JPS5982368A - ７−アニリノイソキノリン−５，８−キノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は遅反応型物質（ｓｌｏｗ−ｒｅａｃｔｉｎｇ　
５ｕｌ）ｓＬａｎｃｅ）またはロイコトリエン類（Ｉｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　）ノ過剰放出により兆候を示す
即時型過敏症反応および症状の治療に有用なイソキノリ
ン−ムざ一キへン類（ムサーイソキノリンジオン類とも
呼ばれる）に関する。

以下に示す３種の参考文献にイソキノリンームと一キノ
ン類の記載がある： ＣＡ　　７７：　　　／、２／グざ／ｆ；ＣＡ　　　乙
（５＞：　　　　／２１３１．ｕ：ロラ・り７　Ｅ　、
　Ｍ　（Ｌｏｒａ−Ｔａｒｎａｙｏ　、　Ｍ　）ら、ム
ざ一イソキノリンキノン類誘導体（“Ｕｂｅｒ　Ｄ＝ｒ
ｉｖａｔｅｄｅｓ　ｌ５ｏｃｈｉｎｏｌｉｎ　−ｃｈｉ
ｎｏｎｓ　−（３，ざ）“、Ｃｈｅ＋ｎ　Ｂｅｒ、９３
−　。

２／７乙−・２／ざ／（／９乙。２）。

これら参考文献にはロイコトリエン放出阻害については
まったく記載されていない。

さらに詳しくは１本発明は下記一般式（１，）で表わさ
れる化合物を提供する。

１式中、Ｘは水素、ハロ、またはＣ７〜Ｃ３アルキルを
表わす」 本発明の範囲内に含まれる好ましい化合物はニア−アニ
リノイソキノリン−ｊ、ｒ−キノンである。

本発明全般にわたって使用している用語は、以下の定義
に従っている。

ｎＣ，〜Ｃ，アルキルｒｒとは炭素数７〜３個の直鎮ま
たは分枝状の飽和脂胞族基９例えば、メチル。

エチル、プロピル、およびイソプロピルを意味する。

〃ハロ〃とはクロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード
を意味する。

イソキノリン−弐ｇ−キノン類の製造は以下に概括する
反応工程に従って行いうる。

工程　Ａ （ＩＶ）　　　　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　（
Ｖｌ）す （１） 工程　Ａ ざ−ヒドロキシイソキノリンと亜硝酸を反応せしめると
５−二ｌ・ロソーｇ−ヒドロキシイソキノリンが得られ
る。上記亜硝酸は塩酸、硫酸などの鉱酸を亜硝酸す１ヘ
リウムと通常低温下で反応させ用時調製する。

次いで得られたニトロソ化合物を還元してアミノ置換体
を得る。還元には、ラネーニッケル、白金、もしくはパ
ラジウムのような金属触媒を用いた水素気流による還元
法；酸と亜鉛、鉄、もしく好ましい還元法は接触還元で
ある。

さらに水酸基およびアミノ基を酸化してイソキノリンー
ムｇ−キノンを得る。酸化には重りｌ」ム酸カリウムも
しくは重クロム酸すトリウム水；クロム酸、塩化第二鉄
、氷酢酸もしくはピリジン中の酸化クロム（■）；過マ
ンガン酸塩などを用いる。

好ましい酸化剤は重クロム酸カリウムである。

得られたイソキノリンに有材溶媒存在下アニリン溶液を
加える。有機溶媒としては／、２−ジメトキシエタン、
エタノールなどが用いられうる。反応は通常室温下で行
われるが、溶媒の還流温度に上昇させて行ってもよい。

さらに、縮合を容易にするために触媒量の塩化セリウム
の添加が望ましい。反応は常法に従って行われ、所望の
化合物は結晶侶またはクロマトグラフィーなどの常套手
段によって精製することもできる。

工程　ｌ３ （ＩＶ） ゛　（■）（■） 工程　Ｂ と−ヒドロキシイソキノリンとグージアゾベンゼンスル
ホン酸塩（塩化物、フルオロホウ酸塩）を緩和な弱アル
カリ溶液中でカップリングさせて。

