反応に関して、極めて高い収率（＞９５％）が主張されているが、この場合にも、生成物の純度について詳細は記載されていない。硝酸と硫酸との混合物を用いるニトロ化反応は無水酢酸の存在下で行うこともできる。
ＥＰ−Ａ−０００３４１６とＥＰ−Ａ−０２７４１９４の両方は、
式：
［式中、Ｒ1はフッ素で所望により置換されたアルキル又は所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、トリフルオロメチル又はＣＮであり；
Ｒ4はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ6はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示される除草性化合物の合成に関する。
ＥＰ−Ａ−０００３４１６では、これらの化合物は、対応カルボン酸若しくはカルボキサミドをニトロ化して、次いでスルホンアミドに転化させることによって、又はスルホンアミド自体をニトロ化することによって得ることができる。ニトロ化反応は実施例７に述べられており、実施例７では溶媒は１，２−ジクロロエタンであり、ニトロ化剤は硝酸カリウムと濃硫酸との混合物である。
ＥＰ−Ａ−００２７４１９４は式：
で示される化合物のニトロ化方法を述べている。
ニトロ化反応は例えば濃硝酸又は硝酸ナトリウム、又はこれらと硫酸との混合物のようなニトロ化剤を用いて行われる。反応溶媒はニトロ化に耐性である溶媒であり、このような溶媒の例は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロフルオロカーボンのようなハロゲン化溶媒と、例えばニトロベンゼンのような芳香族溶媒とを包含する。
しかし、上記方法のいずれも、反応が必要な生成物と他のニトロ化異性体との混合物を生じるという共通した問題をこれらの方法の全てが有するために、工業的規模で用いるために特に満足できるというものではない。ジフェニルエーテル化合物のニトロ化異性体はしばしば、相互から分離することが極めて困難であり、他の異性体の量があまりにも多すぎるので、最終生成物は除草剤の規制当局の要件を満たすことができない。ニトロ化生成物が必要な除草剤自体ではなく除草剤合成の中間体である場合には、ニトロ化化合物の混合物は、ニトロ化異性体を充分に分離することができた場合に必要であるよりも多量の他の試薬を用いなければならないこと意味するので、この問題はさらに悪化する傾向がある。それ故、ニトロ化方法が、割合ができるだけ最大となるように目的異性体を含有する生成物混合物を生成することを保証することが、重要である。
このようなニトロ化方法から異性体混合物を得るという問題は、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４において認識されており、この特許は式：
［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の各々はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ2ＣＨＺ2（ＺはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）、フェニル、低級アルコキシ、ＮＯ2又はＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の少なくとも１つはＨ以外であり；ＹはＣＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）又はカルボキシである］
で示される化合物をニトロ化して、式：
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹは上記で定義した通りである］
で示される生成物を得る方法を述べている。
ニトロ化は例えばジクロロメタンのような有機溶媒中で硝酸と硫酸との混合物を用いて行われる。無水酢酸の添加によって、反応系を無水に維持することが望ましいことが強調されており、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４はこのことがアシフルオルフェン（acifluorfen）（目的ニトロ化生成物）に関する選択性を改良することを可能にすると述べている。出発物質：溶媒：無水酢酸の望ましい比率は１：２．６６：１．４である。この反応を４５℃の温度で行って、３時間放置する。次に、反応混合物を静置して、有機相と水相とを分離させ、有機溶媒を留去した。ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２は同様な方法に関し、この方法では好ましい溶媒はこの場合もハロゲン化溶媒、即ち、テトラクロロエチレン（ＴＣＥ）である。
したがって、上記先行技術のニトロ化方法は一般にハロゲン化溶媒中で行われる。これらは多くの点で有用な溶媒であるが、欠点を有しており、最も重要な欠点の１つは、これらが放出されるならば環境に対する脅威になるということである。環境破壊をもたらす方法はますます受容されなくなりつつあるので、代替え溶媒を見いだすことができるならば、非常に有益であると考えられる。しかし、非塩素化溶媒はそれらの潜在的な環境的利益にも拘わらず、工業的ニトロ化に殆ど用いられていない。
Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，“Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ”，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８１，は酢酸、ニトロメタン、スルホラン、アセトニトリル及びエーテルのニトロ化溶媒としての使用を述べている。米国特許第４，３０６，９００号はジフェニルエーテルのニトロ化のための溶媒として酢酸を開示している。しかし、これらの場合の全てにおいて、その溶媒は取り扱いが困難であり、回収と再使用とを問題あるものにする水混和性である。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（９），２７１９〜２７３０は、酢酸エチルと例えばジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒とを含めた、多様な有機溶媒中でＢｕ4ＮＮＯ3と（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏとを用いた芳香族ニトロ化の選択性の研究を述べている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２（３１），１０４２７〜１０４４０は、約２０％ｖ／ｖ酢酸エチルを含有する酢酸中で硝酸を用いて３−フェニル−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オンをニトロ化して、３−フェニル−４−ニトロ−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オンと微量の他の未同定のニトロ化誘導体のトレースを得ることを述べている。
