JP3830715B2

JP3830715B2 - 多層分析装置

Info

Publication number: JP3830715B2
Application number: JP2000069983A
Authority: JP
Inventors: フォルカー，ジマー; ハンス‐ピーター，ブラウン
Original assignee: ロシュダイアグノスティックスゲーエムベーハー
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: CZ302350B6; CA2299075A1; TWI296712B; CA2299075C; AU739184B2; HK1030258A1; HU225008B1; DE50007239D1; US6881378B1; PL191743B1; EP1039298B1; EP1039298A2; HU0001175D0; ATE272839T1; HUP0001175A1; KR100697577B1; EP1039298A3; CN1132010C; DE19912365A1; SG91262A1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも２つの部材を含み、その内の少なくとも２つが接着剤により結合されている分析検査エレメントなどの分析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液、血清、尿などの水性の体液などの液体サンプルの成分を迅速かつ単純に、さらに定性的または定量的に分析判定するために所謂キャリア保持検査(carrier-bound test)（検査キャリア、検査エレメント、検査ストリップ）がしばしば使用される。こうしたキャリア保持検査では、液体サンプルに接触しているキャリアの対応層に検出試薬が埋め込まれている。液体サンプルと試薬が反応すると、目的の分析物があれば、測定可能な電気信号または目視もしくは反射測光器などの機器を用いて評価できる色の変化といった検出可能なシグナルが発生する。
【０００３】
分析検査エレメントまたは検査キャリアはしばしば検査ストリップとして構成される。こうした検査ストリップは、プラスチック製の細長いキャリア材料とその上に設置された検査領域としての検出層から本質的に構成されている。こうした検査エレメントは、キャリア材料と検出層を溶接または接着させることで組み立てられる場合が多い。中でも、超音波による溶接や熱溶融型接着剤（所謂ホットメルト）、常温硬化接着剤または接着テープによる接着は、多数の検査エレメントを製造するのに有益であることが判明しており、接着テープは、生産速度が高いため、より頻繁に製造に使用されている。接着剤を用いて製造される検査エレメントは、例えば、出願番号P 197 53 847.9とP 198 15 684.7のドイツ特許出願ならびにEP-A 0 212 314、EP-A-0 297 390、EP-A-0 297 389、EP-A 0821 234およびEP-A 0 821 233に記載されている。
【０００４】
接着剤を用いる分析検査エレメントの製造が広がっているが、接着剤を用いる検査エレメントには問題が発生することがある。中でも、接着剤は検査エレメントの安定性に悪影響を及ぼすことが知られている。この場合、個々の検査エレメントの部材を接着するのに使用する接着剤の成分が検出層中における試薬の安定性に悪影響を及ぼすと考えられている。したがって、検査エレメントの安定性を最適化する際には、特に、使用する接着剤を適切に選択することで安定性の問題を最小限に抑える必要がある。最適な接着剤を選択するのは、きわめて時間がかかる上に費用もかかる。というのは、検出層中の試薬は多種多様であって非常に反応性が高い場合もあり、また、検査エレメントの製造に原則として利用できる接着剤はきわめて多岐にわたるからである。
【０００５】
