JP3914261B2 - 新規カテコール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は新規な３箇所置換されたカテコール誘導体、その製造および使用、製剤学的に許容しうるそのエステルおよび塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は非常に効力の強い末梢性で、持続性のＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤である。ＣＯＭＴ阻害剤の主な用途は、現在ではパーキンソン病の治療に用いられるレボドパ処置の相乗作用にある。しかしながら、ナトリウム排泄増加剤および抗高血圧剤としての用途を含む多くのほかの用途が提案されている
英国特許公開第2200109号明細書には、式：
（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子を含む異なる置換基を表わし、Ｘはハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アルデヒドまたはカルボキシルなどの電気陰性置換基（electronegative substituent）からなり、Ｒ3はとくに、カルボキシアルキルまたは置換ビニルでありうる）で示される２箇所置換されたカテコール類が開示されている（比較化合物１および２はこの式に含まれる）。これらの化合物はＣＯＭＴ阻害剤である。PerezらによりBiochemical Pharmacology, Vol.45(1993)No.10,pp.1973-1981に開示された２−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）ビニル構造を有する２箇所置換されたカテコール類もまたＣＯＭＴ阻害剤として報告されている。
本発明の化合物は式Ｉ：
〔式中、Ｒ1は電気陰性置換基、好ましくはニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシを表わし、
Ｒ2は−Ａ−Ｒ4
（Ａが分岐鎖または直鎖の炭素数１〜９のアルキレンであり、
Ｒ4がカルボキシまたは５−テトラゾリル、Ｒ5またはＣＯ−Ｒ5（Ｒ5が少なくとも１つのカルボキシまたは５−テトラゾリルで置換した炭素数３〜７のシクロアルキルまたはフェニルである）である）を表わし、
Ｒ3は電気陰性置換基を表わし、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、炭素数１〜５のアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＳＯ2Ｒ6
（Ｒ6が分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキルもしくは結合して炭素数３〜６の環を形成する）である）を表わす〕で示される化合物または製剤学的に許容しうるそのエステルもしくは塩である。
ここで用いられる用語「アリール」とはフェニルまたはナフチルを意味する。
好ましくは、Ｒ1およびＲ3はともにニトロまたはシアノであり、Ａは少なくとも２つの炭素原子を有する。
好ましい塩は金属塩またはアミン塩である。より好ましい塩はナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。
本発明の化合物は式II：
（式中、Ｒ′は低級アルキルまたはベンジルを表わし、Ｒ1からＲ3は式Ｉの化合物を形成するために前記と同じ）で示される化合物を脱アルキル化することにより製造してもよい。脱アルキル化は文献（エーテル類の開裂，Bhatt, M.V., Synthesis 1983, page 249参照）に記載された通常の脱アルキル化過程により、たとえば、温度範囲−２０℃〜４０℃で不活性ガス雰囲気下三臭化ホウ素を用いること、または温度１８０℃〜２２５℃のあいだでピリジン塩酸塩を用いることにより行なってもよい。
出発材料は類似化合物の製造のために知られているいかなる方法によっても製造しうる。
Ｒ1およびＲ3がともにニトロまたはホルミルである式Ｉの化合物は典型的には、まず式III：
（式中、Ｒ′およびＲ2は前記と同じ）で示される化合物を２箇所置換してＲ1およびＲ3がともにニトロまたはホルミルである式IIの中間体をえ、つぎにその中間体を脱メチル化して所望の化合物を形成することにより製造される。
式IIで示されるジニトロ中間体は、たとえば温度範囲２０℃〜８０℃で酢酸中の硝酸を用いる、０℃〜４０℃のあいだでジクロロメタン中の硝酸を用いる、または−１５℃〜２０℃の温度で硫酸中の硝酸カリウムを用いるなどの当該技術において既知のいかなる手順によっても製造されうる。対応するジホルミル化合物は、通常の求電子ホルミル化手順により、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸中のヘキサメチレンテトラミンを用いたダフ反応により製造されうる。
Ｒ1およびＲ3がともにシアノである式IIで示される中間体は、Ｒ1およびＲ3がともにホルミルである式IIIで示される化合物から、既知の方法、たとえばそれらを塩化ヒドロキシルアミン、（ギ酸ナトリウム）およびギ酸の混合物中で還流することにより製造されうる。Ｒ1およびＲ3がともにカルボキシである式IIで示される対応する化合物は、Ｒ1およびＲ3がともにシアノである式IIで示される化合物の加水分解により、またはＲ1およびＲ3がともにホルミルである式IIで示される化合物から酸化により製造されうる。