本発明は、硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤による芳香族又はヘテロ芳香族化合物のニトロ化方法であって、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行うことを特徴とする方法を提供する。
本発明の方法では、ニトロ化されるのは芳香族又はヘテロ芳香族化合物の芳香環炭素である。本発明の方法を用いると、芳香族又はヘテロ芳香族化合物は好ましくは選択的にモノニトロ化される。
本出願の方法に溶媒として用いられるエステルは非毒性で、容易に回収可能であり、偶発的に放出される場合にも環境に対する脅威を呈示しない。非ハロゲン化溶媒を用いることの環境的利益を得るために、この方法の効率が何らかの点で害を受けることが予想されていたと考えられる。しかし、意外にも、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行う場合には、このことが該当しないことが判明している。
本発明に関して、“芳香族化合物”なる用語は、単環状、二環状又は三環状でありうる芳香環系を含む化合物を意味する。このような環系の例はフェニル、ナフタレニル、アントラセニル及びフェナントレニルを包含する。
“ヘテロ芳香族化合物”なる用語は、単環状、二環状又は三環状でありうる、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を含む化合物を意味する。好ましくは、単環は４個まで、二環系は５個までのヘテロ原子を含有し、これらは好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される。環中の窒素原子は四級化又は酸化されることができる。このような環系の例はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３，４−チアトリアゾリル、１，２，３，５−チアトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、ベンゾフリル、ベンズイソフリル、ベンゾチエニル、ベンズイソチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、プテリジニル及びインドリジニルを包含する。
本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は、１個以上の置換基によって所望により置換されることができる。置換基の例はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル若しくはＣ2−Ｃ6アルキニル（これらのいずれも所望により、例えばハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されることができる）；ハロ、例えばフルオロ、ブロモ若しくはヨード；ハロゲンによって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはテトラフルオロエトキシ；アリール、例えば、所望により置換されたフェニル；アリールオキシ、例えば、所望により置換されたフェニルオキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ；ヒドロキシルアミノ；アシル、例えば、アセチル若しくはトリフルオロアセチル；Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ6アルキル若しくはＳ（Ｏ）nＣ1−Ｃ6ハロアルキル［式中、ｎは０、１若しくは２である］、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル若しくはトリフルオロメチルスルホニル；ＳＣＮ；ＳＦ5；ＣＯＯＲ4；ＣＯＲ6；ＣＯＮＲ4Ｒ5若しくはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4を包含し、上記において、Ｒ4とＲ5とそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である。
１個より多くの置換基が存在する場合に、置換基は同じものでも、異なるものでもよい。
本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は好ましくは置換フェニル環を含む。
より好ましくは、本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は、フェニル環が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アルキニル（これらのいずれも所望により、例えばハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されることができる）；ハロ；ＣＯＯＲ4；ＣＯＲ6；ＣＯＮＲ4Ｒ5又はＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4（上記において、Ｒ4とＲ5とはそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である）から選択される１個以上の基によって独立的に所望により置換されたジフェニルエーテルを含む。
本発明による方法は、除草剤として又は除草剤合成における中間体として有用であるジフェニルエーテル化合物のニトロ化のために特に有用である。
それ故、本発明の他の態様によると、式Ｉ：
［式中、Ｒ1は水素、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル若しくはＣ2−Ｃ6アルキニル（これらのいずれも所望により、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されることができる）、または、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ4Ｒ5又はＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4であり；
Ｒ2は水素又はハロであり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル若しくはＣ2−Ｃ4アルキニル（これらのいずれも所望により、１個以上のハロゲン原子によって置換されることができる）又はハロであり；
Ｒ4とＲ5とは独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である］
で示される化合物の、式ＩＩ：
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに関して定義した通りである］
で示される化合物を硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と反応させることを含む製造方法であって、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行うことを特徴とする方法を提供する。