体液などの水性サンプル液体用の分析検査エレメントは、湿潤化を容易にするために、サンプル材料で湿潤化させる領域（例えば、検出層の領域）を化学的および／または物理的に処理することが多い。ドイツ特許出願番号P 197 53 848.7より、疎水性（即ち，撥水性）の表面は、湿潤剤による処理または酸化アルミニウムによる被覆によって親水化されることが周知である。酸化アルミニウムは水性サンプル液体で表面を湿潤化させるのを容易にしたり、湿潤化そのものを可能にする。このようにして処理した検査エレメントの表面であっても、水性液体による湿潤化のレベルが明らかに低い接着剤を用いれば、安定性について問題が生じる。この問題は、検査エレメントにより発生するだけでなく、サンプリングエレメントやキュベットなど、表面の湿潤化が一定の役割を果たす他の分析装置にも関連している。このことは、分析装置への液体の吸収が毛管力で行われる場合に特に当てはまる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来技術の欠点を除去することである。特に、本発明の目的は、分析装置、中でも、個々の部材を組み立てるのに接着剤が使用されている検査エレメントの安定性を増加させることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は、特許請求の範囲で特徴づけられた発明の構成により達成される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、少なくとも２つの部材を含み、これらの少なくとも２つが、吸着性物質を含んでいることを特徴とする接着剤により結合されている分析装置に関する。
【０００９】
本発明の分析装置は、好ましくはサンプル液体を用いる用途に適している。しかしながら、本発明の分析装置を使用して、固体または気体状の物質を検査することも可能である。ただし、その場合には、このような物質を分析前または分析時に緩衝液などの液体反応媒体と接触させて、該物質を溶解または懸濁させる必要がある。適切なサンプル液体は、中でも、水性液体（例えば、血液、尿、汗、唾液などの生物学的サンプル）、気体もしくは固体の水溶液または水性懸濁液である。
【００１０】
用語「分析装置」は、分析検査エレメント、キュベット、またはサンプリングエレメント(例えば、ピペット)などを含むものと理解すべきである。
【００１１】
分析装置は、好ましくは、適切な検出反応がサンプル液体の吸収中またはその後に起こり、その結果サンプル中の分析物の有無またはその量を判定し得る分析検査エレメントである。本明細書中で使用されている意味では、分析検査エレメントは、例えば、検査ストリップ、酵素バイオセンサや光学バイオセンサ（オプトロード(optrode)、波形コンダクター(wave conductor)等）などのバイオセンサ、電気化学センサといった装置により目視または光学的に判定可能な検査エレメントである。分析検査エレメントでは、酵素を用いる方法、免疫学的方法、または核酸に基づく方法を分析物の検出に使用するのが好ましい。しかし、本発明の意味において分析装置とは、キュベットやピペットであってもよい。ピペットは、例えば毛管領域によってサンプルを採取することのみに使用し、再びサンプルを放出させるか、またはそれ以上反応させずに分析を行う。当然のことながら、分析装置は、サンプル液体を保存・維持するためにも使用可能である。こうした分析装置は従来技術に広く記載されており、幾多の実施態様で当業者には周知である。例として以下の文献を参照する。ドイツ特許出願番号197 53 847.9、EP-A 0 138 152、EP-A 0 821 234、EP-A 0 821 233、EP-A 0 750 185、EP-A 0 650
054、EP-A-0 471 986、EP-A 0 699 906およびWO 97/02487。
【００１２】
本発明によると、分析装置は少なくとも２つの部材を含むのが好ましい。本発明の分析装置は好ましくはキャリアを備えており、このキャリアは好ましくは積層構造を有し、接着剤によって少なくとも一つの他の材料に接合されるものである。キュベットの場合には、この第２の材料が、キャリア層に相当する層であり、キャリアと共にキュベットの２つの相対する面を形成する。分析検査エレメントの場合には、第２の材料は、例えば、カバー層、検出層、分離層（例えば、検出層に侵入してはならない粒子状サンプル成分を分離するため）、液体輸送層、拡散層、または過剰なサンプルを吸収する層などである。部材が３つ以上ある場合には、キャリアを接着剤でもう一方の部材に接合するのではなく、分離層や検出層などの他の部材を接着剤で接合することも可能である。本発明の意味では、積層構造には、平坦な層だけでなく湾曲した層（例えば、波形の層）も含まれる。