別の方法では、式IV：
（式中、Ｒ′およびＲ2は前記と同じ）で示される化合物を１箇所置換することにより式Ｖ：
（式中、Ｒ′、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ）で示される化合物をえる。いかなる既知の求電子芳香族置換反応を用いてもよい。たとえば、ルイス触媒の存在下、酸の塩化物または塩化スルホニルを用いてよく知られているフリーデル−クラフツ反応を行ない、Ｒ3がアルキル、アリールカルボニルまたはＳＯ2Ｒ6である式Ｖで示される化合物をえることが可能である。Ｒ3がニトロである化合物は前記と同じ方法で硝酸を用いてえることができ、Ｒ3がホルミル、シアノまたはカルボキシである化合物はホルミル化と、それに続く前記のような変換によってえることができる。最後に、既知の方法でハロゲン化することにより、Ｒ3がハロゲンである式Ｖで示される化合物をえることが可能である。
そののちに、式Ｖで示される化合物を選択的に脱アルキル化し、式VI：
（式中、Ｒ′、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ）で示される化合物をえる。選択的脱アルキル化は文献において既知であるいかなる方法を用いても、たとえば、温度範囲１００℃〜１５０℃でＤＭＦ中のチオフェノールのナトリウム塩を用いて、達成されうる。
つぎに、式VIで示される化合物を前記と同様にして２度目の置換を行なって式IIで示される中間体をえ、最後に前記と同様にして前記中間体を脱アルキル化して本発明の化合物をうる。
本発明の化合物は好ましくは経腸投与されるが、局所投与または非経口投与されてもよい。したがって、単独でまたは１つまたは複数のほかの有効成分とともに、通常の技術を用いて異なる製剤学的単位投与量の剤形、すなわち、錠剤、カプセル剤、水剤、乳剤および散剤などに製剤化される。採用される製剤学的担体は目的として計画される投与方法により選択される。一般的に、有効成分は単位投与量あたりの製剤学的に許容しうる担体中０．０５〜１００ｍｇからなる単位剤形に調剤され、投与剤形のタイプに依存する。
本発明の化合物に適切な経口投与量は、年齢および患者の性別、治療される状態の重篤さおよび投与方法などのいくつかの因子に依存する。したがって、適当な経口投与量の範囲は典型的には１日あたり１〜２００ｍｇであるが、化合物が投与される剤形、投与が指示された処方、治療を要する対象（subject）および治療を要する対象の体重に依存する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
本発明はさらに、パーキンソン病または高血圧症の治療における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
本発明はまた、パーキンソン病または高血圧症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
本発明はさらに、パーキンソン病または高血圧症の治療を要する対象に有効量の本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を投与することによるパーキンソン病または高血圧症の治療方法に関する。
試験結果
ＩＣ50値の決定
調べる阻害剤をまず０．１M ＮａＯＨ溶液に溶解し、つぎに蒸留水で０．５mMの阻害剤濃度まで希釈した。この貯蔵溶液から、所望する量の貯蔵溶液を０．０５Mリン酸緩衝液、ｐＨ７．４で希釈することにより阻害剤の濃度を調整した。調べる試料溶液はエッペンドルフチューブの中で調製した。調べる試料の最終濃度は、１００mMリン酸緩衝液、５mM ＭｇＣｌ2、０．０５mM AdoMet、Ｓ−ＣＯＭＴ酵素（約３０nM）および阻害剤であった。ＩＣ50決定のための最終阻害剤濃度は０〜１０００nMの間で変えた。
試料をボルテックス（Vortex）で混合し、５分間３７℃でインキュベートした。反応は３mMドパミンで開始し、１５分間３７℃で行なった。反応は４M過塩素酸で停止し、そののち１０分間氷浴中で安定化させた。試料溶液を１０分間遠心分離し、メチル化した生成物、３−メチルドパミンおよび４−メチルドパミンをＨＰＬＣで分析した。結果は３−メチルドパミン標準物により算出した。
血漿濃度の決定
ウィスター系雄性ラット（２２０〜２８０ｇ）に試験化合物を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した。対照動物は賦形剤のみを与えた。血液試料は処置の０．５時間後および５時間後に尾動脈から採り、あらかじめ冷却しておいたリチウム−ヘパリン処理した（Li-heparinized）チューブに集めた。血漿を遠心分離（１１０００ｇ、５分間）により分離し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
分析物は酢酸エチル５mlを用いて酸性化した血漿２００μｌ（１M ＨＣｌ １００μｌ）から抽出した。有機相（４ml）を窒素雰囲気下４０℃で蒸発乾固した。残渣をジメチルスルホキシド２００μｌに再溶解し、その３０μｌを電流検出を用いＨＰＬＣにより分析した。電極の電極電位は＋７００mVであった。
試験結果を表１に示す。
比較化合物１：５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸
比較化合物２：ニテカポン（Nitecapone）（２［（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチレン］−２，４−ペンタンジオン）
以下の実施例は本発明の化合物をどのようにして製造しうるかを説明する。
実施例１
４−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸
発煙硝酸（１．４ml）を室温で４−（３，４−ジメトフェニル）酪酸（７．８ｇ）の酢酸（２５ml）溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。結晶化した生成物を濾過した。収量：４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸６．４ｇ。
４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸（４．７５ｇ）およびチオフェノール（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）溶液に、ＮａＨ分散液（１．１ｇ、鉱油中８０％ＮａＨ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１４０〜１５０℃で３時間撹拌し、冷水中に注ぎ、酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。最後に、生成物をジエチルエーテルで粉砕した。収量：３．３７ｇ。
実施例２
４−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酪酸
実施例１でえられた生成物（０．７７ｇ）を濃硫酸に溶解し、−１５℃に冷却した。反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、硝酸カリウム（０．３１ｇ）をこの溶液に徐々に加えた。結果としてえられた混合物を−１５℃で半時間撹拌し、つぎに氷中に注加した。固体を水で洗浄し、乾燥した。
収量：０．５４ｇ、融点 １６８〜１７５℃。
実施例３
２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸
酢酸（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸（１．６６ｇ）のスラリーに酢酸中の硝酸（２M溶液９．６ml）を徐々に加え、えられた溶液を室温で半時間撹拌した。分離した結晶を濾過し、酢酸から再結晶化した。
収量：０．５７ｇ、融点 １９６〜１９８℃。
実施例４
３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例３記載の手順を用いて、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（７．７ｇ）を３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸に転換した。収量：５．４ｇ、融点 １９５℃。
実施例５
５−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（２ｇ）をエーテル（２５ml）に懸濁し、０〜５℃で硝酸のジクロロメタン溶液（２M、９．４ml）を徐々に加えた。結果としてえられた混合物を１時間還流した。分離した茶色の油から溶液をデカンテーションし、蒸発させ、結果としてえられた半結晶性固体を酢酸から２度再結晶化した。収量：０．５６ｇ、融点 １６８〜１７０℃。
実施例６
５−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
酢酸（１５０ml）中５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（８ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（１０ｇ）を還流しながら１晩加熱した。６M塩酸７０mlを反応混合物に加え、それを半時間還流した。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕した。収量 ３．０４ｇ。
実施例７
３−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例６の方法により、タイトルの化合物を３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（０．３ｇ）から製造した。収量 ０．３３ｇ 融点１６４〜１６６℃。
実施例８
５−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
５−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（３．０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．８ｇ）、ギ酸ナトリウム（２．３ｇ）およびギ酸（１５ml）を還流しながら２時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を真空下で蒸発させた。収量 ２．２ｇ。
実施例９
３−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例８の方法により、タイトルの化合物を実施例７の生成物（０．７ｇ）から製造した。収量 ０．３５ｇ。