“Ｃ1−Ｃ6アルキル”なる用語は、炭素原子１〜６個を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含する。“Ｃ1−Ｃ4アルキル”なる用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルの部分セット（subset）であり、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を意味する。
“Ｃ2−Ｃ6アルケニル”なる用語は、炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はエテニル、アリル、プロペニル及びヘキセニルを包含する。“Ｃ2−Ｃ4アルケニル”なる用語は、Ｃ2−Ｃ6アルケニルの部分セットであり、炭素原子２〜４個を有するアルケニル基を意味する。
“Ｃ2−Ｃ6アルキニル”なる用語は、炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はエチニル、プロピニル及びヘキシニルを包含する。“Ｃ2−Ｃ4アルキニル”なる用語は、Ｃ2−Ｃ6アルキニルの部分セットであり、炭素原子２〜４個を有するアルキニル基を意味する。
“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、対応する用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本発明に関して、一般式Ｉの化合物は４−ニトロ異性体と呼ばれる。ニトロ化反応では、必要な４−ニトロ異性体以外の種々な異性体が生成される可能性があり、これらはモノ−ニトロ異性体；
２−ニトロ異性体：
及び６−ニトロ異性体：
を包含する。
さらに、生成されることができる少なくとも３種類のジニトロ異性体が存在する。
本発明の方法は、非常に低レベルのジニトロ化を生じるにすぎないので、特に有利である。実際に、ジニトロ化異性体の割合は、ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２に特に有利な溶媒として述べられているＴＣＥ中で反応を行う場合に比べてはるかに低い。ジニトロ化異性体の割合はまた、例えばエチレンジクロリド（ＥＤＣ）のような、他のハロゲン化溶媒によるよりもはるかに低い。
本発明の方法を用いると、ハロゲン化溶媒中で行われる同様な方法によるよりもジニトロ化異性体のレベルが低いのみでなく、２−及び６−ニトロ異性体の割合も多くのハロゲン化溶媒によるよりもかなり低い。ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２では、ＴＣＥの使用は生成物混合物中の２−及び６−ニトロ異性体の極めて低い割合をもたらすので、ＴＣＥは選択すべき溶媒である。予想外に、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを溶媒として用いる場合には、２−及び６−ニトロ異性体のレベルは、反応をＴＣＥ中で行う場合のレベルに匹敵するものであり、反応を例えばＥＤＣのような他のハロゲン化溶媒中で行う場合よりもはるかに低いことが判明した。
全てのなかで最も重要なことには、溶媒としての少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルの使用が、ハロゲン化溶媒によって達成されうるよりも、反応物及び生成物のはるかに良好な可溶化を可能にすることである。このことは結果として反応の効率を高める。
今までの同様なニトロ化の全てはハロゲン化溶媒中で行われていたので、本発明の利点が従来技術から予想されなかったのは当然と思われる。
任意のＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル又はその混合物を用いることができるが、短い鎖のアルキル基が好ましい。それ故、本発明のために好ましい溶媒はＣ1−Ｃ4カルボン酸のＣ1−Ｃ4アルキルエステル、例えばエチルエステル、プロピルエステル又はｎ−ブチルエステルである。この理由は、出発物質と生成物とを溶解するほど充分に極性の溶媒を用いることが必要であり、短い鎖のエステルの方が長い鎖のエステルよりも大きく極性であるからである。同様に、酢酸及びプロピオン酸のエステルはブタン酸エステルよりも適切であると考えられる。
好ましい溶媒は酢酸エチルと酢酸ｎ−ブチル、特に酢酸ｎ−ブチルを包含する。
本発明による方法に用いられる溶媒は、好ましくは少なくとも７５％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、より好ましくは少なくとも９０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む。
本発明の方法を無水酢酸の存在中で行うならば、幾つかの利点が存在することが判明している。無水酢酸の、出発物質（例えば、式ＩＩ化合物）に対するモル比率は好ましくは約１：１から約３：１までである。
反応温度は種々なモノニトロ化異性体の割合の決定に関係しており、反応温度が低くなるにつれて、より大きな割合の目的異性体が製造される。温度が一定レベル未満であるならば、必要な冷却度のために反応を操作することが明らかに商業的に実行不能になるので、反応温度は妥協である。本発明の方法のために好ましい温度範囲は約−１５℃〜約１５℃、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは＜０℃である。
溶媒の、出発物質、例えば式ＩＩ化合物（存在する如何なる異性体をも含む）に対する重量比率が８．５：１以下であることも有利であると判明しており、この比率が１．５：１から４：１までであることが好ましい。
上述したように、この方法に用いられるニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物である。硝酸と硫酸との混合物（混合酸）は例えば約３０％〜約４５％の純粋硝酸、より典型的には約３０％〜３５％の純粋硝酸を含有することができる。
混合酸ニトロ化剤は約３０分間から１５時間までの期間にわたって反応混合物に典型的に加えられる。しかし、添加速度は選択される反応溶媒に応じて変化し、約１〜６時間にわたる、又は好ましくは２〜４時間にわたる添加が多くの溶媒にとって適当である。
これらの酸を反応混合物に連続的に加えることによって過剰ニトロ化のレベルをさらに減ずることができる。選択された溶媒中の出発物質、例えば式ＩＩ化合物と酢酸との混合物に硫酸を加え、その後に硝酸を加えることが特に有利であると判明している。硫酸と硝酸との逐次添加を用いる場合には、硝酸は好ましくは≧９０％濃度、例えば９０〜９７％濃度である。≧９０％濃度の硝酸の使用は、例えば７０％濃度の硝酸を用いた同様な反応よりも短い反応時間を要するという利点を有する。反応に用いられる硫酸：出発物質のモル比率は一般に１．５：１までであるが、０．１：１から０．３：１までの硫酸：出発物質の比率が好ましい。