アゾ化合物を得る。ジアゾニウム塩は、冷鉱酸水中に溶
解した適当なアニリンを亜硝酸すトリウムで処理するこ
とにより得られる。

次いで亜ニチオン酸すトリウム（次亜硫酸塩）を用いて
、熱射アルカリ水溶液中、アゾ化合物からｊ−アミノ化
合物を生成せしめる。

工程　Ｃ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　（Ｘ）（以下余白） （ＸＩ） （） （＋） ］二程　　Ｃ 工程■３に従って、対応するｇ−アミノ−７−メドキシ
イソキノリンから５４−ジアミノ−７−メドキシイソキ
ノリンが得られる。次いで、ジアミノ化合物は］−程Ａ
に記載の方法で酸化してジケトンとし、これをアミンと
反応させて、特許請求の範囲の化合物を得る。特に、７
−メドキシイソキノリシームトーキノンを塩化第一セリ
ウムおよびアミンと反応させることにより７−置換−ア
ミノーイソキノリンームトーキノンを得る 工程　Ｄ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）す （ＸＩ） 工程　Ｄ 工程Ｂに従って、対応するアミノ化合物からジアミノ化
合物が得られる。次いて、ジアミノ化合物はフレミー塩
（Ｆｒｅｍｙ’ｓ　５ａｌｔ　）　（＝　ｌ−ロソニス
ルホン酸カリウム）により酸化されてジアミノ化合物と
なる。

（以下余白） 工程　Ｅ ０ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）」−
程　Ｅ と−アミノ−７−メドキシイソキノリンは、ジアミノ中
間体を経ることなく、フレミー塩（Ｆ　ｒｅｍｙ’５ｓ
ａｌｔ　）　にトロソニスルホン酸カリウム）を用いて
ジケトンつまり７−メドキシイソキノリンー５ざ−キノ
ンに酸化されうる。

工程　Ｆ （Ｉｌａ） （１） 工程　Ｆ 工程Ｃの最終工程に記載のように、非置換イソキノリン
−，５，、ｆ−キノンを塩化第一セリウムおよび置換ア
ニリンと反応させてもまた７−置換アニリノイソキノリ
ン−弐す−キノン類を製造できる。

特に、アニリノイソキノリン−、，５：、ｒ−キノン類
はイソキノリン−ムトーキノンおよび対応するアニリン
からエタノールなどの溶媒中で生成される。

次いでアニリノイソキノリン−弐了−キノンを上記溶媒
から結晶化すると７−置換イソキノリン−５ｇ−キノン
が得られる。

従って１本発明は一般式（ＩＩ　）　：（） ［二式中、Ｚは水素またはメトキシを表わす］で表４つ
される化合物と一般式（■）： し式中、Ｘは前記と同意義である］で表わされるアニリ
ンを不活性有機溶媒中、要すれば触媒量の塩化セリウム
の存在下に反応せしめることを特徴とする一般式（１）
に示す７−アニリノイソキノリンームざ一キノン類の製
造法を提供する。

本発明のイソキノリンキノン類の製造法を以下の実施例
に示す。実施例は本発明の包含する化合物およびその製
造に際して通常用いられる方法を具体的に記載するが９
本発明を限定するものではなく、すべての温度は摂氏で
表わす。

製造例、／ イソキノリン−５ｇ−キノン 汐−ヒドロキシ−ざ−アミノーイソキノリン７９ｇを水
’Ｉ−！；Ｏｍｔおよび濃硫酸／θｍｌの混合液に溶解
させた。溶液を水浴中にて冷却した後９重クロム酸カリ
ウム液夕Ｏπｔを該溶液に加えた。（重クロム酸カリウ
ム液は重クロム酸カリウムｊθｇを水３００ｍｌ中に溶
解して作製した。）濃硫酸ｔＯｍｌを加え２次いで重ク
ロム酸カリウム液／９θｍｌ。

濃硫酸２０πｔ、塩化メチレンゲ００　ｍｌの順に順次
加えた。

上記反応液を緩徐に攪拌し９反応中は温度を２３〜３０
°に保った。約１０分後、先に加えた塩化メチレンを分
離し、新しい塩化メチレンゲθ０ｍｌを加えた。

この反応をさらに２０分間続け、この間に再び先の塩化
°メチレンを分離し、新しい塩化メチレン１１．００　
ｍｌを反応液中に加えた。グθ分後、最後に加えた塩化
メチレンも分離し、全ての塩化メチレン分画を合し、塩
化ブ何・リウノ・水溶液で洗浄し。

無水硫酸すＩ〜ツリウムて乾燥させ、溶媒を蒸発させて
生成物を得た。該生成物はｌ１ｇ（収率２／％）と秤量
され、質量分析の結果は川／ａ＝７３９に予期した分子
イオンのスペクトルを示していた。