【００１３】
本発明の分析装置のキャリアとしては、検査エレメントなどの分析装置を製造するのに通常使用される多数の材料が適切であり、例えば、金属またはプラスチック箔、コート紙または板紙、さらに前者ほどは好ましくないがガラスなどが挙げられる。キャリアは、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレンもしくはポリカーボネート製の不透明または透明プラスチック箔から製造するのが好ましい。従来技術より当業者に公知の材料も、本発明によれば、上記のその他の部材に適切である。試薬含浸フリース（例えば、DE-A 196 22 503）、紙（例えば、DE-A 27 16 060）、膜（例えば、US5,451,504）、または支持層にフィルムを形成する塗料（例えば、DE-A 196 29 656）は検出層に適しており、膜（例えば、DE-A 39 22 495）またはフリース（例えば、EP-A 0 045 476）は分離膜に適しており、クロマトグラフ用フリース（例えば、EP-A 0 339 459）、紙（例えば、US4,861,711）、織物（例えば、DE-A 196 29 657）または膜（例えば、US5,451,504）はサンプル液体用の輸送層または過剰なサンプルを吸収する層に適しており、中でも、任意に補助物質を含浸させた織物（例えば、DE-A 196 29 657）は拡散層に適している。
【００１４】
接着剤は、本発明の分析装置の少なくとも２つの部材を接合するのに使用される。接着剤は、どのような種類の接着が望ましいか、またはどのような組立て技術が使用されるかに応じて、接着フィルム、接着層、個々の接着領域（点もしくは線のパターン等）の形態で、または単面もしくは両面接着テープとして使用することができる。さらに、接合する層の種類に応じて、グルー、ペースト、溶液型接着剤、分散型接着剤および熱溶融型接着剤など物理的に硬化する接着剤、または化学的に硬化する接着剤からなる群より接着剤を選択することができる。物理的に硬化する溶剤含有接着剤または無溶剤接着剤を本発明の分析装置に使用するのが好ましい。物理的に硬化する無溶剤接着剤が特に好ましく、これらの接着剤は、接着テープの形態をとるのが特に好ましい。中でも、両面に接着剤をつけた接着テープが好ましい。本発明によれば、特に、アクリル酸系接着剤を含む接着テープで良好な結果が得られることが判明している。
【００１５】
本発明の分析装置の特色は、２つ以上の部材のうちの２つを接合するのに使用する接着剤に吸着性物質が含まれていることである。原則的にカーボンブラックまたは活性炭など吸着性物質を含む接着剤は従来技術に記載されているものの、このような材料を本発明に従って使用して本明細書に記載の分析装置を安定化させることについては言及されておらず、また明らかでもない。JP56010458およびJP56010459では、果物や野菜を腐敗させる大気中の微量成分を吸着するために、一部ガス透過性の材料からなる２つの層の間に活性炭を熱溶融型接着剤層によって挿入し、この積層体を食品用のパッケージとして使用している。接着剤中のカーボンブラックは、例えばDE-A 1594226から感光性接着剤を安定させることが知られており、JP 2011684からは、感圧接着剤の製造に使用されることが知られており、Zhongguo Jianoianji 4 (1995) 31-33からは、帯電防止接着剤の製造に使用されることが知られており、EP-A 0 174 188からは、マイクロ波に応答する添加剤として接着剤に添加されることが知られている。
【００１６】