本発明の方法を式Ｉの化合物の製造に用いる場合には、Ｒ2がクロロであり、Ｒ3がトリフルオロメチルであることが特に好ましい。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3である化合物である。これらの化合物は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン（acifluorfen））と、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ニトロベンズアミド（ホメサフェン（fomesafen））であり、これらの両方共が強力な除草剤である。
アシフルオルフェンは、それ自体で除草剤である他に、ホメサフェン合成の中間体として役立つこともできる。それ故、本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物がアシフルオルフェンであり、アシフルオルフェンをホメサフェンに転化させる工程をさらに含む、上述した方法を提供する。アシフルオルフェンをその酸塩化物に転化させ、この酸塩化物を次にメタンスルホンアミドと反応させて、ホメサフェンを得ることができ、これらの工程の両方を例えばＥＰ−Ａ−０００３４１６に述べられている、慣用的な方法によって行うことができる。
本発明を次に下記実施例によって説明する、下記実施例では次の略号を用いる：
“混合酸”：３３．４％の硝酸と６６．６％の硫酸との混合物
収率と性質とに関する結果は表１に示す。エステル溶媒系の改良された溶液特性は表２に示す。
実施例
アセテートエステル溶媒中でのＮ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミドの一般的ニトロ化方法
Ｎ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド（８６％濃度、１０ｇ）をアセテートエステル溶媒（表１）中に溶解した。この溶液に、無水酢酸（表１）と硫酸（０．１ｇ）とを加えた。反応塊（reaction mass）を０〜５℃に冷却し、混合酸（７．２ｇ）をこの温度において効率的に撹拌しながら２時間にわたって加えた。生成物の、出発物質に対する比率が１００：１以下になるまで、必要に応じて混合酸をさらに少量添加した。水（１０ｇ）を最終反応混合物に加えて、生ずる水性酸性相を分離した。溶媒相を水（５０ｇ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、Ｎ−メタンスルホニル ２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド（表１）を得た。
実施例２
２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（アシフルオルフェン）を得るための３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸の一般的ニトロ化方法
３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８６％濃度、１０ｇ）をアセテートエステル溶媒と無水酢酸（表１）との混合物中に必要に応じて穏やかに加温することによって溶解した。硫酸（０．１ｇ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。混合酸（６．３ｇ）をこの温度において効率的に撹拌しながら２時間にわたって加えた。反応を完成させるために０〜５℃においてさらにある一定の期間経た後に、少量の水を加え、生ずる水性酸性相を分離した。溶媒相を水（１４ｇ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（表１）を得た。
実施例３
硝酸／硫酸の分割添加を用いた、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（アシフルオルフェン）を得るための３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化
無水酢酸（３７．７ｇ）を酢酸ｎ−ブチル（８５．８ｇ）中の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８６％濃度、４５ｇ）に３５℃において加えた。硫酸（９８％、１２．２ｇ）を徐々に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、硝酸（９０％、１０．４ｇ）を、温度が−５℃〜０℃に維持されるように、３時間にわたって徐々に加えた。硝酸の添加の完了時に、反応を０℃の水（６０ｇ）によって停止した。混合物を５０〜６０℃に加温し、水層を除去した。溶媒層を６０℃の水（２ｘ１００ｇ）によって洗浄し、水層を除去した。溶媒と酢酸とを留去して、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８５％）と、２’−ニトロ異性体（７．５〜８．５ｐｐｈ）と、全ジニトロ（〜０．５ｐｐｈ）とを得た。
表に用いた略号
ベンズアミド：Ｎ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド
安息香酸 ：３−（２クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸
ＥｔＡｃ ：酢酸エチル
ｎ−ＢｕＡｃ：酢酸ｎ−ブチル
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＥＤＣ ：１，２−ジクロロエタン
ＴＣＥ ：テトラクロロエタン
芳香族及びヘテロ芳香族化合物をニトロ化させるための種々な方法が知られている。最も一般的に用いられる系は溶剤又は流動化剤としての硫酸と、ニトロ化剤としての硝酸またはアルカリ金属硝酸塩とを用いる。多くの場合に有効であるとしても、多量の廃棄硫酸がしばしば発生し、この酸の回収又は廃棄は環境問題を有する。硫酸を含まない方法が可能である。例えば、米国特許第２，４３５，３１４号および第２，４３５，５４４号を参照。あるいは有機溶剤の使用は廃棄問題の軽減をもたらすことができ、場合によっては、収量の改良を生じることができる。塩素化溶剤はこの目的のために適切であるとして述べられており、例えば、式：
で示される除草剤に関するＥＰ−Ａ−００２２６１０は、
式：
で示される化合物をニトロ化することによる、これらの化合物の製造方法を述べている。この反応のために提案されたニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物を包含し、望ましい反応溶媒はジクロロメタンである。このニトロ化方法は７５．４％の収率を生じるといわれているが、生成物の純度又は他のニトロ化異性体の生成についての詳細は記載されていない。
米国特許第４，０３１，１３１号は、同様な方法で製造される上記と同様な化合物を述べている。提案されたニトロ化剤は硝酸カリウム又は硝酸と硫酸との混合物を包含し、反応はジクロロメタン中で行われる。このニトロ化反応に関して、極めて高い収率（＞９５％）が主張されているが、この場合にも、生成物の純度について詳細は記載されていない。硝酸と硫酸との混合物を用いるニトロ化反応は無水酢酸の存在下で行うこともできる。