ＮＩＶ７１Ｔ（スペクトル（重水素置換クロロポルム）
の結果を以下に示す。

δ（１’ｌ’ｍ）＝＝　７　／　（ｇ−および７−Ｈ）
７９（弘−Ｈ） ９．２Ｃ３−４（） ９　ｌｌ（／−Ｉ−Ｉ　） 以下に元素分析結果を示す。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ２として 計算値：０尾７９３：Ｉｌ、３．／７：Ｎ、ｌｌ、ｇ。

実測値：Ｃ１乙７７３：Ｈ，３，２３；；Ｎ、ざ５乙実
施例／ ７−アニリツイソキノリシームサーキノンー□→　□□
□□□□□□帆□□□□→□２，１よ、□〜イソキノリ
ンシーｇ−キノン３８３ゾを２Ｂエタノール２！；０ｍ
ｌ中に溶解し１次いで塩化第一セリウム乙７およびアニ
リン２．２’／を、加えた。該反応液を数時間還流した
後、冷却し室温にて一昼夜攪拌した。エタノールを蒸発
させた後、得られた固形状残渣を塩化メチレン中に溶解
させた。該塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水溶液で
２回９次に水で／回読７５）シた。さらに溶液を硫酸す
ｌ・リウムを用いて乾燥させ、溶媒を留去する。生成物
は２Ｂエタノールから結晶化し、７３ｇの赤色結晶を得
た。質量分析の結果はＩＴｌ／ｅ　＝　２　夕θに予期
した分子イオンのスペクトルを示していた。そのｐＫａ
値は乙乙％ジメチルホルムアミド水溶液中で７２３であ
り、見かけの分子量は２７ｇであった。加うる（こ、赤
外スペクトル にピークを示していた。

ＮＭＲスヘクトル（ＣａＣＩ３）の結果を以下に示す： δ　（　ＰＰｍ　）＝　　乙．／　３　（ｇ−Ｈ）７１
１　　（アニリン芳香環上のＨ） ７ｇ　（１−Ｈ） ９、／Ｊ−１−Ｉ−Ｉ） ９、２　　（／−Ｈ） 以下に元素分析結果を示す。

元素分析：す、Ｈ／　ＯＮ２０２として計算値：　Ｃ．
７１９９　；Ｈ，ｌｌθ３：Ｎ．／１１９実測値：　Ｃ
．７／．ｇｌ：Ｉｌ．３．９０：Ｎ．／ｌＯ’１式（１
）の化合物は，過敏症反応における遅反応物質（ロイコ
トリエン類；　ＳＲ．Ｓ−Ａ．）　の過度の放出に起因
する全ての臨床症状（例えば喘息の様な即時型過敏反応
をも含む）の改善に有用である。

過去数年間で得られた事実は慢性気管支炎患者［ターン
フル等（Ｔｕｒｎｌ］ｕｌｌ　ｅＬ　ａｌ，　）　、　
Ｌａｎｃｅｔ　ｌ　：３、２仏（／　９７７）］もしく
はｆ胞性練性線維症患者ロムウェル等（Ｃｒｏｎ＋ｗｅ
ｌｌ　ｅｔ　ａｌ，　）、　Ｌａｎｃｅｔ　■：／乙／
１．／９１１］の喀痰中にロイコトリエンの存在を証明
するものであり，これら疾患の病因におけるロイコトリ
エンの役割を示唆している。それ数本発明における化合
物は，それらのロイコトリエンの放出を抑制する効力に
よって慢性気管支炎および嚢胞性線維症の兆候のいくつ
かを軽減したりもする。

以下に示す試験の手順および結果は，ロイコトリエンの
放出を抑制する際のこの化合物の有用性を示すものであ
る。雄性ハートレイ（　１ニーＩａｒｔｌｃｙ　）モル
モット通常生後／〜λ週のものが用いられ，これらはオ
ポアルブミン（　ｏｖａｌｂｕ＋ｎｉｎ　）に対し過敏
化されたモルモットから得られた高免疫血清θ１５ｍｌ
を腹腔内に投与して，オ月■ルブミン感受性とした。２
日以上経過した後，この動物を話頭し，さ６通じてクレ
ブス（Ｋｒｅｌ〕ｓ　）炭酸水素塩ハ 溶液を潅流させた。以下にクレブス炭酸水素溶液の組成
を示す，単位はミリモル／Ａである。