驚くべきことに、接着剤に吸着性物質が含まれると、分析装置の安定性がかなり増加することが判明した。吸着性物質を含まない接着剤を使用して製造される従来の分析装置では、サンプル液体と接触する領域の湿潤性や試薬の保全性などの特定の特性が時間とともにかなり低下するが、こうした悪影響は、吸着性物質を接着剤に添加することで軽減され、また防止することも可能である。接着剤中の吸着剤の安定化効果は、接着剤中に含まれる分析装置の安定性を損なう揮発性または移行性の物質が接着剤中の吸着剤に貯留されるため、接着剤から分析装置の感応領域へそれ以上移行できないか、または多少なりともその移行が遅れるためと考えられる。このことは、さらに驚くべきことである。というのは、吸着剤は接着剤によって周りを囲まれているものの、吸着容量を依然として保持しているからである。
【００１７】
吸着性物質の添加は、毛管間隙または毛管作用を有するフリース、紙または織物などの毛管作用を有する領域を含む分析装置に特に有益であることが判明している。毛管作用を有する領域、中でも、毛管間隙があると、本発明の分析装置において一定のサンプル量（毛管作用領域が十分に正確かつ再現性よく作製される場合）を自動的に吸収するため、好ましい。毛管作用領域は、毛管現象が少なくとも一次元で確保されるのであれば、どのような形状でも構わない。特に、本発明の分析装置は、硬質のキャリア箔および任意に同様のカバー箔から構成される毛管を含むことができる。これらの箔はスペーサー層によって接合され、このスペーサー層には、毛管間隙が両箔間に形成されるように毛管の形状をした凹部が含まれる。吸着性物質を添加した接着剤を両面に有する接着テープをスペーサー層として使用するのが好ましい。
【００１８】
吸着剤を含まない従来の接着剤を用いて製造された分析装置における毛管の充填特性は時間とともに低下するが、添加物として吸着剤を含む接着剤を使用することで、分析装置の毛管にサンプル液体を充填するのに要する時間を、高温で長期間貯蔵する場合であってもほぼ一定に保つことが可能である。このことは、毛管作用領域が本質的に非極性材料より製造され、かつそのために親水化剤で処理される分析装置によって検査される水性サンプル液体に、特に当てはまる。明らかに、接着剤の成分の中には、非極性表面の浸潤性を増加させる親水化作用を喪失させたり低下させたりするものがある。本発明に記載されているように吸着剤を接着剤へ添加すれば、前記成分による悪影響を軽減したり、完全に除去することもできる。その結果、本発明の分析装置の表面を本質的に変えずに、この方法で製造した毛管の充填時間を一定に維持することができる。
【００１９】
物理吸着および／または化学吸着によって気体または液体混合物から物質を境界表面に選択的に濃縮することができる固体物質は、本発明によれば、吸着性物質、吸着体または吸着剤として適切であることが判明している。吸着体を選ぶことで、どの物質が選択的に吸着されるかが定まる。一定量の吸着体を微細に分散させるほど、その吸着容量も高くなる。本発明によれば、表面の粗い多孔質の固体、例えば、活性炭、酸化アルミニウム、シリカゲル、カーボンブラックまたはゼオライトが好ましく、これらの固体が接着剤に溶解しないことが特に好ましい。カーボンブラックや活性炭は吸着剤として特に好適である。好ましくは、接着剤と混合するのは１種類の吸着剤のみとする。しかしながら、吸着剤の混合物を接着剤と混合することも可能であり、通例の実験によって最適化することができる。
【００２０】
吸着性物質を添加することで接着剤の接着特性と作業特性に不要な影響を及ぼさないためには、接着剤の乾燥総重量に対して４０重量％以下の吸着体を混合するのが有益であることが分かっている。他方、吸着剤の有利な作用は１重量％未満では享受できない。１〜30重量％の吸着体、特に５〜30重量％の吸着体を添加するのが好ましい。
【００２１】
吸着剤の最適量は、通常、吸着剤の種類、内外表面積、粒径および微細分散に依存するが、一方で、最終的な接着剤配合物の接着力および作業特性を、他方で、吸着性添加剤の所望の安定化作用を考慮しなければならない。最適重量パーセントは、当業者であれば単純な実験によって決定できる。
【００２２】
本発明の分析装置と、吸着剤を含む接着剤の本発明による使用には、以下の利点が認められる：
(1)本発明の分析装置、特に、検査エレメントの試薬に対する接着剤成分の損傷作用が軽減される。これにより、本発明の分析装置の貯蔵安定性が向上する。 (2)分析装置の親水化領域に対する悪影響が最小限に抑えられる。これにより、水性サンプル液体によるこれらの領域の湿潤性が安定化される。