ＥＰ−Ａ−０００３４１６とＥＰ−Ａ−０２７４１９４の両方は、
式：
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、トリフルオロメチル又はＣＮであり；
Ｒ4はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ6はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示される除草性化合物の合成に関する。
ＥＰ−Ａ−０００３４１６では、これらの化合物は、対応カルボン酸若しくはカルボキサミドをニトロ化して、次いでスルホンアミドに転化させることによって、又はスルホンアミド自体をニトロ化することによって得ることができる。ニトロ化反応は実施例７に述べられており、実施例７では溶媒は１，２−ジクロロエタンであり、ニトロ化剤は硝酸カリウムと濃硫酸との混合物である。
ＥＰ−Ａ−００２７４１９４は式：
ニトロ化反応は例えば濃硝酸又は硝酸ナトリウム、又はこれらと硫酸との混合物のようなニトロ化剤を用いて行われる。反応溶媒はニトロ化に耐性である溶媒であり、このような溶媒の例は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロフルオロカーボンのようなハロゲン化溶媒と、例えばニトロベンゼンのような芳香族溶媒とを包含する。
しかし、上記方法のいずれも、反応が必要な生成物と他のニトロ化異性体との混合物を生じるという共通した問題をこれらの方法の全てが有するために、工業的規模で用いるために特に満足できるというものではない。ジフェニルエーテル化合物のニトロ化異性体はしばしば、相互から分離することが極めて困難であり、他の異性体の量があまりにも多すぎるので、最終生成物は除草剤の規制当局の要件を満たすことができない。ニトロ化生成物が必要な除草剤自体ではなく除草剤合成の中間体である場合には、ニトロ化化合物の混合物は、ニトロ化異性体を充分に分離することができた場合に必要であるよりも多量の他の試薬を用いなければならないこと意味するので、この問題はさらに悪化する傾向がある。それ故、ニトロ化方法が、割合ができるだけ最大となるように目的異性体を含有する生成物混合物を生成することを保証することが、重要である。
このようなニトロ化方法から異性体混合物を得るという問題は、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４において認識されており、この特許は式：
で示される化合物をニトロ化して、式：
で示される生成物を得る方法を述べている。
ニトロ化は例えばジクロロメタンのような有機溶媒中で硝酸と硫酸との混合物を用いて行われる。無水酢酸の添加によって、反応系を無水に維持することが望ましいことが強調されており、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４はこのことがアシフルオルフェン（acifluorfen）（目的ニトロ化生成物）に関する選択性を改良することを可能にすると述べている。出発物質：溶媒：無水酢酸の望ましい比率は１：２．６６：１．４である。この反応を４５℃の温度で行って、３時間放置する。次に、反応混合物を静置して、有機相と水相とを分離させ、有機溶媒を留去した。ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２は同様な方法に関し、この方法では好ましい溶媒はこの場合もハロゲン化溶媒、即ち、テトラクロロエチレン（ＴＣＥ）である。
したがって、上記先行技術のニトロ化方法は一般にハロゲン化溶媒中で行われる。これらは多くの点で有用な溶媒であるが、欠点を有しており、最も重要な欠点の１つは、これらが放出されるならば環境に対する脅威になるということである。環境破壊をもたらす方法はますます受容されなくなりつつあるので、代替え溶媒を見いだすことができるならば、非常に有益であると考えられる。しかし、非塩素化溶媒はそれらの潜在的な環境的利益にも拘わらず、工業的ニトロ化に殆ど用いられていない。
Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，“Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ”，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８１，は酢酸、ニトロメタン、スルホラン、アセトニトリル及びエーテルのニトロ化溶媒としての使用を述べている。米国特許第４，３０６，９００号はジフェニルエーテルのニトロ化のための溶媒として酢酸を開示している。しかし、これらの場合の全てにおいて、その溶媒は取り扱いが困難であり、回収と再使用とを問題あるものにする水混和性である。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（９），２７１９〜２７３０は、酢酸エチルと例えばジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒とを含めた、多様な有機溶媒中でＢｕ4ＮＮＯ3と（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏとを用いた芳香族ニトロ化の選択性の研究を述べている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２（３１），１０４２７〜１０４４０は、約２０％ｖ／ｖ酢酸エチルを含有する酢酸中で硝酸を用いて３−フェニル−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オンをニトロ化して、３−フェニル−４−ニトロ−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オンと微量の他の未同定のニトロ化誘導体のトレースを得ることを述べている。
本発明は、硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤による芳香族又はヘテロ芳香族化合物のニトロ化方法であって、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行うことを特徴とする方法を提供する。
本発明の方法では、ニトロ化されるのは芳香族又はヘテロ芳香族化合物の芳香環炭素である。本発明の方法を用いると、芳香族又はヘテロ芳香族化合物は好ましくは選択的にモノニトロ化される。
本出願の方法に溶媒として用いられるエステルは非毒性で、容易に回収可能であり、偶発的に放出される場合にも環境に対する脅威を呈示しない。非ハロゲン化溶媒を用いることの環境的利益を得るために、この方法の効率が何らかの点で害を受けることが予想されていたと考えられる。しかし、意外にも、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行う場合には、このことが該当しないことが判明している。
本発明に関して、“芳香族化合物”なる用語は、単環状、二環状又は三環状でありうる芳香環系を含む化合物を意味する。このような環系の例はフェニル、ナフタレニル、アントラセニル及びフェナントレニルを包含する。