実施例１０
３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル酢酸
実施例３でえられた生成物（０．２８ｇ）をジクロロメタン（１５ml）中でスラリーにし、−２０℃に冷却し、窒素雰囲気下三臭化ホウ素（０．４ml）を加えた。反応混合物を室温まで温め、つぎに４時間還流した。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：２１mg、融点 １７８〜１８４℃。
実施例１１
３−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）プロパン酸
実施例４でえられた生成物（２．０ｇ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ml）中でスラリーにし、−２０℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．３ml）を加えた。結果としてえられた混合物を−２０℃で半時間、つぎに室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、蒸発させた。生成物を酢酸から再結晶化した。収量：０．６ｇ、融点 １６２〜１６５℃。
実施例１２
４−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）酪酸
実施例２でえられた生成物（０．５ｇ）を実施例１０記載の手順にしたがい三臭化ホウ素で脱メチル化した。収量：９０mg、融点 １６５〜１７０℃。
実施例１３
５−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）吉草酸
実施例５でえられた生成物（０．５ｇ）を実施例１０記載の手順にしたがい三臭化ホウ素と反応させた。収量：０．１３ｇ、融点 １３５〜１３９℃。
実施例１４
５−（２，６−ジホルミル−３，４−ジヒドロキシフェニル）吉草酸
実施例１１の方法により、タイトルの化合物を実施例６の生成物（０．４ｇ）から製造した。収量 ０．１６ｇ 融点 １４８〜１５２℃。
実施例１５
３−（２，６−ジホルミル−３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例１０の方法により、タイトルの化合物を実施例７の生成物（０．３ｇ）から製造した。収量 ０．０７ｇ 融点 １６０〜１６２℃。
実施例１６
５−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジシアノフェニル）吉草酸
実施例１１の方法により、タイトルの化合物を実施例８の生成物（０．５６ｇ）から製造した。生成物は酢酸から再結晶化した。収量 ０．１０ｇ 融点 ２１０〜２１５℃。
実施例１７
３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例１０の方法により、タイトルの化合物を実施例９の生成物（０．３２ｇ）から製造した。収量 ０．１ｇ 融点 ２１０〜２２０℃。
実施例１８
３−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）プロパン酸
ピリジン（１６ml）および濃塩酸（１６．６ml）を水の蒸発が終わるまで１５０℃で加熱した。３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．３ｇ）を加え、えられた混合物を還流で２分間加熱した。生成混合物を約１５０℃に冷却し、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、最後に酢酸から生成物を再結晶化した。収量：０．９３ｇ、融点 １６５〜１６６℃。ＮＭＲのデータは実施例１１のものと同じ。
実施例１９
６−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）ヘキサン酸
６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸（２．７ｇ）の酢酸（１０ml）溶液に硝酸（酢酸中２M溶液５．４ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、生成物を以下の工程のようにして用いた。収量：３．２ｇ。
実施例２０
６−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ヘキサン酸
実施例１記載の手順を用いて、先の実施例でえられた生成物（３．２ｇ）を脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：１．６ｇ。
実施例２１
６−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ヘキサン酸
先の実施例でえられた生成物（０．６ｇ）の酢酸（５ml）溶液に、発煙硝酸（０．１ml）を加えた。溶液を室温で一晩保ち、つぎに氷水中へ注加した。生成物をエーテルに抽出し、蒸発させた。生成物を以下の工程のようにして用いた。収量：０．４５ｇ。
実施例２２
６−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）ヘキサン酸