■ぐＣ　Ｉ　　、ｌＡ乙；　ＣａＣＩ　２・、２Ｈ２０
　、Ｉｇ：　］ぐ■す’Ｏ，，ｉ．２　；ＭｇＳＯ，　
−　７Ｈ２０，　／．２；ＮａＣ］　、　／／Ｊ：、２
；ＮａＴ４ＣＯ，　。

、２’，４．１５’　；およびデキストロース／θ０ｏ
うまく潅流されｔＣ茫血部分は捨てた。正常肺はマツキ
ルワイン組織切断機（陸１１ｗａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅｃ
ｈｏｌ）ｐｅｒ　）にて／　ｍ．ｍ負犬に切断し，クレ
ブス溶液にて洗浄の後，ｌｌθ０〃ｌずつに分別した。

その断片組織を，　ＳＲＳ−Ａの放出を最適にするため
のインドメタシンおよび試験薬を適度に含有するクレブ
ス溶液中で３７′Ｃにて７．５′分間培養した。抗原（
オポアルブミン）を／　Ｘ　／　０　’ｆ／ｍｅの濃度
になるまで加えた。／ｊ分後，培養液を静かに取リグ°
Ｃ，３，θＯθｇに一〇を分間遠心分離した。上澄液を
集めて，モルモットの摘出回腸を使用するコンピュータ
ー生物検定［フライツシュ等（　Ｆｌｅｉｓｃｈ　ｅｔ
　ａｌ．　）　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ，　、　２０９　、　２３ｆ〜２’
１３　（　／）７２）、引用文献参照］により５Ｒ５−
Ａを測定した。試鹸薬存在下での５Ｒ３−Ａの放出を対
照薬群と比較し、その結果を５Ｒ５−Ａ放出阻害率（％
）で表示した。実施例／の化合物は／×／θ−Ｊ’Ｍの
濃度で、５Ｒ３−Ａの放出を５３％阻害次＼した。

従って１本発明はロイコトリエンの過剰放出により特徴
を表わす症状に羅患しているかあるいは羅患し易い体質
のヒトを含む動物の治療法を提供する；治療に際しては
、上記の式（１）で表わされる化合物の治療有効量を当
該動物に投与する。

本発明はまた。喘息で代表される型の即時型過敏−症反
応に羅患しているかあるいは羅患し易い体質のヒトを含
む動物の治療法を提供する；治療に際しては、上記式（
１）で表わされる化合物の治療有効はを当該動物に投与
する。

本発明の化合物または製剤は、経口および直腸投与９局
所投与、非経口投与すなわち注射として。

ならびに継続的または非継続的動脈内注入のいずれで投
与してもよい。これら製剤は９例えば７錠剤９ロ内錠、
舌下錠、サシェ錠（５ａｃｈｅｔｓ　）　’、カシェ剤
（ｃａｃｈｅｔｓ　）　、エリキシル剤、懸濁剤、噴霧
剤および適当な基剤に活性成分を適量含有させた軟膏剤
などとして製剤化し得る。加うるに、それらは軟および
硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射液および生理学的に
許容される媒体による懸濁注射液剤、または注射液調製
用保持物質の表面に吸着された滅菌粉剤などとし得る。

製剤化に有利なことには１組成物は投与単位形で調製す
ることができ。

好ましくは式（＋）の化合物をｊ〜ｊ０θｍｔ）　（非
経［」投与の場合は、５０〜３０　ｔｑ　、吸入の場合
はよ０ｓｏｍｙ＋経口または直腸投与の場合には、２３
〜３００ｍｇ　）ずつ各投与単位に含有されるようにす
るのがよい。該組成物は活性成分として／日当たりＯｊ
〜３θ０勢慟の投与量、好ましくは、θｊ−２θｍＱ／
Ｉｃｑ　　の投与量で投与される。たｔごし式（１）の
化合物の総投Ｊ’Ｕ量は治療条件、投与化合物の選択。