【００２３】
以下、実施例と図面を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
図１には、本発明の分析検査エレメントの特に好適な実施態様の分解組立図を示す。毛管作用を有するチャネル３の外形と高さ（スペーサー層２の厚みに相当）を決定するスペーサー層２をキャリア層１上に配置し、このキャリア層１には、サンプル適用部位のマーカーとして作用するＶ型ノッチの形状の凹部４を形成しておく。スペーサー層２は両側に接着剤をつけた接着テープから構成され、接着剤配合物には活性炭を添加しておく。カバー箔６、検出フィルム５および保護箔７をこのスペーサー層２上に設置する。カバー箔６と検出フィルム５を互いに緊密に取り付けて、毛管作用領域３が、ノッチ４上のカバー箔６の自由端部から検出フィルム５の対向する自由端部まで連続的につながるようにする。毛管作用を有するチャネル３の形状をもつスペーサー層２の凹部の長さは、カバー箔６と検出部材５合わせた長さよりわずかに長いので、通常幅が２，３ミリの間隙が露出しており、そこから、毛管作用領域３のサンプル液体充填時に空気が逃げ出すことができる。この間隙は保護箔７にも覆われないため、その機能が確実に保持される。保護箔７は、接着テープ２の露出領域によって検査エレメントが不用意に環境中の物体にくっつかないようにするためのものである。
【００２４】
【実施例】
実施例１
図１に示す本発明の分析検査エレメントの製造
厚さ100μmの両面接着テープを、厚さ25μmの接着剤層（Duro-Tak 373-0102, National Search）を両面に被覆した厚さ50μmのポリエチレンポリフタレート箔（Melinex(登録商標), ICI, Frankfurt am Main, Germany）から構成した。この接着剤層には総重量に対して３０重量％の活性炭（Pulsorb GW、粒径は18μm未満、Chemviron Carbon）を添加した。この両面接着テープを、ポリエチレンテレフタレート（Melinex(登録商標), ICI, Frankfurt am Main, Germany）製の厚さ350μmの箔に接着した。この厚さ350μmの箔は、ドイツ特許出願番号P 197 53 848.7に従って水蒸気により完全に酸化させたアルミニウムの厚さ30nmの層で被覆した。この箔は、長さを25mm、幅を５mmとした。幅１mm、長さ２mmのノッチ形状の中央凹部を、短い方の側部の一方に設けた。接着テープには幅２mm、長さが15mm以上の切欠きを設け、毛管チャネルの寸法を規定する。サンプル液体を充填した際に空気がチャネルから確実に抜けるようにするため、切欠きの長さを被覆により定められた毛管作用チャネルの所望の長さよりわずかに長くした。長さ３mm、幅５mmの検出フィルムを、切欠きの端部から１mm離して空気抜きを設けた側の接着テープへ接着した。検出フィルムとしてDE-A 196 29 656より公知のフィルムを使用する。この検出フィルムは、グルコースを検出するのに特異的なものである。長さ12mm、幅５mmのカバー層を、ノッチ形状凹部と検出フィルムとの間で露出したままの接着テープの領域に接着し、カバー層と検出フィルムを互いに接触させた。カバー層は厚さ150μmのポリエチレンポリフタレート箔から構成し、この箔の一方の面に接着剤を被覆し、上記のように厚さ30nmの酸化アルミニウムを被覆した厚さ６μmのポリエチレンポリフタレート箔を毛管チャネルに面する方の面に接着した（両方とも：Hostaphan(登録商標), Hoechst, Frankfurt am Main, Germany）。依然として露出したままの接着テープの領域を被覆するために、機能領域を被覆しないように、ポリエチレンテレフタレートの厚さ175μmの箔（Melinex(登録商標), ICI, Frankfurt am Main, Germany）で被覆した。
【００２５】
このようにして得られた検査エレメントは、長さ15mm、幅２mm、高さ0.1mmの毛管チャネルを有する。チャネルは３μlのサンプル液体を吸収することが可能であった。検出フィルムは、３mm×２mmの領域にわたってサンプルで湿潤化した。