先の実施例でえられた生成物を、実施例１８に記載のように、ピリジン塩酸塩で脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、水から再結晶化した。収量：１８mg、融点 １２０〜１２７℃。
実施例２３
４−（６−ホルミル−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸
実施例６の方法により、タイトルの化合物を実施例１の生成物（０．５ｇ）から製造した。生成物は何ら精製することなく、以下の工程に用いた。収量：０．２ｇ。
実施例２４
４−（４，５−ジヒドロキシ−６−ホルミル−２−ニトロフェニル）酪酸
先の実施例でえられた生成物（０．２ｇ）を、実施例１０に記載のように、三臭化ホウ素で脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ５：２：２を用いた分離用（preparative）クロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：２０mg、融点、１６４〜１６８℃。
本発明の化合物は非常に効力の強い末梢性で、持続性のＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤である。ＣＯＭＴ阻害剤の主な用途は、現在ではパーキンソン病の治療に用いられるレボドパ処置の相乗作用にある。しかしながら、ナトリウム排泄増加剤および抗高血圧剤としての用途を含む多くのほかの用途が提案されている
本発明の化合物は式Ｉ：
Ｒ2は−Ａ−Ｒ4
（Ａが分岐鎖または直鎖の炭素数１〜９のアルキレンであり、
Ｒ4がカルボキシまたは５−テトラゾリル、Ｒ5またはＣＯ−Ｒ5（Ｒ5が少なくとも１つのカルボキシまたは５−テトラゾリルで置換した炭素数３〜７のシクロアルキルまたはフェニルである）である）を表わし、
Ｒ3は電気陰性置換基を表わし、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、炭素数１〜５のアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＳＯ2Ｒ6
（Ｒ6が分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキルもしくは結合して炭素数３〜６の環を形成する）である）を表わす〕で示される化合物または製剤学的に許容しうるそのエステルもしくは塩である。
ここで用いられる用語「アリール」とはフェニルまたはナフチルを意味する。
好ましくは、Ｒ1およびＲ3はともにニトロまたはシアノであり、Ａは少なくとも２つの炭素原子を有する。
好ましい塩は金属塩またはアミン塩である。より好ましい塩はナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。
本発明の化合物は式II：
出発材料は類似化合物の製造のために知られているいかなる方法によっても製造しうる。
Ｒ1およびＲ3がともにニトロまたはホルミルである式Ｉの化合物は典型的には、まず式III：
式IIで示されるジニトロ中間体は、たとえば温度範囲２０℃〜８０℃で酢酸中の硝酸を用いる、０℃〜４０℃のあいだでジクロロメタン中の硝酸を用いる、または−１５℃〜２０℃の温度で硫酸中の硝酸カリウムを用いるなどの当該技術において既知のいかなる手順によっても製造されうる。対応するジホルミル化合物は、通常の求電子ホルミル化手順により、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸中のヘキサメチレンテトラミンを用いたダフ反応により製造されうる。
Ｒ1およびＲ3がともにシアノである式IIで示される中間体は、Ｒ1およびＲ3がともにホルミルである式IIIで示される化合物から、既知の方法、たとえばそれらを塩化ヒドロキシルアミン、（ギ酸ナトリウム）およびギ酸の混合物中で還流することにより製造されうる。Ｒ1およびＲ3がともにカルボキシである式IIで示される対応する化合物は、Ｒ1およびＲ3がともにシアノである式IIで示される化合物の加水分解により、またはＲ1およびＲ3がともにホルミルである式IIで示される化合物から酸化により製造されうる。
別の方法では、式IV：
そののちに、式Ｖで示される化合物を選択的に脱アルキル化し、式VI：
つぎに、式VIで示される化合物を前記と同様にして２度目の置換を行なって式IIで示される中間体をえ、最後に前記と同様にして前記中間体を脱アルキル化して本発明の化合物をうる。
本発明の化合物は好ましくは経腸投与されるが、局所投与または非経口投与されてもよい。したがって、単独でまたは１つまたは複数のほかの有効成分とともに、通常の技術を用いて異なる製剤学的単位投与量の剤形、すなわち、錠剤、カプセル剤、水剤、乳剤および散剤などに製剤化される。採用される製剤学的担体は目的として計画される投与方法により選択される。一般的に、有効成分は単位投与量あたりの製剤学的に許容しうる担体中０．０５〜１００ｍｇからなる単位剤形に調剤され、投与剤形のタイプに依存する。
本発明の化合物に適切な経口投与量は、年齢および患者の性別、治療される状態の重篤さおよび投与方法などのいくつかの因子に依存する。したがって、適当な経口投与量の範囲は典型的には１日あたり１〜２００ｍｇであるが、化合物が投与される剤形、投与が指示された処方、治療を要する対象（subject）および治療を要する対象の体重に依存する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