および投与ルートの選択を含むあらゆる関連の状況に照
らして、医師が決定する。従って、］−記の好ましい投
与量範囲は、何ら本発明の範囲を限定するものではない
。

本明細書中で〃投与単位形＃　（ｄｏｓａｇｅ　ｕｎｉ
ｔ　ｆｏｒｍ）という表現は、活性成分の容量を含む物
理的に別個の単位の意味で用いている。一般に、製薬上
の稀釈剤と混合してまたは製薬上の担体と組合１）せて
投ｉ５する場合には活性成分量が／またはそれ以上の単
位であることが単独治療投与に通常要求される。刻み目
のついた錠剤（５ｃｏｒｅｄ　ｔａｂｌｅｔｓ　）のよ
うに単位片に切断できる場合は、少なくとも切断できる
単位の半分またはり分の／といった切片が単独治療投与
に必要である。

本発明の製剤は１通常式ｌで表わされる化合物の少く乏
も７種類からなり、担体との混合剤とするか、担体での
稀釈剤とするか、または経口摂取可能な担体に封入もし
くは包含せしめてカプセル。

サシ、：ｃ　（５ａｃｈｅｔ　）　、カシェ（ｃａ、ｃ
ｔ＋ｅｔ　）　　、ペーパー（ｐａｐｅｒ　）　、その
他の剤型とするか、あるいはアンプルなどの使い捨て容
器に封入して使用する。担体または稀釈剤は、固体、固
溶体もしくは液体のいずれであってもよく、活性治療物
質の基剤、賦形剤まｔこは媒体として利用する。

本発明の製薬」二組酸物として用いてもよい賦形剤また
は担体としては、ラクｌ−−ス、デキストロース、スク
ロース、ソルビト−ル、マンニトール。

プロピレングリコール、流動パラフィン、白色軟パラフ
ィン、カオリン、＜Ａ７蒸二酸化ケイ素、微品質セルロ
ース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリド
ン、セトステアリルアルコール。

澱粉、変性澱粉、アラビアコム、リン酸カルシウム、コ
コア脂、エトキシ化エステル、テオブロマオイル、落花
生油、アルギン酸エステル、トラガント、ゼラチン、シ
ロップＵ、　Ｓ、　Ｐ、　、メチルセルロース、モノラ
ウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、乳酸エチル、
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびエチル、トリオレイン
酸ソルビタン、セスキオレ・イン酸ソルビタン、オレイ
ルアルコールが例示される。トリクロロモノフルオロメ
タン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタンのような噴射剤が例示される。錠剤の場合に
は打錠機のダイス型中およびパンチ（ｐｕｎｃｈ　）上
で粉末成分のスティッキング（ｓｔｉｃｋｉｎｇ　）や
バインデイング（ｂｉｎｄｉｎｇ　）が起こるのを防ぐ
ために滑沢剤を混合してもよい。滑沢の目的には９例え
ばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マクネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク鉱油などが用いら
れる。

本発明の製薬」二の剤形としては、カプセル剤。

錠剤、坐剤、懸濁剤、噴霧剤、注射剤、クリームおよび
軟膏剤が好ましい。最も好ましい剤形は。

懸濁剤、噴霧剤などの吸入適用に供するものである。と
りわけ吸入適用の噴霧剤が好ましい。

本発明における他の特徴を挙げると９式（１）で表わさ
れる化合物の治療有効量を活性成分としてそれと製薬」
二許容される担体を組合せて製剤としたことにも本発明
の特徴がある。

特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー化　理　人　　弁理士　岩崎　光強はか／名６０１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｚ　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物。 ［式中、又は水素、ハロ、またはＣ，−、Ｃ，アルキル
   を表わす］ ス、７−アニリツイソキノリシームサーキノンである特
   許請求の範囲／記載の化合物。 ３゜　一般式（＋１）： １式中、Ｚは水素は水素またはメトキシを表わす］で表
   わされるイソキノリンームサーキノンと一般式（■）： ［式中、Ｘは水素、ハロ、またはＣ７〜Ｃ，アルキルを
   表わす］ で表わされるアニリンとを不活性有機溶媒中、要すれば
   触媒量の塩化セリウムの存在下に反応せしめることを特
   徴とする 一般式（Ｉ）： す ［式中、Ｘは前記と同意義である］ で表わされるイソキノリンムと一キノンの製造法。 ≠　製薬上許容される担体と組合わせた特許請求の範囲
   ／記載の化合物の治療有効量を活性成分とすることを特
   徴とする製剤。 左　化合物が７−アニリツイソキノリンー５ｇ−キノン
   である特許請求の範囲グ記載の製剤。 乙　吸入剤に製剤化された特許請求の範囲夕記載の製剤
   。 ７　噴霧剤に製剤化された特許請求の範囲乙記載の製剤
   。