“ヘテロ芳香族化合物”なる用語は、単環状、二環状又は三環状でありうる、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を含む化合物を意味する。好ましくは、単環は４個まで、二環系は５個までのヘテロ原子を含有し、これらは好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される。環中の窒素原子は四級化又は酸化されることができる。このような環系の例はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３，４−チアトリアゾリル、１，２，３，５−チアトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、ベンゾフリル、ベンズイソフリル、ベンゾチエニル、ベンズイソチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、プテリジニル及びインドリジニルを包含する。
本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は、１個以上の置換基によって所望により置換されることができる。置換基の例はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル若しくはＣ2−Ｃ6アルキニル（これらのいずれも所望により、例えばハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されることができる）；ハロ、例えばフルオロ、ブロモ若しくはヨード；ハロゲンによって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはテトラフルオロエトキシ；アリール、例えば、所望により置換されたフェニル；アリールオキシ、例えば、所望により置換されたフェニルオキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ；ヒドロキシルアミノ；アシル、例えば、アセチル若しくはトリフルオロアセチル；Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ6アルキル若しくはＳ（Ｏ）nＣ1−Ｃ6ハロアルキル［式中、ｎは０、１若しくは２である］、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル若しくはトリフルオロメチルスルホニル；ＳＣＮ；ＳＦ5；ＣＯＯＲ4；ＣＯＲ6；ＣＯＮＲ4Ｒ5若しくはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4を包含し、上記において、Ｒ4とＲ5とそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である。
１個より多くの置換基が存在する場合に、置換基は同じものでも、異なるものでもよい。
本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は好ましくは置換フェニル環を含む。
より好ましくは、本発明の方法によってニトロ化される芳香族又はヘテロ芳香族化合物は、フェニル環が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アルキニル（これらのいずれも所望により、例えばハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されることができる）；ハロ；ＣＯＯＲ4；ＣＯＲ6；ＣＯＮＲ4Ｒ5又はＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4（上記において、Ｒ4とＲ5とはそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である）から選択される１個以上の基によって独立的に所望により置換されたジフェニルエーテルを含む。
本発明による方法は、除草剤として又は除草剤合成における中間体として有用であるジフェニルエーテル化合物のニトロ化のために特に有用である。
それ故、本発明の他の態様によると、式Ｉ：
Ｒ2は水素又はハロであり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル若しくはＣ2−Ｃ4アルキニル（これらのいずれも所望により、１個以上のハロゲン原子によって置換されることができる）又はハロであり；
Ｒ4とＲ5とは独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって所望により置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ6はハロゲン原子若しくはＲ4基である］
で示される化合物の、式ＩＩ：
で示される化合物を硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と反応させることを含む製造方法であって、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中でニトロ化を行うことを特徴とする方法を提供する。
“Ｃ1−Ｃ6アルキル”なる用語は、炭素原子１〜６個を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含する。“Ｃ1−Ｃ4アルキル”なる用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルの部分セット（subset）であり、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を意味する。
“Ｃ2−Ｃ6アルケニル”なる用語は、炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はエテニル、アリル、プロペニル及びヘキセニルを包含する。“Ｃ2−Ｃ4アルケニル”なる用語は、Ｃ2−Ｃ6アルケニルの部分セットであり、炭素原子２〜４個を有するアルケニル基を意味する。
“Ｃ2−Ｃ6アルキニル”なる用語は、炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例はエチニル、プロピニル及びヘキシニルを包含する。“Ｃ2−Ｃ4アルキニル”なる用語は、Ｃ2−Ｃ6アルキニルの部分セットであり、炭素原子２〜４個を有するアルキニル基を意味する。
“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、対応する用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本発明に関して、一般式Ｉの化合物は４−ニトロ異性体と呼ばれる。ニトロ化反応では、必要な４−ニトロ異性体以外の種々な異性体が生成される可能性があり、これらはモノ−ニトロ異性体；
２−ニトロ異性体：
さらに、生成されることができる少なくとも３種類のジニトロ異性体が存在する。