本発明はさらに、パーキンソン病または高血圧症の治療における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
本発明はまた、パーキンソン病または高血圧症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
本発明はさらに、パーキンソン病または高血圧症の治療を要する対象に有効量の本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を投与することによるパーキンソン病または高血圧症の治療方法に関する。
試験結果
ＩＣ50値の決定
調べる阻害剤をまず０．１M ＮａＯＨ溶液に溶解し、つぎに蒸留水で０．５mMの阻害剤濃度まで希釈した。この貯蔵溶液から、所望する量の貯蔵溶液を０．０５Mリン酸緩衝液、ｐＨ７．４で希釈することにより阻害剤の濃度を調整した。調べる試料溶液はエッペンドルフチューブの中で調製した。調べる試料の最終濃度は、１００mMリン酸緩衝液、５mM ＭｇＣｌ2、０．０５mM AdoMet、Ｓ−ＣＯＭＴ酵素（約３０nM）および阻害剤であった。ＩＣ50決定のための最終阻害剤濃度は０〜１０００nMの間で変えた。
試料をボルテックス（Vortex）で混合し、５分間３７℃でインキュベートした。反応は３mMドパミンで開始し、１５分間３７℃で行なった。反応は４M過塩素酸で停止し、そののち１０分間氷浴中で安定化させた。試料溶液を１０分間遠心分離し、メチル化した生成物、３−メチルドパミンおよび４−メチルドパミンをＨＰＬＣで分析した。結果は３−メチルドパミン標準物により算出した。
血漿濃度の決定
ウィスター系雄性ラット（２２０〜２８０ｇ）に試験化合物を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した。対照動物は賦形剤のみを与えた。血液試料は処置の０．５時間後および５時間後に尾動脈から採り、あらかじめ冷却しておいたリチウム−ヘパリン処理した（Li-heparinized）チューブに集めた。血漿を遠心分離（１１０００ｇ、５分間）により分離し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
分析物は酢酸エチル５mlを用いて酸性化した血漿２００μｌ（１M ＨＣｌ １００μｌ）から抽出した。有機相（４ml）を窒素雰囲気下４０℃で蒸発乾固した。残渣をジメチルスルホキシド２００μｌに再溶解し、その３０μｌを電流検出を用いＨＰＬＣにより分析した。電極の電極電位は＋７００mVであった。
試験結果を表１に示す。
比較化合物２：ニテカポン（Nitecapone）（２［（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチレン］−２，４−ペンタンジオン）
以下の実施例は本発明の化合物をどのようにして製造しうるかを説明する。
実施例１
４−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸
発煙硝酸（１．４ml）を室温で４−（３，４−ジメトフェニル）酪酸（７．８ｇ）の酢酸（２５ml）溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。結晶化した生成物を濾過した。収量：４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸６．４ｇ。
４−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酪酸
実施例１でえられた生成物（０．７７ｇ）を濃硫酸に溶解し、−１５℃に冷却した。反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、硝酸カリウム（０．３１ｇ）をこの溶液に徐々に加えた。結果としてえられた混合物を−１５℃で半時間撹拌し、つぎに氷中に注加した。固体を水で洗浄し、乾燥した。
収量：０．５４ｇ、融点 １６８〜１７５℃。
２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸
酢酸（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸（１．６６ｇ）のスラリーに酢酸中の硝酸（２M溶液９．６ml）を徐々に加え、えられた溶液を室温で半時間撹拌した。分離した結晶を濾過し、酢酸から再結晶化した。
収量：０．５７ｇ、融点 １９６〜１９８℃。
３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例３記載の手順を用いて、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（７．７ｇ）を３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸に転換した。収量：５．４ｇ、融点 １９５℃。
５−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（２ｇ）をエーテル（２５ml）に懸濁し、０〜５℃で硝酸のジクロロメタン溶液（２M、９．４ml）を徐々に加えた。結果としてえられた混合物を１時間還流した。分離した茶色の油から溶液をデカンテーションし、蒸発させ、結果としてえられた半結晶性固体を酢酸から２度再結晶化した。収量：０．５６ｇ、融点 １６８〜１７０℃。