【００２６】
実施例２
毛管の時間依存充填特性
接着剤の総重量に対して３０重量％の活性炭（Pulsorb GW、粒径は18μm未満、Chemviron Carbon）を添加したアクリル酸系接着剤（Duro-Tak 373-0102, National Starch）を、厚さ25μmの層になるよう、ポリエチレンテレフタレート製の厚さ50μmのキャリア箔（Melinex(登録商標), ICI, Frankfurt am Main, Germany）上に塗布し、両面に接着剤を有する接着テープに加工した。このように製造した接着テープの５×20mm²片から２×16mm²の矩形片を切り取り、左右対称なＵ型となるように接着テープを残した。これを５×20mm²の大きさの厚さ350μmの未処理ポリエチレンテレフタレート箔（Melinex(登録商標), ICI, Frankfurt am Main, Germany）上に接着し、残りの表面をポリエチレンテレフタレート製の５×15mm²の大きさの厚さ350μmの箔で被覆した。この箔は、接着テープに面する側を、実施例１に従って水蒸気で完全に酸化したアルミニウムの厚さ30nmの層で予め被覆しておいた。これら２枚のポリエチレンテレフタレート箔の小さい方でＵ型接着テープの２つの平行脚部を被覆し、Ｕ型の開口部と端を揃えた。このようにして２×15×0.1mm³の寸法の矩形毛管空間を製造し、液体を吸収させるために一方の側を開口させた。接着テープに活性炭添加剤を添加しないで、同様に毛管を製造した。
【００２７】
このように、活性炭を含有する接着テープと活性炭を含有しない接着テープを用いて製造した毛管を使用して、EDTA静脈血（ヘマクリット血42％）を充填する実験を行った。毛管空間がサンプル液体で完全に充填するまでにかかる時間を判定した。その結果を表１にまとめる。
【００２８】
【表１】

【００２９】
表１から明らかなように、活性炭を含む接着テープを本発明に従って使用すると、室温ならびに高温の貯蔵温度でも毛管の安定性がかなり増加した。
【００３０】
実施例３
異なる吸着性物質を含む毛管の時間依存充填特性
毛管を実施例２と同様に製造した。この場合は、以下に示す各種の乾燥吸着性材料をアクリル酸系接着剤（Duro-Tak 373-0102, National Starch）に添加した。
１）活性炭（Pulsorb GW, Chemviron Carbon）
２）シリカゲル
３）酸化アルミニウム（G 60 中性、Merck）
４）モレキュラーシーブ
いずれの場合も、接着剤を乾燥した後の吸着性物質の割合を15重量％とした。
【００３１】
このようにして得られた毛管を、室温、35℃および50℃で3.5週間貯蔵した。3.5週間経過した毛管の充填時間を実施例２に従って判定し、新たに調製した毛管の充填時間と比較した。新たに調製した毛管では、酸化アルミニウム被覆箔のみ上記温度で貯蔵し、他の成分は貯蔵しなかった。接着剤に吸着性物質を添加しないで上記の温度で3.5週間貯蔵した毛管を対照として使用した。各場合とも、検査した毛管それぞれに対して充填時間の測定を８回行った。その平均を表２に示す。
【００３２】
【表２】

【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の分析検査エレメントの特に好適な実施例の分解組立図を示す。
【符号の説明】
１．．．キャリア層
２．．．スペーサー層（スペーサー）
３．．．毛管作用を有するチャネル
４．．．キャリア層中の凹部
５．．．検出フィルム
６．．．被覆箔
７．．．保護箔

Claims

少なくとも２つの部材を含み、そのうちの少なくとも２つが接着剤により接合されている分析装置のための、吸着性物質を含む接着剤の使用であって、
吸着性物質を用いて接着剤中に存在する物質を吸着させて、接着剤中に存在する物質を接着剤中の吸着性物質に貯留する、前記使用。
前記吸着性物質が多孔質の固体である、請求項１に記載の使用。
前記固体が活性炭、カーボンブラック、酸化アルミニウム、シリカゲルまたはゼオライトである、請求項２に記載の使用。
前記分析装置が検査エレメントである、請求項１〜３までのいずれか一項に記載の使用。