本発明の方法は、非常に低レベルのジニトロ化を生じるにすぎないので、特に有利である。実際に、ジニトロ化異性体の割合は、ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２に特に有利な溶媒として述べられているＴＣＥ中で反応を行う場合に比べてはるかに低い。ジニトロ化異性体の割合はまた、例えばエチレンジクロリド（ＥＤＣ）のような、他のハロゲン化溶媒によるよりもはるかに低い。
本発明の方法を用いると、ハロゲン化溶媒中で行われる同様な方法によるよりもジニトロ化異性体のレベルが低いのみでなく、２−及び６−ニトロ異性体の割合も多くのハロゲン化溶媒によるよりもかなり低い。ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８９２では、ＴＣＥの使用は生成物混合物中の２−及び６−ニトロ異性体の極めて低い割合をもたらすので、ＴＣＥは選択すべき溶媒である。予想外に、少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを溶媒として用いる場合には、２−及び６−ニトロ異性体のレベルは、反応をＴＣＥ中で行う場合のレベルに匹敵するものであり、反応を例えばＥＤＣのような他のハロゲン化溶媒中で行う場合よりもはるかに低いことが判明した。
全てのなかで最も重要なことには、溶媒としての少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルの使用が、ハロゲン化溶媒によって達成されうるよりも、反応物及び生成物のはるかに良好な可溶化を可能にすることである。このことは結果として反応の効率を高める。
今までの同様なニトロ化の全てはハロゲン化溶媒中で行われていたので、本発明の利点が従来技術から予想されなかったのは当然と思われる。
任意のＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル又はその混合物を用いることができるが、短い鎖のアルキル基が好ましい。それ故、本発明のために好ましい溶媒はＣ1−Ｃ4カルボン酸のＣ1−Ｃ4アルキルエステル、例えばエチルエステル、プロピルエステル又はｎ−ブチルエステルである。この理由は、出発物質と生成物とを溶解するほど充分に極性の溶媒を用いることが必要であり、短い鎖のエステルの方が長い鎖のエステルよりも大きく極性であるからである。同様に、酢酸及びプロピオン酸のエステルはブタン酸エステルよりも適切であると考えられる。
好ましい溶媒は酢酸エチルと酢酸ｎ−ブチル、特に酢酸ｎ−ブチルを包含する。
本発明による方法に用いられる溶媒は、好ましくは少なくとも７５％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、より好ましくは少なくとも９０％ｖ／ｖのＣ1−Ｃ4カルボン酸Ｃ1−Ｃ6アルキルエステルを含む。
本発明の方法を無水酢酸の存在中で行うならば、幾つかの利点が存在することが判明している。無水酢酸の、出発物質（例えば、式ＩＩ化合物）に対するモル比率は好ましくは約１：１から約３：１までである。
反応温度は種々なモノニトロ化異性体の割合の決定に関係しており、反応温度が低くなるにつれて、より大きな割合の目的異性体が製造される。温度が一定レベル未満であるならば、必要な冷却度のために反応を操作することが明らかに商業的に実行不能になるので、反応温度は妥協である。本発明の方法のために好ましい温度範囲は約−１５℃〜約１５℃、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは＜０℃である。
溶媒の、出発物質、例えば式ＩＩ化合物（存在する如何なる異性体をも含む）に対する重量比率が８．５：１以下であることも有利であると判明しており、この比率が１．５：１から４：１までであることが好ましい。
上述したように、この方法に用いられるニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物である。硝酸と硫酸との混合物（混合酸）は例えば約３０％〜約４５％の純粋硝酸、より典型的には約３０％〜３５％の純粋硝酸を含有することができる。
混合酸ニトロ化剤は約３０分間から１５時間までの期間にわたって反応混合物に典型的に加えられる。しかし、添加速度は選択される反応溶媒に応じて変化し、約１〜６時間にわたる、又は好ましくは２〜４時間にわたる添加が多くの溶媒にとって適当である。
これらの酸を反応混合物に連続的に加えることによって過剰ニトロ化のレベルをさらに減ずることができる。選択された溶媒中の出発物質、例えば式ＩＩ化合物と酢酸との混合物に硫酸を加え、その後に硝酸を加えることが特に有利であると判明している。硫酸と硝酸との逐次添加を用いる場合には、硝酸は好ましくは≧９０％濃度、例えば９０〜９７％濃度である。≧９０％濃度の硝酸の使用は、例えば７０％濃度の硝酸を用いた同様な反応よりも短い反応時間を要するという利点を有する。反応に用いられる硫酸：出発物質のモル比率は一般に１．５：１までであるが、０．１：１から０．３：１までの硫酸：出発物質の比率が好ましい。
本発明の方法を式Ｉの化合物の製造に用いる場合には、Ｒ2がクロロであり、Ｒ3がトリフルオロメチルであることが特に好ましい。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3である化合物である。これらの化合物は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン（acifluorfen））と、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ニトロベンズアミド（ホメサフェン（fomesafen））であり、これらの両方共が強力な除草剤である。
アシフルオルフェンは、それ自体で除草剤である他に、ホメサフェン合成の中間体として役立つこともできる。それ故、本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物がアシフルオルフェンであり、アシフルオルフェンをホメサフェンに転化させる工程をさらに含む、上述した方法を提供する。アシフルオルフェンをその酸塩化物に転化させ、この酸塩化物を次にメタンスルホンアミドと反応させて、ホメサフェンを得ることができ、これらの工程の両方を例えばＥＰ−Ａ−０００３４１６に述べられている、慣用的な方法によって行うことができる。
本発明を次に下記実施例によって説明する、下記実施例では次の略号を用いる：
収率と性質とに関する結果は表１に示す。エステル溶媒系の改良された溶液特性は表２に示す。
実施例
アセテートエステル溶媒中でのＮ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミドの一般的ニトロ化方法