５−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
酢酸（１５０ml）中５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（８ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（１０ｇ）を還流しながら１晩加熱した。６M塩酸７０mlを反応混合物に加え、それを半時間還流した。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕した。収量 ３．０４ｇ。
３−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例６の方法により、タイトルの化合物を３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（０．３ｇ）から製造した。収量 ０．３３ｇ 融点１６４〜１６６℃。
５−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸
５−（２，６−ジホルミル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）吉草酸（３．０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．８ｇ）、ギ酸ナトリウム（２．３ｇ）およびギ酸（１５ml）を還流しながら２時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を真空下で蒸発させた。収量 ２．２ｇ。
３−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例８の方法により、タイトルの化合物を実施例７の生成物（０．７ｇ）から製造した。収量 ０．３５ｇ。
３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル酢酸
実施例３でえられた生成物（０．２８ｇ）をジクロロメタン（１５ml）中でスラリーにし、−２０℃に冷却し、窒素雰囲気下三臭化ホウ素（０．４ml）を加えた。反応混合物を室温まで温め、つぎに４時間還流した。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：２１mg、融点 １７８〜１８４℃。
３−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）プロパン酸
実施例４でえられた生成物（２．０ｇ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ml）中でスラリーにし、−２０℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．３ml）を加えた。結果としてえられた混合物を−２０℃で半時間、つぎに室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、蒸発させた。生成物を酢酸から再結晶化した。収量：０．６ｇ、融点 １６２〜１６５℃。
４−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）酪酸
実施例２でえられた生成物（０．５ｇ）を実施例１０記載の手順にしたがい三臭化ホウ素で脱メチル化した。収量：９０mg、融点 １６５〜１７０℃。
５−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）吉草酸
実施例５でえられた生成物（０．５ｇ）を実施例１０記載の手順にしたがい三臭化ホウ素と反応させた。収量：０．１３ｇ、融点 １３５〜１３９℃。
５−（２，６−ジホルミル−３，４−ジヒドロキシフェニル）吉草酸
実施例１１の方法により、タイトルの化合物を実施例６の生成物（０．４ｇ）から製造した。収量 ０．１６ｇ 融点 １４８〜１５２℃。
３−（２，６−ジホルミル−３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例１０の方法により、タイトルの化合物を実施例７の生成物（０．３ｇ）から製造した。収量 ０．０７ｇ 融点 １６０〜１６２℃。
５−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジシアノフェニル）吉草酸
実施例１１の方法により、タイトルの化合物を実施例８の生成物（０．５６ｇ）から製造した。生成物は酢酸から再結晶化した。収量 ０．１０ｇ 融点 ２１０〜２１５℃。
３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例１０の方法により、タイトルの化合物を実施例９の生成物（０．３２ｇ）から製造した。収量 ０．１ｇ 融点 ２１０〜２２０℃。
３−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）プロパン酸
ピリジン（１６ml）および濃塩酸（１６．６ml）を水の蒸発が終わるまで１５０℃で加熱した。３−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．３ｇ）を加え、えられた混合物を還流で２分間加熱した。生成混合物を約１５０℃に冷却し、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、最後に酢酸から生成物を再結晶化した。収量：０．９３ｇ、融点 １６５〜１６６℃。ＮＭＲのデータは実施例１１のものと同じ。