Ｎ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド（８６％濃度、１０ｇ）をアセテートエステル溶媒（表１）中に溶解した。この溶液に、無水酢酸（表１）と硫酸（０．１ｇ）とを加えた。反応塊（reaction mass）を０〜５℃に冷却し、混合酸（７．２ｇ）をこの温度において効率的に撹拌しながら２時間にわたって加えた。生成物の、出発物質に対する比率が１００：１以下になるまで、必要に応じて混合酸をさらに少量添加した。水（１０ｇ）を最終反応混合物に加えて、生ずる水性酸性相を分離した。溶媒相を水（５０ｇ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、Ｎ−メタンスルホニル ２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド（表１）を得た。
実施例２
２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（アシフルオルフェン）を得るための３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸の一般的ニトロ化方法
３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８６％濃度、１０ｇ）をアセテートエステル溶媒と無水酢酸（表１）との混合物中に必要に応じて穏やかに加温することによって溶解した。硫酸（０．１ｇ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。混合酸（６．３ｇ）をこの温度において効率的に撹拌しながら２時間にわたって加えた。反応を完成させるために０〜５℃においてさらにある一定の期間経た後に、少量の水を加え、生ずる水性酸性相を分離した。溶媒相を水（１４ｇ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（表１）を得た。
実施例３
硝酸／硫酸の分割添加を用いた、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（アシフルオルフェン）を得るための３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化
無水酢酸（３７．７ｇ）を酢酸ｎ−ブチル（８５．８ｇ）中の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８６％濃度、４５ｇ）に３５℃において加えた。硫酸（９８％、１２．２ｇ）を徐々に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、硝酸（９０％、１０．４ｇ）を、温度が−５℃〜０℃に維持されるように、３時間にわたって徐々に加えた。硝酸の添加の完了時に、反応を０℃の水（６０ｇ）によって停止した。混合物を５０〜６０℃に加温し、水層を除去した。溶媒層を６０℃の水（２ｘ１００ｇ）によって洗浄し、水層を除去した。溶媒と酢酸とを留去して、２−ニトロ−５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（８５％）と、２’−ニトロ異性体（７．５〜８．５ｐｐｈ）と、全ジニトロ（〜０．５ｐｐｈ）とを得た。
表に用いた略号
ベンズアミド：Ｎ−メタンスルホニル３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）ベンズアミド
安息香酸 ：３−（２クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸
ＥｔＡｃ ：酢酸エチル
ｎ−ＢｕＡｃ：酢酸ｎ−ブチル
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＥＤＣ ：１，２−ジクロロエタン
ＴＣＥ ：テトラクロロエタン
Claims (13)
- 式Ｉ：
［式中、Ｒ1は水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル若しくはＣ2〜Ｃ6アルキニル（これらのいずれもハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はＣＯＯＲ4、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ4Ｒ5又はＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4であり；
Ｒ2は水素又はハロであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル若しくはＣ2〜Ｃ4アルキニル（これらのいずれも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）又はハロであり；
Ｒ4とＲ5とは独立に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ6はハロゲン原子又はＲ4基である］
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに関して定義した通りである］
で示される化合物を、硝酸及び硫酸の混合物を含むニトロ化剤と反応させることを含み、ニトロ化が少なくとも５０％ｖ／ｖのＣ1〜Ｃ4カルボン酸のＣ1〜Ｃ6アルキルエステルを含む溶媒中で行われることを特徴とする、前記の方法。 - 溶媒がエチルエステル、プロピルエステル又はｎ−ブチルエステルである、請求項１に記載の方法。
- 溶媒が酢酸ｎ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
- 溶媒が少なくとも７５％ｖ／ｖの、Ｃ1〜Ｃ4カルボン酸のＣ1〜Ｃ6アルキルエステルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- ニトロ化が無水酢酸の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 硫酸及び硝酸が反応混合物に逐次加えられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 硝酸が≧９０％濃度（strength）である、請求項６に記載の方法。
- 硫酸：出発物質の比率が０．１：１から０．３：１までである、請求項６又は７に記載の方法。
- 反応が−１５℃〜１５℃の温度において行われる、請求項１〜８のいずれかに１項に記載の方法。
- Ｒ2がクロロであり、Ｒ3がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の方法。
- 式Ｉの化合物が５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）又は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ニトロベンズアミド（ホメサフェン）である請求項１０に記載の方法。
- 式Ｉの化合物がアシフルオルフェンであり、アシフルオルフェンをホメサフェンに転化させる工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
- アシフルオルフェンをその酸塩化物に転化させる工程及び、この酸塩化物をメタンスルホンアミドと反応させて、ホメサフェンを得る工程を含む、請求項１２に記載の方法。
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