実施例１９
６−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）ヘキサン酸
６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸（２．７ｇ）の酢酸（１０ml）溶液に硝酸（酢酸中２M溶液５．４ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、生成物を以下の工程のようにして用いた。収量：３．２ｇ。
６−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ヘキサン酸
実施例１記載の手順を用いて、先の実施例でえられた生成物（３．２ｇ）を脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：１．６ｇ。
６−（２，６−ジニトロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ヘキサン酸
先の実施例でえられた生成物（０．６ｇ）の酢酸（５ml）溶液に、発煙硝酸（０．１ml）を加えた。溶液を室温で一晩保ち、つぎに氷水中へ注加した。生成物をエーテルに抽出し、蒸発させた。生成物を以下の工程のようにして用いた。収量：０．４５ｇ。
６−（３，４−ジヒドロキシ−２，６−ジニトロフェニル）ヘキサン酸
先の実施例でえられた生成物を、実施例１８に記載のように、ピリジン塩酸塩で脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ８：１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、水から再結晶化した。収量：１８mg、融点 １２０〜１２７℃。
４−（６−ホルミル−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酪酸
実施例６の方法により、タイトルの化合物を実施例１の生成物（０．５ｇ）から製造した。生成物は何ら精製することなく、以下の工程に用いた。収量：０．２ｇ。
４−（４，５−ジヒドロキシ−６−ホルミル−２−ニトロフェニル）酪酸
先の実施例でえられた生成物（０．２ｇ）を、実施例１０に記載のように、三臭化ホウ素で脱メチル化した。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸 ５：２：２を用いた分離用（preparative）クロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：２０mg、融点、１６４〜１６８℃。
Claims (9)
- 式Ｉ：
［式中、Ｒ1 はニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシを表わし、
Ｒ2は−Ａ−Ｒ4
（Ａが分岐鎖または直鎖の炭素数１〜９のアルキレンであり、
Ｒ4がカルボキシまたは５−テトラゾリルである）を表わし、
Ｒ3 はニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、炭素数１〜５のアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＳＯ2Ｒ6
（Ｒ6が分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜５のアルキルもしくは結合して炭素数３〜６の環を形成する）である）を表わす］で示される化合物または製剤学的に許容しうるそのエステルもしくは塩。 - Ｒ1およびＲ3がともにニトロである請求の範囲第１項記載の化合物またはそのエステルもしくは塩。
- Ｒ1およびＲ3がともにシアノである請求の範囲第１項記載の化合物またはそのエステルもしくは塩。
- Ａが少なくとも２つの炭素原子を有する請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物またはそのエステルもしくは塩。
- 請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物またはそのエステルもしくは塩、および製剤学的に許容しうる担体からなる医薬組成物。
- ヒトを除く動物の体の治療方法における使用のための請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物またはそのエステルもしくは塩。
- 請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物またはそのエステルもしくは塩を含有するパーキンソン病治療剤。
- 請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物またはそのエステルもしくは塩を含有する高血圧症治療剤。
- パーキンソン病または高血圧症の治療に使用するための医薬の製造における請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物またはそのエステルもしくは塩の使用。
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